Pelatos 250 Mcg/5 Ml D.v. Enjeksiyonluk Çözelti Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

PELATOS 250 mcg/5 ml İ.V. enjeksiyonluk çözelti

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

1 ml çözelti 50 mikrogram palonosetrona eşdeğer 56 mikrogam palonosetron hidroklorür içerir.

Her bir PELATOS 5 ml'lik çözelti, 250 mikrogram palonosetrona eşdeğer 280 mikrogram palonosetron hidroklorür içerir.

Yardımcı maddeler:

Yardımcı maddeler için bölüm 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Enjeksiyonluk çözelti Berrak ve renksiz çözelti

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik Endikasyonlar

PELATOS yetişkinlerde;

• İleri derecede emetojenik kanser kemoterapisi ile bağlantılı akut bulantı ve kusmanınönlenmesinde

• Orta derecede emetojenik kanser kemoterapisi ile bağlantılı bulantı ve kusmanınönlemesinde endikedir.

PELATOS, 1 aylık ve daha büyük pediatrik hastalarda;

• İleri derecede emetojenik kanser kemoterapisi ile bağlantılı akut bulantı ve kusmanınönlenmesinde ve orta derecede emetojenik kanser kemoterapisi ile bağlantılı bulantı vekusmanın önlemesinde endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji / uygulama sıklığı ve süresi:

PELATOS yalnızca kemoterapiden önce kullanılmalıdır. Bu tıbbi ürün, bir sağlık profesyoneli tarafından ve uygun tıbbi gözetim altında uygulanmalıdır.

Yetişkinlerde

PELATOS tek bir intravenöz bolus olarak, kemoterapi başlamadan yaklaşık 30 dakika önce uygulanır. PELATOS 30 saniye içinde enjekte edilmelidir.

PELATOS'un ileri derecede emetojenik kemoterapinin neden olduğu bulantı ve kusmayı önleme etkinliği, kemoterapiden önce uygulanan bir kortikosteroid ilavesi yoluylaarttırılabilir.

Uygulama şekli:

İntravenöz kullanım içindir.

1/13Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

Böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda doz ayarlaması gerekmez. Hemodiyalize devam eden son safha böbrek hastaları için herhangi bir veri yoktur.

Karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda doz ayarlaması gerekmez.

Pediyatrik popülasyon:

Çocuklar ve Adolesanlarda (1 aylıktan 17 yaşına kadar)

20 mikrogram/kg (maksimum toplam doz 1500 mikrogramı geçmemelidir) palonosetron, kemoterapiye başlanmadan yaklaşık 30 dakika öncesinden 15 dakikalık tek bir intravenözinfüzyon olarak uygulanır.

1 aylıktan küçük çocuklarda palonosetronun güvenlilik ve etkililiği kanıtlanmamıştır. Mevcut veri bulunmamaktadır. 2 yaşından küçük çocuklarda bulantı ve kusmanınönlenmesinde PELATOS kullanımına ilişkin sınırlı veri bulunmaktadır.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlılarda hiçbir doz ayarlaması yapılmasına gerek yoktur.

4.3. Kontrendikasyonlar

Etkin madde ya da yardımcı maddelerinden herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olanlarda kontrendikedir (bkz. bölüm 6.1).

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Palonosetron kalın barsak geçiş zamanını arttırabileceğinden, konstipasyon hikâyesi olan ya da subakut intestinal obstrüksiyon belirtileri olan hastalar uygulama sonrası takipedilmelidir. Palonosetron 750 mikrogram kullanımına bağlı, hastane bakımı gerektiren fekaletkili iki konstipasyon vakası rapor edilmiştir.

Test edilen tüm dozlarda, palonosetron klinik açıdan önemli QTc aralığının uzamasına neden olmamaktadır. Palonosetronun QT/QTc üzerine etkisini kanıtlayan kesin veriler içinsağlıklı gönüllülerde spesifik bir QT/QTc çalışması yürütülmüştür. (bkz. 5.1Farmakodinamik özellikler).

Ayrıca, diğer

5353

antagonisti uygulanmadan öncehipokalemi ve hipomagnezemi durumu düzeltilmelidir.

