Spiolto Respimat 2.5 Mcg/2.5 Mcg İnhalasyon Çözeltisi Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

¡ Bu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini sağlayacaktır. Sağlık mesleği mensuplarının şüpheli advers reaksiyonlarıTÜFAM'a bildirmeleri beklenmektedir Bakınız Bölüm “4.8 Şüpheli advers reaksiyonlarınraporlanması”.

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

SPIOLTO RESPIMAT 2.5 mikrogram/ 2.5 mikrogram inhalasyon çözeltisi

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Her bir püskürtme (puf) ile inhalerden alman doz, tiotropium (bromür monohidrat şeklinde) 2.5 mikrogram ve olodaterol (hidroklorür şeklinde) 2.5 mikrogramdır.

İnhalerden alınan doz, ağızlık parçasından geçtikten sonra hastaya ulaşan miktardır.

Yardımcı maddeler:

Disodyum EDTA: 0.001100 mg/puf

Benzalkonyum klorür: 0.0011 mg/puf (0.0022 mg benzalkonyum klorür çözeltisine eşdeğer) içerir. Bu maddelerle ilgili uyarılar için Bkz: Bölüm 4.4.

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

İnhalasyon çözeltisi

Berrak, renksiz inhalasyon çözeltisi

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

SPIOLTO RESPIMAT, kronik obstrüktif akciğer hastalığı (KOAH) olan hastalarda, semptomlarını rahatlatmak için idame bronkodilatör tedavi olarak endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Bu ilaç, sadece inhalasyon yoluyla kullanım için tasarlanmıştır. Kartuş, sadece RESPIMAT inhaler içine yerleştirilerek kullanılabilir.

Respimat inhalerden püskürtülen iki puf, bir tedavi dozuna karşılık gelir.

Erişkinler

Önerilen doz, günde bir kez, her gün aynı saatte olmak üzere, RESPIMAT inhalerden iki puf olarak verilen 5 mikrogram tiotropium ve 5 mikrogram olodateroldür.

1

Önerilen doz aşılmamalıdır.

Uygulama şekli:

Bu ilacın doğru şekilde uygulanmasını sağlamak üzere, hastaya inhalerin nasıl kullanılacağı bir doktor veya diğer bir sağlık profesyoneli tarafından gösterilmelidir.

Kullanım Talimatı

Önsöz

SPIOLTO RESPIMAT (tiotropium bromür ve olodaterol)'ı kullanmaya başlamadan önce Kullanım Talimatlarını okuyunuz.

SPIOLTO RESPİMAT GÜNDE SADECE BİR KEZ kullanılır. Her kullanımda, İKİ PUF alınır.

KAPAK
AĞIZLIK HAVA DELİĞİ DOZ SERBESTLEME DÜĞMESİ GÜVENLİK KİLİDİ SAYDAM TABAN DELME ELEMENTİ
KARTUŞ

• SPIOLTO RESPIMAT 7 günden daha fazla kullanılmamışsa bir pufu zemine doğrupüskürtünüz.

• SPIOLTO RESPIMAT 21 günden daha fazla kullanılmamışsa 4 ila 6. basamaklardaverilen “ilk kullanım için hazırlanması” işlemlerini bir bulut görünceye dek tekrarlayınız.Sonra basamak 4 ila 6'yı üç kez daha tekrarlayınız.

• Saydam tabandaki delici iğneye dokunmayınız.

SPIOLTO RESPIMAT'mızın bakımı nasıl olmalıdır?

En az haftada bir kez, ağızlık parçasını ve içinde bulunan metal bölümünü sadece nemli bir bez ile temizleyiniz.

Ağızlık parçasındaki herhangi bir hafif renk değişimi, SPIOLTO RESPIMAT inhalerinizin performansını etkilemez.

Gerektiğinde, SPIOLTO RESPIMAT inhalerinizin dış kısmını nemli bir bez ile siliniz.

2

Ne zaman yeni bir SPIOLTO RESPIMAT almalısınız?

DOZ GÖSTERGESİ

BOŞ DOLU

• SPIOLTO RESPIMAT inhaleriniz, önerilen şekilde (iki puf/günde bir kez)kullanıldığında 60 puf (30 doz) içerir.

• Doz göstergesi ne kadar ilacın kaldığını yaklaşık olarak gösterir.

• Doz göstergesi kırmızı bölüme girdiğinde yeni bir reçete yazdırmaksınız; yaklaşık 7günlük (14 puf) ilacınız kalmıştır.

• Doz göstergesi kırmızı ölçeğin sonuna geldiğinde SPIOLTO RESPIMAT inhalerinizotomatik olarak kilitlenir; daha fazla doz salınamaz. Bu durumda saydam taban dahafazla döndürülemez.

• İlk kullanımdan üç ay sonra, içindeki ilacın tamamı kullanılmamış bile olsa, SPIOLTORESPIMAT atılmalıdır.

İlk Kullanım için Hazırlanması1.

KAPAK
DOSE RELEASE BUTTON

KAPAK

Özel popülasyona ilişkin ek bilgiler:

Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

Böbrek yetmezliği:

SPIOLTO RESPIMAT, olodaterol de içerir. Olodaterolun şiddetli böbrek bozukluğu olan hastalarda kullanımı hakkında deneyim sınırlıdır

Karaciğer yetmezliği:

Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda SPIOLTO RESPIMAT kullanımına dair veri yoktur.

Pediyatrik popülasyon:

popülasyonda (18 yaş altı) kullanımı yoktur.

Geriyatrik popülasyon:

4.3. Kontrendikasyonlar

SPIOLTO RESPIMAT, tiotropium veya olodaterol veya bölüm 6.1'de listelenen yardımcı maddelerden herhangi birine aşırı duyarlılığı olan hastalarda kontrendikedir.

SPIOLTO RESPIMAT ayrıca atropin veya türevlerine, örneğin ipratropium veya oxitropiuma, aşırı duyarlılık öyküsü olan hastalarda da kontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Astım

SPIOLTO RESPIMAT astımda kullanılmamalıdır. SPIOLTO RESPIMAT'ın astım hastalığında kullanımının etkililiği ve güvenliliği çalışılmamıştır.

