Doceter 160 Mg İv İnfüzyon Çözeltisi İçeren Flakon Kısa Ürün BilgisiKISA ÜRÜN BİLGİSİ1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADIDOCETER 160 mg iv infüzyon çözeltisi içeren flakon 2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM4 ml çözelti için Etkin madde:Dosetaksel 160 mg Yardımcı madde:Etanol 1528,8 mg Tüm yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız. 3. FARMASÖTİK FORMİnfüzyon Çözeltisi İçeren Flakon İnfüzyon çözeltisi: Açık sarı renkli çözeltiSeyreltici: Renksiz, berrak çözelti 4. KLİNİK ÖZELLİKLER4.1.Terapötik endikasyonlarMeme kanseriDOCETER antrasiklin ve siklofosfamid ile eşzamanlı kombinasyon halinde veya ardışık olarak opere edilebilir nod-pozitif meme kanseri olan ve tümör büyüklüğü 2cm ve üzerinde olan opere edilebilir nod-negatif meme kanseri olan hastaların adjuvantedavisinde endikedir. Erken evre meme kanseri konusunda uluslararası düzeydeyerleşik kriterlere göre opere edilebilir nod-negatif meme kanserli hastalarda adjuvantedavi kemoterapiye uygun hastalarla sınırlıdır. (Bkz. Bölüm 5.1 Farmakodinamiközellikler). DOCETER trastuzumab ile kombinasyon halinde, opere edilmiş aksiler lenf nodu metastazı olmayan, yüksek riskli grupta değerlendirilen immünohistokimyasalyöntemlerle HER-2 (+) veya 3 (+) olan veya FISH/CISH yöntemleri ile HER-2(+)bulunan hastaların tedavisinde kullanılır. DOCETER doksorubisin ile kombine olarak daha önce sitotoksik tedavi almamış olan, lokal olarak ilerlemiş veya metastatik meme kanseri olan hastalarının birinci basamaktedavisinde endikedir. 1/42 DOCETER daha önce kemoterapisi başarılı olmayan, lokal olarak ilerlemiş veya metastatik meme kanseri hastalarının tedavisinde endikedir. Daha önceki kemoterapiantrasiklin veya alkilleyici ajan içermelidir. DOCETER trastuzumab ile kombinasyon halinde daha önce metastatik hastalık için kemoterapi almamış HER-2 neu (Human Epidermal Growth Factor Receptor 2: İnsanEpidermal Büyüme Faktörü Reseptörü 2) aşırı pozitif (3 pozitif veya FISH tekniği ilepozitif) metastatik meme kanseri hastalarının tedavisinde endikedir. DOCETER ile kapesitabin kombinasyonu daha önceki kemoterapisi başarılı olmayan, lokal olarak ilerlemiş veya metastatik meme kanseri hastalarının tedavisinde endikedir.Daha önceki tedavi antrasiklin içermelidir. Küçük hücreli olmayan akciğer kanseriSisplatin ile kombinasyon halinde DOCETER, rezeke edilemeyen, lokal olarak ilerlemiş veya metastatik küçük hücreli olmayan akciğer kanseri bulunan, bu hastalıkiçin daha önce kemoterapi almamış hastaların tedavisinde endikedir. DOCETER daha önceki kemoterapisi başarılı olmayan, lokal olarak ilerlemiş veya metastatik küçük hücreli olmayan akciğer kanseri olan, platin bazlı tedaviye yanıtsızhastaların tedavisinde endikedir. Over kanseriDOCETER, epitelyal over kanserinin birinci basamak tedavisinde platin grubu ile kombine olarak kullanılır. DOCETER platine sensitif veya platine refrakter nüks over kanserlerinde endikedir. Baş-boyun kanseriDOCETER lokal ileri rekürren ve metastatik baş-boyun kanserlerinin tedavisinde endikedir. Prostat kanseriDOCETER prednison veya prednisolon ile kombinasyon halinde, hormona refrakter metastatik prostat kanseri olan hastaların tedavisinde endikedir. Mide adenokarsinomuDOCETER, sisplatin ve 5-florourasil ile kombinasyon halinde, metastatik gastroözofageal kavşak adenokarsinomu dahil olmak üzere metastatik mideadenokarsinomu olan, daha önce metastatik hastalık için kemoterapi almamışhastaların tedavisinde endikedir. 2/42 4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/ uygulama sıklığı ve süresiMeme, küçük hücreli olmayan akciğer, over, baş-boyun ve mide kanseri hastaları için önerilen premedikasyon, her DOCETER uygulamasından bir gün önce başlamaküzere, 3 gün süreyle günde 16 mg (günde iki defa 8 mg) deksametazon gibi, sadeceoral kortikosteroidlerden oluşmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları veönlemleri). Hematolojik toksisite riskini azaltmak için profilaktik G-CSF (GranulocyteColony-Stimulating Factor: Granülosit Koloni Uyarıcı Faktör) kullanılabilir. Prostat kanseri için prednison veya prednisolonun kullanıldığı durumlarda, premedikasyon olarak dosetaksel infüzyonundan 12 saat, 3 saat ve 1 saat önce 8 mgdozunda deksametazonun oral yoldan kullanılması önerilmektedir (Bkz. Bölüm 4.4Özel kullanım uyarıları ve önlemleri). DOCETER üç hafta arayla bir saatlik infüzyon şeklinde uygulanır. Meme kanseriOpere edilebilir nod-pozitif ve nod-negatif meme kanserinin adjuvan tedavisinde, önerilen dosetaksel dozu 75 mg/m2 olup, 6 kür olarak her 3 haftada bir doksorubisin50 mg/m2 ve siklofosfamid 500 mg/m2'den 1 saat sonra uygulanır (TAC rejimi)(ayrıca Bkz. Bölüm Tedavi sırasında doz ayarları). Opere edilebilir meme kanseri olan ve tümörlerinde aşırı HER2 ekspresyonu olan hastaların adjuvan tedavisinde önerilen dosetaksel dozu şöyledir: • AC-DH (A: Adriamicin [doksorubisin]; C: siklofosfamid; D: DOCETER[dosetaksel]; H: Herceptin [TRASTUZUMAB]): AC (Siklus I - 4): doksorubisin (A)60 mg/m2, takiben siklofosfamid (C) 600 mg/m2, üç hafta arayla (4 kür olarak )uygulanır. DH (Siklus 5 - 8): doksetaksel (D) 100 mg/m2 üç hafta arayla, (4 kürolarak) uygulanır ve aşağıdaki programa göre haftada bir trastuzumab (H) uygulanır: - Siklus 5 (AC'nin son küründen üç hafta sonra başlayarak): 1. Gün: trastuzumab 4 mg/kg (yükleme dozu) 2. Gün: dosetaksel 100 mg/m2 8. ve 15. günler: trastuzumab 2 mg/kg -Siklus 6-8: 1 Gün: dosetaksel 100 mg/m2 ve trastuzumab 2 mg/kg 8. ve 15. günler: trastuzumab 2 mg/kg 8. siklusun l. gününden üç hafta sonra: üç hafta arayla trastuzumab 6 mg/kg verilir. Trastuzumab toplam olarak 1 yıl süreyle uygulanır. • DCH (D:DOCETER [dosetaksel]; C:karboplatin; H:Herceptin [TRASTUZUMAB]): DCH (Siklus I - 6): dosetaksel (D) 75 mg/m2, dozda ve karboplatin (C) Eğri Altındaki Alan (EAA) 6 mg/ml/dak. olduğunda, üç hafta araylauygulanır ve aşağıdaki programa göre haftada bir trastuzumab (H) uygulanır: 3/42 - Siklus 1: 1. Gün: trastuzumab 4 mg/kg (yükleme dozu) 2. Gün: dosetaksel 75 mg/m2 ve karboplatin Eğri Altındaki Alan (EAA) 6 mg/ml/dak.olacak şekilde 8. ve 15. günler: trastuzumab 2 mg/kg -Siklus 2-6: 6. siklusun 1. gününden üç hafta sonra: üç hafta arayla trastuzumab 6 mg/kg verilir. Trastuzumab toplam olarak 1 yıllık süreyle uygulanır. Lokal olarak ilerlemiş ya da metastatik meme kanseri olan hastalar için tavsiye edilen DOCETER dozu her üç haftada bir olmak üzere 1 saat süreli infüzyon olarakuygulanan 100 mg/m2'dir. Doksorubisinle (50 mg/m2) kombinasyon halindeuygulandığında, önerilen dosetaksel dozu 75 mg/m2'dir. Trastuzumab ile kombinasyon halinde önerilen dosetaksel dozu, üç haftada bir 100 mg/m2 olup, trastuzumab her hafta uygulanmaktadır. Önemli bir çalışmada başlangıçdosetaksel infüzyonuna ilk doz trastuzumabı takip eden günde başlanmıştır. Önceverilmiş olan trastuzumab dozu iyi tolere edilmiş ise, sonraki dosetaksel dozlarıtrastuzumab infüzyonunun tamamlanmasını takiben hemen uygulanmıştır.Trastuzumab dozajı ve uygulaması için, kısa ürün bilgilerine bakınız. Kapesitabin ile kombinasyon halinde, önerilen dosetaksel dozu üç haftada bir 75 mg/m2 olup, kapesitabin 1250 mg/m2 2 hafta süreyle günde iki kez (yemekten sonraki30 dakika içinde) uygulanmakta ve bunu 1 haftalık dinlenme dönemi izlemektedir.Vücut yüzey alanına göre kapesitabin doz hesaplaması için, kapesitabin kısa ürünbilgilerine bakınız. Küçük hücreli olmayan akciğer kanseriTedavi edilen hastalarda, dosetaksel her üç haftada bir, 1 saatlik infüzyon şeklinde uygulanır. Hiç kemoterapi almamış hastalar için önerilen doz rejimi, dosetaksel 75mg/m2 ve hemen ardından 30-60 dakika süreyle sisplatin 75 mg/m2 şeklindedir. Öncekiplatin-bazlı kemoterapinin başarısız kalmasından sonraki tedavi için, önerilen dozaj,tek ajan olarak 75 mg/m2'dir. Over kanseriTavsiye edilen DOCETER dozu her üç haftada bir olmak üzere 1 saat süreli infüzyon olarak uygulanan 100 mg/m2'dir. Platin grubu ile kombinasyon halindeuygulandığında, önerilen dosetaksel dozu 75 mg/m2'dir. Baş ve boyun kanseriBaş ve boyun kanseri hastalarında dosetaksel, üç haftada bir, 1 saatlik infüzyon şeklinde uygulanır. Önerilen dosetaksel dozu, sisplatin ve 5-florourasil ile 4/42 kombinasyon halinde 75 mg/m2'dir. Febril nötropeni ve enfeksiyon insidansını azaltmak amacıyla, her kürün 5. gününden başlayarak 10 gün süreyle, oralflorokinolon veya eşdeğeri intravenöz antibiyotiklerin verilmesi önerilir. Prostat kanseriTavsiye edilen DOCETER dozu her üç haftada bir olmak üzere 1 saat süreli infüzyon olarak