Psikiyatri ve Santral Sinir Sistemi (SSS):

Ribavirin ve peginterferon alfa-2b veya interferon alfa-2b kombinasyon tedavisi sırasında ve 6 aylık takip döneminde olmak üzere tedavi kesildikten sonra bile bazı hastalardaözellikle depresyon olmak üzere, ciddi SSS etkileri, intihar düşüncesi ve intihar girişimigözlenmiştir. Ribavirin ve interferon alfa-2b kombinasyonuyla tedavi edilen çocuklarda veadolesanlarda, tedavi sırasında ve tedaviden sonraki 6 aylık takip döneminde erişkinhastalara kıyasla intihar düşüncelerinin veya intihar girişimlerinin daha sık olduğubildirilmiştir (%2,4'e karşılık %1). Erişkin hastalarda olduğu gibi, çocuklarda veadolesanlarda başka psikiyatrik olaylar (örn. depresyon, emosyonel labilite ve somnolans)da meydana gelmiştir. Alfa interferon alan hastalarda gözlenen diğer SSS etkileri agresifdavranış (cinai fikirler gibi bazen başkalarına yönelik), bipolar bozukluk, mani, konfüzyonve mental durum değişikliğidir. Hastalar psikiyatrik bozukluk belirtileri ve semptomlarıyönünden yakından izlenmelidir. Eğer bu gibi semptomlar görülürse bu arzu edilmeyenetkilerin potansiyel ciddiliği, reçeteleyen doktor tarafından akılda tutulmalı ve uygun tedavi

yönetimi göz önüne alınmalıdır. Psikiyatrik semptomlar devam eder ya da ağırlaşırsa veya7/34

Klinik çalışmaların sonuçlarına göre ribavirin monoterapi olarak etkili değildir ve Ribavirin tek başına kullanılmamalıdır. Kombinasyon tedavisinin güvenliliği ve etkililiği sadeceribavirinin peginterferon alfa-2b veya interferon alfa-2b enjeksiyonluk solüsyonunun birliktekullanımıyla gösterilmiştir.

Seçilmiş kronik hepatit C çalışmalarında tüm hastalara, çalışmaya katılmadan önce, karaciğer biyopsisi uygulanmıştır. Fakat bazı durumlarda (ör: genotip 2 ve 3 grubu hastalar) histolojikdoğrulama olmaksızın tedavi mümkün olabilir. Güncel tedavi kılavuzları uygulanarak,tedaviden önce karaciğer biyopsisine gerek olup olmadığına karar verilmelidir.

Hemoliz:

Klinik çalışmalarda Ribavirin ve peginterferon alfa-2b (yalnızca erişkinler) veya interferon alfa-2b (erişkinler ve çocuklar veya adolesanlar) kombinasyonu ile tedavi edilenerişkin hastaların %14'ünde, çocuklar ve adolesanların %7'sinde hemoglobin düzeylerinin10 g/dl'nin altına düştüğü gözlenmiştir. Ribavirinin doğrudan kardiyovasküler etkileriolmamakla birlikte Ribavirin ile birlikte görülen anemi, kalp fonksiyonunun kötüleşmesiveya koroner hastalık semptomlarının alevlenmesi ya da her ikisiyle de sonuçlanabilir. Bunedenle Ribavirin, önceden kalp hastalığı olanlara ihtiyatla uygulanmalıdır (bkz. bölüm 4.3).Tedaviye başlanmadan önce kardiyak durum değerlendirilmeli ve tedavi sırasında hastalarklinik yönden izlenmelidir; eğer bir kötüleşme meydana gelirse tedavi kesilmelidir (bkz.bölüm 4.2).

Kardiyovasküler:

Konjestif kalp yetmezliği, miyokard enfarktüsü ve/veya önceden ya da tedavi sırasında varolan aritmi hikâyesi olan erişkin hastalar yakından izlenmelidir. Öncedenkardiyak anomalileri olan hastaların tedaviden önce ve tedavi sırasındaelektrokardiyogramlarının alınması önerilir. Kardiyak aritmiler (primer olaraksupraventriküler) genellikle geleneksel tedaviye cevap verirler, ancak tedavinin kesilmesigerekebilir. Kardiyak hastalık hikâyesi olan çocuklar ve adolesanlara ilişkin veribulunmamaktadır.

Akut hipersensitivite:

Akut bir hipersensitivite reaksiyonu (örn. ürtiker, anjiyoödem, bronkokonstriksiyon, anafilaksi) gelişirse, Ribavirin tedavisi derhal kesilmeli ve uygunmedikal tedaviye başlanmalıdır. Geçici döküntüler nedeniyle tedavinin kesilmesi gerekmez.

Gözdeki değişiklikler:

Ribavirin, alfa interferonlarla kombinasyon tedavisi olarak kullanılmıştır. Bu kombinasyonun kullanıldığı hastalarda retina kanamaları, 'atılmış pamuk'görünümündeki benekler, papilla ödemi, optik nöropati ve görme fonksiyonunun kaybıylasonuçlanabilecek retina arteri veya veni obstrüksiyonları nadir olarak bildirilmiştir. Tümhastalar tedavi başlangıcında göz muayenesinden geçirilmelidir. Görme fonksiyonununazaldığından veya kaybolduğundan şikâyet eden herhangi bir hastada hemen tam bir gözmuayenesi yapılmalıdır. Daha önceden göz hastalıkları (örneğin diyabetik veya hipertansifretinopatisi) olan hastalar, alfa interferonlarla kombinasyon tedavisi sırasında periyodikolarak göz muayenelerinden geçirilmelidir. Yeni bir oftalmolojik bozukluk gelişen veyamevcut bir oftalmolojik bozukluğu kötüleşen hastalarda, alfa interferonlarla kombinasyontedavisine devam edilmemelidir.

Karaciğer fonksiyonu:

Tedavi sırasında anlamlı karaciğer fonksiyon anormallikleri gelişen hastalar yakından izlenmelidir. Karaciğer dekompansasyonunun belirtisi olabilenkoagülasyon belirteçlerinde uzama gelişirse tedaviye son verilmelidir.

9/34

İmmün supresyonun alevlenme potansiyeli

: Literatürde, bir peginterferon ve ribavirin ile birlikte azatiyoprin uygulandıktan sonra 3-7 hafta içerisinde pansitopeni ve kemik iliğibaskılanması bildirilmiştir. Bu miyelotoksisite HCV antiviral tedavi ve eş zamanlıazatiyoprin bırakıldıktan sonra 4-6 hafta içinde normale dönmüştür ve bu tedavilerdenherhangi biri tek başına tekrar verildiğinde nüks etmemiştir (bkz. bölüm 4.5).

Tiroidin İzlenmesi:

Ribavirin ve interferon alfa-2b (pegile veya pegile olmayan) ile tedavi edilen çocukların yaklaşık %12-21'inde TSH artışı meydana gelmiştir. Diğer bir %4'ünde ise geçici olaraknormalin alt sınırının altına düşme olmuştur. İnterferon alfa-2b tedavisine başlanmadanönce, TSH düzeyleri değerlendirilmeli ve bu sırada saptanan bir tiroid anormalliğikonvansiyonel ilaçlarla tedavi edilmelidir. TSH düzeyleri ilaçla normal sınırlar içindetutulabiliyorsa interferon alfa-2b tedavisine başlanabilir. Ribavirin ve interferon alfa-2btedavisi sırasında tiroid disfonksiyonu gözlenmiştir. Tiroid anormallikleri saptandığında,hastanın tiroid durumu değerlendirilmeli ve klinik olarak uygun şekilde tedavi edilmelidir.Çocuklar ve adolesanlar tiroid disfonksiyonu bulguları yönünden (örn. TSH) 3 ayda birizlenmelidir.

HCV/HIV Koenfeksiyonu:

Mitokondriyal toksisite ve laktik asidoz:

HIV pozitif olan ve HCV ile de enfekte olmuş, nükleozit revers transkriptaz inhibitörü (NRTI) (özellikle ddI ve d4T) ve birlikte interferon alfa-2b/ribavirin tedavisi alan hastalardadikkatli olunmalıdır. NRTI rejimi uygulanan HIV pozitif popülasyonda, ribavirinkullanılırken, hastalar mitokondriyal toksisite belirteçleri ve laktik asidoz açısından dikkatleizlenmelidir. Özellikle;

• Mitokondriyal toksisite riski açısından, Ribavirin ve didanozinin birlikte uygulanmasıönerilmemektedir (bkz. bölüm 4.5).

• Örtüşen mitokondriyel toksisite riskini sınırlandırmak için, Ribavirin ve stavudininbirlikte uygulanmasından kaçınılmalıdır.

HCV ve HIV ile koenfekte olan ilerlemiş sirozlu hastalarda karaciğer dekompansasyonu: İlerlemiş sirozu olan ve Yüksek Aktiviteli Anti-Retroviral Tedavi alan koenfekte hastalarkaraciğer dekompansasyonu ve ölüm açısından yüksek risk altında olabilir. Bu hasta altgrubunda tedaviye tek başına veya Ribavirin ile birlikte alfa interferon eklenmesi riski dahada artırabilir. Didanozin tedavisi ve serum bilirübin düzeylerinin yüksek olması bu gibihastalardaki başlangıçta mevcut olan ve karaciğerde dekompansasyon riskini artıranfaktörlerdendir.

HCV ve HIV ile koenfekte olan, dolayısıyla hem antiretroviral (ARV) tedavi, hem anti-hepatit tedavi gören hastalar, Child-Pugh puanları tedavi sırasında değerlendirilerek, yakından izlenmelidir. Karaciğer dekompansasyonu yönünde ilerleme kaydedilenhastalarda, anti-hepatit tedavi derhal durdurulmalı ve antiretroviral (ARV) tedavisi, yenidendeğerlendirilmelidir.

HCV ve HIV ile koenfekte olan hastalarda hematolojik anormallikler:

HCV ve HIV ile koenfekte olan ve peginterferon alfa-2b/ribavirin tedavisi ve Yüksek Aktiviteli Anti-Retroviral Tedavi uygulanan hastalarda; nötropeni, trombositopeni ve anemigibi hematolojik anormalliklerin görülme riski, yalnızca HCV ile koenfekte hastalara kıyaslaartmış olabilir. Bu hematolojik anormalliklerin büyük bölümü doz azaltılarak tedaviedilebilir ama söz konusu hasta popülasyonunda hematolojik parametreler yakındanizlenmelidir (bkz. bölüm 4.2 ve “Laboratuvar testleri” ve bölüm 4.8). Ribavirin vezidovudin ile tedavi edilen hastalarda anemi gelişme riski artmış olduğundan zidovudininribavirinle birlikte kullanılması önerilmemektedir (bkz. bölüm 4.5).

10/34

CD4 sayısı düşük olan hastalar:

HCV ve HIV ile koenfekte olan, CD4 sayıları <200 hücre/^l hastalardaki etkililik ve güvenlilik verileri sınırlı olduğundan (N=25); CD4 sayısı düşük olan hastalar dikkatle tedaviedilmelidir.

Her ürün için spesifik toksisitelerin ve peginterferon alfa-2b / Ribavirin tedavisiyle örtüşen potansiyel toksisitelerin fark ve tedavi edilmesi için, HCV tedavisiyle birliktekullanılacak olan antiretroviral tedavilerin Kısa Ürün Bilgisine bakınız.

Dental ve periodontal bozukluklar:

Ribavirin ve peginterferon alfa-2b veya interferon alfa-2b kombinasyon terapisi alan hastalarda diş kaybına yol açabilen dental ve periodontal bozukluklar bildirilmiştir. Buna ek olarak Ribavirin ve peginterferon alfa-2b veya interferonalfa-2b kombinasyonu ile uzun dönemli tedavi sırasında ağız kuruluğunun dişler ve ağızmukozası üzerinde hasar verici bir etkisi olabilir. Hastalar günde iki defa dişlerini iyicefırçalamalı ve düzenli olarak diş muayenesinden geçmelidir. İlaveten bazı hastalardakusma meydana gelebilir. Böyle bir reaksiyondan sonra hastaların ağızlarını iyiceçalkalamaları tavsiye olunur.