Tek başına veya diğer serotonerjik ilaçlar [Selektif serotonin gerialım inhibitörleri (SSRI) ve serotonin noradrenalin gerialım inhibitörleri (SNRI) dahil] ile birlikte

53

antagonistlerikullanımı sonucu serotonin sendromu vakaları bildirilmiştir. Serotonin sendromu gibibelirtiler için hastanın uygun şekilde gözlenmesi önerilir.

Palonosetron başka bir kemoterapi uygulaması ile ilişkili değilse, kemoterapiyi takip eden günlerde bulantı ve kusmayı önlemek ya da tedavi etmek amacıyla kullanılmamalıdır.

2/13

Bu tıbbi ürün her bir flakonunda 1 mmol (23 mg)'dan daha az sodyum ihtiva eder; yani esnasında “sodyum” içermez.

PELATOS 207.5 mg mannitol içermektedir, ancak bu miktar herhangi bir uyarı gerektirmemektedir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Palonosetron, CYP3A4 ve CYP1A2 izoenzimlerinin minör katılımı ile, esas olarak CYP2D6 tarafından metabolize edilir.

İn vitro

çalışmaları baz alındığında, klinikte kullanılankonsantrasyonlarda palonosetron sitokrom P450 izoenzimini indüklemez ya da inhibeetmez.

Kemoterapötik ajanlar:

Preklinik çalışmalarda, palonosetron test edilen 5 kemoterapötik ajanın antitümör aktivitesini inhibe etmemiştir (sisplatin, siklofosfamid, sitarabin,doksorubisin ve mitomisin C).

Metoklopramid:

Klinik bir çalışmada, palonosetronun intravenöz tek bir dozu ile bir CYP2D6 inhibitörü olan oral metoklopramidin kararlı durum konsantrasyonunda önemli birfarmakokinetik etkileşim görülmemiştir.

CYP2D6 indükleyiciler ve inhibitörler:

Farmakokinetik analiz yapılan popülasyonda, CYP2D6 indükleyicileri (deksametazon ve rifampisin) ve inhibitörler (amiodaron,selekoksib, klorpromazin, simetidin, doksorubisin, fluoksetin, haloperidol, paroksetin,kinidin, ranitidin, ritonavir, sertralin ya da terbinafin) ile birlikte uygulandığında,palonosetron klerensi üzerinde hiçbir önemli etki görülmemiştir.

Kortikosteroidler:

Palonosetron, kortikosteroidler ile birlikte güvenli olarak uygulanabilir.

Serotonerjik ilaçlar (SSRI ve SNRI gibi):53

antagonistleri ile birlikte diğer serotonerjik ilaçların (SSRI ve SNRI dahil) kullanımı sonucu serotonin sendromu vakaları bildirilmiştir.

Diğer ilaçlar:4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye:

Gebelik kategorisi: B

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda kullanıldığında üreme kapasitesini etkileyip etkilemediği bilinmemektedir.

Gebelik dönemi

Doktor tarafından gerekli görülmediği sürece PELATOS gebe kadınlarda kullanılmamalıdır. Gebe kadınlara verilirken tedbirli olunmalıdır.

Palonosetron için gebeliklerde maruz kalmaya ilişkin yeterli klinik veri mevcut değildir.

Hayvan çalışmaları, gebelik, embriyonal/fetal gelişim, doğum ya da doğum sonrası gelişim ile ilgili olarak doğrudan ya da dolaylı zararlı etkiler olduğunu göstermemektedir. Plasental

3/13

transfer ile ilgili olarak, hayvan çalışmalarından sadece sınırlı veriler elde edilmiştir (bkz. Bölüm 5.3). Gerekli olmadıkça kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

Palonosetronun insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Bu sebeple PELATOS ile tedavi sırasında emzirme durdurulmalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite

Palonosetronun fertilite üzerine etkisi ile ilgili veri bulunmamaktadır.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkileri ile ilgili hiçbir çalışma yapılmamıştır. Palonosetron, bas dönmesine, uyku hali ya da halsizliğe sebep olduğundan, hastalar araç vemakine kullanırken dikkatli olmaları konusunda uyarılmalıdır.

4.8. İstenmeyen Etkiler

250 mikrogramlık bir dozda 633 hasta üzerinde yapılan klinik çalışmalarda, en sık rastlanan advers etkiler, baş ağrısı (% 9) ve konstipasyon (% 5) olarak gözlenmiştir.