Akut bronko spazm

SPIOLTO RESPIMAT, bronkospazmın akut episodlarında, yani kurtarma tedavisi olarak, kullanılmamalıdır.

Aşırı duyarlılık

Tüm ilaçlarla olduğu gibi, SPIOLTO RESPIMAT uygulamasından hemen sonra ani aşırı duyarlılık reaksiyonları ortaya çıkabilir.

Paradoksal bronkospazm

6

SPIOLTO RESPIMAT, inhale edilen diğer ilaçlarla olduğu gibi, hayati tehdit yaratabilecek paradoksal bronkospazma neden olabilir. Paradoksal bronkospazm görülürse, SPIOLTORESPIMAT derhal kesilmeli ve alternatif bir tedaviye geçilmelidir.

Dar-açılı glokom, prostatik hiperplazi veya mesane boynu obstrüksiyonu

Böbrek yetmezliği olan hastalar

Tiotropiumun plazma konsantrasyonu, orta - şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatin klerensi < 50 ml/dakika) azalmış böbrek fonksiyonuyla beraber artar. Bu nedenleSPIOLTO RESPIMAT, sadece beklenen yarar potansiyel riskten ağır basarsakullanılmalıdır. Şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda hiçbir uzun dönem deneyimiyoktur (Bkz. 5.2).

Göz semptomları

Hastalar, püskürtmenin gözlerine gelmesini önlemek için uyarılmalıdır. Bu durumun, dar açılı glokomun presipitasyonu veya kötüleşmesi, gözde ağrı veya rahatsızlık, geçici bulanıkgörme, konjuktival konjesyon ve komeal ödemden kaynaklanan kızarmış gözlerle ilişkiligörsel halolar veya renkli görüntülerle sonuçlanabileceği konusunda hastalaruyarılmalıdırlar. Eğer bu göz semptomlarının herhangi bir kombinasyonu gelişirse, hastalarSPIOLTO RESPIMAT kullanımını kesip derhal bir uzman hekime danışmalıdırlar.

Diş çürükleri

Antikolinerjik tedavi ile gözlenen ağız kuruması, uzun dönemde diş çürükleri ile ilişkili olabilir.

Kardiyovasküler etkiler

Kardiyovasküler hastalıkları, özellikle de iskemik kalp hastalığı, şiddetli kardiyak dekompensasyon, kardiyak aritmileri, hipertrofık obstrüktif kardiyomiyopatisi,hipertansiyonu veya anevrizması olan hastalarda, konvülsif hastalıkları veya tirotoksikozuolan hastalarda, QT aralığı uzaması olduğu bilinen veya şüphelenilen hastalarda (örneğin,QT>0,44 saniye) ve sempatomimetik aminlere olağan dışı şekilde cevap veren hastalarda,uzun etkili beta2-adrenerjik agonistler dikkatli kullanılmalıdır.

Önceki yıl içinde miyokard infaktüsü hikayesi olan hastalar, stabil olmayan veya hayati tehlike oluşturan kardiyak aritmili hastalar, önceki yıl içinde kalp yetmezliği nedeniylehastaneye yatırılan hastalar ve paroksismal taşikardi tanısı olan hastalar (dakikada 100atımdan fazla), klinik çalışmalara dahil edilmemiştir. Bu nedenle, bu hasta gruplarındakideneyim sınırlıdır. SPIOLTO RESPIMAT bu hasta gruplarında dikkatle kullanılmalıdır.

Olodaterol, diğer beta2-adrenerjik agonistler gibi, bazı hastalarda, artmış kalp atım hızı, yükselmiş kan basıncı ve/veya diğer semptomlarla ortaya çıkan klinik açıdan önemlikardiyovasküler etkilere yol açabilir. Eğer böyle etkiler meydana gelirse, tedavinin kesilmesigerekebilir. Ayrıca, klinik önemi bilinmemekle birlikte, beta-adreneıjik agonistlerin, Tdalgasının düzleşmesi ve ST segmentinin baskılanması gibi elektrokardiyogram (EKG)değişiklikleri yaptığı bildirilmiştir.

Hipokalemi

Beta2-adrenerjik agonistler, bazı hastalarda belirgin hipokalemiye neden olabilir. Bu durum ise, advers kardiyovasküler etkilere yol açabilir. Serum potasyumundaki azalma, genellikle

7

geçicidir, suplementasyon gerektirmez. Ağır KOAH'ı olan hastalarda hipokalemi, hipoksi ve eşlik eden tedaviyle potansiyalize olabilir (Bkz.4.5). Bu ise kardiyak aritmilere yatkınlığıartırabilir.

Hiperglisemi

Beta2-adrenerjik agonistlerin yüksek dozlarda inhalasyonu, kan glikozunda artışa neden olabilir.

Anestezi

Halojenli hidrokarbon anesteziklerle anestezinin uygulanacağı bir operasyon geçirecek olan hastalarda dikkatli olunmalıdır. Çünkü bu durumda, beta2-adreneıjik bronkodilatörlerinkardiyak advers etkilerine yatkınlık artabilir.

SPIOLTO RESPIMAT, herhangi bir diğer uzun etkili beta2-adreneıjik agonistle birlikte kul lanılmamalıdır.

Düzenli olarak (örneğin günde dört kez) kısa etkili bir beta₂-adreneıjik agonisti inhalasyonla alan hastalara, bu ilaçların sadece akut solunum semptomlarının semptomatik olarakrahatlatılması için kullanılması gerektiği öğretilmelidir.

SPIOLTO RESPIMAT, günde bir kereden daha sık kullanılmamalıdır.

SPIOLTO RESPIMAT, 0.001100 mg/puf (= maksimum günlük doz başına 0.0022 mg) disodyum EDTA içerir. Bu ilaç inhalasyonla kullanıldığından uyan gerekmez.