Laboratuvar testleri:

Tedaviye başlanmadan önce bütün hastalarda standart hematolojik testler ve kan kimyası (tam kan sayımı ve periferik yayma, trombosit sayımı, elektrolitler,serum kreatinin, karaciğer fonksiyon testleri, ürik asit) yapılmalıdır.

Tedaviye başlamadan önce kabul edilebilir bazal değerler aşağıdaki gibidir:

Hemoglobin Erişkin: >12 g/dl (kadınlar), >13 g/dl (erkekler)

Pediyatrik ve adolesan: >11 g/dl (kadınlar), >12 g/dl (erkekler)

Trombositler >100.000/mm³ Nötrofil Sayısı >1.500/ mm³

Bu laboratuvar değerlendirmeleri tedavinin 2 ve 4'üncü haftalarında ve bundan sonra klinik olarak uygun aralarla periyodik olarak yapılmalıdır. HCV-RNA tedavi sırasında periyodikolarak ölçülmelidir. (bkz. bölüm 4.2)

Üreme potansiyeli olan kadın hastalar:

Kadın hastalar için tedavi sırasında ve tedaviden sonra 4 ay boyunca her ay ve erkek hastaların eşleri için tedavi sırasında ve tedaviden sonra7 ay boyunca her ay rutin gebelik testi yapılmalıdır (bkz.bölüm 4.6).

Ribavirin kullanımı sırasında hemolize bağlı olarak ürik asitte artış olabilir. Bu nedenle yatkın hastalarda gut hastalığının gelişme potansiyeli dikkatle izlenmelidir.

Nadir herediter bozuklukları olan hastalarda kullanım:4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Etkileşim çalışmaları yalnızca erişkinlerde gerçekleştirilmiştir.

In vitro11/34

sitokrom P450 enzimlerini inhibe etmez. Toksisite çalışmaları ribavirinin karaciğer enzimlerini indüklemediğini göstermiştir. Bu sebeple P450 enzimleri bazında etkileşimpotansiyeli minimumdur.

Ribavirin, inozin monofosfat dehidrogenaz üzerinde inhibitör bir etki göstererek azatiyoprin metabolizmasını etkileyebilir; bu durum, azatiyoprin ile tedavi edilmiş hastalardamiyelotoksisite ile ilişkilendirilmiş bir 6-metiltiyoinozin monofosfat birikimine yol açabilir.Pegile alfa interferonların ve ribavirinin azatiyoprin ile eşzamanlı olarak kullanılmasındankaçınılmalıdır. Eşzamanlı ribavirin ve azatiyoprin uygulanmasının yararının potansiyelriskten ağır bastığı bireysel vakalarda, miyelotoksisite işaretlerinin belirlenmesi amacıylaeşzamanlı azatiyoprin kullanımı sırasında yakın hematolojik takip yapılması önerilmektedir;miyelotoksisite durumunda bu ilaçlarla tedavi durdurulmalıdır. (bkz. bölüm 4.4).

Ribavirin ile peginterferon alfa-2b, interferon alfa-2b ve antasitler dışındaki ilaçlar arasında etkileşim çalışmaları yapılmamıştır.

İnterferonalfa-2b:

Çok-dozlu farmakokinetik çalışmalarda Ribavirin ve peginterferon alfa-2b ya da interferon alfa-2b arasında farmakokinetik etkileşim görülmemiştir.

Antasit etkisi:

Ribavirin 600 mg'ın magnezyum, aluminyum ve simetikon içeren bir antasit ile birlikte verilmesi, ribavirinin biyoyararlanımını azaltır, EAA_tf %14 oranında azalır. Buçalışmadaki biyoyararlanımdaki azalma muhtemelen ribavirinin kana geçişinde gecikme yada pH değişimine bağlıdır. Bu etkileşimin klinik bir anlamı yoktur.

Nükleozit analogları:in vitro

artırmaktadır. Bu etki, pürin nükleozitanalogları (örneğin didanozin, abakavir) tarafından indüklenen laktik asidoz riskinipotansiyalize edebilir. Ribavirin ve didanozinin birlikte uygulanması önerilmemektedir.Mitokondriyal toksisite, özellikle de bazıları ölümcül olan laktik asidoz ve pankreatitolguları bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.4).

HIV tedavi rejiminin bir bölümü olarak zidovudin verilen hastalarda aneminin, mekanizmasının henüz tam olarak anlaşılmamış olmasına rağmen alevlendiği bildirilmiştir.Ribavirin ve zidovudinin birlikte kullanılması, anemi riskinin artması nedeniyleönerilmemektedir (bkz. bölüm 4.4). Böyle bir kombinasyona başlanmışsa bile kombinasyontedavisindeki zidovudinin yerine başka bir anti-retroviral ilaç kullanılması düşünülmelidir.Bu özellikle, daha önce zidovudine bağlı anemi geliştiği bilinen hastalarda önemlidir.

Ribavirin ile herhangi bir etkileşim potansiyeli ilacın uzun yarılanma ömrüne bağlı olarak tedavinin kesilmesinden sonra iki aya kadar (beş ribavirin yarılanma ömrü) sürebilir (bkz.bölüm 5.2).

Ribavirinin nükleozit olmayan revers transkriptaz inhibitörleri veya proteaz inhibitörleri ile etkileşimine dair kanıt yoktur.

Eşzamanlı abakavir ve ribavirin uygulaması ile ilgili olarak literatürde çelişkili bulgular bildirilmektedir. Bazı veriler, abakavir içeren anti-retroviral tedavi alan HIV/HCV ileeşzamanlı enfekte olmuş hastaların, pegile interferon/ribavirin tedavisine düşük yanıt oranıriskine sahip olabileceğine işaret etmektedir. İki ilaç eşzamanlı uygulanırken dikkatliolunmalıdır.

12/344.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: X.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/ Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon) Kadın hastalar:

Kadın hastaların hamile kalmaması konusunda büyük özengösterilmelidir (bkz. bölüm 5.3). Ribavirin tedavisine, tedaviye başlamadan hemen öncebir negatif gebelik testi raporu alınmadan başlanmamalıdır. Çocuk sahibi olmapotansiyeli olan kadınlar ve eşleri tedavi süresince ve tedaviden sonra 4 ay boyunca, her biriayrı ayrı olmak üzere etkin kontrasepsiyon yöntemleri kullanmalıdırlar. Bu süreiçerisinde her ay rutin olarak gebelik testi yapılmalıdır. Tedavi sırasında ya da tedavininbitiminden sonra 4 ay içinde gebelik meydana gelirse, hasta ribavirinin fetüs üzerindeoluşturduğu belirgin teratojenik etki konusunda bilgilendirilmelidir.

Erkek hastalar ve eşleri:Gebelik dönemi

VİRON gebelik döneminde kontrendikedir.

Laktasyon dönemi

Ribavirinin insan sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Emzirilen bebeklerdeki advers reaksiyon potansiyeli nedeniyle tedaviye başlanmadan önce emzirmesonlandırılmalıdır.

Üreme yeteneği / Fertilite

Klinik öncesi veriler:

- Fertilite: Hayvan çalışmalarında, ribavirin spermatogenez üzerinde geri dönüşlü etkilereyol açmıştır (bkz. bölüm 5.3).

- Teratojenite: Yeterli çalışmaların yürütüldüğü tüm hayvan türlerinde anlamlı teratojenikve/veya embriyosidal potansiyel, insanlara tavsiye edilen dozun 1/20'si kadar düşükdozlarda gösterilmiştir (bkz. bölüm 5.3).

- Genotoksisite: Ribavirin genotoksisiteyi indükler (bkz. bölüm 5.3).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Ribavirinin araç ve makina kullanma üzerine etkisi yoktur veya çok azdır. Fakat birlikte kullanılan peginterferon alfa-2b veya interferon alfa-2b'nin etkisi olabilir. Bu nedenle, tedavisırasında bitkinlik, uyku hali ya da zihin bulanıklığı gelişen hastalar araç ya da makinakullanmaktan kaçınmaları konusunda uyarılmalıdır.

13/344.8. İstenmeyen etkiler

İkili tedavi:

Ribavirinin güvenliliği daha önce interferon almamış (interferon-naiv hastalar) hastaların incelendiği üç klinik çalışmadan elde edilen veriler doğrultusunda incelenmiştir: İkiçalışmada Ribavirin+interferon alfa-2b kombinasyonu, bir çalışmada Ribavirin+peginterferon alfa-2b kombinasyonu incelenmiştir.

Interferon tedavisinden sonra nüks etmiş ve interferon alfa-2b ile ribavirin tedavisi alan hastalar ya da daha kısa süre tedavi almış hastalar aşağıda tanımlanana göre daha gelişmişbir güvenlilik profiline sahiptirler.

Tablo 4Tablo4

'te verilmiştir. İnterferon monoterapisiyle açıklanabilen advers olaylar için, peginterferonalfa-2b ve interferon alfa-2b Kısa Ürün Bilgilerine de bakınız.

Organ sistem sınıflarındaki advers olaylar sıklıklarına göre, şu kategoriler altında bildirilmiştir; Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1,000 ila<1/100); seyrek >1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000); bilinmiyor: eldekiverilerden hareketle tahmin edilemiyor.

Her sıklık grubundaki istenmeyen etkiler, şiddet derecesi giderek azalacak şekilde sıralanmışlardır.

Tablo 4: Klinik çalışmalarda veya pazarlama sonrası kullanımda Ribavirin ile birlikte pegile interferon alfa-2b veya interferon alfa 2-b verilen hastalarda bildirilmiş olan istenmeyen etkiler
Sistem Organ Sınıfı	İstenmeyen Etkiler
Enfeksiyon ve enfestasyonlar
Çok yaygın:	Viral enfeksiyon, farenjit
Yaygın:	Mantar enfeksiyonu, sepsisi içeren bakteri enfeksiyonu, otitis media, herpes simpleks, idraryolu enfeksiyonu, influenza, solunum yoluenfeksiyonu, rinit, bronşit, sinüzit
Yaygın olmayan:	Enjeksiyon yerinde enfeksiyon, alt solunum yolu enfeksiyonu
Seyrek:	Pnömoni*
Benign, maligıı ve belirtilmemiş neoplazmalar (kistler ve polipler dahil)
Yaygın:	Spesifiye edilmemiş neoplazmalar
Kan ve lenf sistemi hastalıkları
Çok yaygın:	Anemi, nötropeni
Yaygın:	Hemolitik anemi, lökopeni, trombositopeni, lenfadenopati,
Çok seyrek:	Aplastik anemi*
Bilinmeyen:	Saf alyuvar aplazisi, idiyopatik trombositopenik purpura, trombotik trombositopenik purpura
Bağışıklık sistemi hastalıkları
Yaygın olmayan:	İlaç aşırıduyarlılığı

14/34

Seyrek:	Sarkoidoz*, romatoid artrit (yeni veya şiddetlenmiş)
Bilinmiyor:	Vogt-Koyanagi-Harada sendromu, sistemik lupus eritematozus, vaskülit, ürtiker, anjiyoödem,bronkonstriksiyon, anafilaksi dahil akut aşırıduyarlılık reaksiyonları
Endokrin hastalıklar
Yaygın:	Hipotiroidizm, hipertiroidizm
Metabolizma ve beslenme hastalıkları
Çok yaygın:	Anoreksi
Yaygın:	Hiperglisemi, hiperürisemi, hipokalsemi, dehidrasyon, iştah artışı
Yaygın olmayan:	Hipertrigliseridemi*, diyabet
Psikiyatrik hastalıklar
Çok yaygın:	Depresyon, uykusuzluk, anksiyete, duygusal labilite
Yaygın:	İntihar düşünceleri, psikoz, agresif davranış, konfüzyon, ajitasyon, kızgınlık, sinirlilik, uykubozukluğu, anormal davranış, anormal rüyalar,ağlama, apati, libido azalması
Yaygın olmayan:	İntihar girişimleri, panik atak, hallüsinasyon
Seyrek:	Bipolar bozukluk*
Çok seyrek:	İntihar girişimi*
Bilinmiyor:	Mental durum değişikliği, mani*, cinai fikirler*
Sinir sistemi hastalıkları
Çok yaygın:	Baş ağrısı, baş dönmesi, ağız kuruması, konsantrasyon bozukluğu
Yaygın:	Amnezi, bellek bozukluğu, senkop, migren, ataksi, parestezi, disfoni, tat alma duyusu kaybı,hipoestezi, hiperestezi, somnolans, dikkatbozukluğu, hipertoni, tremor, tat duyumundabozukluk
Yaygın olmayan:	Nöropati, periferik nöropati
Seyrek:	Nöbet (konvülsiyon)*,
Çok seyrek:	Serebrovasküler kanama*, serebrovasküler ensefalopati*, polinöropati*
Bilinmiyor:	Yüz felci, nöropatiler (mononöropatiler dahil)
Göz hastalıkları
Yaygın:	Bulanık görme, görme bozukluğu, konjunktivit, göz ağrısı, gözde iritasyon, anormal görme,gözyaşı bezi bozukluğu, göz kuruluğu
Seyrek:	Retina kanamaları*, retinopatiler (maküla ödemi dahil)*, retina arteri obstrüksiyonu*, retina veniobstrüksiyonu*, optik nevrit*, papilödem*,görme keskinliği veya görme alanı kaybı*,retinadan sızıntı
Kulak ve iç kulak hastalıkları
Yaygın:	Baş dönmesi, işitme bozukluğu/kaybı, kulak çınlaması, kulak ağrısı
Kardiyak hastalıklar
Yaygın:	Çarpıntı, taşikardi