Klinik çalışmalarda aşağıdaki advers etkiler palonosetron ile ilgili muhtemel ya da olası olarak gözlenmiştir.

Sıklık kategorileri aşağıdaki şekildedir:

Çok yaygın (>1/10)

Yaygın (>1/100 ila <1/10)

Yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100)

Seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000)

Çok seyrek (<1/10.000)

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Çok seyrek: Aşırı duyarlılık*, anafilaksi*, anafilaktik/anafilaktoid reaksiyonlar* ve şok*

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Yaygın olmayan: Hiperkalemi, hipokalemi, metabolik bozukluklar, hipokalsemi, anoreksi, hiperglisemi, iştah azalması

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın olmayan: Anksiyete, öfori hali

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Baş ağrısı, baş dönmesi

Yaygın olmayan: Uyku hali, uykusuzluk, parestezi, aşırı uyku hali, periferal sensoryal nöropati

Göz hastalıkları

Yaygın olmayan: Gözde iritasyon, göz tembelliği

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın olmayan: Hareket hastalığı (taşıt tutması), kulak çınlaması

4/13Kardiyak hastalıklar

Yaygın olmayan: Taşikardi, bradikardi, ekstrasistol, miyokard iskemisi, sinüs taşikardisi, sinüs aritmisi, supraventriküler ekstrasistol

Vasküler hastalıklar

Yaygın olmayan: Hipotansiyon, hipertansiyon, damar renginin değişmesi, damarda ödem

Solunum, göğüs ve mediastinal hastalıkları

Yaygın olmayan: Hıçkırık

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: Konstipasyon, diyare

Yaygın olmayan: Dispepsi, karın ağrısı, karnın üst bölümünde ağrı, ağız kuruluğu, flatulans

Hepato-bilier hastalıklar

Yaygın olmayan: Hiperbilirubinemi

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın olmayan: Alerjik dermatit, pruritik döküntü

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın olmayan: Artralji

Böbrek ve idrar hastalıkları

Yaygın olmayan: Üriner retansiyon, glikozüri

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın olmayan: Asteni, pireksi, yorgunluk, sıcak basması, grip benzeri hastalık Çok seyrek: Enjeksiyon bölgesi reaksiyonu (yanma, endurasyon, rahatsızlık ve ağrı)

Araştırmalar

Yaygın olmayan: Yükselmiş transaminaz seviyeleri, elektrokardiyogramda QT uzaması *Pazarlama sonrası çalışmalardan elde edilmiştir.

Pediyatrik popülasyon

Orta derecede veya ileri derecede emetojenik kanser kemoterapisi ile bağlantılı bulantı ve kusmanın önlemesi için yapılan pediyatrik klinik çalışmalarda, 402 hasta tek doz olarak (3,10 veya 20 mikrogram/kg) palonosetron almıştır.

Aşağıda yaygın veya yaygın olmayan advers reaksiyonlar palonosetron için bildirilmiştir, hiçbiri %1 görülme sıklığından fazla bildirilmemiştir.

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Baş ağrısı

Yaygın olmayan: Baş dönmesi, diskinezi

Kardiyak hastalıklar

Yaygın olmayan: Elektrokardiyogramda QT uzaması, iletim bozukluğu, sinüs taşikardi

5/13Solunum, göğüs ve mediastinal hastalıkları

Yaygın olmayan: Öksürük, dispne, epistaksis (burun kanaması)

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın olmayan: Alerjik dermatit, kasıntı, cilt problemi, ürtiker

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın olmayan: Pireksi, infüzyon bölgesinde ağrı, infüzyon bölgesi reaksiyonu, ağrı

Advers reaksiyonlar, 4 kemoterapi siklusuna kadar palonosetron alan pediyatrik hastalarda değerlendirilmiştir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması:

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi'ne (TÜFAM) bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta: [email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Hiçbir aşırı doz vakası rapor edilmemiştir.