uygulanan 75 mg/m2'dir. Oral yoldan günde iki kez 5 mg prednison veyaprednisolon devamlı olarak uygulanır. Mide adenokarsinomuMide adenokarsinomu için önerilen dosetaksel dozu, 1 saatlik infüzyon olarak 75 mg/m2, ardından 1 ila 3 saatlik infüzyon olarak 75 mg/m2 sisplatin (her ikisi yalnızca1. günde) ve bunu takiben sisplatin infüzyonunun sonunda başlayarak 5 gün süreyle 24saatlik devamlı infüzyon olarak verilen 750 mg/m2 5-florourasil şeklindedir. Tedavi üçhaftada bir tekrarlanır. Hastalar sisplatin uygulaması için antiemetiklerle ön tedavi veuygun hidrasyon almalıdır. Hematolojik toksisite riskini hafifletmek için profilaktik G-CSF kullanılmalıdır. (Bkz. Bölüm Tedavi sırasında doz ayarı). Tedavi sırasında doz ayarı: GenelDiğer birçok kemoterapötik ajanda olduğu gibi, nötrofil sayılarının dikkatle izlenmesi DOCETER tedavisinin en önemli kısmını oluşturur. DOCETER nötrofil sayısı en az1500 hücre/mm3 oluncaya kadar verilmemelidir. DOCETER tedavisi sırasında febril nötropeni, ağır nötropeni (bir haftadan fazla bir süreyle nötrofil <500 hücre/mm3) ağır veya kümülatif deri reaksiyonları veya ciddiperiferik nöropati görülen hastalarda DOCETER dozu 100 mg/m2'den 75 mg/m2'yeveya 75 mg/m2'den 60 mg/m2'ye düşürülür. Hastada bu reaksiyonlar 60 mg/m2 dozdada meydana gelmeye devam ederse tedavi kesilmelidir. Meme kanseri için adjuvan tedaviMeme kanseri için adjuvan tedavide dosetaksel, doksorubisin ve siklofosfamid (DAC: D: DOCETER [dosetaksel]; A: Adriamisin [doksorubisin]; C: siklofosfamid) alanhastalarda primer G-CSF profilaksisi düşünülmelidir. Febril nötropeni ve/veyanötropenik enfeksiyon yaşayan hastalarda takip eden sikluslarda aldıkları DOCETERdozu 60 mg/m2'ye düşürülmelidir. (Bkz. Bölüm 4.4 ve 4.8). Derece 3 ya da 4 stomatit bulunan hastalarda uygulanan doz 60 mg/m2'ye düşürülmelidir. Opere edilebilir meme kanseri olan ve tümörlerinde aşırı HER2 ekspresyonu olan adjuvan tedavi olarak AC-DH veya DCH alan hastalarda febril nötropeni episodu veyainfeksiyon yaşanması durumunda, bu hastaların sonraki sikluslarda profilaktik olarakG-CSF alması gerekir. İkinci bir febril nötropeni veya enfeksiyon episodu için 5/42 hastaların profilaktik G-CSF kullanmaya devam etmesi ve DOCETER dozunun (AC-DH rejiminde) 100 mg /m2'den 75 mg/m2'ye: (DCH rejiminde) 75 mg /m2'den 60 mg/m2'ye düşürülmesi gerekir. Ancak, klinik uygulamada 1. siklusta nötropeni meydana gelebilir. Bu nedenle hastanın açısından riski ve güncel tavsiyeler dikkate alınarak kullanılmalıdır. Tedavi rejimine bağlı olarak 3 veya 4. Derece stomatit oluşan hastalarda dozun (AC-DH rejiminde) 100 mg /m2'den 75 mg/m2'ye; (DCH rejiminde) 75 mg/m2'den 60 mg/m2'ye düşürülmesi gerekir. Sisplatin ile kombinasyondaBaşlangıç olarak sisplatin ile kombinasyon halinde dosetaksel 75 mg/m2 doz uygulanan ve önceki tedavi kürü sırasında en düşük trombosit sayısı <25000hücre/mm3 (sisplatin ile) olan hastalar için ya da febril nötropeni yaşayan hastalardaveya ciddi non-hematolojik toksisiteleri olan hastalarda, sonraki sikluslarda dosetakseldozajı 65 mg/m2'ye düşürülmelidir. Sisplatin dozaj ayarlamaları için, ürünün kısa ürünbilgilerine bakınız. Kapesitabin ile kombinasyonda• Dosetaksel ile kombine edildiğinde kapesitabin doz modifikasyonları içinkapasitabinin kısa ürün bilgilerine bakınız. • Bir sonraki DOCETER/kapesitabin tedavisi sırasında devam eden bir Derece 2toksisitesinin ilk kez geliştiği görülen hastalar için, tedaviyi Derece 0-1'egerileyinceye kadar geciktiriniz ve orijinal dozun %100'ü oranında devam ediniz. • Tedavi uygulaması sırasında herhangi bir zamanda bir Derece 2 toksisitesininikinci kez geliştiği ya da bir Derece 3 toksisitesinin ilk kez geliştiği görülen hastalariçin, tedaviyi Derece 0-1'e gerileyinceye değin geciktiriniz ve sonra DOCETER 55mg/m2 ile devam ediniz. • Daha sonra görülen herhangi bir toksisite ya da herhangi bir Derece 4 toksisitesiiçin, DOCETER dozunu kesiniz. Trastuzumab doz modifikasyonları için, kısa ürün bilgilerine bakınız. Sisplatin ve 5-florourasil ile kombinasyonda:G-CSF uygulamasına karşın bir febril nötropeni, sürekli nötropeni ya da nötropenik enfeksiyon epizodu görülmesi halinde, dosetaksel dozu 75 mg/m2'den 60 mg/m2'yeazaltılmalıdır. Daha sonra komplike nötropeni epizodlarının görülmesi halinde,dosetaksel dozu 60 mg/m2'den 45 mg/m2'ye azaltılmalıdır. Derece 4 trombositopenidurumunda, dosetaksel dozu 75 mg/m2'den 60 mg/m2'ye azaltılmalıdır. Nötrofiller >1.500 hücre/mm3 düzeyine ve trombositler > 100.000 hücre/mm3 düzeyine ulaşıncayakadar, hastalar izleyen dosetaksel sikluslarıyla tekrar tedavi edilmemelidir. Butoksisitelerin devam etmesi halinde tedavi kesilmelidir. (Bkz. Bölüm Tedavi sırasındadoz ayarı). 6/42 Sisplatin ve 5-florourasil (5-FU) ile kombinasyon halinde DOCETER ile tedavi edilen hastalarda gastrointestinal toksisiteler için önerilen doz değişiklikleri:
Sisplatin ve florourasil doz ayarlamaları için, ürünlere ait kısa ürün bilgilerine bakınız. Komplike nötropeni (uzamış nötropeni, febril nötropeni veya enfeksiyon içeren)görülen ağır skuamöz hücreli baş boyun tümörü (SCCHN) klinik hastalarında,sonradan gelen bütün sikluslarda (örn: 6-15. gün) profilaktik etkiyi sağlamak için G-CSF kullanımı tavsiye edilmiştir. Uygulama şekliDOCETER yalnızca kemoterapi uygulaması konusunda uzmanlaşmış kliniklerde kullanılmalıdır ve anti-kanser kemoterapisi uygulama konusunda yetkin bir doktorundenetiminde uygulanmalıdır. (Bkz. Bölüm 6.6 Tıbbi üründen arta kalan maddelerinimhası ve diğer özel önlemler). Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgilerBöbrek yetmezliği:DOCETER'in böbrek yetmezliği olan hastalarda güvenliliği ve etkililiği incelenmemiştir. Karaciğer yetmezliği:Tek ajan olarak, 100 mg/m2 dozda dosetaksel ile elde edilen farmakokinetik verilere dayanarak, transaminaz değerleri (ALT ve/veya AST) normal aralığın üst sınırının 1.5katından daha yüksek olan, beraberinde alkalen fosfataz düzeyi normal aralığın üstsınırının 2.5 katından daha yüksek olan hastalara önerilen dosetaksel dozu 75mg/m2'dir (Bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri). Serum bilirubindüzeyi normal değerin üstünde olan, ve/veya ALT ve AST değerleri normalin üstsınırının 3.5 katından daha yüksek olup, beraberinde alkalen fosfataz değeri normalinüst sınırının 6 katından daha yüksek olan hastalara doz azaltılması önerilmez vekesinlikle endike olmadıkça dosetaksel kullanılmamalıdır. 7/42 Mide adenokarsinomu olan hastaların tedavisi için sisplatin ve 5-florourasil ile kombinasyonda, ALT ve/veya AST değerleri normalin üst sınırının 1.5 katından dahayüksek olup, beraberinde alkalen fosfataz değeri normalin üst sınırının 2.5 katındandaha fazla olan ve bilirubin değeri normalin üst sınırının 1 katından daha fazla olanhastaların dışında bırakıldığı bir pivotal çalışmada; bu hastalar için doz azaltılmasıönerilmez ve kesinlikle endike olmadıkça dosetaksel kullanılmamalıdır. Diğer endikasyonlarla ilişkili veri bulunmamaktadır. Pediyatrik popülasyon:18 yaşın altındaki çocuklarda DOCETER'in nazofaringeal karsinomadaki güvenliliği ve etkililiği saptanmamıştır. DOCETER'in meme kanseri, küçük hücreli olmayanakciğer kanseri, prostat kanseri, gastrik karsinoma ve Tip II ve III az diferansiyenasofaringeal karsinoma dışındaki baş-boyun kanserinde pediyatrik popülasyondakullanımı yoktur. Geriyatrik popülasyon:Popülasyon farmakokinetiği esas alınarak yaşlılarda kullanıma ilişkin özel bir talimat bulunmamaktadır. Kapesitabin ile kombinasyonda 60 yaş ve üstü hastalar için, kapesitabinin başlangıç dozunun %75'e düşürülmesi önerilmektedir (Kapesitabin kullanma talimatınabakınız). 4.3. KontrendikasyonlarDOCETER veya polisorbat 80 ile formüle edilen diğer ilaçlara karşı hipersensitivite reaksiyonları göstermiş olan hastalarda DOCETER kontrendikedir. Dosetaksel nötrofil sayısı < 1500 hücre/mm3 olan hastalarda kullanılmamalıdır. Veri bulunmadığından, dosetaksel ağır karaciğer bozukluğu olan hastalarda kullanılmamalıdır. (Bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli ve 4.4 Özel kullanımuyarıları ve önlemleri) Dosetaksel diğer ilaçlar ile kombine edildiğinde, bu ilaçların da kontrendikasyonları göz önüne alınmalıdır. 4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleriMeme, küçük hücreli olmayan akciğer, over, baş-boyun kanseri hastaları için tüm hastalara, sıvı retansiyonu ve hipersensitivite reaksiyonlarının şiddetini azaltmakamacıyla, deksametazon gibi kortikosteroidlerle 16 mg günlük dozda (örn günde ikidefa 8 mg) DOCETER tedavisinden önceki gün başlamak suretiyle 3 gün boyunca öntedavi yapılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli). Prostat kanseri için,premedikasyon, dosetaksel infüzyonundan 12 saat, 3 saat ve 1 saat önce uygulananoral deksametazon 8 mg'dır (Bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli). 