SPIOLTO RESPIMAT, her bir pufta 0.0011 mg benzalkonyum klorüre (= önerilen günlük doz başına 0.0022 mg benzalkonyum klorür) karşı gelen 0.0022 mg benzalkonyum klorürçözeltisi içerir. Bu madde solunum yoluyla doz başına 10 mg alındığında bronkospazma yolaçabilir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Tiotropium bromür, resmi hiçbir ilaç etkileşmesi çalışması yapılmamış olmasına rağmen, metilksantinler, oral ve inhale steroidler dahil KOAH tedavisinde yaygın olarak kullanılandiğer ilaçlarla birlikte, klinik ilaç etkileşmesi bulgusu olmadan kullanılmıştır.

Antikolinerjik ajanlar

Bir SPIOLTO RESPIMAT bileşeni olan tiotropium bromürün, diğer antikolinerjik içeren ilaçlarla birlikte verilmesi çalışılmamıştır ve bu nedenle önerilmemektedir.

Adrenerjik ajanlar

Diğer adrenerjik ajanlarla birlikte kullanımı (tek başına veya kombinasyon tedavisinin bir parçası olarak) SPIOLTO RESPIMAT'ın istenmeyen etkilerini artırabilir.

Ksantin türevleri, steroidler ve diüretikler

Ksantin türevleri, steroidler veya potasyum tutucu olmayan diüretiklerle birlikte tedavi, adrenerjik agonistlerin herhangi bir hipokalemik etkisini artırabilir (Bkz.4.4).

Beta-blokörler

Beta-adreneıjik blokörler, olodaterolün etkisini zayıflatabilir veya antagonize edebilir. Dikkatle uygulanmaları koşuluyla, kardiyoselektif beta-blokörler düşünülebilir.

MAO inhibitörleri, trisiklik antidepresanlar, OTc intervalini uzattığı bilinen ilaçlar

Farmakokinetik ilaç - ilaç etkileşmeleri

CYP2C9'un model inhibitörü olarak kullanılan flukonazolle birlikte kullanımıyla yürütülen ilaç-ilaç etkileşmesi çalışmalarında olodaterole sistemik maruziyet üzerinde hiçbir ilgili etkigözlenmemiştir.

Potent bir P-glikoprotein ve CYP inhibitörü olan ketokonazolün birlikte verilmesi, olodaterole sistemik maruziyeti yaklaşık %70 artırmıştır. SPIOLTO RESPIMAT'ın dozayarlaması gerekmez.

In-vitro

4.6. Gebelik ve laktasyon

Gebelik kategorisi:

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Spiriva Respimat'ın doğum kontrol yöntemleri üzerine etkisi olup olmadığına dair herhangi bir bilgi bulunmamaktadır.

Gebelik dönemi

Tiotropiumun hamile kadınlarda kullanımına dair kısıtlı sayıda veri bulunmaktadır. Olodaterol için maruz kalan gebelere dair hiçbir klinik veri mevcut değildir.

Tiotropiumla yapılan preklinik çalışmalar, klinik açıdan uygun dozlarda üreme toksisitesi ile ilgili direkt veya indirekt hiçbir zararlı etki göstermemektedir

Olodaterol için yapılan preklinik çalışmalar, terapötik dozların yüksek katlarında beta adrenerjik agonistlere tipik etkiler ortaya koymuştur (Bkz. 5.3).

Koruyucu bir önlem olarak, SPIOLTO RESPIMAT'ın gebelik süresince kullanımından kaçınılmalıdır.

SPIOLTO RESPIMAT'ın bir bileşeni olan olodaterol, diğer beta2-adrenerjik agonistler gibi, uterus düz kasındaki gevşetici etkisi nedeniyle doğumu inhibe edebilir.

Laktasyon dönemi

Tiotropium ve/veya olodaterole maruz kalan emziren kadınlardan gelen klinik veri bulunmamaktadır.

Tiotropium ve olodaterol için yapılan hayvan çalışmalarında, emziren sıçanların sütünde bu maddeler ve/veya metabolitleri saptanmıştır. Ancak tiotropium ve/veya olodaterolün insananne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir.

Bu nedenle, beklenen yarar, bebekte oluşabilecek herhangi olası bir riske ağır basmadıkça, SPIOLTO RESPIMAT emziren kadınlarda kullanılmamalıdır.

9

Üreme yeteneği/ Fertilite

Tiotropium ve olodaterol veya bu iki bileşenin kombinasyonu için fertilite üzerine klinik veriler mevcut değildir. Ayrı ayrı bileşenler olan tiotropium ve olodaterolle yapılan preklinikçalışmalar, fertilite üzerine hiçbir advers etki göstermemiştir (Bkz. 5.3).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerine etkiler

Araç sürebilme ve makine kullanabilme üzerine etkilere dair hiçbir çalışma yapılmamıştır.

Ancak, hastalar SPIOLTO RESPIMAT kullanımı ile baş dönmesi ve bulanık görme bildirildiğine dair uyarılmalıdır. Bu nedenle, araç ve makine kullanıldığında dikkatliolunması tavsiye edilmelidir. Hastada böyle semptomlar ortaya çıkarsa, araç veya makinekullanma gibi potansiyel olarak tehlikeli işlerden kaçınılmalıdır.

4.8. İstenmeyen etkiler

a)

Güvenlilik profili özeti

Listelenmiş olan istenmeyen etkilerin birçoğu, SPIOLTO RESPIMAT bileşenleri olan tiotropium bromürün antikolinerjik özelliklerine veya olodaterolün (T-adrenerjiközelliklerine dayandırılabilir.

b)

Advers reaksiyonların tablolu özeti

Aşağıda listelenen istenmeyen etkiler için belirtilen sıklıklar, KOAH hastalarında yürütülen, 4 ve 52 hafta süreli tedavi periyodlarmın uygulandığı 7 aktif veya plasebo kontrollü, paralelgruplu klinik çalışmaya ait havuzda, tiotropium 5 mikrogram/olodaterol 5 mikrogram dozgrubunda (1707 hasta) gözlenen advers ilaç reaksiyonlarının (yani, SPIOLTO RESPIMATile ilişkili olduğu düşünülen olaylar) ham (crude) insidans oranlarına dayanmaktadır.