15/34

Yaygın olmayan:	Miyokard enfarktüsü
Seyrek:	Kardiyomiyopati, aritmi*
Çok seyrek:	Kardiyak iskemi*
Bilinmiyor:	Perikardiyal efüzyon*, perikardit*
Vasküler hastalıklar
Yaygın:	Hipotansiyon, hipertansiyon, sıcak basması
Seyrek:	Vaskülit
Çok seyrek:	Periferik iskemi*
Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar
Çok yaygın:	Dispne, öksürük
Yaygın:	Burun kanaması, solunum bozukluğu, solunum yolu konjesyonu, sinüs konjesyonu, nazalkonjesyon, faringolaringeal ağrı, üst hava yolusekresyonu artışı, rinore, kuru öksürük
Çok seyrek:	Akciğer infiltrasyonları*, pnömonit*, interstisyel pnömonit*
Gastro-intestinal hastalıklar
Çok yaygın:	İshal, kusma, bulantı, karın ağrısı
Yaygın:	Ülseratif stomatit, stomatit, ağız ülseri, kolit, sağ üst kadran ağrısı, dispepsi, gastroözofagealreflü*, glossit, dudaklarda iltihap, karındaşişlik, dişeti kanaması, gevşek dışkı, kabızlık,bağırsaklarda aşırı gaz, gingivit, diş bozuklukları
Yaygın olmayan:	Pankreatit, oral ağrı
Seyrek:	İskemik kolit
Çok seyrek:	Ülseratif kolit*
Bilinmiyor:	Periodontal bozukluk, dental bozukluk, dil pigmentasyonu
Hepatobiliyer hastalıklar
Yaygın:	Hepatomegali, sarılık, hiperbilirübinemi *
Çok seyrek:	Hepatotoksisite (ölümle sonuçlananlar dahil)*
Deri ve deri-altı dokusu hastalıkları
Çok yaygın:	Alopesi, kaşıntı, deride kuruma, deri döküntüleri
Yaygın:	Psöriyazis şiddetlenmiş psöriyazis, egzema, ışığa duyarlılık reaksiyonu, makülopapüler deridöküntüsü, eritematöz deri döküntüsü, geceterlemesi, aşırı terleme, dermatit, akne,füronküloz*, eritem, ürtiker,deri bozuklukları,çürük, terlemede artış, saç dokusu anormalliği,tırnak bozukluğu*
Seyrek:	Kutanöz sarkoidoz
Çok seyrek:	Stevens Johnson sendromu*, toksik epidermal nekroliz*, erythema multiforme*
Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları
Çok yaygın:	Eklem ağrıları, kas ağrıları, kas-iskelet ağrıları
Yaygın:	Artrit, kas spazmı, sırt ağrısı, kol ve bacak ağrısı
Yaygın olmayan:	Kemik ağrısı, kas güçsüzlüğü
Seyrek:	Rabdomiyoliz*, miyosit*
Böbrek ve idrar hastalıkları
Yaygın:	İdrara sık çıkma, poliüri, idrar anormalliği
Seyrek:	Böbrek yetersizliği*, böbrek yetmezliği

16/34

Çok seyrek: Nefrotik sendrom* Üreme sistemi ve meme hastalıkları Yaygın: Kadınlarda: amenore, menoraji, menstruasyon bozukluğu, dismenore, meme ağrısı, overbozukluğu, vaginal bozukluk. Erkeklerde:İktidarsızlık, prostatit, sertleşme bozukluğu,cinsel disfonksiyon (belirtilmemiş)* Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar Çok yaygın: Enjeksiyon yerinde iltihaplanma, enjeksiyon yeri reaksiyonu, bitkinlik, rigor, ateş, grip-benzerisemptomlar, asteni, irritabilite Yaygın: Göğüs ağrısı, göğüste rahatsızlık, periferik ödem, kırıklık, enjeksiyon yerinde ağrı, anormal hissetme,susuzluk hissi Yaygın olmayan: Yüz ödemi Seyrek: Enjeksiyon yerinde nekroz Laboratuvar bulguları Çok yaygın: Kilo kaybı Yaygın: Kalpte üfürüm

* Ribavirin her zaman bir alfa interferon ürünüyle birlikte reçete edildiğinden ve listede yer alan ve pazarlama-sonrası deneyimlerde karşılaşılanları da içeren advers ilaç reaksiyonları, sıklığın kesinolarak belirlenmesine olanak tanımadığından bu Tablo 'da belirtilen sıklık kategorileriribavirinin, pegile ya da pegile olmayan interferon alfa 2-b ile birlikte kullanılmış olduğu klinikçalışmalarda ortaya konulmuş olan değerleri yansıtmaktadır.

Ribavirin ve peginterferon alfa-2b ile tedavi edilen hastaların %30'unda ve Ribavirin ve interferon alfa-2b ile tedavi edilen hastaların %37'sinde hemoglobin konsantrasyonlarındadüşme gözlenmiştir (>4g/dl). Ribavirinin hem peginterferon alfa-2b (yalnızca erişkinler)hem de interferon alfa-2b ile kombinasyonunda erişkin hastaların %14'ünde ve çocuklar veadolesanların %7'sinde hemoglobin düzeyleri 10g/dl'nin altına düşmüştür.

Anemi, nötropeni ve trombositopeni olaylarının çoğu hafiftir (Dünya Sağlık Örgütü, Evre 1 veya 2). Ribavirin ve kombinasyonu ile tedavi edilen bazı hastalarda daha ciddinötropeni gözlenmiştir (Dünya Sağlık Örgütü, Evre 3 : 186 hastanın 39'u [%21]; ve Evre4 : 186 hastanın 13'ü [%7]). Bu tedavi grubunun %7'sinde ayrıca Dünya Sağlık ÖrgütüEvre 3 lökopeni bildirilmiştir.

Ribavirinin peginterferon alfa-2b veya interferon alfa-2b ile kombine kullanıldığı klinik çalışmalarda, bazı hastalarda hemolize bağlı olarak ürik asit ve indirekt bilirubinseviyelerinde yükselme gözlenmiş, fakat değerler tedavinin bitiminden 4 hafta sonranormale dönmüştür. Ürik asit seviyeleri yükselmiş bu hastalardan bazılarında klinik gutgelişmiş fakat tedavinin modifiye edilmesine ya da hastanın klinik çalışmadan çıkarılmasınagerek olmamıştır.

HCV/HIV ile koenfekte hastalar

HCV/HIV ile koenfekte olan ve peginterferon alfa-2b + Ribavirin kombinasyonu kullanan hastalardaki istenmeyen etkiler (ve mono-enfekte hastalarda bildirilmemiş olan) ve dahabüyük çalışmalardaki insidansı >%5 olan etkiler: oral kandidiasis (%14), edinsel lipodistrofi(%13), CD4 lenfositlerinde azalma (%8), iştah azalması (%8), gamma-glutamiltransferazartışı (%9), sırt ağrısı (%5), kan amilaz düzeylerinin yükselmesi (%6), kan laktik asitdüzeylerinin yükselmesi (%5), sitolitik hepatit (%6), lipaz artışı (%6) ve ekstremite ağrıları(%6).

17/34

Mitokondriyal toksisite:

NRTI rejimiyle birlikte mevcut HCV enfeksiyonunun tedavisi amacıyla Ribavirin kullanan, HlV-pozitif hastalarda mitokondriyal toksisite ve laktik asidoz bildirilmiştir (bkz. bölüm

4.4) .

HCV/HIV ile koenfekte olan hastalarda laboratuvar değerleri:

HCV/HIV ile koenfekte olan hastalarda nötropeni, trombositopeni ve anemi daha sık görülmüştür ama bu toksisitelerin çok büyük bölümü, doz değişikliği yapılarakdüzeltilebilmiş ve tedavinin erkenden bırakılmasına nadiren yol açmıştır (bkz. bölüm

4.4) . peginterferon alfa-2b + Ribavirin kombinasyonu kullanan hastalarda hematolojikanormallikler, interferon alfa-2b + Ribavirin kullanan hastalardakinden daha sıkbildirilmiştir. Çalışma 1'de (bkz. bölüm 5.1), mutlak nötrofil sayısının milimetreküpte500'in altına, trombosit sayısının yine milimetreküpte 50,000'in altına inmesi şeklindekihematolojik toksisitenin her ikisi de, peginterferon alfa-2b + Ribavirin kombinasyonuylatedavi edilen hastaların %4'ünde (8/194) görülmüştür. Anemi (hemoglobin düzeylerinin<9.4 g/dl olması), peginterferon alfa-2b + Ribavirin kombinasyonu kullanan hastaların%12'sinde (23/194) bildirilmiştir.

CD4 lenfositlerinde azalma:

Peginterferon alfa-2b + Ribavirin kombinasyonuyla gerçekleştirilen tedaviye ilk 4 hafta içerisinde, mutlak CD4+ hücre sayısının azalması eşlik etmiş, ancak CD4+ hücresiyüzdesinde azalma görülmemiştir. CD4+ hücre sayısındaki azalma, doz azaltıldığında yada tedavi durdurulduğunda düzelmiştir. peginterferon alfa-2b'nin Ribavirinle birliktekombinasyon şeklinde kullanılması, tedavi veya izleme dönemlerinde, HIV viremisininkontrol altında bulunmasını üzerinde, gözlemlenebilen olumsuz bir etki yaratmamıştır.HCV ve HIV ile koenfekte olan hastalardan CD4+ hücre sayısı <200/^l'ye inenlerhakkındaki güvenlilik verileri sınırlıdır (N = 25) (bkz. bölüm 4.4).

Her ürün için spesifik toksisitelerin ve peginterferon alfa-2b / Ribavirin tedavisiyle örtüşen potansiyel toksisitelerin fark edilmesi ve tedavisi için, HCV tedavisiyle birlikte kullanılacakolan antiretroviral tedavilerin kısa ürün bilgilerine bakınız.

Pediyatrik popülasyon (sadece ikili tedavi)

Ribavirinin Peginterferon alfa-2b ile kombinasyonu:

Peginterferon alfa-2b ve Ribavirin kombinasyon tedavisi ile tedavi gören 107 çocuk ve adolesanla (3 ila 17 yaşında) yapılan bir klinik çalışmada, hastaların %25'inde en yaygınolarak anemi, nötropeni ve kilo kaybı için doz modifikasyonları gerekli olmuştur. Geneldeçocuklar ve adolesanlardaki advers reaksiyon profili erişkinlerde gözlenene benzerdir,ancak büyüme inhibisyonuna ilişkin olarak pediyatrik açıdan bir endişe söz konusudur.Pegile interferon alfa-2b ve Ribavirin ile 48 haftaya kadar kombinasyon tedavisi sırasındabazı hastalarda boy kısalması ile sonuçlanan büyüme inhibisyonu gözlenmiştir (bkz. bölüm

4.4) . Tedavi sırasında kilo kaybı ve büyüme inhibisyonu çok yaygın olup (tedavininsonunda kilo ve boy persantillerinde başlangıca göre meydana gelen ortalama azalma 15 ve8 persantildir) ve büyüme hızı inhibe olmuştur (hastaların %70'inde <3. persantil).