8/42 Hematolojik etkiler:Nötropeni dosetaksel tedavisinin en sık karşılaşılan advers etkisidir. Nötrofil sayısı en alt düzeyine yaklaşık 7 günde iner. Ancak daha önce ağır bir tedavi görmüş hastalardabu süre daha kısa olabilir. Tam kan sayımı takibi dosetaksel alan tüm hastalardayapılmalıdır. Nötrofiller > 1500 hücre/mm3 düzeyine çıkıncaya kadar hastalarDOCETER ile tedavi edilmemelidir (Bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli). Dosetaksel tedavisi sırasında karşılaşılan ağır nötropeni vakalarında (< 500 hücre/mm3, 7 gün veya daha fazla süre içinde) doz azaltılmasına gidilmeli ve uygunsemptomatik tedavi uygulanmalıdır (Bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli). Sisplatin ve 5-florourasil ile kombinasyon halinde dosetaksel (TCF) ile tedavi edilen hastalarda, hastalar profilaktik G-CSF aldığında febril nötropeni ve/veya nötropenikenfeksiyon daha düşük oranlarda görülmüştür. Komplike nötropeni (febril nötropeni,sürekli nötropeni veya nötropenik enfeksiyon) riskini hafifletmek için, TCF ile tedaviedilen hastalar profilaktik G-CSF almalıdır. TCF alan hastalar yakından izlenmelidir.(Bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli ve 4.8 İstenmeyen etkiler) Doksorubisin ve siklofosfamid ile kombinasyon halinde dosetaksel (DAC) ile tedavi edilen hastalara, primer G-CSF profilaksisi uygulandığında febril nötropeni ve/veyanötropenik enfeksiyon daha düşük oranlarda oluşmuştur. DAC ile adjuvan tedavi alanmeme kanseri hastalarında nötropeni komplikasyonları (febril nötropeni, uzamışnötropeni veya nötropenik enfeksiyon) riskini hafifletmek için primer G-GSFprofilaksisi düşünülmelidir. DAC alan hastalar yakından izlenmelidir. (Bkz. Bölüm4.2 Pozoloji ve uygulama şekli ve 4.8 istenmeyen etkiler). Hipersensitivite reaksiyonları:Hastalar hipersensitivite reaksiyonları açısından, özellikle birinci ve ikinci kürlerde yakından izlenmelidir. DOCETER infüzyonunun başlangıcından sonra birkaç dakikaiçerisinde hipersensitivite reaksiyonları meydana gelebilir. Bu nedenle bronkospazmve hipotansiyon tedavisi için gerekli donanım hazır bulundurulmalıdır. Ateş basmasıveya lokalize deri reaksiyonları gibi küçük çaplı reaksiyonların meydana gelmesihalinde, dosetaksel tedavisinin kesilmesine gerek yoktur. Ancak tedavi gerektirenhipotansiyon, bronkospazm veya genel kızarıklık/eritem gibi şiddetli reaksiyonlardaDOCETER infüzyonuna derhal son verilmeli ve agresif tedavi uygulanmalıdır. Ağırhipersensitivite reaksiyonları görülmüş olan hastalar DOCETER ile tekrar riskesokulmamalıdır. Deri reaksiyonları:Ekstremitelerde (avuçlarda ve ayak tabanlarında) ödemi takiben deskuamasyonun meydana geldiği lokalize eritemler gözlenmiştir. Erüpsiyonlar ve ardından meydanagelen deskuamasyonlar gibi ciddi semptomlar nedeniyle tedavinin kesilmesi veya araverilmesi gerektiği bildirilmiştir. (Bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli) 9/42 Sıvı retansiyonu:Plevral efüzyon, perikardiyal efüzyon ve asit gibi ciddi sıvı retansiyonu olan hastalar yakından takip edilmelidir. Solunumla ilgili durumlar:Ölümle sonuçlanabilen akut solunum sıkıntısı sendromu, interstisyel pnömoni/pnömonitis, interstisyel akciğer hastalığı, akciğer fibrozu ve solunumyetmezliği bildirilmiştir. Eşzamanlı radyoterapi uygulanan hastalarda radyasyonpnömonisi olguları bildirilmiştir. Yeni akciğer semptomlarının görülmesi veya mevcut akciğer semptomlarında kötüleşme olması halinde, hasta yakından takip edilmeli, hızla incelemeye alınmalı vegerektiği şekilde tedavi edilmelidir. Tanı konana kadar dosetaksel tedavisininkesilmesi önerilir. Destekleyici tedavi yöntemlerinin erken uygulanması durumundüzelmesine yardımcı olacaktır. Dosetaksel tedavisine yeniden başlamanınsağlayacağı yarar dikkatli bir şekilde değerlendirilmelidir. Karaciğer yetmezliği:Dosetaksel 100 mg/m2 dozda tek ajan olarak, serum transaminaz düzeyleri (ALT, AST) normal değerlerin üst sınırının 1.5 katından daha yüksek ve beraberinde serumalkalen fosfataz düzeyleri normal değerlerin üst sınırının 2.5 katından daha yüksekolan hastalara uygulandığında, sepsis de dahil sebeplerle toksik ölüm, ölümcülolabilecek gastrointestinal hemoraji, febril nötropeni, enfeksiyonlar, trombositopeni,stomatit ve asteni gibi ciddi advers etkilerin insidansı artmaktadır. Bu nedenlekaraciğer fonksiyon testleri (KFT) sonuçları yüksek olan hastalarda önerilendosetaksel dozu 75 mg/m2 olmalı ve KFT'leri başlangıçta ve her kür öncesiölçülmelidir (Bkz. Bölüm Pozoloji ve uygulama şekli). Serum bilirubin düzeyi normaldeğerin üstünde olan ve/veya ALT ve AST değerleri normalin üst sınırının 3.5katından daha yüksek olup, beraberinde alkalen fosfataz değeri normalin üst sınırının 6katından daha yüksek olan hastalara doz azaltılması önerilmez ve kesinlikle endikeolmadıkça dosetaksel kullanılmamalıdır. Mide adenokarsinomu olan hastaların tedavisi için sisplatin ve 5-florourasil kombinasyonu değerlendirilen bir pivotal çalışmada, ALT ve/veya AST değerlerinormalin üst sınırının >1.5 x ULN daha yüksek olup, beraberinde alkalen fosfatazdeğeri normalin üst sınırının >2.5xULN daha fazla olan ve bilirubin değeri normalinüst sınırının 1 katından daha fazla olan hastalar çalışma dışı bırakılmıştır. Buhastalarda doz ayarlaması önerilmez ve dosetaksel kullanılmamalıdır. Karaciğer yetmezliği olan hastalarda dosetakselin kombinasyon tedavileriyle ilgili veri yoktur. Böbrek yetmezliği:Ciddi böbrek yetmezliği olan hastalarda dosetaksel tedavisi ile ilgili veri yoktur. 10/42 Sinir sistemi:Ciddi periferik nöropati gelişimi doz azaltılmasını gerektirir (Bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli). Kardiyak toksisite:Trastuzumab ile kombinasyon halinde DOCETER almakta olan hastalarda, özellikle antrasiklin (doksorubisin veya epirubisin) içeren kemoterapiyi takiben kalp yetmezliğigözlenmiştir. Kalp yetmezliği orta dereceli ila şiddetli olabilmektedir ve ölümlebağlantılı bulunmuştur (Bkz. Bölüm 4.8 istenmeyen etkiler). Trastuzumab ile kombinasyon halinde DOCETER tedavisi uygulanacak hastalar yakından takip edilmelidir. Kardiyak bozukluk gelişebilecek hastaları belirlemek içinkardiyak fonksiyon tedavi sırasında takip edilmelidir (örn. üç ayda bir). Daha detaylıbilgi için trastuzumab kısa ürün bilgilerine bakınız. Göz hastalıkları:Diğer taksanlarla olduğu gibi, dosetakselle tedavi edilen hastalarda da sistoid maküler ödem bildirilmiştir. Görme bozukluğu gelişen hastalara derhal tam göz muayenesiyapılmalıdır. Sistoid maküler ödem tanısı konması halinde, dosetaksel tedavisine hemen son verilmeli ve uygun tedaviye başlanmalıdır (Bkz. Bölüm 4.8). Diğer:Hem kadın hem de erkeklerde tedavinin bitiminden en az 6 ay sonrasına kadar kontraseptif önlemler alınmalıdır. Meme kanserinin adjuvan tedavisinde kullanım için ek uyarılar Komplike nötropeniKomplike nötropeni (uzun süreli nötropeni, febril nötropeni ya da enfeksiyon dahil) bulunan hastalar için G-CSF kullanılması ve dozun azaltılması düşünülmelidir (Bkz.Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli). Gastrointestinal reaksiyonlarNötropeni ile birlikte ya da nötropeni olmaksızın erken dönemde ortaya çıkan abdominal ağrı ve hassasiyet, ateş, diyare gibi semptomlar ciddi gastrointestinaltoksisitenin erken belirtileri olabilir ve bu semptomlar vakit geçirmeksizindeğerlendirilmeli ve tedavi edilmelidir. Konjestif kalp yetmezliği (KKY)Hastalar, tedavi sırasında ve takip dönemi boyunca konjestif kalp yetmezliği semptomları açısından takip edilmelidir. Nod pozitif meme kanseri için DAC rejimi iletedavi edilen hastalarda, tedaviyi takip eden ilk yıl içinde KKY riskinin daha yüksekolduğu gösterilmiştir (Bkz. Bölüm 4.8 ve 5.1). 11/42 LösemiAdjuvan meme kanseri tedavisinde gecikmiş miyelodisplazi veya miyeloid lösemi hematolojik takip gerektirir. 