SPIOLTO RESPIMAT'la yapılan tüm klinik çalışmalarda bildirilen advers reaksiyonlar, sistem organ sınıfına göre aşağıda gösterilmektedir. Bu veriler, bireysel bileşenler için dahaönce bildirilen advers reaksiyonları da kapsamaktadır.

Sıklık dereceleri şu şekilde tanımlanır: çok yaygın (> 1/10); yaygın (> 1/100 ila < 1/10); yaygın olmayan (> 1/1.000 ila < 1/100); seyrek (> 1/10.000 ila < 1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Listelenmiş advers ilaç reaksiyonları ve sıklıkları

c)

Seçilmiş advers reaksiyonların tanımlanması

SPIOLTO RESPIMAT, bileşenleri tiotropium ve olodaterole bağlı olarak, antikolinerjik ve P2-adrenerjik özellikleri birlikte taşır.

Antikolinerjik advers reaksiyon profili

SPIOLTO RESPIMAT'la yapılan 52 haftalık uzun dönemli klinik çalışmalarda en sık gözlenen antikolinerjik istenmeyen etki, ağız kuruluğudur. Bu etki, SPIOLTO RESPIMATile tedavi edilen hastaların yaklaşık %1.7'sinde ve 5 mikrogram tiotropium ve 5 mikrogramolodaterol kollarında ise hastaların, sırasıyla, %2.7 ve %1'inde meydana gelmiştir. Ağızkuruluğu, SPIOLTO RESPIMAT ile tedavi edilen 1029 hastanın Tinde (% 0.1) tedavininkesilmesine yol açmıştır.

Antikolinerjik etkilerle tutarlı ciddi istenmeyen etkiler arasında, glokom, kabızlık, intestinal obstrüksiyon (paralitik ileus dahil) ve üriner retansiyon bulunur.

P-adrenerjik advers reaksiyon profili

SPIOLTO RESPIMAT ile yapılan 52 haftalık uzun dönemli klinik çalışmalarda en sık gözlenen p-adrenerjik özellikli istenmeyen etki, palpitasyonlar, taşikardi vehipertansiyondur.

Bir SPIOLTO RESPIMAT bileşeni olan olodaterol, uzun etkili beta2-adrenerjik agonistler terapötik sınıfının bir üyesidir. Bu nedenle, beta-adrenerjik agonistlerin sınıf etkileri olarakbilinen ancak yukarıda listelenmeyen, aritmi, miyokardiyal iskemi, angina pektoris,hipotansiyon, tremor, sinirlilik, kas spazmları, bitkinlik, halsizlik, hipokalemi, hiperglisemive metabolik asidoz gibi istenmeyen etkilerin ortaya çıkabileceği göz önündebulundurulmalıdır.

d)

Diğer özel popülasyonlar

İlerleyen yaşla birlikte antikolinerjik etkilerde bir artış ortaya çıkabilir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta: tü[email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

SPIOLTO RESPIMAT kullanımı ile ortaya çıkan aşırı doz hakkında sınırlı bilgi vardır. SPIOLTO RESPIMAT, KOAH hastalarında5mikrogram/10 mikrogram

(tiotropium/olodaterol) doza kadar, sağlıklı gönüllülerde ise 10 mikrogram/40 mikrogram (tiotropium/olodaterol) doza kadar çalışılmış ve klinik önemi olan etkiler gözlenmemiştir.

12

Aşırı doz durumunda, tiotropiumun aşırı antimuskarinik etkileri ve/veya olodaterolün aşırı |3₂ agonist etkileri görülebilir.

Semptomlar

Antikolinerjik Tiotroyium Doz Asımı

Tiotropiumun yüksek dozları, antikolinerjik belirti ve semptomlara yol açabilir.

Sağlıklı gönüllülerde 340 mikrograma kadar tiotropium bromür tek dozunun inhalasyonunu takiben hiç bir sistemik antikolinerjik advers etki gözlenmemiştir. Ek olarak, sağlıklıgönüllülerde 14 gün süreyle 40 mikrograma kadar tiotropium inhalasyon çözeltisiuygulamasından sonra, 7. günden itibaren ortaya çıkan tükürük salgısında belirgin azalmadışında, ağız kuruluğu, boğazda kuruluk ve burun mukozasında kurumanın ötesinde, başkailişkili bir advers etki gözlenmemiştir.

Beta2-adrenerjik Olodaterol Doz Aşımı

Olodaterol doz aşımının, tipik beta₂-adreneıjik agonistlerine ait etkilerin abartılmış semptomlarına yol açması beklenir (Örneğin, miyokardiyal iskemi, hipertansiyon veyahipotansiyon, taşikardi, aritmiler, palpitasyon, baş dönmesi, asabiyet, uykusuzluk, anksiyete,baş ağrısı, tremor, ağız kuruluğu, kas spazmları, mide bulantısı, bitkinlik, halsizlik,hipokalemi, hiperglisemi ve metabolik asidoz).

Doz aşımının tedavisi

SPIOLTO RESPIMAT ile tedavi kesilmelidir. Destekleyici ve semptomatik tedavi endikedir. Ciddi vakalarda hasta hastanede tedavi edilmelidir. Kardiyoselektif beta-blokörlerin kullanımı düşünülebilir. Ancak, beta-blokör kullanımı bronkospazmıtetikleyebileceğinden, azami dikkat gösterilmelidir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

ATC kodu: R03AL06

Farmakoterapötik grup: Obstrüktif solunum yolu hastalıklarına yönelik ilaçlar;

antikolinerjiklerle kombine adrenerjikler

Etki mekanizmasıSPIOLTO RESPIMAT

SPIOLTO RESPIMAT uzun etkili muskarinik antagonist reseptörü olan tiotropium ve uzun etkili bir beta₂-adreneıjik olan olodaterol içeren ve yumuşak buğu inhaler ile uygulanan sabitdoz kombinasyonlu inhalasyon çözeltisidir.