24 haftalık tedavi sonrası takibin sonunda, kilo ve boy persantillerinde başlangıca göre meydana gelen ortalama azalma halen sırasıyla 3 ve 7 persantil olup, çocukların%20'sinde büyüme inhibisyonu devam etmiştir (büyüme hızı <3. persantil). 107 çocuğundoksan yedisi 5 yıllık uzun süreli takip çalışmasına kaydolmuştur. Büyüme üzerindekietkiler, 48 hafta tedavi uygulanan çocuklara kıyasla, 24 hafta tedavi uygulanan çocuklarda

18/34

daha az olmuştur. Tedavi öncesinden, uzun süreli takibe kadar, 24 veya 48 hafta süreyle tedavi uygulanan çocuklar arasında, boy-yaş persantilleri sırasıyla 1.3 ve 9.0 persantildüşmüştür. 24 hafta tedavi uygulanan çocukların yüzde yirmi dördünde (11/46) ve 48 haftatedavi uygulanan çocukların %40'ında (19/48), tedavi öncesi başlangıç persantillerinekıyasla, tedavi öncesinden 5 yıllık uzun süreli takibe kadar >15 persantillik bir boy-yaşazalması görülmüştür. 24 hafta tedavi uygulanan çocukların yüzde on birinde (5/46) ve 48hafta tedavi uygulanan çocukların %13'ünde (6/48), tedavi öncesi başlangıçtaki boy-yaşpersantillerinden 5 yıllık uzun süreli takibin sonuna kadar >30'luk bir boy-yaş azalmasıgörülmüştür. Vücut ağırlığı (kilo) için, tedavi öncesinden uzun süreli takibe kadar, 24 haftaveya 48 hafta tedavi uygulanan çocuklar arasında, kilo-yaş persentilleri sırasıyla 1,3 ve 5,5persantil düşmüştür. VKİ (vücut kitle indeksi) için, tedavi öncesinden uzun süreli takibekadar, 24 hafta veya 48 hafta tedavi uygulanan çocuklar arasında, VKİ-yaş persantillerisırasıyla 1,8 ve 7,5 persantil düşmüştür.

Uzun vadeli takibin 1. yılında ortalama boy persantilindeki azalma en fazla prepubertal yaştaki çocuklarda belirgin olmuştur. Normal bir popülasyona kıyasla, tedavi fazı sırasındagözlemlenen boy, kilo ve VKİ Z skorları, 48 haftalık terapiyle tedavi uygulanan çocuklarda,uzun süreli takip döneminin sonunda tamamen iyileşmemiştir (bkz. bölüm 4.4).

Bu çalışmanın tedavi fazında, tüm gönüllülerde prevalansı en yüksek advers reaksiyonlar ateş (%80), baş ağrısı (%62), nötropeni (%33), yorgunluk (%30), anoreksi (%29) veenfeksiyon bölgesi eritemidir (%29). Sadece 1 gönüllü advers reaksiyon sonucunda(trombositopeni) tedaviyi bırakmıştır. Çalışmada bildirilen advers olayların çoğunluğu hafifila orta şiddettedir. Tüm gönüllülerin %7'sinde (8/107) bildirilen şiddetli adversreaksiyonlar enjeksiyon yerinde ağrı (%1), uzuvlarda ağrı (%1), baş ağrısı (%1), nötropeni(%1) ve ateşi (%4) içermiştir. Bu hasta popülasyonunda tedaviyle ortaya çıkan önemliadvers reaksiyonlar sinirlilik (%8), agresiflik (%3), kızgınlık (%2), depresyon/depresifduygudurum (%4) ve hipotiroidizm (%3) olup, 5 gönüllü hipotiroidizm/artmış TSH içinlevotiroksin tedavisi görmüştür.

Ribavirinin Interferon alfa-2b ile kombinasyonu:

Yaşları 3 ile 16 yaş arasında olan 118 çocuk veya adolesanın %6'sı advers olaylar nedeniyle tedaviyi kesmiştir. Genel olarak, çalışma yapılan sınırlı pediyatrik popülasyondakiadvers olay profili, erişkinlerde gözlenene benzer olmakla birlikte, boy (büyüme hızındaortalama 9 persantil azalma) ve vücut ağırlığı (ortalama 13 persantil azalma)persantillerinde azalma olarak gözlemlenen büyümenin inhibisyonuyla ilgili pediyatrikspesifik bir kaygı vardır. Tedaviden sonraki 5 yıllık takip döneminde, çocukların ortalamaboyu 44. persantildeydi; bu, normatif popülasyondaki medyan değerin altındaydı veçocukların başlangıçtaki ortalama boylarına kıyasla daha düşüktü (48. persantil). 97çocuktan 20'sinin (%21) boy persantilinde >15 persantil azalma olmuştur; bu 20 çocuktan10'unda tedavinin başlangıcından takip döneminin sonuna kadarki sürede (5 yıla kadar)boy persantilinde >30 persantil azalma olmuştur. Bu çocukların 14'ünden nihai yetişkinboyu bilgisi elde edilmiştir ve bu bilgi, çocukların 12'sinde, tedavinin bitiminden 10-12yıl sonraya kadar >15 persantillerde boy kısalığı olmaya devam ettiğini göstermiştir.İnterferon alfa-2b ile Ribavirin kombinasyonunun 48 haftaya kadar uygulandığı tedavidebazı hastalarda son boyda kısalma ile sonuçlanan büyüme inhibisyonu gözlenmiştir.Özellikle uzun vadeli takibin sonunda ortalama boy persantilinde başlangıca göre azalmaen fazla prepubertal yaştaki çocuklarda belirgin olmuştur (bkz. bölüm 4.4).

Ayrıca, tedavi sırasında ve tedaviden sonraki 6 aylık takip döneminde erişkin hastalara kıyasla intihar düşüncesi veya girişimleri daha sık bildirilmiştir (%1'e karşılık %2.4).Erişkin hastalarda olduğu gibi, çocuklarda ve adolesanlarda başka psikiyatrik advers olaylar

19/34

da (örn. depresyon, emosyonel labilite ve somnolans) meydana gelmiştir (bkz. bölüm 4.4). İlaveten, enjeksiyon yeri reaksiyonları, ateş, iştahsızlık, kusma ve emosyonel labiliteçocuklarda ve adolesanlarda erişkin hastalara göre daha sık görülmüştür. En sık olarakanemi ve nötropeni nedeniyle hastaların %30'unda doz modifikasyonları gerekli olmuştur.

Tablo 5

'de listelenen rapor edilmiş advers reaksiyonlar Ribavirin ile interferon alfa- 2b veya peginterferon alfa-2b kullanılan çocuklarda ve adolesanlarda yürütülen iki çok-merkezli çalışmadaki deneyime dayanmaktadır. Organ sistem sınıflarındaki advers olaylarsıklıklarına göre, şu kategoriler altında bildirilmişlerdir: Çok yaygın (>1/10); yaygın(>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan: (>1/1.000 ila <1/100); Her sıklık grubundakiistenmeyen etkiler, şiddet derecesi giderek azalacak şekilde sıralanmışlardır.

Tablo 5: Çocuklarda ve adolesanlarda interferon alfa 2-b veya peginterferon alfa-2b ile birlikte Ribavirin kullanılan klinik çalışmalarda bildirilen çok yaygın, yaygın ve yaygın olmayan adversreaksiyonlar
Sistem Organ Sınıfı	İstenmeyen Etkiler
Enfeksiyon ve enfestasyonlar
Çok yaygın:	Viral enfeksiyon, farenjit
Yaygın:	Mantar enfeksiyonu, bakteri enfeksiyonu, akciğer enfeksiyonu, nazofarenjit, streptokokal farenjit, otitismedia, sinüzit, diş apsesi, influenza, oral herpes,herpes simpleks, idrar yolu enfeksiyonu, vajinit,gastroenterit
Yaygın olmayan:	Pnömoni, askariyazis, enterobiyazis, herpes zoster, selülit
(Kist ve polipler dahil olmak üzere) iyi huylu ve kötü huylu neoplazmalar
Yaygın:	Spesifiye edilmemiş neoplazmalar
Kan ve lenf sistemi hastalıkları
Çok yaygın:	Anemi, nötropeni
Yaygın:	Trombositopeni, lenfadenopati
Endokrin hastalıkları
Çok yaygın:	Hipotiroidizm
Yaygın:	Hipertiroidizm, virilizm
Metabolizma ve beslenme hastalıkları
Çok yaygın:	İştahsızlık, iştah artışı, iştah kaybı
Yaygın:	Hipertrigliseridemi, hiperürisemi
Psikiyatrik hastalıklar
Çok yaygın:	Depresyon, uykusuzluk, duygusal labilite
Yaygın:	İntihar düşünceleri, agresif reaksiyon, konfüzyon, kararsız duygulanım, davranış bozukluğu, ajitasyon,somnambulizm, anksiyete, duygudurum değişikliği,huzursuzluk, sinirlilik, uyku bozukluğu, anormalrüyalar, apati
Yaygın olmayan:	Anormal davranış, depresif ruh hali, duygulanım bozukluğu, kabus, korku hali
Sinir sistemi hastalıkları
Çok yaygın:	Baş ağrısı, baş dönmesi
Yaygın:	Hiperkinezi, tremor, disfoni, parestezi, hipoestezi, hiperestezi, konsantrasyon bozukluğu, somnolans,dikkat bozukluğu, uyku kalitesinde azalma
Yaygın olmayan:	Nevralji, uyuşukluk, psikomotor hiperaktivite

20/34

Göz hastalıkları
Yaygın:	Konjunktivit, göz ağrısı, anormal görme, gözyaşı bezi bozukluğu
Yaygın olmayan:	Konjuktival hemoraj, gözde kaşıntı, kornea iltihabı, bulanık görme, fotofobi
Kulak ve iç kulak hastalıkları
Yaygın:	Vertigo
Kardiyak hastalıklar
Yaygın:	Taşikardi, çarpıntı
Vasküler hastalıklar
Yaygın:	Cilt renginin soluklaşması, sıcak basması
Yaygın olmayan:	Düşük tansiyon
Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar
Yaygın:	Dispne, takipne, burun kanaması, öksürük, burun tıkanıklığı, burunda irritasyon, rinore, hapşırma,faringolaringeal ağrı
Yaygın olmayan:	Hırıltı, burunda rahatsızlık
Gastro-intestinal hastalıklar
Çok yaygın:	İshal, kusma, bulantı, karın ağrısı, üst karın ağrısı
Yaygın:	Ağız ülserasyonu, ülseratif stomatit, stomatit, aftöz stomatit, dispepsi, kilozis, glossit, gastroözofagealreflü, rektal bozukluklar, gastrointestinal bozukluk,midede rahatsızlık, kabızlık, gevşek dışkı, diş ağrısı,diş bozukluğu, oral ağrı
Yaygın olmayan:	Diş eti iltihabı
Hepatobiliyer hastalıklar
Yaygın:	Karaciğer fonksiyon anormalliği
Yaygın olmayan:	Hepatomegali
Deri ve deri-altı hastalıkları
Çok yaygın:	Alopesi, deri döküntüsü
Yaygın:	Kaşıntı, ışığa duyarlılık reaksiyonu, makülopapüler deri döküntüsü, egzema, terlemede artış, akne, deribozukluğu, tırnak bozukluğu, deride renk değişikliği,deride kuruma, eritem, çürük
Yaygın olmayan:	Atopik dermatit, pigmentasyon bozukluğu, deride eksfoliasyon
Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları
Çok yaygın:	Eklem ağrıları, kas ağnları, kas-iskelet ağrıları
Yaygın:	Kol ve bacaklarda ağrı, sırt ağrısı, kas çekilmesi
Böbrek ve idrar hastalıkları
Yaygın:	İdrar tutamama, idrara çıkma bozukluğu, idrar kaçırma, proteinuri
Üreme sistemi ve meme hastalıkları
Yaygın:	Kadınlarda: amenore, menoraji, adet bozukluğu, vajinal bozukluk, Erkeklerde: testis ağrısı
Yaygın olmayan:	Kadınlarda: Dismenore