4+ nodül bulunan hastalar4+ nodül bulunan hastalarda gözlenen yarar, hastalıksız sağkalım ve genel sağkalımda istatistiksel olarak anlamlı bulunmadığından, DAC için 4+ nodül bulunan hastalardakipozitif yarar/risk oranı nihai analizde tam olarak belirlenmemiştir (Bkz. Bölüm 5.1Farmakodinamik özellikler). Yaşlı hastalarDoksorubisin ve siklofosfamid ile kombinasyon halinde dosetaksel kullanan >70 yaşındaki hastalara ilişkin veriler sınırlıdır. AC-DH ve DCH rejimlerindeki yaşlı hastaların oranı sırasıyla %5.5 ve %6.6 olduğundan istenmeyen etkilerle ilgili olarak yaşa bağlı (65 yaş altı ve 65 ve üstüyaştakiler için) bir sonuç çıkarabilmek için bu oranlar çok sınırlıdır. Bir prostat kanseri araştırmasında her üç haftada bir dosetaksel ile tedavi edilen 333 hastadan 209'r u 65 yaş veya üzerinde ve 68'inin 75 yaş üzerinde olduğukaydedilmiştir. Her üç haftada bir dosetaksel ile tedavi edilen hastalarda, tırnaklardadeğişiklik insidansı, 65 yaş veya üzerindeki hastalarda daha genç hastalara kıyasla>%10 daha yüksek oranlarda görülmüştür. Ateş, diyare, anoreksi ve periferik ödeminsidansı 75 yaş veya üzerindeki hastalarda 65 yaşın altındaki hastalara kıyasla >%10daha yüksek oranda görülmüştür. Mide kanseri araştırmasında sisplatin ve 5-florourasil ile kombinasyon halinde dosetaksel ile tedavi edilen 300 hastadan (çalışmanın faz III bölümünde 221 hasta veçalışmanın faz II bölümünde 79 hasta), 74 hastanın 65 yaş veya üzerinde ve 4 hastanın75 yaş veya üzerinde olduğu kaydedilmiştir. Yaşlı hastalarda ciddi advers olayinsidansı genç hastalara kıyasla daha yüksek bulunmuştur. Aşağıdaki advers olayların(tüm dereceler) insidansı, 65 yaş veya üzerindeki hastalarda genç hastalara kıyasla >%10 daha yüksek oranlarda meydana gelmiştir: letarji, stomatit, nötropenikenfeksiyon. TCF ile tedavi edilen yaşlı hastalar yakından izlenmelidir. Bu tıbbi ürün hacmin %13.02'si kadar etanol (alkol) içerdiğinden; (örneğin her dozda 1528.8 mg'a kadar, her dozda 38.70 ml biraya eşdeğer, her dozda 16.12 ml şarabaeşdeğer etanol vardır), olası SSS ve diğer etkilere dikkat edilmelidir. Alkol bağımlılığıolanlar için zararlı olabilir. Hamile veya emziren kadınlar, çocuklar ve karaciğer hastalığı ya da epilepsi gibi yüksek risk grubundaki hastalar için dikkate alınmalıdır. Bu tıbbi ürünün içerdiği alkol miktarı, diğer tıbbi ürünlerin etkisinde değişikliğe neden olabilir ve hastaların araç ve makine kullanımını etkileyebilir. 12/42 4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleriİn vitro araştırmalarda dosetaksel metabolizmasının sitokrom P450-3A enzimlerini indükleyen, inhibe eden ya da aynı enzimlerle metabolize edilen siklosporin,terfenadin, ketokonazol, eritromisin ve troleandomisin gibi ilaçlardan etkilendiğigörülmüştür. Dolayısıyla DOCETER ve bu ilaçlar aynı anda uygulandıklarında dikkatli olunmalıdır. Dosetaksel yüksek oranda (>%95) proteine bağlanmaktadır. Dosetakselin eşzamanlı olarak uygulanan ilaçlarla in vivoin vitroaraştırmalarda yüksek oranda proteine bağlanan eritromisin, difenhidramin,propranolol, propafenon, fenitoin, salisilat, sulfametoksazol ve sodyum valproat gibiilaçların dosetakselin proteine bağlanmasını etkilemedikleri görülmüştür. Ek olarakdeksametazon da dosetakselin proteine bağlanmasını etkilememiştir. Dosetakseldijitoksinin bağlanmasını etkilememiştir.Dosetaksel, doksorubisin ve siklofosfamid birlikte uygulandığında farmakokinetikleri etkilenmemiştir. Kontrolsüz tek bir çalışmadaki veriler dosetaksel ve karboplatinarasındaki etkileşimi göstermektedir. Dosetaksel ile kombine edildiğinde, karboplatinklerensi, karboplatin monoterapisi için daha önce rapor edilmiş olan verilerdenyaklaşık % 50 daha yüksektir. Dosetaksel farmakokinetiği prednison varlığında metastatik prostat kanserli hastalarda çalışılmıştır. Dosetaksel CYP3A4 ile metabolize edilir ve prednisonun CYP3A4'üindüklediği bilinmektedir. Prednisonun dosetakselin farmakokinetiği üzerindeistatiksel olarak anlamlı bir etkisi gözlenmemiştir. Ritonavirle kombine olarak kullanıldığında, dosetaksel toksisitesinde bir artışla uyumlu klinik olgular bildirilmiştir. Bu etkileşim, dosetakselin metabolizmasında roloynayan başlıca izoenzim olan CYP3A4'ün ritonavir ile inhibisyonuyla ilişkilidir. 7hastada ketokonazolle yapılan farmakokinetik bir çalışmanın verilerine dayanarak,azol grubu antifungaller, ritonavir ve bazı makrolidler (klaritromisin, telitromisin) gibigüçlü CYP3A4 inhibitörleriyle kombine uygulamanın gerektiği hastalarda, dosetakseldozunun %50 oranında azaltılması düşünülmelidir. Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Özel popülasyonlara ilişkin hiçbir klinik etkileşim çalışması yapılamamıştır. Pediyatrik popülasyon:Pediyatrik popülasyona ilişkin hiçbir klinik etkileşim çalışması yapılmamıştır. 4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiyeGebelik Kategorisi D'dir. 13/42 Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)Üreme çağındaki kadınlar tedavi sırasında gebe kalmaktan kaçınmaları ve gebe kalmaları durumunda hekimlerini hemen bilgilendirmeleri konusunda uyarılmalıdır. Cinsel yönden aktif olan hem kadın hem de erkekler, tedavi süresince ve tedavinin bitiminden en az 6 ay sonrasına kadar etkin doğum kontrol yöntemlerikullanmalıdırlar. Gebelik dönemiDiğer sitotoksik ilaçlarda olduğu gibi DOCETER gebe kadınlara uygulandığında fetusa zarar verebilir. Bu nedenle dosetaksel gebe kadınlarda kullanılmamalıdır.DOCETER gebelik sırasında kullanıldığı veya bu ilacın alınması sırasında hasta gebekaldığı takdirde, hastaya fötusun maruz kalabileceği risk potansiyeli anlatılmalıdır. Laktasyon dönemiDosetaksel lipofilik bir maddedir ama DOCETER'in anne sütü ile atılıp atılmadığı bilinmemektedir. DOCETER'in süt çocukları üzerinde ciddi advers reaksiyonpotansiyeli bulunması nedeniyle kadınlar, dosetaksel tedavisi boyunca emzirmeyikesmelidir. Üreme yeteneği/FertiliteGebe kadınlarda yapılmış bir araştırma bulunmamaktadır. Tavşan ve farelerde dosetakselin embriyotoksik ve fetotoksik olduğu ve farelerde üremeyi azalttığıbildirilmiştir. Klinik dışı çalışmalarda dosetakselin genotoksik etkilerinin olduğu ve erkek fertilitesini olumsuz yönde değiştirebileceği görülmüştür (Bkz. Bölüm 5.3 Kliniköncesi güvenlilik verileri). Dolayısıyla da dosetaksel ile tedavi edilen erkeklerin tedavisırasında ve tedaviyi izleyen 6 aylık süre içinde baba olmamaları ve tedavi öncesindesperm saklanması konusunda tavsiye almaları önerilmektedir. 4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkilerDosetakselin araç ve makine kullanımı üzerine yapılmış araştırma yoktur. Bu tıbbi ürünün içeriğindeki alkol miktarı araç veya makine kullanma yeteneğini bozabilir. 4.8. İstenmeyen etkilerDosetaksel uygulamasıyla ilişkili olabileceği düşünülen istenmeyen etkilerin görüldüğü hasta sayıları aşağıdadır: Adjuvan meme kanseri 14/42 • Doksorubisin ve siklofosfamid ile kombinasyon halinde dosetaksel alan 1276hasta (TAX 316 çalışmasında 744 hasta ve GEICAM 9085 araştırmasında 532 hasta(klinik açıdan önemli tedaviyle ilişkili istenmeyen etkiler sunulmaktadır). • Opere edilebilir meme kanseri olan ve tümörlerinde aşırı HER2 ekspresyonu olan,doksorubisin ve siklofosfamid alan ve arkasından trastuzamab ile kombine dosetakseluygulanan (AC-DH) 1068 hasta • Opere edilebilir meme kanseri olan ve tümörlerinde aşırı HER2 ekspresyonu olan,trastuzamab ile kombine olarak dosetaksel ve karboplatin (DCH) alan 1056 hasta Metastatik meme kanseri • Doksorubisin ile kombine dosetaksel alan 258 hasta • Tek ajan olarak 100 mg/m2 dozda dosetaksel alan 1312 hasta • Trastuzumab ile kombinasyon halinde dosetaksel ile tedavi edilen 92 hasta • Kapesitabin ile kombinasyon halinde dosetaksel alan 255 hasta. Küçük hücreli olmayan akciğer kanseri • Tek ajan olarak 75 mg/m2 dozda dosetaksel alan l2l hasta • Sisplatin ile kombinasyon halinde dosetaksel alan 406 hasta. Prostat kanseri Prednison veya prednisolon ile kombinasyon halinde dosetaksel alan 332 hasta (tedaviyle ilişkili, klinik olarak önemli advers olaylar sunulmuştur) Mide adenokarsinomu Sisplatin ve 5-florourasil ile kombinasyon halinde dosetaksel alan 300 hasta (221 hasta çalışmanın faz III bölümünde ve 79 hasta çalışmanın faz II bölümünde) (tedaviyleilişkili, klinik açıdan önemli advers olaylar sunulmuştur). Baş ve boyun kanseri ve 251 olaylar Sisplatin ve 5-florourasil ile kombinasyon halinde dosetaksel alan 174 baş boyun kanseri hastası (tedaviyle ilişkili, klinik olarak önemli istenmeyensunulmuştur). Bu reaksiyonlar NCI Ortak Toksisite Kriterleri (derece 3 = G3; derece 3-4 = G3/4; derece 4 = G4) COSTART ve MedDRA terimleri kullanılarak açıklanmıştır. İstenmeyen etkiler görülme sıklıklarına göre aşağıdaki şekilde sıralanmıştır: Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100, ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1000, ila <1/100); seyrek (>1/10.000, ila <1/1000); çok seyrek (<1/10.000); bilinmiyor (eldekiveriler ile tahmin edilemiyor). Her sıklık grubunda, yan etkiler azalan ciddiyet sıralamasına göre verilmektedirler. 