Tiotropium, uzun etkili bir muskarinik antagonisttir. Olodaterol, uzun etkili bir beta₂-adrenerjiktir. Bu iki madde SPIOLTO RESPIMAT yumuşak buğu inhaler içinde birlikte uygulanır. Bu iki etkin bileşen, farklı etki mekanizmaları ve akciğerlerde hedef reseptörlerinbulunduğu farklı yerler sayesinde aditif bronkodilatasyon sağlarlar.

Tiotropium

Tiotropium bromür, uzun etkili bir spesifik muskarinik reseptör antagonistidir. Mı ve M₅ alt tiplerine benzer afiniteye sahiptir. Tiotropium bromür, solunum yolunda bronşiyal düz

13

kaslardaki M3 reseptörlerine kompetitif ve geri dönüşlü şekilde bağlanır, asetilkolinin kolinerjik (bronkokonstrüktif) etkilerini antagonize eder, bu da bronşiyal düz kaslarıngevşemesi ile sonuçlanır. Etki doz bağımlıdır ve 24 saatten daha uzun sürmüştür. Tiotropiumbromür, bir N-kuatemer antikolinerjik olarak, inhalasyon yolu ile uygulandığında topik(bronko-) olarak seçicidir ve sistemik antikolineıjik etkiler meydana gelmeden önce kabuledilebilir bir terapötik aralık sergiler.

Olodaterol

Olodaterol, insan beta2-adrenoseptörüne yüksek bir affınite ve yüksek selektiviteye sahiptir.

In-vitro

Bu etkin madde farmakolojik etkilerini, inhalasyonla topik uygulamadan sonra beta2-adrenoseptörlere bağlanması ve aktivasyonuyla gösterir.

Solunum yollarındaki bu reseptörlerin aktivasyonu, siklik 3',5'-adenozin monofosfat (cAMP) sentezine aracılık eden bir enzim olan intraselüler adenil siklazm stimülasyonuylasonuçlanır. Artan cAMP düzeyleri, solunum yolu düz kas hücrelerinin gevşemesiylebronkodilatasyonu indükler. Olodaterol, etkisi çabuk başlayan ve en az 24 saat devam eden,uzun etkili seçici bir beta2-adrenoseptör agonisti (LABA) preklinik profiline sahiptir.

Beta-adrenoseptörler üç alt gruba ayrılır: Betaı-adrenoseptörler (ağırlıklı olarak kalp kasında bulunur), beta2-adrenoseptörler (ağırlıklı olarak solunum yolu düz kasında bulunur) ve beta3-adrenoseptörler (başlıca adipoz dokuda bulunur). Beta2-agonistler bronkodilatasyona nedenolurlar. Beta2-adrenoseptörler, her ne kadar solunum yolu düz kasında baskın adrenerjikreseptörler ise de, akciğer epitel ve endotel hücreleri ve kalp dahil bir dizi diğer hücreninyüzeyinde de bulunur. Beta2-adrenoseptörlerin kalpteki kesin fonksiyonu tam olarakbilinmemekle birlikte,ancak buradaki mevcudiyeti, yüksek derecede seçici beta2-adreneıjikagonistlerin bile kardiyak etkileri olabileceği ihtimalini ortaya koymaktadır.

Kardiyak elektrofızyoloji üzerine etkileri

Tiotropium

53 sağlıklı gönüllüyle yürütülen ve tiotropiumun EKG'de QT aralığı üzerindeki etkilerinin araştırıldığı çalışmada, 12 gün boyunca, 18 mikrogram ve 54 mikrogram (önerilen dozun üçkatı) tiotropium inhalasyon tozu alan her iki grupta da EKG 'de QT aralığında anlamlıuzama görülmemiştir.

Olodaterol

Olodaterolün EKG'nin QT/QTc aralığı üzerindeki etkileri, 24 sağlıklı erkek ve kadın gönüllüde çift kör, randomize, plasebo ve aktif (moksifloksazin) kontrollü bir çalışmadaaraştırılmıştır. Plaseboyla kıyaslandığında, olodaterolün 10, 20, 30 ve 50 mikrogramlık tekdoz uygulamasından sonraki 20 dakika ila 2 saat arasında, QT aralığının başlangıca göreortalama değişiklikleri, doza bağımlı olarak,1.6 milisaniyeden (10 mikrogram olodaterol) 6.5milisaniyeye (50 mikrogram olodaterol) kadar artmıştır. İki yönlü %90 güven aralığı üstlimiti, QT aralığı uzunluğunun (QTcl) bireysel düzeltmelerinden sonra, tüm dozseviyelerinde, 10 ms'den daha az olmuştur.

5 mikrogram ve 10 mikrogram olodaterolün kalp hızı ve kalp ritmi üzerindeki etkileri, 48 haftalık plasebo-kontrollü Faz III çalışmalarda 772 hastayı kapsayan bir alt kümede, 24 saatdevamlı EKG kaydı (Holter görüntüleme) kullanılarak değerlendirilmiştir. Kalp hızı veya

14

prematüre atımlardaki değişikliklerin ortalamasının büyüklüğü için, herhangi bir doza veya zamana bağımlı eğilim veya model gözlenmemiştir. Tedavinin sonuna doğru prematüreatımlarda başlangıç değerinden kaymalar, olodaterol 5 mikrogram, 10 mikrogram ve plaseboarasında anlamlı farklılıklar göstermemiştir.

SPIOLTO RESPIMA T

Spiolto Respimat kullanan iki 52 haftalık randomize, çift-kör çalışmada KOAH'lı 5162 hasta incelenmiştir. Bir havuzlanmış analizde; 85, 169 ve 365. günde dozdan 40 dakika sonra“başlangıca göre düzeltilmiş” (baseline-corrected) QTcF (Fredericia düzeltmesi) aralığı> 30milisaniyeden büyük olan deneklerin sayısı Spiolto Respimat grubu için % 3.1,% 4.7 ve%3.6; ve sırasıyla olodaterol 5 mikrogram grubu için %4.1, %4.4, and %3.6 ve tiotropium 5mikrogram grubu için %3.4, %2.3, ve %4.6 bulunmuştur.