21/34

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar
Çok yaygın:	Enjeksiyon yerinde iltihaplanma, enjeksiyon yerinde reaksiyon, enjeksiyon yerinde kızarıklık, enjeksiyonyerinde ağrı, bitkinlik, halsizlik, rigor, ateş, gribe-benzer semptomlar, kırıklık, irritabilite
Yaygın:	Göğüs ağrısı, ödem, ağrı, enjeksiyon yerinde kaşıntı, enjeksiyon yerinde döküntü, enjeksiyon yerindekuruluk, üşüme hissi
Yaygın olmayan:	Göğüste rahatsızlık, yüz ağrısı, enjeksiyon yerinde sertleşme
Laboratuvar bulguları
Çok yaygın:	Büyümenin yavaşlaması (kilonun ve/veya boy uzunluğunun, yaşa göre azalması)
Yaygın:	Kan tiroid stimülasyon hormununda artma, tiroglobülin artışı
Yaygın olmayan:	Anti-tiroid antikor pozitifliği
Yaralanma, zehirlenme ve prosedür komplikasyonları
Yaygın:	Deri laserasyonu
Yaygın olmayan:	Kontüzyon

Ribavirin/peginterferon alfa-2b klinik çalışmasında laboratuvar değerlerindeki değişikliklerin çoğu hafif ila orta şiddettedir. Hemoglobin, lökositler, trombositler,nötrofillerdeki azalmalar ve bilirubindeki artış doz modifikasyonu veya tedavinin kalıcıolarak bırakılmasını gerektirebilir (bkz. bölüm 4.2). Klinik çalışmada peginterferon alfa-2bile kombinasyon halinde kullanılan Ribavirin ile tedavi edilen bazı hastalarda laboratuardeğerlerinde değişiklikler gözlenirken, değerler tedavinin sona ermesinden sonraki birkaçhafta içinde başlangıç düzeylerine dönmüştür.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması:

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi'ne (TÜFAM) bildirmeleri gerekmektedir

(www.titck.gov.tr;[email protected] Doz aşımı ve tedavisi

İkili tedavi

Ribavirin ve peginterferon alfa-2b veya interferon alfa-2b kombinasyonu ile yapılan klinik çalışmalarda bildirilen maksimum aşırı doz 10 g Ribavirin (50 x 200 mg kapsül) ve39 Milyon İnternasyonel Ünite (MIU) interferon alfa-2b'dir (her biri 3 MIU olan 13subkutan enjeksiyon). Bu doz, intihar girişiminde bulunan bir hasta tarafından bir gündealınmıştır. Hasta acil odasında iki gün süreyle gözetim altında tutulmuş, bu süre içindeaşırı doza bağlı bir advers olay saptanmamıştır.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Doğrudan etkili antiviraller, Ters transkriptaz inhibitörleri dışındaki nükleozid ve nükleotidlerATC kodu: J05A P01

22/34

Etki mekanizması

Ribavirin, bazı RNA ve DNA virüslerine karşı in vitro aktiviteye sahip olduğu gösterilmiş, sentetik bir nükleozit analoğudur. Ribavirin ile peginterferon alfa-2b ve interferon alfa-2bkombinasyonunun HCV üzerindeki etkisini hangi mekanizma ile oluşturduğubilinmemektedir. Kronik hepatit C tedavisinde

ribavirinErişkinlerde etkililik ve güvenlilik klinik çalışmaları:

İkili tedavi:

Çok sayıda klinik çalışmada Ribavirinin peginterferon alfa-2b veya interferon alfa-2b ile kombinasyon tedavisinin kullanımı değerlendirilmiştir. Bu çalışmalara alınan uygunhastalar; pozitif HCV-RNA polimeraz zincir reaksiyonu (PCR) tayini (>30 IU/ml) iledoğrulanmış kronik hepatit C'si olan, kronik hepatit için başka bir neden olmaksızınkaraciğer biyopsisi ile histolojik olarak kronik hepatit teşhisi konan ve anormal serum ALTdeğerlerine sahip hastalardır.

Naiv Hastalar:

Üç çalışmada interferon'un naiv hastalarda etkisi araştırılmıştır. Bunlardan ikisinde Ribavirin+interferon alfa-2b, diğerinde Ribavirin+peginterferon alfa-2b tedavisi biryıl boyunca uygulanmış ve hastalar sonraki 6 ay süresince izlenmiştir. İzleme süresininsonunda, tedaviye Ribavirinin eklenmesiyle kalıcı yanıtın belirgin derecede arttığıgörülmüştür (%41'e karşı %16, p<0,001).

Ribavirin+interferon alfa-2b kombinasyon tedavisinin araştırıldığı klinik çalışmalarda (C95-132 ve I95-143) bu tedavinin interferon alfa-2b monoterapisinden anlamlı olarak daha etkili olduğu kanıtlanmıştır (iki kat daha yüksek kalıcı yanıt). Kombinasyon tedavisiyle aynızamanda nüks oranı da azalmıştır. Bu durum, özellikle interferon alfa-2b monoterapisi ilekarşılaştırıldığında nüks oranının %30 azaldığı genotip 1 hastaları başta olmak üzere tümHCV genotipler için geçerlidir.

1.530 naiv hasta üzerinde yapılan klinik çalışmada (C/I98-580), hastalara 1 yıl süresince aşağıdaki kombinasyon rejimleri uygulanmıştır:

• Ribavirin (800 mg/gün)+ peginterferon alfa-2b (1,5 mikrogram/kg/hafta) (n=511)

• Ribavirin (1.000/1.200 mg/gün)+ peginterferon alfa-2b (Bir ay boyunca 1,5mikrogram/kg/hafta, sonraki 11 ay 0,5 mikrogram/kg/hafta) (n=514)

• Ribavirin (1.000/1.200 mg/gün)+ interferon alfa-2b (Haftada 3 kez 3 MIU) (n=505)

Bu çalışmada Ribavirin +peginterferon alfa-2b kombinasyonu (1,5 mikrogram/kg/hafta), Ribavirin+interferon alfa-2b kombinasyonundan, özellikle genotip 1 hastalarda, belirginderecede daha etkili bulunmuştur. Kalıcı yanıt tedavinin bitiminden sonraki 6 ay süresincedevam eden yanıt oranları esas alınarak değerlendirilmiştir.

HCV genotipi ve başlangıçtaki viral yük, yanıt oranını etkileyen prognostik faktörlerdir. Bununla birlikte bu çalışmada, yanıt oranının peginterferon alfa-2b veya interferon alfa-2bile birlikte uygulanan Ribavirin dozuna da bağlı olduğu bulunmuştur. >10,6 mg/kg (tipik 75kg hasta için 800 mg) dozunda Ribavirin kullanan hastalarda, genotip ve viral yüktenbağımsız olarak, <10,6 mg/kg dozda Ribavirin kullanan hastalara göre anlamlı olarakdaha yüksek yanıt gelişmiştir

(Tablo 6)23/34

Tablo 6 Ribavirin ve peginterferon alfa-2b ile kalıcı yanıt oranları(Ribavirin dozu [mg/kg], genotip ve viral yüke göre)

HCV Genotipi Ribavirin dozu (mg/kg) P 1,5/R P 0,5/R I/R Tüm Hepsi %54 %47 %47 Genotipler <10,6 %50 %41 %27 >10,6 %61 %48 %47 Genotip 1 Hepsi %42 %34 %33 <10,6 %38 %25 %20 >10,6 %48 %34 %34 Genotip 1 Hepsi %73 %51 %45 < 600.000 <10,6 %74 %25 %33 IU/ml >10,6 %71 %52 %45 Genotip 1 Hepsi %30 %27 %29 > 600.000 <10,6 %27 %25 %17 IU/ml >10,6 %37 %27 %29 Genotip 2/3 Hepsi %82 %80 %79 <10,6 %79 %73 %50 >10,6 %88 %80 %80

P 1,5/R Ribavirin (800 mg)+peginterferon alfa-2b (1,5 mikrogram/kg) P0,5/R Ribavirin (1.000/1.200 mg)+peginterferon alfa-2b (0,5-1,5 mikrogram/kg) I/R Ribavirin (1.000/1.200 mg)+interferon alfa-2b (3 MIU)

Ayrı bir çalışmada genotip 2 veya 3 ile infekte olan 224 hastaya 6 ay boyunca haftada bir kez subkutan 1,5 mikrogram/kg peginterferon alfa-2b ile kombine olarak oral 800 mg-1.400 mg ribavirin verilmiştir

(Tablo 7)

. Ribavirin dozu vücut ağırlığına göre ayarlanmıştırve yalnızca 105 kg'ın üzerinde olan 3 hastaya 1.400 mg dozda ribavirin verilmiştir.Hastaların %24'ünde köprüleşme fibrozisi veya siroz mevcuttur (Knodell 3/4).

Tablo 7 Tedavinin sonunda virolojik yanıt, kalıcı virolojik yanıt ve nüks -HCV genotipi ve viral yüke göre*_

Ribavirin 800-1.400 mg/gün + peginterferon alfa-2b haftada bir kez 1,5 mikrogram/kg Tedavi sonu yanıtı Kalıcı virolojik Yanıt Nüks Tüm hastalar % 94 (211/224) % 81 (182/224) % 12 (27/224) HCV 2 % 100 (42/42) % 93 (39/42) % 7 (3/42) < 600.000 IU/ml % 100 (20/20) % 95 (19/20) % 5 (1/20) > 600.000 IU/ml % 100 (22/22) % 91 (20/22) % 9 (2/22)

24/34

HCV 3 % 93 (169/182) % 79 (143/182) % 14 (24/166) < 600.000 IU/ml % 93 (92/99) % 86 (85/99) % 8 (7/91) > 600.000 IU/ml % 93 (77/83) % 70 (58/83) % 23 (17/75)

* 12. takip haftasında tespit edilemeyen HCV-RNA düzeyleri olan hastalar ve 24. takip haftasında verileri eksik olan hastalar tedaviye kalıcı yanıt vermiş olarak değerlendirilmiştir. 12. takiphaftasında ve sonrasında verileri eksik olan hastalar, 24. takip haftasında tedaviye yanıt vermemişolarak değerlendirilmiştir.

Bu çalışmadaki 6 aylık tedavi süresi 1 yıllık pivotal kombinasyon çalışmasına göre daha iyi tolere edilmiştir; tedaviyi bırakma oranı %5'e karşı %14 ve doz modifikasyonu oranı%18'e karşı %49'dur.

Karşılaştırmalı olmayan bir çalışmada, genotip 1 ve düşük viral yükü olan (< 600,000 IU/ml) 235 hasta haftada bir defa subkutan olarak 1.5 mikrogram/kg peginterferon alfa-2bile kombine olarak vücut ağırlığına göre ayarlanmış Ribavirin almıştır. 24 haftalık tedavisüresinden sonra tüm hastalarda kalıcı yanıt %50 olmuştur. Hastaların yüzde 41'inde(97/235) plazma HCV-RNA düzeyleri tedavinin 4. haftasında ve 24. haftasındasaptanamayan seviyelerdedir. Bu alt grupta, kalıcı virolojik yanıt oranı %92 (89/97)olmuştur. Bu alt gruptaki hastalardaki yüksek kalıcı yanıt oranı bir ara analizde (n=49)belirlenmiş ve prospektif olarak doğrulanmıştır (n=48). Geçmişteki sınırlı veriler 48 haftalıktedavinin daha yüksek kalıcı yanıt oranı (11/11) ve daha düşük bir relaps riskiyle (24haftalık tedavide 7/96'ya karşılık 0/11) bağlantılı olabileceğini göstermektedir.