15/42 Tek başına dosetakselin en yaygın olarak bildirilen istenmeyen etkileri nötropeni, (geri dönüşlü, kümülatif olmayan, taban değere dönmesi 7 gün alan ve ciddinötropeninin(<500 hücre/mm3) 7 gün sürdüğü ), anemi, alopesi, bulantı, kusma,stomatit, diyare ve astenidir. Dosetaksel diğer kemoterapötik ajanlarla kombinasyonhalinde verildiğinde istenmeyen etkilerin şiddeti artabilir. Trastuzumab ile kombinasyon halinde hastaların %10'undan fazlasında bildirilen istenmeyen olaylar (tüm dereceler) gösterilmektedir. Trastuzumab kombinasyonukolunda, dosetaksel monoterapisi ile karşılaştırıldığında ciddi advers olay insidansında(% 31'e karşı % 40) ve Derece 4 advers olay insidansında (% 23'e karşı % 34) artışsaptanmıştır. Kapesitabin ile kombinasyon için, antrasiklin tedavisinin başarısız kaldığı meme kanseri hastalarında yapılan bir faz III çalışmada bildirilen en yaygın görülen (> % 5)tedaviyle ilişkili istenmeyen etkiler sunulmaktadır. (Bkz. kısa ürün bilgileri) Bildirilen istenmeyen etkiler:Bağışıklık sistemi hastalıklarıHipersensitivite reaksiyonları, genellikle dosetaksel infüzyonunun başlamasından sonra dakikalar içinde ortaya çıkmış ve genellikle hafif ve orta şiddette olmuştur. Ensık bildirilen semptomlar sıcak basması, kaşıntılı veya kaşıntısız döküntü, göğüsdarlığı, sırt ağrısı, dispne ve ateş veya titremeler olmuştur. Ağır reaksiyonlar,hipotansiyon ve/veya bronkospazm veya jeneralize döküntü/eritem ile karakterizeolmuştur (Bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri). Sinir sistemi hastalıklarıPeriferik nöropati meydana gelirse doz azaltılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri). Hafif ve orta şiddettenörosensör belirtiler, parestezi, dizestezi, veya ağrı (yanma hissi de dahil) ilekarakterizedir. Nöromotor hadiseler genellikle güçsüzlükle kendini gösterir. Deri ve deri altı doku hastalıklarıGeri dönüşümlü deri reaksiyonları gözlenmiş ve genellikle hafif ve orta şiddette olmuştur. Reaksiyonlar, esas olarak ayaklar ve ellerde (şiddetli el ve ayak sendromunuiçeren), ancak aynı zamanda kollar, yüz veya göğüste lokalize olan ve sıklıkla kaşıntılıolan erüpsiyonları içeren bir döküntüyle karakterizedir. Erüpsiyonlar genellikledosetaksel infüzyonundan sonraki bir hafta içinde ortaya çıkmıştır. Daha ender olarakerüpsiyonlar ve ardından meydana gelen deskuamasyonlar gibi ciddi semptomlarnedeniyle tedavinin kesilmesi veya ara verilmesi gerektiği bildirilmiştir (Bkz. Bölüm4.2 Pozoloji ve uygulama şekli, 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri). Ciddi tırnakreaksiyonları hipo- veya hiperpigmentasyon ve bazen ağrı ve onikoliz ile birliktegörülmüştür. 16/42 Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklarİnfüzyon yeri reaksiyonları genellikle hafiftir ve hiperpigmantasyon, enflamasyon, deride kuruluk ve kızarma, filebit veya ekstravazasyon ve venin şişmesi olarak ortayaçıkmıştır. Sıvı retansiyonu periferik ödem ve daha ender olarak plevral efüzyon, asit, perikardiyal efüzyon, ve kilo artışı gibi tabloları içerir. Periferik ödem genellikle altekstremitelerde başlamaktadır ve 3 kg veya daha fazla kilo artışı ilegenelleşebilmektedir. Sıvı retansiyonu insidans ve ciddiyet açısından kümülatiftir(Bkz. Bölüm 4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri). • Dosetaksel 100 mg/m2 tek ajan
17/42
Kan ve lenf sistemi hastalıklarıSeyrek: G3/4 trombositopeni ile bağıntılı kanama episodları. Sinir sistemi hastalıklarıTek ajan olarak 100 mg/m2 dosetaksel ile tedavi edilen ve nörotoksisite gelişen hastaların %35.3'ünde bu olayların reversibl olduğuna dair veriler mevcuttur. Olaylar3 ay içinde spontan olarak düzelmiştir. Deri ve deri altı doku hastalıklarıÇok seyrek:Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklarİnfüzyon yeri reaksiyonları genellikle hafiftir ve hiperpigmantasyon, enflamasyon, deride kuruluk ve kızarma, filebit ve ekstravazasyon ve venin şişmesi olarak ortayaçıkmıştır. Sıvı retansiyonu periferik ödem ve daha ender olarak plevral efüzyon, asit, perikardiyal efüzyon, ve kilo artışı gibi tabloları içerir. Periferik ödem genellikle altekstremitelerde başlamaktadır ve 3 kg veya daha fazla kilo artışı ilegenelleşebilmektedir. Sıvı retansiyonu insidans ve ciddiyet açısından kümülatiftir(Bkz. Bölüm 4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri). • Dosetaksel 75 mg/m2 tek ajan
18/42
• Dosetaksel 75 mg/m2 doksorubisin ile kombine olarak
19/42
• Dosetaksel 75 mg/m2 ve sisplatin kombinasyonu
20/42
• Dosetaksel 100 mg/m2 ve trastuzumab kombinasyonu
Kardiyak hastalıklarDosetaksel + trastuzumab alan hastaların %Kan ve lenf sistemi hastalıklarıÇok yaygın: Tek başına dosetaksel alan hastalar ile karşılaştırıldığında (NCI-CTC kriteri kullanılarak derece 3/4 nötropeni % 22'ye karşı % 32) trastuzumab vedosetakseli birlikte alan hastalarda hematolojik toksisite artmıştır. 100 mg/m2'likdozda tek başına Dosetaksel'in, en düşük kan sayımlarına bağlı olarak, hastaların %97'sinde, % 76'sı derece 4 olmak üzere, nötropeni ile sonuçlandığı bilinmekteolduğundan bu durumun gerçek değerinin altında bulunabileceğini not ediniz.21/42 Herseptin ve dosetakseli birlikte alan hastalarda (tek başına dosetaksel alan hastalar için %%23) febril nötropeni/nötropenik sepsis insidansı da artmıştır.• Dosetaksel 75 mg/m2 ve kapesitabin kombinasyonu
• Dosetaksel 75 mg/m2 ve prednison veya prednisolon kombinasyonu
22/42
• Nod pozitif (TAX 316) ve nod negatif (GEICAM 9805) meme kanseri hastalarında, Dosetaksel 75 mg/m2, doksorubisin ve siklofosfamid kombinasyonununadjuvan kullanımı (havuz analiz verileri)
23/42
Nod pozitif (TAX 316) ve nod negatif (GEICAM 9805) meme kanseri hastalarında, Dosetaksel 75 mg/m2, doksorubisin ve siklofosfamid kombinasyonunun adjuvankullanımına bağlı bazı advers etkilerle ilgili açıklamalar: Sinir sistemi hastalıklarıNod pozitif meme kanseri çalışmasında (TAX316) kemoterapinin sonunda periferik duyusal nöropatisi olan 84 hastanın 10'unda periferik duyusal nöropatinin takipdöneminde devam ettiği gözlenmiştir. Kardiyak hastalıklarTAX3I6 çalışmasında, DAC grubunda 26 hastada (%3.5) ve FAC grubunda 17 hastada (%2.3) konjestif kalp yetmezliği ortaya çıkmıştır. Her iki grupta da bir hastahariç diğer tüm hastalarda, KKY tanısı tedavi döneminden 30 gün sonra konulmuştur.DAC grubunda 2 hasta ve FAC grubunda 4 hasta kalp yetmezliği nedeniyle ölmüştür. Deri ve deri altı doku hastalıklarıTAX 316 çalışmasında 687 DAC hastasında ve 645 FAC hastasında, kemoterapiyi izleyen takip döneminde devam eden alopesi bildirilmiştir. Takip döneminin sonunda, alopesinin 29 DAC hastasında (%4.2) ve 16 FAC hastasında (% 2.4) devam ettiği gözlenmiştir. 24/42 Üreme sistemi ve meme hastalıklarıTAX316 çalışmasında kemoterapinin sonunda amenoresi olan 202 hastanın 121'inde amenorenin devam ettiği gözlenmiştir. Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklarTAX 316 çalışmasında, DAC grubunda kemoterapinin sonunda periferik ödemi olan 119 hastadan 19'unda, FAC grubunda periferik ödemi olan 23 hastadan 4'ünde takipdöneminde periferik ödemin devam ettiği gözlemlenmiştir; öte yandan GEICAM 9805çalışmasında kemoterapinin sonunda lenfödemli olan 5 hastadan 4'ünde lenfödemindevam ettiği gözlemlenmiştir. Akut lösemi / Miyelodisplastik sendromTAX 3l6 çalışmasında 10 yıllık takip dönemi sonrasında, 744 DAC hastasının 4'ünde ve 736 FAC hastasının 1'inde akut lösemi bildirilmiştir. Miyelodisplastik sendrom ise,744 DAC hastasının 2'sinde ve 736 FAC hastasının 1'inde bildirilmiştir. GEICAM 9805 çalışmasında, 77 aylık bir medyan değeri olan takip süresinde dosataksel, doksorubisin ve siklofosfamid alan 532 hastadan 1'inde (%0,2) akut lösemigörülmüştür. Florourasil, doksorubisin ve siklofosfamid alan hastalarda herhangi birolgu bildirilmemiştir. Tedavi gruplarından hiçbirinde herhangi bir hastayamiyelodisplastik sendrom tanısı konulmamıştır. Nötropenik komplikasyonlarAşağıdaki tablo GEICAM çalışması - DAC grubunda G-CSF profilaksisi zorunlu hale getirildikten sonra primer uygulanan hastalarda Derece 4 nötropeni, febril nötropeni venetropenik infeksiyon insidansının azaldığı gösterilmektedir. Primer G-CSF profilaksisi alan ve almayan DAC tedavisi hastalarındaki nötropenikkomplikasyonlar (GEICAM 9805)
• Doksorubisin ve siklofosfamid uygulamasının arkasından Dosetaksel ile trastuzumab kombinasyonun uygulanması olarak 25/42 Çalışmanın herhangi bir anında meydana gelen ve araştırmada uygulanan tedaviye bağlı istenmeyen olaylar (AO): Güvenlilik Popülasyonu (non-kardiyak AO larıninsidansı > 5; kardiyak olayların insidansı > 1)