Klinik etkililik ve güvenlilik

SPİOLTO RESPİMAT için Faz III klinik gelişim programı, üç randomize, çift-kör çalışmayı kapsamaktadır:

(i) SPİOLTO RESPIMAT'ı tiotropium 5 mikrogram ve olodaterol 5 mikrogram ilekarşılaştıran (1029 hasta SPİOLTO RESPİMAT almıştır) iki adet tekrarlı, paralelgruplu, 52 haftalık çalışma (Çalışma 1 ve 2).

(ii) SPİOLTO RESPIMAT'ı tiotropium 5 mikrogram, olodaterol 5 mikrogram ve plaseboile karşılaştıran (139 hasta SPİOLTO RESPİMAT almıştır) bir adet 6 haftalık çaprazçalışma (Çalışma 3)

Bu çalışmalarda, karşılaştırma ilaçları olan tiotropium 5 mikrogram, olodaterol 5 mikrogram ve plasebo, Respimat inhaler aracılığı ile uygulanmıştır.

Hasta özelikleri

52 haftalık global çalışmalara (Çalışma 1 ve 2) dahil edilen 5162 hastanın büyük çoğunluğu erkek (%73), beyaz ırktan (%71) veya Asyalıdır (%25), ortalama yaş 64.0'tür. Bronkodilatörsonrası ortalama FEV, 1,37 l'dir (GOLD II [%50], GOLD III [%39], GOLD IV [%11]).Beta2-agoniste bağlı ortalama değişiklik, başlangıç değerinin %16.6'sıdır (0,171 1). Eşlikeden tedavi olarak izin verilen pulmoner tedaviler, inhale steroidler [%47] ve ksantinleri[%10] içermiştir.

6 haftalık çalışma (Çalışma 3) Avrupa ve Kuzey Amerika'da yürütülmüştür. Çalışmaya alınan 219 hastanın büyük çoğunluğu, erkek (%59) ve beyaz ırktandır (%99),ortalama yaş61.l'dir. Ortalama bronkodilatör sonrası FEVı 1.55 F'dir (GOLD II [%64], GOLD III[%34], GOLD IV [%2]). Beta2-agoniste bağlı ortalama değişiklik, başlangıç değerinin%15.9'udur (0.193 1). Eşlik eden tedavi olarak izin verilen pulmoner tedaviler, inhalesteroidler [%41] ve ksantinleri [%4] içermiştir.

Akciğer fonksiyonu

52 hafta süreli çalışmalarda, günde bir kez sabahları uygulanan SPİOLTO RESPİMAT dozunu takiben, ilk dozu izleyen 5 dakika içinde tiotropium 5 mikrogram ile kıyaslandığındaakciğer fonksiyonunda anlamlı bir iyileşme (SPİOLTO RESPİMAT için FEVı'de 0.137 l'likortalama artışa karşılık tiotropium 5 mikrogram için 0.058 1 [p <0.0001] ve olodaterol5mikrogram için 0.125 1 [p = 0.16]) sağlanmıştır.

Her iki çalışmada da, tiotropium 5 mikrogram ve olodaterol 5mikrogramla kıyaslandığında,

SPİOLTO RESPİMAT24FEV,EAA₀.3saatFEVı

15

24 hafta sonra tiotropium 5 mikrogram, olodaterol 5 mikrograma kıyasla SPIOLTO RESPIMAT için FEVıEAAo-_3saat ^ve ?^ukurFEVj yanıtındaki farklılık (Çalışma 1 ve 2)

Tiotropium 5 mikrogram ve olodaterol 5 mikrogramla kıyaslandığında, SPIOLTO RESPIMAT,ile elde edilen artmış bronkodilatör etkiler, 52 haftalık tedavi periyodu süresincekorunmuştur. SPIOLTO RESPIMAT ayrıca, tiotropium 5 mikrogram ve olodaterol 5mikrogramla kıyaslandığında, hastaların günlük kayıtlarıyla ölçülen sabah ve akşam PEFRdeğerini (doruk ekspiratuar akış hızı) de iyileştirmiştir.

6 haftalık çalışmada SPIOLTO RESPIMAT, 24 saatlik dozlama aralığı boyunca, tiotropium 5 mikrogram, olodaterol 5 mikrogram ve plasebo ile kıyaslandığında (pO.OOOl) önemliderecede daha büyük FEVı yanıtı göstermiştir (Tablo 2).

Tablo 2 6 hafta sonra, sürekli olarak 3 saat, 12 saat ve 24 saatlik dozlama aralığı

boyunca, SPIOLTO RESPIMAT için FEVı değerinde (1) tiotropium 5 mikrogram, olodaterol 5mikrogram ve plasebo ile kıyaslanandeğişiklik(Çalışma 3)

Sağlıkla ilgili Yasam Kalitesi

24 hafta sonra SPIOLTO RESPIMAT, tiotropium 5 mikrogram ve olodaterol 5 mikrogram ile kıyaslandığında ortalama SGRQ toplam skorunu önemli ölçüde iyileştirmiştir (Tablo 3);iyileşmeler tüm SQRQ alanlarında görülmüştür. Tiotropium 5 mikrogram (%57.5'e karşılık%48.7, p = 0.0001) ve olodaterol 5 mikrogramla (%57.5'e karşılık %44.8, pO.OOOl)kıyaslandığında SPIOLTO RESPIMAT ile tedavi edilen daha fazla hasta SGRQ toplam

16

skorunda (MCID, başlangıç değerine göre en az 4 ünitenin azalması olarak tanımlanır) klinik açıdan anlamlı bir iyileşme göstermiştir.

Tablo 3 24 haftalık tedaviden sonra SGRQ toplam ve alan skorları

iki 12 haftalık placebo kontrollü klinik çalışmada, 12. Haftadaki SGRQ total skoru primer sonlamın noktası olarak yaşam kalitesi ölçütü şeklinde değerlendirilmiştir.