Kalıcı virolojik yanıtın öngörülmesi -Naiv hastalar

Tedavininonikinci haftasında virolojik yanıt “HCV-RNA virüs yükünün en az 2-log azalmış veya ölçülemeyecek kadar düşük olması”; tedavinindördüncü haftasındakivirolojik yanıt ise “HCV RNA'nın en az 1-log azalmış veya ölçülemeyecek kadar düşükolması” şeklinde tanımlanmaktadır. Bu zaman aralıklarının (tedavinin 4. haftası ve 12.haftası) kalıcı yanıtı öngördüğü gösterilmiştir (Tablo 8)

.

Tablo 8 Peginterferon alfa-2b 1.5 pg/kg/ Ribavirin 800-1,400 mg kombinasyon tedavisinde tedavi dönemindeki virolojik yanıtın öngörme değeri
	Negatif		Pozitif
	Belirtilen tedavi haftasında Kalıcı Öngörme yanıt yok yanıt yok değeri		Belirtilen tedavi haftasında Kalıcı yanıt Öngörme yanıt yok yok değeri
Genotip 1*
4. haftada***(n= 950)
HCV-RNA negatif		834 539 %65 (539/834)	116 107 %92 (107/116)
HCV-RNA negatif Veya viral yükte > 1Log azalma		220 210 %95 (210/220)	730 392 %54 (392/730)
12. haftada***(n= 915)
HCV-RNA negatif		508 433 %85 (433/508)	407 328 %81 (328/407)

25/34

HCV-RNA negatif veya Viral yükte > 2 logazalma 206 205 N/Af 709 402 %57 _(402/709)_ Genotip 2, 3** 12. hafta (n=215) HCV-RNA negatif Veya viral yükte > 2 logazalma 2 1 %50 (1/2) 213 177 %83 (177/213)

* Genotip 1 hastalan 48 hafta tedavi edilmiştir. **Genotip 2,3 hastaları 24 hafta tedavi edilmiştir. ***Burada sunulan sonuçlar, tek bir zaman noktasındaki ölçümde elde edilmiştir; Bazı hastalarda 4. veya 12. hafta sonuçları ölçülmemiş ya da yapılan ölçümlerde farklı sonuçlar elde edilmiş olabilir. t Protokolde kullanılmış olan kriterler: 12. haftada HCV-RNA pozitif ve tedavi başlangıcına göre HCV-RNA düzeyi <2log10 azalmış olan hastalarda tedavi durdurulur. 12. haftada HCV-RNA pozitif ve tedavi başlangıcına göre HCV-RNA düzeyi>2log10 azalmış olan hastalarda HCV-RNA testi 24. haftada tekrarlanır ve sonuç pozitif bulunursa, hasta tedaviyi bırakır.

HCV/HIV koenfekte hastalarda

Kronik hepatit C ve HIV koenfekte hastalarda iki çalışma yapılmıştır ve söz konusu iki çalışmada hastaların tedaviye verdikleri yanıt,

Tablo 9

'da gösterilmektedir. Çalışma 1(RIBAVIC; P01017), HIV ile enfekte olan, naiv, erişkin 412 kronik hepatit C hastasındagerçekleştirilmiş, çok-merkezli, randomize bir çalışmadır. Bu çalışmada, 48 hafta boyuncaPeglntron (haftada 1.5 pg/kg) + Ribavirin (günde 800 mg) veya interferon alfa-2b (haftada3 defa 3 MIU) + Ribavirin (günde 800 mg) kullanmak üzere randomize edilen hastalar, busürenin sonunda 6 ay boyunca izlenmiştir. Çalışma 2 (P02080), aynı zamanda HIV ileenfekte olan, naiv, erişkin 95 kronik hepatit C hastasının katıldığı, randomize, tek-merkezlibir çalışmadır. Bu çalışmada hastalar; Peglntron (vücut ağırlığına göre haftada 100 veya150 pg)+ Ribavirin (vücut ağırlığına göre günde 800-1,200 mg) veya interferon alfa-2b(haftada 3 defa 3 MIU) + Ribavirin (vücut ağırlığına göre günde 800-1,200 mg), kullanmaküzere randomize edilmiştir. Genotip 2 veya 3 ile enfekte, viral yükü < 800,000 IU/ml(Amplicor) olan hastalarda 24 hafta tedavi uygulanmış ve 6 ay izlenmiş, diğerleri 48hafta tedavi uygulanmış ve 6 ay izlenmiştir.

Tablo 9 HCV/ HIV ile koenfekte olan ve peginterferon alfa-2b ile kombine olarak ribavirin kullanılarak tedavi edilen hastalarda genotipe göre kalıcı virolojik yanıt Çalışma 1 1 Çalışma 22 Ribavirin (800 mg/gün) +peginterferonalfa-2b(1.5 pg/kg/hafta) Ribavirin (800 mg/gün) +interferon alfa-2b (3 MIU TIW) p değeria Ribavirin (800-1,200mg/gün)d +peginterferonalfa-2b (100 or150c pg/hafta) Ribavirin (800-1,200mg/gün)d +interferon alfa-2b(3 MIU TIW) p değerib Tümü %27 (56/205) %20 (41/205) 0.047 %44 (23/52) %21 (9/43) 0.017 Genotip 1, 4 %17 (21/125) %6 (8/129) 0.006 %38 (12/32) %7 (2/27) 0.007 Genotip 2, 3 % 44 (35/80) %43 (33/76) 0.88 % 53 (10/19) %47 (7/15) 0.730

MIU = milyon internasyonal ünite; TIW = haftada 3 defa. a: Cochran-Mantel Haenszel Ki-kare testine dayalı p değeri.b: Ki-kare testine dayalı p değeri. c: Vücut ağırlığı < 75 kg olan hastalar haftada 100 pg/week peginterferon alfa-2b ve > 75 kg hastalar haftada 150 pg peginterferon alfa-2b almıştır. d: Ribavirin dozu vücut ağırlığı < 60 kg olan hastalarda 800 mg, 60-75 kg hastalarda 1,000 mg ve >75 kg hastalarda 1,200 mg'dır.

'Carrat F, Bani-Sadr F, Pol S et al. JAMA 2004; 292(23): 2839-2848.

² Laguno M, Murillas J, Blanco J.L et al. AIDS 2004; 18(13): F27-F36.26/34Histolojik yanıt

Çalışma 1'de, tedavi öncesinde ve sonrasında 412 hastadan 210'unda karaciğer biyopsi yapılmıştır (%51). Bu biopsiler değerlendirildiğinde; PegIntron + Ribavirinkombinasyonuyla tedavi edilen hastalarda hem Metavir puanının, hem de Ishak evresininazaldığı görülmüştür. Bu değişiklikler tedaviye yanıt alınan hastalarda anlamlıyken (Metavirpuanında 0.3, Ishak evresinde 1.2 azalma) tedaviye yanıt alınamayan hastalarda stabildi(Metavir puanında 0.1, Ishak skorunda 0.2 azalma). Aktivite açısından, kalıcı yanıt alınanhastaların üçte birinde düzelme kaydedilmiş, hiçbirinde kötüleşme görülmemiştir. Buçalışmada, fibroz skorunda hiçbir düzelme gözlenmemiştir. Steatoz, HCV Genotip 3 ileenfekte hastalarda anlamlı şekilde düzelmiştir.

Daha önce tedavi alan hastalar

Önceki tedavilerinde başarısız olan (nüks ya da yanıt vermemiş) hastaların Ribavirin ve peginterferon alfa-2b kombinasyonu iletekrartedavisi

Karşılaştırmalı olmayan bir çalışmada; orta ile ileri derecede fibrozu olan ve daha önce interferon alfa/ribavirin kombinasyonu tedavisi başarısız olan 2,293 hasta, haftada bir kez1.5 mikrogram/kg Peginterferon alfa-2b ve vücut ağırlığına göre ayarlanmış dozda ribavirinkombinasyonu kullanılarak tekrar tedavi edilmiştir. Daha önceki tedavinin başarısızlığı,

“yanıtsız”“relaps”

olarak tanımlanmıştır.

Tedavinin 12.haftasında HCV-RNA negatif bulunan hastalar, tedaviye 48 hafta süreyle devam etmiş ve tedaviden sonra 24 hafta boyunca izlenmiştir. 12 hafta devam edentedaviden sonra HCV-RNA düzeylerinin ölçülemeyecek değerlerde olması, 12. haftada yanıtalınması olarak tanımlanmıştır. Tedavinin sona ermesini takiben 24. haftada HCV-RNAdüzeyinin ölçülemeyecek kadar düşük olması, Kalıcı Virolojik Yanıt (KVY) olaraktanımlanmıştır (Tablo 10).

Tablo 10 Daha önceki tedavinin başarısız kaldığı hastalarda tekrar-tedaviye yanıt oranları 12. tedavi haftasında HCV-RNA düzeyleri ölçülemeyecek değerde olan ve tekrar tedavi uygulandığında KVY elde edilen hastalar interferon alfa/ribavirin peginterferon alfa/ribavirin Genel popülasyon* 12. haftadaki yanıt yüzdesi(n/N) KVY yüzdesi (n/N) %99güven aralığı 12. haftadaki yanıt yüzdesi(n/N) KVY yüzdesi (n/N) %99güven aralığı KVY yüzdesi (n/N) %99güven aralığı Toplam 38.6 (549/1,423) 59.4 (326/549) 54.0,64.8 31.5 (272/863) 50.4 (137/272) 42.6, 58.2 21.7 (497/2,293) 19.5, 23.9 Önceki yanıt Relaps 67.7 (203/300) 59.6 (121/203) 50.7, 68.5 58.1 (200/344) 52.5 (105/200) 43.4, 61.6 37.7 (243/645) 32.8, 42.6 Genotip1/4 59.7 (129/216) 51.2 (66/129) 39.8, 62.5 48.6 (122/251) 44.3 (54/122) 32.7, 55.8 28.6 (134/468) 23.3, 34.0 Genotip 2/3 88.9 (72/81) 73.6 (53/72) (60.2, 87.0) 83.7 (77/92) 64.9 (50/77) 50.9, 78.9 61.3 (106/173) 51.7, 70.8 Yanıtsız 28.6 (258/903) 57.0 (147/258) 49.0, 64.9 12.4 (59/476) 44.1 (26/59) 27.4, 60.7 13.6 (188/1,385) 11.2, 15.9 Genotip 1/4 23.0 (182/790) 51.6 (94/182) 42.1, 61.2 9.9 (44/446) 38.6 (17/44) 19.7, 57.5 9.9 (123/1,242) 7.7, 12.1 Genotip 2/3 67.9 (74/109) 70.3 (52/74) 56.6, 84.0 53.6 (15/28) 60.0 (9/15) 27.4, 92.6 46.0 (63/137) 35.0, 57.0

27/34

Genotip 1 30.2 (343/1,135) 51.3 (176/343) 44.4, 58.3 23.0 (162/704) 42.6 (69/162) 32.6, 52.6 14.6 (270/1,846) 12.5, 16.7 2/3 77.1 (185/240) 73.0 (135/185) 64.6, 81.4 75.6 (96/127) 63.5 (61/96) 50.9, 76.2 55.3 (203/367) 48.6, 62.0 4 42.5 (17/40) 70.6 (12/17) 42.1, 99.1 44.4 (12/27) 50.0 (6/12) 12.8, 87.2 28.4 (19/67) 14.2, 42.5 METAVIR Fibroz skoru F2 46.0 (193/420) 66.8 (129/193) 58.1, 75.6 33.6 (78/232) 57.7 (45/78) 43.3, 72.1 29.2 (191/653) 24.7, 33.8 F3 38.0 (163/429) 62.6 (102/163) 52.8, 72.3 32.4 (78/241) 51.3 (40/78) 36.7, 65.9 21.9 (147/672) 17.8, 26.0 F4 33.6 (192/572) 49.5 (95/192) 40.2, 58.8 29.7 (116/390) 44.8 (52/116) 32.9, 56.7 16.5 (159/966) 13.4, 19.5 Başlangıçtaki Virüs Yükü Yüksek Viral Yük (>600,000IU/ml) 32.4 (280/864) 56.1 (157/280) 48.4, 63.7 26.5 (152/573) 41.4 (63/152) 31.2, 51.7 16.6 (239/1,441) 14.1, 19.1 Düşük Viral Yük ( (<600,000IU/ml) 48.3 (269/557) 62.8 (169/269) 55.2, 70.4 41.0 (118/288) 61.0 (72/118) 49.5, 72.6 30.2 (256/848) 26.1, 34.2

Yanıt alınamaması: Serum/plazma HCV-RNA'nın en az 12 hafta devam eden tedaviden sonra pozitif olması. Plazma HCV- RNA düzeyi, bir merkez laboratuvarı tarafından, araştırmaya dayalı kantitatif bir polimeraz zincir reaksiyonu testiyleölçülür. *Daha önce en az 12 hafta tedavi gördüğü doğrulanmamış 7 hasta, ITT popülasyonuna dahildir.