26/42 %0.3);Vücut ağırlığının artışı (G3/4: %0.3)Kardiyak hastalıklarAC-DH alan kolda tüm semptomatik kardiyak olayların 3 yıllık kümülatif insidansı %2.36 idi. (AC-D alan karşılaştırma kolunda ise %0.52 idi. Bkz. Bölüm 5.1Farmakodinamik özellikler) AC-DH alan koldaki KKY olaylarının (Derece 3 veya 4)3 yıllık kümülatif insidansı %1.9 idi. (AC-D alan karşılaştırma kolunda ise %0.3 idi). • Dosetaksel trastuzumab ve karboplatin ile kombine olarak Çalışmanın herhangi bir anında meydana gelen ve araştırmada uygulanan tedaviye bağlı istenmeyen olaylar (AO): Güvenlilik Popülasyonu (non-kardiyak AO larıninsidansı > 5; kardiyak olayların insidansı > 1)
27/42
Kardiyak hastalıklarDCH alan kolda tüm semptomatik kardiyak olayların 3 yıllık kümülatif insidansı %1.16 idi. (AC-D alan karşılaştırma kolunda ise % 0.52 idi. Bkz. Bölüm 5.1Farmakodinamik özellikler) DCH alan koldaki KKY olaylarının (Derece 3 veya 4) 3yıllık kümülatif insidansı %0.4 idi. (AC-D alan karşılaştırma kolunda ise %0.3 idi).• Mide adenokarsinomu için Dosetaksel 75 mg/m2 ve sisplatin ve 5-florourasil kombinasyonu
28/42
Kan ve lenf sistemi hastalıklarıFebril nötropeni ve nötropenik enfeksiyon, G-CSF kullanımından bağımsız olarak hastaların sırasıyla %%13.5'inde görülmüştür. G-CSF, hastaların%19.3'ünde (siklusların %10.7'si) ikincil profilaksi için kullanılmıştır. Febrilnötropeni ve nötropenik enfeksiyon görülme oranları profilaktik G-CSFkullanıldığında sırasıyla % 12.1 ve % 3.4 ve profilaktik G-CSF olmaksızın % 15.6 ve12.9'dur (Bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli).Baş ve boyun kanserinde Dosetaksel 75 mg/m2 ile sisplatin ve 5-florourasil kombinasyonu • İndüksiyon kemoterapisi (takiben radyoterapi yapılacak) (TAX 323)
29/42
• İndüksiyon kemoterapisi (takiben kemoradyoterapi yapılacak) (TAX 324)
30/42
Pazarlama-sonrası deneyimBenign, malign veya türü belirtilmemiş neoplazmlar (kistler ve polipler dahil)Dosetakselin diğer kemoterapi ajanları ve/veya radyoterapi ile birlikte kullanımı ile ilgili çok seyrek olarak akut miyeloid lösemi ve miyelodisplastik sendrom olgularıbildirilmiştir. Kan ve lenf sistemi hastalıklarıKemik iliği supresyonu ve diğer hematolojik istenmeyen etkiler bildirilmiştir. Sıklıkla sepsis veya çoklu organ hasarı ile birlikte yaygın damar içi pıhtılaşma (DIC)bildirilmiştir. Bağışıklık sistemi hastalıklarıBazen ölümcül olan anaflaktik şok vakaları rapor edilmiştir. Metabolizma ve beslenme hastalıklarıÇoğunlukla dehidratasyon, kusma ve pnömoninin eşlik ettiği hiponatremi vakaları bildirilmiştir. Sinir sistemi hastalıkları31/42 Dosetaksel uygulamasıyla seyrek olarak konvülsiyon veya geçici bilinç kaybı olguları gözlenmiştir. Bu reaksiyonlar bazen ilacın infüzyonu sırasında görülmektedir. Göz hastalıklarıTipik olarak ilaç infüzyonu sırasında gözlenen ve hipersensitivite reaksiyonları ile ilgili olarak ortaya çıkan seyrek geçici görme bozukluğu vakaları (parlama, parlayanışıklar, skotom) bildirilmiştir. İnfüzyonun sonlandırılması ile geri dönüşümlüdürler.Konjunktivitli veya konjunktivitsiz gözyaşı salgısı durumları, aşırı gözyaşı ilesonuçlanan gözyaşı kanalı obstrüksiyonu durumları seyrek olarak bildirilmiştir. Diğer taksanlarla olduğu gibi, dosetakselle tedavi edilen hastalarda sistoid maküler ödem olguları bildirilmiştir. Kardiyak hastalıklarÇok seyrekVasküler hastalıklarSeyrekKulak ve iç kulak hastalıklarıSeyrekSolunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklarAkut solunum güçlüğü sendromu ve interstisyel pnömoni/pnömonit, interstisyel akciğer hastalığı, pulmoner fibrosis ve solunum yetmezliği seyrekseyrekGastrointestinal hastalıklarGastrointestinal olayların ender bir sonucu olarak dehidratasyon, gastrointestinal perforasyon, iskemik kolit, kolit ve nötropenik enterokolit bildirilmiştir. SeyrekHepato-bilier hastalıklarDaha önceden karaciğer bozukluğu olan hastalarda bazen öldürücü olan çok seyrekDeri ve deri altı doku hastalıklarıDosetaksel ile çok seyrekolarak erythema multiforme, Stevens-Johnson sendromu, toksik epidermal nekroliz gibi kutanöz lupus eritematozus ve büllü eritem olgularıbildirilmiştir. Bazı durumlarda eşlik eden faktörlerin bu etkilerin gelişmesine katkıdabulunmuş olabileceği düşünülmüştür. Dosetaksel ile skloderma benzeri değişikliklerperiferik lenfödemden önce meydana geldiği rapor edilmiştir.32/42 Böbrek ve idrar yolu hastalıklarıBöbrek bozukluğu ve böbrek yetersizliği bildirilmiştir; bu olguların %20'sinde eşzamanlı nefrotoksik ilaç uygulaması ve gastrointestinal bozukluklar gibi akut böbrekyetersizliği risk faktörleri bulunmamaktadır. Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklarRadyasyon hatırlama fenomeni nadiren bildirilmiştir. Sıvı retansiyonuna oligüri veya hipotansiyon akut atakları eşlik etmemiştir. Dehidratasyon ve pulmoner ödem seyrekolarak bildirilmiştir. Şüpheli advers reaksiyonların raporlanmasıRuhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarakizlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli adversreaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmelerigerekmektedir. (www.titck.gov.tr[email protected];4.9. Doz aşımı ve tedavisiAşırı doz vakaları çok az sayıda bildirilmiştir. DOCETER aşırı dozu için bilinen bir antidot yoktur. Aşırı doz verilmesi halinde, hasta hayati fonksiyonlarının yakındanizlenebileceği ve gerektiğinde destek tedavinin uygulanabileceği özel bir ünitedetutulmalıdır. Beklenen aşırı doz komplikasyonları: kemik iliği supresyonu, periferiknörotoksisite ve mukoza iltihabıdır. Aşırı doz tespit edilirse, hastalara mümkün olduğu kadar çabuk terapötik dozda G-CSF tedavisi verilmelidir. Diğer semptomatik tedbirler, gerektiği şekilde uygulanmalıdır. 5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özelliklerFarmakoterapötik grup: Antineoplastik ilaçlar/taksanlar ATC Kodu: L01CD02 Etki mekanizmasıDosetaksel yaşamsal mitotik hücresel fonksiyonlar için gerekli olan mikrotübüler ağı bozmak suretiyle etki yaptığı in vitroolarak gösterilmiş olan bir antineoplastik ajandır.Dosetaksel tubulinin stabil mikrotübüllerde olarak toplanmasını teşvik ederken, aynızamanda bunların dağılmasını da inhibe eder. Bu sayede serbest tubulinin önemliölçüde azalmasına neden olur. Dosetaksel'in mikrotübüllere bağlanması, bağlanmışmikrotübüllerdeki protofilament sayısını değiştirmez.Dosetaksel'in farelerdeki ve insanlardaki çeşitli tümör hücresi dizilerine ve klonojen tayinlerde yeni eksize edilmiş tümör hücrelerine karşı in vitro olarak sitotoksik olduğutespit edilmiştir. 33/42 Dosetaksel yüksek intraselüler konsantrasyonlara ulaşıp, burada uzun süre kalır. Buna ek olarak, dosetaksel'in birçok ilaca direnç gösteren gen tarafından kodlanan p-glikoproteinini fazla miktarda açığa çıkaran hücre dizilerinin bazıları üzerinde aktivitegösterdiği tespit edilmiştir. Dosetaksel'in in vivoKlinik ÇalışmalarMeme kanseri Adjuvan meme kanseri • Dosetaksel ile doksorubisin ve siklofosfamid kombinasyonu Opere edilebilir, nod-pozitif meme kanseri olan hastalar (TAX 316)Çok merkezli, açık etiketli, randomize olan bu çalışmadan elde edilen veriler, Dosetaksel'in opere edilebilir lenf düğümü-pozitif meme kanseri ve KPS >%80 olan,18 ve 70 yaş arasındaki hastaların adjuvan tedavisi için kullanılmasınıdesteklemektedir. Genel olarak, çalışma sonuçları DAC ile FAC'a kıyasla olumlu bir risk yarar oranı elde edildiğini ortaya koymaktadır. Kemoterapi almaya uygun, opere edilebilir nod-negatif meme kanseri olan hastalar (GEICAM 9805)Çok merkezli, açık etiketli, randomize olan bu çalışmadan elde edilen veriler Dosetaksel'in opere edilebilir nod-negatif meme kanserli hastalarda adjuvan tedavidekullanılmasını desteklemektedir. • Doksorubisin ve siklofosfamid uygulamasını takiben trastuzumab ile kombinehalde Dosetaksel uygulanması veya Dosetaksel ile trastuzumab ve karboplatinkombinasyonu Dosetakselin trastuzumab ile kombinasyonunun etkililiği ve güvenliliği, opere edilebilir HER2-pozitif meme kanseri olan ve tümörlerinden HER2 aşırı ekspresyonubulunan hastaların adjuvan tedavisinde incelenmiştir. Çalışmaya toplan 3222 hastarandomize edilmiştir ve bunlardan 3174 tanesi AC-D, AC-DH veya DCHrejimlerinden biriyle tedavi edilmiştir. Medyan takip süresi olarak 36 ayda yapılan ikinci ara analizin sonuçları, ister antrasiklin temelli (AC-DH), ister antrasiklin temelli olmayan (DCH) HER2-pozitifopere edilebilir meme kanserli hastalar için adjuvan tedavi rejimlerinin bir parçasıolarak Dosetaksel ve trastuzumab aynı zamanda uygulanmasının hastalıksız sağkalımve