12 haftalık çalışmalarda Spiolto Respimat plaseboya göre SGRQ toplam skorunda (primer sonlamın noktası) -4.9 (95%CI: -6.9, -2.9; pO.OOOl) ve -4.6 (95%CI: -6.5, -2.6;pO.OOOl) iyileşme sağlamıştır.

12 haftalık çalışmaların havuzlanmış destekleyici analizinde hastaların klinik olarak anlamlı SGRQ düzeylerinde (başlangıca göre 4 ünite azalma tanımlanmış) iyileşme göstermesi 12.Haftada Spiolto Respimat için tiotropium 5 mikrogram'a kıyasla daha fazla (52% [206/393])(41% [159/384]; güven aralığı: 1.56 (95% CI: 1.17, 2.07), p = 0.0022) and plasebo (32%[118/370]; güven aralığı: 2.35 (95% CI: 1.75, 3.16), p < 0.0001) olmuştur.

Dispne

24 hafta sonra, SPİOLTO RESPİMAT tiotropium 5 mikrogram (ortalama fark 0.36, p=0.008) ve olodaterol 5 mikrogram (ortalama fark 0.42, p=0.002) ile kıyaslandığındaanlamlı derece iyileştirmiş olup; ortalama TDI fokal skor 1.98 ünite olarak bulunmuştur,

SPİOLTO RESPİMAT ile tedavi edilen daha fazla hasta TDI fokal skorunda (MCID, en az 1 ünite olarak tanımlanan) tiotropium 5 mikrogram (54.9% vs. 50.6%, p=0.0546) ve oldaterol5 mikrogram (54.9% vs. 48.2%, p=0.0026) kıyasla klinik açıdan anlamlı bir iyileşmegöstermiştir.

Kurtarma Tedavisi Kullanımı

SPİOLTO RESPİMAT ile tedavi edilen hastalar, tiotropium 5 mikrogram ve olodaterol 5 mikrogram ile kıyaslandığında, gündüz ve gece daha az kurtarıcı salbutamol kullanmıştır.(Ortalama gündüz kurtarma tedavisi kullanımı SPİOLTO RESPİMAT için 0.76 kez/günolmasına karşılık, tiotropium 5 mikgrogram için 0.97 kez/gün ve olodaterol 5 mikrogramiçin 0.87 kez/gün olmuştur. Ortalama gece kurtarma tedavisi kullanımı, SPİOLTORESPİMAT için 1.24 kez/gün olmasına karşılık, tiotropum 5 mikgrogram için 1.69 kez/günve olodaterol 5 mikrogram için 1.52 kez/gün olmuştur, pO.OOOl).

Hasta Küresel Puanlaması

17

SPIOLTO RESPIMAT ile tedavi edilen hastalar, tiotropium 5 mikrogram ve olodaterol 5 mikrogramla kıyaslandığında, bir Hasta Küresel Puanlaması (PGR) ölçeği ile ölçümlerinegöre, solunum durumlarında daha fazla bir iyileşme hissetmiştir.

Alevlenmeler

Tiotropium 5 mikrogram plaseboyla kıyaslandığında, KOAH alevlenmesi riskinde istatistiksel olarak anlamlı derecede azalttığını önceden göstermiştir. 52 haftalık pivotalçalışmalarda (Çalışma 1 ve 2) KOAH alevlenmeleri, ek bir sonlanım noktası olarak dahiledilmiştir. Kombine veri serilerinde, orta/şiddetli bir KOAH alevlenmesi yaşayan hastalarınoranı SPIOLTO RESPIMAT için % 27.7 ve tiotropium 5 mikrogram için % 28.8 olmuştur.Bu çalışmalar tedavinin KOAH alevlenmeleri üzerindeki etkisini değerlendirmek içinözellikle tasarlanmamıştır.

İnspiratuar kapasite, solunum rahatsızlığı ve egzersize dayanıklılık

SPIOLTO RESPIMAT'ın inspiratuar kapasite, solunum rahatsızlığı ve semptomla sınırlı egzersize karşı dayanıklılık üzerine etkileri, KOAH hastalarında 3 randomize, çift körçalışmada araştırılmıştır:

(i) SPIOLTO RESPIMAT, sabit çalışma hızında bisiklet sürme sırasında tiotropium 5

mikrogram, olodaterol 5 mikrogram ve plasebo ile kıyaslandığı iki adet tekrarlı, 6 haftalık çapraz çalışmalarda (450 hasta SPIOLTO RESPIMAT almıştır)araştırılmıştır [Çalışma 4 ve 5]

(ii) SPIOLTO RESPIMAT, sabit çalışma hızında bisiklet sürme (139 hasta SPIOLTORESPIMAT almıştır) ve sabit hızda yürüme (hasta alt kümesi) sırasında plasebo ilekıyaslandığı 12 haftalık bir paralel gruplu çalışmada araştırılmıştır [Çalışma 6].

SPIOLTO RESPIMAT, 6 hafta sonra, tiotropium 5 mikrogram (0.114 L, p<0.0001; Çalışma 4, 0.088 L, p=0.0005; Çalışma 5), olodaterol 5 mikrogramla (0.119 L, p<0.0001; Çalışma 4,0.080, p=0.0015; Çalışma 5) ve plasebo (0.244 L, p<0.0001; Çalışma 4, 0.265, p<0.0001;Çalışma 5) ile kıyaslandığında, dinlenme halinde inspiratuar kapasiteyi anlamlı derecedeartırmıştır.

Çalışma 4 ve 5'te SPIOLTO RESPIMAT, sabit çalışma hızında bisiklet sürme sırasında dayanıklılık süresini, plaseboya göre, %20.9 ve %13.4 oranında iyileştirmiştir (p<0.0001).

Çalışma 6'da SPIOLTO RESPIMAT, plasebo ile kıyaslandığında, ilk dozdan sonra (hastaların bir alt kümesinde) sabit çalışma hızında bisiklet sürme sırasında dayanıklılıkzamanını %12.6 oranında (p=0.025) ve 12 hafta sonra %13.8 oranında (p<0.021) iyileştirmişve plasebo ile kıyaslandığında, 12 hafta sonra sabit hızda yürüme sırasında dayanıklılıkzamanını (hastaların bir alt kümesinde) %20.9 oranında (p = 0.055) artırmıştır.