12 haftalık tedavinin sonunda hastalardan yaklaşık %36'sında (821/2,286), araştırmaya dayalı (saptama limiti: 125 IU/ml) olan bir testle, plazma HCV-RNA düzeylerininölçülemeyecek kadar düşük olduğu görülmüştür. Bu alt gruptaki kalıcı virolojik yanıtoranının %56 (463/823) olduğu hesaplanmıştır. Daha önceki pegillenmemiş interferon veyapegile interferon tedavisine yanıt alınamayan ve tekrarlanan 12 haftalık tedavi sonundaHCV-RNA negatif bulunan hastalarda kalıcı viral yanıt oranları sırasıyla %59 ve %50olmuştur. Virüs yükü > 2 log azalan, ancak tedavinin 12. haftasında virüs saptanan 480hastadan 188 hastanın hepsinde tedaviye devam edilmiştir. Bu hastalarda KVY oranı%12'dir.

Daha önceki pegile interferon/ribavirin tedavisine yanıt vermeyen hastaların tekrarlanan tedaviye 12. haftada yanıt verme olasılığı, pegile olmayan interferon alfa/ribavirintedavisine yanıt vermemiş olanlardakinden daha düşüktür (%12.4'e karşılık %28.6), Ancak12. haftada yanıt alınmışsa KVY oranları arasında, önceki tedavi veya önceki tedaviyealınan yanıt ne olursa olsun çok az fark vardır.

Nükslü hastaların Ribavirin + interferon alfa-2b kombinasyonu ile tekrar tedavisi

İki araştırmada (C95-144 and I95-145), nükslü hastalarda Ribavirin + interferon alfa-2bkombinasyon tedavisinin kullanımı incelenmiştir. Önceki bir interferon tedavisinden sonranüks gelişen 345 kronik hepatit hastası altı ay süreyle tedavi edilmiş ve hastalar sonraki 6ay süresince izlenmiştir. Ribavirin + interferon alfa-2b ile kombinasyon tedavisi, tek başınainterferon alfa-2b ile elde edilenden on kat daha yüksek bir kalıcı viral yanıt oranıylasonuçlanmıştır (%49'a karşı %5, p<0.0001). Bu tedavi yararı, interferon alfa-2b'yekarşı yanıtı öngördüren virüs düzeyi, HCV genotipi ve histolojik evrelendirme gibi standartfaktörlerden bağımsız olarak elde edilmiştir.

28/34

Uzun dönemli etkinlik verileri-Erişkinler

İki büyük, uzun dönemli takip çalışmasına, önceki çalışmalarda pegillenmemiş interferon alfa-2b (Ribavirin ile birlikte veya hariç) ve pegile interferon alfa-2b (Ribavirin ilebirlikte veya hariç) ile tedavi edilen sırasıyla 1071 hasta ve 567 hasta dahil edilmiştir. Buçalışmaların amacı kalıcı virolojik yanıtın devamlılığını değerlendirmek ve viralnegatiflikteki sürekliliğin klinik sonuçlar üzerindeki etkisini incelemektir. Sırasıyla 462hastada ve 327 hastada tedaviden sonra en az 5 yıllık uzun dönemli takip süresitamamlanmıştır. Çalışmalarda kalıcı yanıt veren 492 hastadan 12'si ve kalıcı yanıt veren 366hastadan sadece 3'ünde relaps görülmüştür.

5 yıl devam eden kalıcı yanıta yönelik Kaplan-Meier tahmini pegillenmemiş interferon alfa-2b (Ribavirin ile birlikte veya hariç) alan hastalarda %97 (%95 güven aralığı, %95-%99) ve pegile interferon alfa-2b (Ribavirin ile birlikte veya hariç) ile tedavi edilenhastalarda %99'dur (%95 GA, %98-100).

Kronik HCV'de interferon alfa-2b (Ribavirin ile birlikte veya hariç) tedavisi sonrasında alınan kalıcı virolojik yanıt, virüsün uzun süreli klerensi ve buna bağlı olarak hepatikenfeksiyonun ortadan kalkmasını ve kronik HCV'nin klinik yönden “tam iyileşmesini”sağlar. Ancak bu durum, hepatokarsinoma dahil sirozlu hastalarda hepatik olaylarıngelişimini engellemez.

Klinik etkililik ve güvenlilik-Pediyatrik hastalarda Ribavirin klinik çalışmaları:

Peginterferon alfa-2b ile Ribavirin kombinasyonu

Kompanse kronik hepatit C'si ve saptanabilir HCV RNA'sı bulunan, 3-17 yaş arası çocuklar ve ergenlerde yapılan çok merkezli bir çalışmada hastalar, HCV genotipine vebaşlangıçtaki virüs yüküne göre 24 veya 48 hafta süreyle günde 15 mg/kg ribavirin +haftada bir defa 60 p,g/m² pegile interferon alfa-2b kombinasyonuyla tedavi edilmişlerdir.%52'si kadın, %89'u beyaz olan ve %67'si HCV Genotip 1 ile enfekte, %63'ü 12 yaşaltı olmak üzere; tedavi edilen toplam 107 hastanın tümü, tedavi tamamlandıktan sonra 24hafta boyunca izlenmiştir. Çalışmaya öncelikle, hafif-orta şiddette hepatit C hastası olançocuklar alınmıştır. Şiddetli hastalık progresyonu olan çocuklara ilişkin verilerin eksikliği veistenmeyen etki potansiyeli nedeniyle, Ribavirin ile pegile interferon alfa-2bkombinasyonunun yarar/risk oranı bu popülasyonda dikkatle değerlendirilmelidir (bkz.bölüm 4.1, 4.4 ve 4.8). Bu çalışmanın sonuçları Tablo 11'de özetlenmektedir.

Tablo 11. Daha önce tedavi edilmemiş çocuklarda ve ergenlerde, genotipe ve tedavi süresine göre kalıcı virolojik yanıt oranları (na,b, %) n = 107 24 Hafta 48 hafta Tüm Genotipler 26/27 (%96) 44/80 (55) Genotip 1 - 38/72 (%53) Genotip 2 14/15 (%93) - Genotip 3c 12/12 (%100) 2/3 (%67) Genotip 4 - 4/5 (%80)

a: Tedaviden sonra 24 hafta geçtiğinde saptanabilir HCV RNA bulunamaması, tedaviye yanıt alınması olarak yorumlanmıştır; ölçüm yönteminin alt saptama sınırı = 125 IU/ml. b: n= yanıt alınan hasta sayısı/ belirtilen genotipe sahip hasta sayısı ve tedavi süresi. c: Genotip 3 ile enfekte hastalardan virüs yükü düşük (< 600 000 IU/ml) olanlar 24 hafta; yükü yüksek ( >600 000 IU/ml) olanlar ise 48 hafta süreyle tedavi edilmiştir.

Ribavirin ile interferon alfa-2b kombinasyonu

Yaşları 3 ile 16 yaş arasında olan kompanse kronik hepatit C ve saptanabilir HCV RNA'sı olan (merkezi laboratuvar tarafından araştırma-bazlı bir RT-PCR tayini

29/34

kullanılarak belirlenmiştir) çocuklar ve adolesanlar iki çok-merkezli çalışmaya alınmıştır. 1 yıl süreyle günde 15 mg/kg Ribavirin ve haftada üç kez 3 MIU/m² dozunda interferonalfa-2b verilen bu hastalar tedaviden sonra 6 ay süreyle izlenmişlerdir. Toplam 118 hastaçalışmaya alınmıştır: Bunların %57'si erkek, %80'i beyaz ırk ve %78'i genotip 1, %64'ü<12 yaşındaydı. Çalışmaya alınan popülasyon esasen hafif ve orta dereceli hepatit Cenfeksiyonu olan çocuklardan oluşmaktadır. Çocuklardaki ve adolesanlardaki kalıcıvirolojik yanıt oranları erişkinlerdekine benzerdir. Bu iki çok-merkezli çalışmada şiddetlihastalık progresyonu olan çocuklara ilişkin verilerin yokluğu ve istenmeyen etkipotansiyeli nedeniyle, Ribavirin ile interferon alfa-2b kombinasyonunun yarar/risk oranıbu popülasyonda dikkatle değerlendirilmelidir (bkz. bölüm 4.1, 4.4 ve 4.8). Çalışmasonuçları Tablo 12'de özetlenmektedir.

Tablo 12. Daha önce tedavi edilmemiş çocuklarda ve adolesanlaıda kalıcı virolojikyanıt oranları__

Ribavirin 15 mg/kg/gün + interferon alfa-2b 3 MIU/m2 haftada 3 kez Genel Yanıta(n = 118) 54 (% 46)* Genotip 1 (n = 92) 33 (%36)* Genotip 2/3/4 (n = 26) 21 (%81)*

*Hasta sayısı (%) a. Tedavinin sonunda ve takip döneminde araştırma bazlı bir RT-PCR tayini kullanılarak HCV RNA'nın saptama limitinin altında olması şeklinde tanımlanmıştır.

Uzun dönemli etkililik verileri -Pedivatrik popülasyonRibavirinin peginterferon alfa-2b ile kombinasyonu

94 pediyatrik kronik hepatit C hastası, beş yıllık uzun süreli bir gözlem takip çalışmasına, çok merkezli bir çalışmada uygulanmış tedavinin ardından kaydedilmiştir. Bunların altmışüçü kalıcı yanıt veren hastadır. Bu çalışmanın amacı, kalıcı virolojik yanıtın (KVY)kalıcılığını yıllık olarak değerlendirmek ve 24 veya 48 haftalık peginterferon alfa-2b veribavirin ile 24 hafta tedavi gördükten sonra sürekli yanıt veren durumuna gelen hastalariçin klinik sonuçlar üzerinde kalıcı viral negatifliğin etkisini değerlendirmektir. 5 yılınsonunda, kaydedilmiş hastaların tümünün %85'i (80/94) ve kalıcı yanıt verenlerin %86'sı(54/63) çalışmayı tamamlamıştır. 5 yıllık takip sırasında KVY'li pediyatrik hastalarınhiçbirinde hastalık nüksetmemiştir.

Ribavirinin interferon alfa-2b ile kombinasyonu

Daha önce açıklanan iki çok-merkezli çalışmada tedavi alan 97 pediyatrik kronik hepatit C hastası beş yıl süren uzun dönemli, gözlemsel takip çalışmasına dahil edilmiştir.Dahil edilen tüm hastalardan %70'i (68/97) çalışmayı tamamlamış ve %75'i (42/56) kalıcıyanıt vermiştir. Çalışmanın amacı, 48 haftalık interferon alfa-2b ve ribavirin tedavisinin 24.haftasında kalıcı yanıt veren hastalarda kalıcı virolojik yanıtın devamlılığını yıl boyudeğerlendirmek ve viral negatiflikteki sürekliliğin hastaların klinik sonuçları üzerindekietkisini incelemekti. Biri hariç tüm pediyatrik hastalar interferon alfa-2b ve ribavirintedavisini tamamlandıktan sonra uzun dönemli takip süresince kalıcı virolojik yanıtlarınıkorudular. İnterferon alfa-2b ve ribavirin ile tedavi edilen pediyatrik hastalarda 5 yıllıkdönemde devam eden kalıcı yanıta ilişkin Kaplan-Meier tahmini %98'dir [%95 GA: %95,%100]. Ayrıca, takip döneminin 24. haftasında ALT düzeyleri normal olan hastaların%98'inin (51/52) ALT düzeyleri son vizitlerinde de normal bulunmuştur.