genel sağkalımı, kontrol koluyla (AC-D) kıyaslandığında istatistiksel olarak anlamıolarak uzattığını göstermiştir. Metastatik meme kanseri34/42 • Dosetaksel ile doksorubisin kombinasyonu Bir büyük faz III çalışmada, daha önce tedavi almamış, metastazlı 429 hastada, dosetaksel ile (75 mg/m2) kombinasyon halinde (AD kolu) doksorubisin (50 mg/m2)ile siklofosfamid (600 mg/m2) (AC kolu) kombinasyonu karşılaştırılmıştır. Her ikirejim de 3 haftada bir uygulanmıştır. - Medyan progresyon süresi, AD kolunda AC koluna göre (31.9 hafta, CI %95:27.4-36.0) önemli ölçüde uzundu ( 37.3 hafta CI % 95: 33.4-42.1 ). p = 0.0138.Progresyona kadar geçen süre AD kolunda AC koluna göre belirgin olarakuzundu. - Genel yanıt oranı AD kolunda ( % 59.3; CI %95: 52.8-65.9) AC koluna göre(%46.5, Cl %95:39.8-53.2 ) önemli ölçüde yüksekti. p= 0.009. • Dosetaksel tek ajan olarak İki randomize Faz III karşılaştırmalı çalışmaya, bir alkilleyici ajanla tedavisi başarısız olmuş 326, antrasiklinle tedavisi başarısız olmuş 392 metastatik meme kanseri hastasıalınmış, hastalara önerilen dozda dosetaksel, yani 100 mg/m2, üç haftada birverilmiştir. Alkilleyici ajan tedavisi başarısız olmuş hastalarda dosetaksel doksorubisin ile karşılaştırılmıştır (75 mg/m2, üç haftada bir). Genel sağkalımı (dosetaksel 15 ay,doksorubisin 14 ay, p:0.38) veya progresyona kadar geçen süreyi (dosetaksel 27 hafta,doksorubisin 23 hafta p:0.53) etkilemeksizin, dosetaksel yanıt oranını (%52'ye karşı%37, p: 0.01) arttırmış ve yanıt süresini kısaltmıştır (12 haftaya karşı 23 hafta,p:0.007). Antrasiklin tedavisi başarısız olan hastalarda dosetaksel Mitomisin C ve Vinblastin kombinasyonuyla karşılaştırılmıştır (12 mg/m2, 6 haftada bir ve 6 mg/m2, 3 haftadabir). Dosetaksel yanıt oranını arttırmış (%33'e karşı % l2 p< 0.0001), progresyonakadar geçen süreyi uzatmış (19 haftaya karşı l1 hafta, p = 0.0004) ve genel sağkalımıuzatmıştır (11 aya 9 ay, p:0.01). • Dosetaksel ile trastuzumab kombinasyonu Trastuzumab ile kombinasyon halinde Dosetaksel, HER2-pozitif ve daha önce metastatik hastalık için kemoterapi almamış metastatik meme kanseri olan hastalarıntedavisi için araştırılmıştır. Yüz seksen altı hasta trastuzumab ile birlikte ya da tekbaşına Dosetaksel (100 mg/m2) almak üzere randomize edilmiştir: hastaların %60'ıdaha önce antrasiklin bazlı adjuvan kemoterapi almıştır. Dosetaksel + trastuzumab,daha önce adjuvan antrasiklin almış olan ya da almamış olan hastalarda etkilibulunmuştur. • Dosetaksel ve kapesitabin kombinasyonu Bir randomize, çok merkezli, kontrollü faz III klinik çalışmadan elde edilen veriler, lokal olarak ilerlemiş veya metastatik meme kanseri olan hastaların bir antrasiklini deiçeren sitotoksik kemoterapinin başarısız kalmasından sonraki tedavisi için dosetakselve kapesitabin kombinasyonunun kullanımını desteklemektedir. 35/42 Küçük hücreli olmayan akciğer kanseri• Daha önce, beraberinde radyoterapi ile veya tek başına kemoterapi alan hastalarda Bir Faz III çalışmada daha önce kemoterapi almış hastalarda progresyona kadar geçen süre (12.3 haftaya karşı 7 hafta) ve genel sağkalım 75 mg/m2 dosetaksel alanhastalarda en iyi destekleyici bakıma (BSC) kıyasla önemli ölçüde uzundu. Daha öncekemoterapi uygulanmamış hastalarda Dosetaksel platin kombinasyonu Bir Faz III çalışmada, rezeke edilemeyen IIIB veya IV NSCLC olan ve bu hastalık için daha önce kemoterapi almamış 1218 hasta, her 3 haftada bir 1 saatlik infüzyon olarakDosetaksel (D) 75 mg/m2 ve sisplatin (Cis) 75 mg/m2 (Tcis) veya her 3 haftada birDosetaksel (D) 75 mg/m2 ve karboplatin (Cb) (AUC 6 mg/ml.dakika) veya l, 8, 15, 22.günlerde 6-10 dakika süreyle uygulanan vinorelbin (V) 25 mg/m2 ve ardından her 4haftada bir tekarlanan siklusların 1. günü uygulanan sisplatin 100 mg/m2 (Vcis) almaküzere 3 kola randomize edilmiştir. Genel Yanıt Oranı, TCis grubunda (n=408) %31.6, VCis grubunda(n:404) %24.5 (Risk Oranı: % 7.1 [%95 CI:.0.7;13.5]) olarak bulunmuştur. Prostat kanseriPrednison veya prednisolon ile kombinasyon halinde Dosetaksel'in hormona refrakter metastatik prostat kanseri olan hastalardaki güvenilirlik ve etkinliği, randomize, çokmerkezli bir Faz III çalışmada değerlendirilmiştir. Her üç haftada bir dosetaksel alan hastalar, mitoksantron ile tedavi edilen hastalara kıyasla anlamlı ölçüde daha uzun genel sağkalım göstermiştir. Haftalık dosetakselkolunda sağkalımda görülen artış mitoksantron kontrol koluna kıyasla istatistikselolarak anlamlı bulunmamıştır. Dosetaksel'in üç haftada bir uygulanmasına göre her hafta uygulanması ile daha iyi güvenlik profili verildiği gerçeğine dayanarak Dosetaksel'i her hafta alan hastalarınyarar sağlaması da mümkündür.Mide adenokarsinomuDosetaksel'in gastroözofageal bileşke adenokarsinomu dahil olmak üzere metastatik mide adenokarsinomu olan, daha önce metastatik hastalık için kemoterapi almamışhastaların tedavisinde güvenlilik ve etkililik değerlendirmek amacıyla çok merkezli,açık etiketli, randomize bir çalışma yürütülmüştür. KPS>70 olan toplam 445 hasta,sisplatin (C) (75 mg/m2, 1. günde) ve 5-florourasil (F) (5 gün süreyle günde 750mg/m2) ya da sisplatin (100 mg/m2, 1. günde) ve 5-florourasil (5 gün süreyle günde1000 mg/m2) ile kombinasyon halinde Dosetaksel (D) (75 mg/m2, l. günde) ile tedaviedilmiştir. Genel sağkalım da, mortalite riskinde % 22.7 oranında bir azalmayla DCF kolu lehine anlamlı ölçüde daha uzun bulunmuştur (p = 0.0201). 36/42 Baş ve boyun kanseri• Radyoterapiden önce uygulanan indüksiyon kemoterapisi (TAX323) Skuamöz hücreli baş boyun kanseri (SCCHN) olan hastaların indüksiyon tedavisinde dosetakselin güvenliliği ve etkililiği, çok merkezli, açık-etiketli, randomize bir faz IIIçalışmada incelenmiştir (TAX323). Bu çalışmadaki primer sonlanım noktası olan ilerleme görülmeyen sağkalım (PFS), PF koluna kıyasla, TPF kolunda anlamlı ölçüde daha uzun bulunmuştur. p = 0.0042(medyan ilerleme görülmeyen sağkalım sırasıyla 8.3 ay ve 11.4 aydır). Genel medyantakip süresi 33.7 aydır. Medyan genel sağkalım da PF koluyla karşılaştırıldığında TPFkolu lehinde anlamlı ölçüde daha uzun bulunmuştur. (Medyan genel sağkalım (OS)sırasıyla 14.5 ay ve 18.6 aydır). Mortalite riskindeki azalma %28 dir, p = 0.0128. TPF ile tedavi edilen hastaların global sağlık skoru PF ile tedavi edilenlere kıyasla anlamlı ölçüde daha düşük bozulma göstermiştir (p = 0.01, EORTC QLQ-C30 skalasıkullanılmıştır). • Kemoradyoterapiyi takiben uygulanan indüksiyon tedavisi (TAX324) Lokal ileri, skuamöz hücreli baş-boyun kanseri (SCCHN) olan hastaların indüksiyon tedavisinde dosetakselin güvenliliği ve etkililiği, çok merkezli, açık-etiketli,randomize bir faz III çalışmada incelenmiştir (TAX324). Bu çalışmada etkililikle ilgili primer sonlanım noktası olan genel sağkalım (OS) PF'ye kıyasla dosetaksel içeren rejim ile anlamlı ölçüde daha uzun (log-rank testi, p =0.0058) bulunmuştur. (Medyan genel sağkalım sırasıyla 30.1 ay ve 70.6 ay olaraksaptanmıştır) PF'ye kıyasla mortalite riskindeki düşüş oranı %30'dur. Sekondersonlanım noktası ilerleme görülmeyen sağkalımdır ve ilerleme veya ölüm açısındanriskte %29 oranında düşüş gözlenmiştir. Medyan ilerleme görülmeyen sağkalımaçısından 22 aylık bir düzelme saptanmıştır (TPF için 35.5 ay, PF için 13.1 ay) Busonuç da istatistiksel olarak anlamlıdır (log-rank testi, p = 0.004). 5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özelliklerEmilim:Dosetakselin farmakokinetik özellikleri kanser hastalarında 20-115 mg/m2 dozlarda Faz I çalışmalarda değerlendirilmiştir. Dosetaksel'in kinetik profili doza bağlı değildirve üç bölmeli farmakokinetik modele uygundur. Yarılanma süreleri a fazı için 4, P fazıiçin 36 ve y fazı için 11.1 saattir. Bu son faz kısmen dosetakselin periferikkompartmanlardan yavaş çıkışına bağlıdır. Dağılım:100 mg/m2 dozun 1 saatlik infüzyonunu takiben, ortalama en yüksek plazma seviyesi 3.7 pg/ml ve buna uyan EAA 4.6 h. pg/ml 'dir. Toplam vücut klerensi ve sabit hal 37/42 dağılım hacmi ortalama değerleri sırasıyla 21 L/h/m2 ve 113 L'dir. Total vücut klerensinin bireyler arası farklılığı yaklaşık %50'dir. Dosetaksel %95'in üzerinde biroranda proteine bağlanır. Biyotransformasyon:C14 dosetaksel ile bir çalışma üç kanser hastasında gerçekleştirilmiştir. Dosetaksel, tertbutilester grubunun sitokrom P450 aracılı oksidatif metabolizmaya uğramıştır (birmajör inaktif metabolit ve üç minör inaktif metabolit halinde ve de çok az bir kısmıdeğişmeden metabolize olmuştur). Eliminasyon:C14 dosetaksel ile bir çalışma üç kanser hastasında gerçekleştirilmiştir. Dosetaksel, tert-butilester grubunun sitokrom P450-aracılı oksidatif metabolizmasının ardındanhem idrarla hem feçesle atılmıştır. 