Çalışma 4 ve 5'te SPIOLTO RESPIMAT, plaseboyla kıyaslandığında, sabit çalışma hızında bisiklet sürme sırasında solunum rahatsızlığı eğimini azaltmıştır (p<0.0005).

5.2 Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Tiotropium ve olodaterol, inhalasyon yoluyla kombine halde uygulandıklarında, her bir bileşenin farmakokinetik özellikleri ayrı ayrı uygulandıkları zamankine benzerdir.

Tiotropium ve olodaterol, terapötik aralıkta lineer farmakokinetik sergilerler. Tekrarlanan günde bir kez inhalasyon uygulamasında, tiotropiumun kararlı durumuna 7 günde ulaşılır.

18

Olodaterolün kararlı durumuna ise günde bir kez inhalasyon ile 8 günden sonra ulaşılır. Tek dozla kıyaslandığında 1.8 kata kadar birikme olmuştur.

Emilim:

Tiotropium

Olodaterol:

Dağılım:

Tiotropium,

Olodaterol,

Biyotransformasvon:

Tiotropiumin vitro

Olodaterol,

Eliminasvon:

Tiotropium

19

Olodaterol

Hastalardaki karakteristik özellikler

TiotropiumEAAo-6,_SsC_maks,ssks,ss

Olodaterol

Irk

Olodaterol:

Önerilen terapötik dozun iki katma kadar dozlarda olodaterol alan AsyalIlarda ve beyaz ırkta, bir yıla kadar sürelerle yürütülen klinik çalışmalarda güvenlilikle ilgili herhangi birkaygı uyandırıcı husus saptanmamıştır.

Böbrek yetmezliği

Tiotropium'.(CL_CREAA₀-6 _SsC_mak_s,_Ss(CLCREAAo-4_SaaiC_maks)ks)

Olodaterol

Karaciğer yetmezliği

Tiotropium:

20

Olodaterol:

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Tiotropiumolodaterol

Tiotropium/olodaterol kombinasyonu ile yapılan klinik dışı çalışmalardaki etkiler, sadece maksimum insan maruziyeti yaratan miktarlarda gözlenmiştir ve bu nedenle kliniktekullanım ile ilişkisi küçük olarak kabul edilir.

Tiotropium

Genotoksisite ve karsinojenik potansiyel üzerindeki çalışmalar, insanlar için özel bir risk açığa çıkarmamıştır. Gebelik, embriyonal/fötal gelişim, doğum veya postnatal gelişim ileilgili zararlı etkiler, sadece matemal toksik doz düzeylerinde gösterilebilmiştir. Tiotropiumbromür, sıçan ve tavşanlarda teratojenik bulunmamıştır. Respiratuar (irritasyon) veürogenital (prostatit) değişiklikler ve üreme toksisitesi, terapötik maruziyetin beş katındanyüksek lokal veya sistemik maruziyetlerde gözlenmiştir.

Olodaterol

Genotoksisite ve karsinojenik potansiyel üzerindeki çalışmalar, insanlar için özel bir risk açığa çıkarmamıştır. Sıçanlarda mezovaryan leiomiyomların ve farelerde uterus leiomiyomve leiomiyosarkoma ortaya çıkışında artış olmuştur. Bu bulgular, rodentlerde, beta2-agonistlerin yüksek dozlarına uzun süreli maruziyetten sonra bir sınıf etkisi olarakdeğerlendirilmiştir. Beta2-agonistler, şimdiye kadar, insanlarda kanserleilişkilendirilmemiştir.

Sıçanda, 1054 mikrogram/kg/gün dozlarda (5 mikrogramlık dozda insan maruziyetinin (EAA₍₀-24saat) 2600 katından fazla) inhalasyondan sonra hiçbir teratojenik etki meydanagelmemiştir. Hamile NZW tavşanlarında, 2489 mikrogram/kg/gün inhalasyon dozunda(EAA

₍O-24 saat) bazında 5 mikrogramda insan maruziyetinin yaklaşık 7130 katı) olodaterol,karakteristik olarak beta-adrenoseptör stimülasyonun neden olduğu özellikte fötal toksisitesergilemiştir. Bulgular arasında, düzensiz osifikasyon, kısa/ çarpık kemikler, kısmen açılangözler, yarık dudak ve kardiyovasküler anormallikler bulunmaktadır. 974mikrogram/kg/gün'lük bir inhalasyon dozu ile (EAA₍₀-24 saat) bazında 5 mikrogram dozununyaklaşık 1353 katı) hiçbir önemli etki ortaya çıkmamıştır.-24 saat) bazında 5 mikrogram dozununyaklaşık 1353 katı) hiçbir önemli etki ortaya çıkmamıştır.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Benzalkonyum klorür Disodyum edetatSaf su

1 M Hidroklorik asit (pH ayarlaması için)

6.2. Geçimsizlikler

6.3. Raf ömrü

21

36 ay

Kartuşun inhalere takılmasından sonraki raf ömrü: 3 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

Dondurmayınız. 25° C'nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Kartuş: Polietilen/polipropilen kartuş, entegre silikon mühür halkası olan polipropilen bir kapak ile kapalı ve bir alüminyum silindir içine katlanmış.

Uygulama cihazı: Respimat inhaler (60 pufluk)

Karton ambalajı içinde 1 Respimat inhaler ve 60 puf (30 tedavi dozu) içeren 1 kartuş içerir.

6.6. Tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Özel bir gereklilik yoktur.

Kullanılmamış olan ürün ya da atık materyaller, “Atık Yönetimi Yönetmeliği” hükümlerine uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Boehringer Ingelheim İlaç Ticaret A.Ş.

Büyükdere Cad. Uso Çenter No:245 Kat: 13-14,

34398 Maslak / Sarıyer / İstanbul

Tel: (0 212) 329 1100 Faks: (0 212) 329 1101

8. RUHSAT NUMARASI

2016/706

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 06.10.2016 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

22