Kronik HCV'de pegillenmemiş interferon alfa-2b ile birlikte Ribavirin tedavisi sonrasında alınan kalıcı virolojik yanıt, virüsün uzun süreli klerensi ve buna bağlı olarak hepatik

30/34

enfeksiyonun ortadan kalkmasını ve kronik HCV'nin klinik yönden “tam iyileşmesini” sağlar. Ancak bu durum, hepatokarsinoma dahil sirozlu hastalarda hepatik olaylarıngelişimini engellemez.

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Emilim:

Ribavirin tek dozluk oral alımı takiben hızla emilir (ortalama T_maks= 1.5 saat), bunu hızlı dağılım ve uzamış eliminasyon fazları takip eder (tek doz emilim yarılanma ömrü, dağılımve eliminasyon yarı ömürleri sırasıyla 0.05, 3.73 ve 79 saattir). Mutlak biyoyararlanımortalama %45-65 olup, bu, ilk geçiş metabolizmasına bağlı gibi gözükmektedir. Ribavirinin200-1200 mg'lık tek dozlarını takiben doz ve EAA_tf arasında lineer bir ilişki vardır.Çoklu-dozlardan sonra ribavirin plazmada tek doz EAA_12saat'e (eğri altında kalan alan)kıyasla altı kat fazla birikir. 600 mg oral dozun günde iki kez verilmesinden sonrakararlı duruma yaklaşık 4 haftada ulaşılmıştır, ortalama kararlı durum plazmakonsantrasyonu 2,200 ng/ml'dir.

Yiyecek etkisi:

Oral yoldan tek doz ribavirin, yağlı yiyeceklerle birlikte alındığında biyoyararlanımı artmıştır (EAA_tf ve C_maks %70 artmıştır). Biyoyararlanımın artmasınınnedeni ribavirin geçişinin gecikmesi ya da değişen pH olabilir. Bu tek doz çalışmasınınklinik olarak sonuçları bilinmemektedir. Pivotal klinik etkililik çalışmasında ribavirininmaksimum plazma konsantrasyonunu artırmak için hastalara ribavirini yemekle birliktealmaları tavsiye edilmiştir.

Dağılım:

Ribavirinin plazma dışındaki kompartmanlarda taşınması, kırmızı hücrelerde etraflıca incelenmiş ve taşınmanın primer olarak e_s-tipine denk nükleozit taşıyıcıları tarafındangerçekleştirildiği ortaya konmuştur. Bu tip bir transport vücudun hemen hemen tümhücrelerinde bulunur ve ribavirinin geniş dağılım hacminden sorumludur. Ribavirininkan:plazma dağılım oranı yaklaşık 60:1'dir; ribavirinin kanda aşırı bulunmasının nedeniribavirin nükleotidlerinin eritrositlerde birikmesidir. Dağılım hacmi ortalama 5.000 L'dir.Ribavirin plazma proteinlerine bağlanmaz.

Seminal sıvıya geçiş

: Ribavirinin seminal sıvıya geçişi incelenmiştir. Seminal sıvıda ribavirin konsantrasyonu serumdakine kıyasla yaklaşık 2 kat daha yüksektir. Bununlabirlikte tedavi gören bir hasta ile cinsel ilişkiden sonra kadın partnerin ribavirine sistemikmaruz kalımı hesaplanmış ve ribavirinin plazmadaki terapötik konsantrasyonuna kıyaslason derece sınırlı kalmıştır.

Biyotransformasyon:

Ribavirinin iki metabolik yolağı vardır: 1) reversibl fosforilasyon yolağı ve

2) deribozilasyon ve amid hidrolizi sonucu triazol karboksiasit metabolitin oluştuğu degradasyon yolağı.

Ribavirinin tek oral dozlardan sonra bireysel ve bireyler arası farmakokinetik değişkenliği (bireyler arası değişkenlik: EAA ve C_maks için yaklaşık %30) ilk geçiş metabolizması vekan kompartmanı içi ve dışındaki taşınmaya bağlı olarak yüksektir.

31/34

Eliminasyon:

Dozun kesilmesinden sonra yarılanma ömrü yaklaşık 298 saattir ve bu durum Ribavirinin plazma dışı kompartımanlardan yavaş elimine edildiğini gösterir. Emilimi yaygın olupradyoaktif işaretli dozun ortalama %10'u dışkıyla atılır. Hem ribavirin hem de triazolkarboksamid ve triazol karboksilik asit metabolitleri böbrek yoluyla atılırlar.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek Yetmezliği:

Böbrek fonksiyonu bozukluğu olan hastalarda ribavirinin tek doz farmakokinetiği kontrol grubu (kreatinin klerensi >90 ml/dakika) ile karşılaştırıldığında değişmiştir (EAAve C_mak_s'ta yükselme). Bu durumun görünür klerensteki azalmaya bağlı olduğudüşünülmektedir. Ribavirin konsantrasyonları hemodiyalizle değişmez.

Karaciğer Yetmezliği

:

Ribavirinin tek doz farmakokinetiği hafif, orta veya ciddi derecede hepatik bozukluğu olanlar (Child-Pugh Sınıflandırması A, B ve C) ve normal kontrollerde benzerdir.

Yaşlı Hastalar (>65 yaş):

Yaşlı hastalarda farmakokinetik çalışmalar yapılmamıştır. Ancak, popülasyon farmakokinetiği çalışmasındaki ribavirin kinetiğinde yaş önemli bir faktör olarak ortayaçıkmamıştır; böbrek fonksiyonu belirleyici bir faktördür.

Pediyatrik popülasyon

:

Ribavirinin peginterferon alfa-2b ile kombinasyonu

Kronik hepatit C'li çocuk ve adolesan hastalarda Ribavirin ve peginterferon alfa-2b'nin çoklu doz farmakokinetik özellikleri bir klinik çalışmada değerlendirilmiştir.

Peginterferon alfa-2b'nin 60 p,g/m²/hafta dozunu vücut yüzey alanına göre ayarlanmış olarak alan çocuklarda ve adolesanlarda, dozaj aralığı boyunca maruz kalımın logaritmiktabana dönüştürülmüş oranının haftada 1.5 p,g/m² alan erişkinlerde gözlenenden %58(%90 GA: %141-177) daha yüksek olacağı öngörülmektedir. Bu çalışmada Ribavirinin(doza göre normalize edilmiş) farmakokinetik özellikleri, çocuk ve adolesan hastalarda veerişkin hastalarda Ribavirin ile interferon alfa-2b kombinasyonunu inceleyen önceki birçalışmada bildirilenler ile benzer bulunmuştur.

Ribavirinin interferon alfa-2b ile kombinasyonu

Ribavirin kapsül ve interferon alfa-2b'nin kronik hepatit C enfeksiyonu olan 5 ve 16 yaş arasındaki çocuklarda ve adolesanlardaki çoklu doz farmakokinetik özellikleri

Tablo 13Tablo 13 Kronik hepatit C'li çocuklara ya da adolesanlara verildiğinde interferon

alfa-2b ve Ribavirin Kapsül için ortalama (% Varyasyon Katsayısı) çokludoz farmakokinetik parametreleri_

PARAMETRE Ribavirin 15 mg/kg/gün 2 doza bölünmüş olarak (n=17) İnterferon alfa-2b 3 MIU/m2 haftada 3 kez (n=54) Tmaks(saat) 1,9 (83) 5,9 (36) Cmaks(ng/ml) 3.275 (25) 51 (48) EAA* 29.774 (26) 622 (48)

32/34

Görünür klerens L/saat/kg	0,27 (27)	Yapılmadı
Ribavirin için EAA1	(ng.saat/ml); interferon alfa-2b için	iAA0_24 (IU.saat/ml)

Popülasyon farmakokinetik analizleri,5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Ribavirin:

Ribavirin çalışmalarda kullanılan tüm hayvanlarda, önerilen insan dozunun çok altındaki dozlarda, embriyotoksik ve / veya teratojeniktir. Kafatası, damak, göz, çene, kol vebacaklar, iskelet ve gastrointestinal kanal malformasyonları kaydedilmiştir. Teratojeniketkinin insidansı ve şiddeti dozun artırılması ile artmıştır. Fetus ve yenidoğanın sağ kalmaoranı azalmıştır.

Juvenil sıçanlarda yapılan bir toksisite çalışmasında, doğumdan sonraki 7. günden 63. güne kadar 10, 25 ve 50 mg/kg ribavirin dozu verilen yavrularda genel büyümede doza bağlıazalma gözlenmiş ve vücut ağırlığında, kafanın tepesinden kuyruk sokumuna kadar uzunluktave kemik uzunluğunda hafif azalmalar olmuştur. İyileşme döneminin sonunda, tibia ve femurdeğişiklikleri erkek sıçanlarda tüm doz düzeylerinde ve en yüksek iki dozun verildiği dişisıçanlarda kontrollere kıyasla genel olarak istatistiksel anlamlı olmasına rağmen minimalolarak bulunmuştur. Kemikte hiçbir histopatolojik etki gözlenmemiştir. Ribavirininnörodavranışsal veya reprodüktif gelişim üzerinde herhangi bir etkisi olmamıştır. Yavrusıçanlarda ulaşılan plazma konsantrasyonları terapötik dozda insanlarda ulaşılan plazmakonsantrasyonlarından düşüktür.

Hayvan çalışmalarında eritrositler ribavirin için birincil hedeftir. Doz alımından kısa bir süre sonra anemi gelişmekte ama tedavinin kesilmesinden sonra hızla düzelmektedir.

Ribavirinin testislerde ve spermlerde yol açtığı etkileri incelemek üzere farelerde yapılan 3 ve 6 aylık çalışmalarda 15 mg/kg ve üzerindeki dozlarda sperm anormallikleri ortayaçıkmıştır. Bu dozlar hayvanlarda, terapötik dozda insanlarda ortaya çıkan sistemik dozseviyesinden daha yüksek bulunmuştur. Tedavinin kesilmesinden sonra bir veya ikispermatogenez döngüsü içinde ribavirine bağlı testiküler toksisitede esasen tümüyle birdüzelme meydana gelmiştir.

Genotoksisite çalışmaları ribavirinin bir ölçüde genotoksik aktivitesi olduğunu göstermiştir. Ribavirinin Balb/3t3

in vitro

transformasyon tayininde aktif olduğu kabul edilmektedir. Farelenfoması tayininde ve fare mikronükleus tayininde 20-200 mg/kg dozlarında genotoksikaktivite gözlenmiştir. Sıçanlarda dominant letal ölçümün negatif olması, sıçanlardamutasyonlar oluşursa bunların erkek gametler aracılığıyla aktarılmadığını göstermektedir.

İnsanların terapötik şartlarda maruz kaldığından daha düşük derecede kemirgenlerin ilaca maruz bırakıldığı konvansiyonel karsinojenite çalışmalarında (faktör sıçanlarda 0.1 vefarelerde 1) ribavirin tümörijenite göstermemiştir. Ek olarak, heterozigot p53 (+/-) faremodelinin kullanıldığı 26 haftalık karsinojenite çalışmasında, ribavirin, 300 mg/kg'lıkmaksimum tolere edilen dozda (insan maruziyeti ile karşılaştırıldığında plazma maruz kalmafaktörü yaklaşık 2.5'tir) tümör oluşturmamıştır. Bu çalışmalar ribavirinin insanlardakarsinojenik potansiyeli olmadığını göstermektedir.

33/34

Ribavirin + interferon:6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Mikrokristalin selüloz Mısır nişastasıKroskarmelloz sodyumPrejelatinize nişastaKolloidal silikon dioksitMagnezyum stearat

Laktoz monohidrat (sığır kaynaklı laktoz)

Hidroksipropil metilselüloz Titanyum dioksit (E 171)

Polietilen glikol Kırmızı demir oksit (E 172)

6.2 Geçimsizlikleri

Geçerli değildir.

6.3 Raf ömrü

24 ay

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C'nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

14 ve 56 film kaplı tablet içeren PVDC/Al folyo blister ve karton kutu ambalaj

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

“Tıbbi atıkların kontrolü yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliklerine uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Adı :

SANOVEL İLAÇ SAN. VE TİC. AŞ.

Adresi :Tel No :Faks No :8. RUHSAT NUMARASI

2019/723

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 27.12.2019 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ34/34