7 gün içinde üriner ve fekal atılımı, uygulananradyoaktivitenin sırasıyla %6 ve %75'idir. Feçesle atılan radyoaktivitenin yaklaşık%80'i ilk 48 saatte, bir majör inaktif metabolit ve üç minör inaktif metabolit halindeve de çok az bir kısmı değişmeden atılmıştır. Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:Dosetaksel, tavsiye edilen doz aralığında lineer farmakokinetik gösterir. Hastalardaki karekteristik özelliklerPopülasyon farmakokinetiğiDosetaksel alan 577 hastada bir popülasyon farmakokinetik analizi yapılmıştır. Model tarafından tahmin edilen farmakokinetik parametreler Faz I araştırmalarında tahminedilenlere çok yakındır. Dosetaksel farmakokinetiği hastanın yaşı ve cinsiyeti iledeğişmemiştir. Karaciğer fonksiyon bozukluğuKlinik kimya verilerinin hafif ile orta düzeyde karaciğer fonksiyon bozukluğu olduğunu düşündürdüğü az sayıda hastada (n=23) (ALT; AST normal değerin üstsınırının > 1.5 misli, beraberinde alkalen fosfataz normalin üst sınırının > 2.5 misli),total klerens ortalama % 27 azalmıştır (Bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli). Sıvı retansiyonuDosetakselin klerensi hafif ve orta şiddette sıvı retansiyonu olan hastalarda değişmemiştir. Ciddi sıvı retansiyonu olan hastalarla ilgili veri bulunmamaktadır. Kombine kullanımı Doksorubisin ile etkileşimiKombinasyon olarak kullanıldığında dosetaksel, doksorubisin klerensi ve doksorubisinolün (doksorubisinin bir metaboliti) plazma seviyesini etkilememiştir. 38/42 Dosetaksel, doksorubisin ve siklofosfamid birlikte uygulandığında farmakokinetikleri etkilenmemiştir. Kapesitabin ile etkileşimiKapesitabinin dosetakselin farmakokinetiği ve dosetakselin kapesitabinin farmakokinetiği üzerindeki etkisini değerlendiren faz I araştırma, kapesitabinindosetakselin farmakokinetiği üzerinde herhangi bir etkisi olmadığını (Cmax ve EAA) vedosetakselin ana kapesitabinin metaboliti olan 5'-DFUR'un farmakokinetiği üzerindeherhangi bir etkisi olmadığını göstermiştir. Sisplatin ile etkileşimiSisplatin kombinasyon tedavisinde dosetaksel'in klerensi monoterapiyi takiben gözlenen ile benzer bulunmuştur. Dosetaksel infüzyonundan kısa süre sonra uygulanansisplatinin farmakokinetik profili tek başına sisplatin ile gözlenene benzerdir. Sisplatin ve 5-fluorourasil ile etkileşimiSolid tümörleri olan 12 hastada dosetaksel, sisplatin ve 5-fluorourasilin kombine kullanımı, bu tıbbi ürünlerin herhangi birinin farmakokinetiğini etkilememiştir. Prednizon ve deksametazon ile etkileşimiPrednizonun standart deksametazon premedikasyonuyla uygulanan dosetakselin farmakokinetiği üzerindeki etkisi 42 hastada incelenmiştir. Prednizon ile etkileşimiPrednizonun, stadart deksametazon premedikasyonuyla uygulanan dosetakselin farmakokinetiği üzerindeki etkisi 42 hastada araştırılmıştır. Prednizonun dosetakselinfarmakokinetiği üzerinde herhangi bir etkisi gözlenmemiştir. 5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileriDosetakselin karsinojenik potansiyeli araştırılmamıştır. Dosetakselin CHO-K1 hücrelerinde in vitroin vivomikronukleus testlerinde mutajenik olduğugörülmüştür. Ancak, Ames testinde veya CHO/HGPRT gen mutasyon testindemutajenite göstermemiştir. Bu sonuçlar dosetakselin farmakolojik aktivitesiyleuyumludur.Kemirgen toksisitesi çalışmalarında gözlenen testisler üzerindeki advers etkileri dosetakselin erkek fertilitesini etkileyebileceğini göstermektedir. 39/42 6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesiPolisorbat 80 Sitrik asitEtanol Enjeksiyonluk su 6.2. GeçimsizliklerBu tıbbi ürün, bölüm 6.6.'da belirtilenler dışında başka tıbbi ürünler ile karıştırılmamalıdır. 6.3. Raf ömrüAçılmamış flakon24 ayAçılmış flakonHerbir flakon tek kullanımlıktır ve açıldıktan sonra hemen kullanılmalıdır. Hemen kullanılmayacak ise kullanım için saklama süresi ve koşulları kullanıcınınsorumluluğu altındadır. Ön karışım çözeltisi: DOCETER ön karışım çözeltisi (10 mg dosetaksel/ml) hazırlandıktan sonra hemen kullanılmalıdır. Ancak, ön karışım çözeltisi 2°C ve 8°C'debuzdolabında ya da oda sıcaklığında 8 saat süreyle stabildir. İnfüzyon çözeltisi: İnfüzyon çözeltisi 25 °C'nin altındaki oda sıcaklığında 4 saat içinde kullanılmalıdır. 6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirlerAçılmamış flakonları 25°C altında oda sıcaklığında, orijinal ambalajında ve ışıktan koruyarak saklayınız. Seyreltilmiş tıbbi ürünün kullanımı için, Bkz. Bölüm 6.3. 6.5. Ambalajın niteliği ve içeriğiKutuda PVC separatör içinde: İnfüzyon çözeltisi:20ml'lik renksiz Tip I cam flakon içinde 4 ml'lik çözelti, teflon kaplamalı tıpa, flip-ofTlu alüminyum kapakÇözücü flakon:6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemlerDOCETER antineoplastik bir ajan olup, diğer potansiyel toksik bileşikler gibi, DOCETER çözeltilerinin elle muamelesi ve hazırlanması sırasında dikkatli olunmasıgerekir. İşlem sırasında eldiven giyilmesi tavsiye olunur. 40/42 DOCETER konsantre, ön karışım çözeltisi veya infüzyon çözeltisi deri ile temas ettiği takdirde, derhal ve iyice su ve sabunla yıkanmalıdır. DOCETER konsantre, ön karışımçözeltisi veya infüzyon çözeltisi mukoza ile temas ettiği takdirde, derhal ve iyice su ileyıkanmalıdır. İntravenöz uygulamanın hazırlanması:A. Ön karışım Çözeltisinin (10 mg dosetaksel/ml) Hazırlanması:Eğer soğutucuda saklanıyor ise, gerekli sayıda DOCETER enjeksiyonluk konsantre flakonu ile seyreltici flakonu çıkarılır. Flakonlar 5 dakika süreyle 25°C'nin altında odasıcaklığında bekletilir. Flakon kısmen yan yatırılarak çözeltinin tamamı aseptik şartlarda bir şırıngaya çekilir ve DOCETER enjeksiyonluk konsantre flakonuna aktarılır. 45 saniye elledöndürülerek karıştırılır. Çalkalanmamalıdır. DOCETER ön karışım çözeltisi 25°C'nin altında oda sıcaklığında 5 dakika bekletilir ve homojen ve berrak olup olmadığı kontrol edilir (formülasyondaki polisorbat 80nedeniyle 5 dakikadan sonra bile köpük oluşabilir). Ön karışım çözeltisi 10 mg/mldosetaksel içerir ve hazırlamadan hemen sonra kullanılmalıdır. Ancak ön karışımçözeltisi 2°C ve 8°C'de buzdolabında ve 25°C'nin altında oda sıcaklığında 8 saatstabildir. B. İnfüzyon Çözeltisinin Hazırlanması:Hasta için gerekli dozu elde etmek için birden fazla ön karışım flakonu gerekli olabilir. Hasta için gerekli olan doz esas alınarak, mg cinsinden ifade edilmek üzere, 10 mg/mldosetaksel içeren ön karışım, ucuna iğne takılı bir şırınga yardımıyla gerekli sayıda önkarışım flakonundan çekilir. Örneğin, 140 mg dosetaksel içeren bir doz için 14 mldosetaksel ön karışım çözeltisi gerekli olacaktır. Gerekli miktarda DOCETER ön karışım çözeltisi 250 ml'lik %0.9 sodyum klorür çözeltisi veya %5 glukoz çözeltisi içeren infüzyon torbasına (PVC içermeyen) veyaşişesine enjekte edilir. 200 mg dosetaksel'den daha yüksek bir doz gerekli olduğu takdirde, 0.74 mg/ml dosetaksel konsantrasyonunun aşılmaması için daha büyük hacimde bir infüzyontaşıyıcısı kullanılmalıdır. İnfüzyon torbası (PVC içermeyen) veya şişe elle döndürme hareketi ile karıştırılır. DOCETER infüzyon çözeltisi 25°C'nin altında oda sıcaklığında ve normal aydınlatma altında 1 saat süreli infüzyon halinde, aseptik olarak uygulanmalıdır. 41/42 Bütün paranteral ürünlerde olduğu gibi, DOCETER ön karışım çözeltisi veya infüzyon çözeltisi kullanılmadan önce incelenmeli, çökelti varsa, bu çözelti atılmalıdır. İnfüzyon çözeltisi 25°C'nin altında oda sıcaklığında 4 saat içinde kullanılmalıdır. Kullanılmamış olan ürünler veya artık materyaller “Tıbbi ürünlerin kontrolü yönetmeliği” ve “Ambalaj atıklarının kontrolü yönetmeliklerine uygun olarak imhaedilmelidir. 7. RUHSAT SAHİBİFARMAKO ECZACILIK AŞ. Bağlarbaşı, Gazi Cad. Görümce Sok. No: 6 Üsküdar / İstanbul Tel. : 0 216 492 57 08 Fax : 0 216 334 78 88 E-posta : 8. RUHSAT NUMARASI235/67 9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİİlk ruhsat tarihi: 12.10.2011 Ruhsat yenileme tarihi: - 10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ42/42 |
İlaç BilgileriDoceter 160 Mg İv İnfüzyon Çözeltisi İçeren FlakonEtken Maddesi: Dosetaksel Trihidrat Kullanma talimatı ve kısa ürün bilgileri
Google Reklamları
İlgili İlaçlar |
Ana Sayfa | Hakkımızda | İlaçlar | İlaç Ara | İlaç Firmaları | Gizlilik | Bize Ulaşın
Telif Hakkı 2008-2024 © İlaç Prospektüsü. Tüm Hakları Saklıdır.Uyarı: Sitemizde yayınladığımız ilaç bilgileri ile doktora danışmadan kesinlikle ilaç kullanmayınız!
Aksi halde doğabilecek sağlık sorunlarından ilacprospektusu.com sorumlu tutulamaz.