Klinik çalışmalarda 6 mg'a kadar olan dozlar kullanılmıştır. En yüksek doz grubu, diğer doz grupları ile karşılaştırıldığında advers reaksiyonların insidansı benzer bulunmuştur ve hiçbirdoz cevabı etkisi gözlenmemiştir. PELATOS ile muhtemel olmayan aşırı doz vakasındadestekleyici bir tedavi uygulanmalıdır. Diyaliz çalışmaları gerçekleştirilmemiştir, ancak,büyük dağılım hacmi sebebiyle, diyalizin PELATOS doz aşımında etkili bir tedavi olmasımuhtemel değildir.

Pediyatrik popülasyon

Pediyatrik klinik çalışmalarında hiçbir aşırı doz vakası rapor edilmemiştir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik Özellikler

Farmakoterapötik Grup: Antiemetikler ve Bulantıyı Önleyiciler, Serotonin (

53

)

Antagonistleri

ATC Kodu: A04AA05

Palonosetron,

53

reseptörünün seçici yüksek afiniteli reseptör antagonistidir.

Sisplatin < 50 mg/m², karboplatin, siklofosfamid < 1500 mg/m² ve doksorubisin >25 mg/ m² içeren, orta derecede emetojenik kemoterapi alan 1132 hasta ile gerçekleştirilen ikirandomize, çift kör çalışmada, 1. gün, intravenöz uygulanan 250 mikrogram ve 750mikrogram palonosetron ile 32 mg ondansetron (yarı ömrü 4 saat) ya da 100 mg dolasetron(yarı-ömrü 7.3 saat), deksametazon olmaksızın karşılaştırılmıştır.

Sisplatin > 60 mg/m², siklofosfamid >1500 mg/m² ve dakarbazin içeren ileri derecede emetojenik kemoterapi alan 667 hasta ile gerçekleştirilen randomize, çift kör çalışmada, 1.gün intravenöz uygulanan 250 mikrogram ve 750 mikrogram palonosetron, 32 mgondansetron ile karşılaştırılmıştır. Deksametazon, hastaların %67'sine kemoterapiden önceprofilaktik olarak uygulanmıştır.

6/13

Ön çalışmalar, palonosetronun etkinliğini gecikmiş başlayan bulantı ve kusmada değerlendirmek için tasarlanmamıştır. Antiemetik aktivite 0-24 saat, 24-120 saat ve 0-120saat süresince gözlenmiştir. Orta ve ileri derecede emetojenik kemoterapi üzerindekiçalışma sonuçları ve aşağıdaki tablolarda özetlenmiştir.

Palonosetron, emezisin akut fazında etkinlik bakımından karşılaştırılan diğer ilaçlardan farklı değildir.

Palonosetronun çoklu sikluslarda karşılaştırmalı etkinliği kontrollü klinik çalışmalarda gösterilmemesine rağmen, üç faz 3 çalışmasına dahil olan 875 hasta açık uçlu güvenlikçalışmasına devam etmiştir ve 9 ilave kemoterapi siklusunda 750 mikrogram palonosetronile tedavi edilmiştir. Bütün sikluslar süresince tam emniyet sürdürülmüştür.

Tablo 1: Ondansetrona karşı Orta Emetojenik Kemoterapi tedavisine yanıt verengrup ve fazdaki hastaların yüzdesia______

Palonosetron 250 mikrogram(n=189) Ondansetron 32 miligram(n=185) Delta % % % Tam Cevap (Bulantı yok ve kurtarma tedavisi yok) % 97.5 Clb 0- 24 saat 81.0 68.6 12.4 (% 1.8, % 22.8) 24- 120 saat 74.1 55.1 19.0 (% 7.5, % 30.3) 0- 120 saat 69.3 50.3 19.0 (% 7.4, % 30.7) Tam kontrol (Tamamlanmış cevap ve hafif bulantıdan daha fazlası değil) p- değeric 0- 24 saat 76.2 65.4 10.8 NS 24- 120 saat 66.7 50.3 16.4 0.001 0- 120 saat 63.0 44.9 18.1 0.001 Bulantı yok (Likert skalası) p-değeric 0- 24 saat 60.3 56.8 3.5 NS 24- 120 saat 51.9 39.5 12.4 NS 0- 120 saat 45.0 36.2 8.8 NS

a Tedavi etme amaçlı grup b Çalışma etkinliğin farklı olmadığını göstermek için tasarlanmıştır. Palonosetron ve karşılaştırılan ilaç arasında farklı olmayan etkinliğin alt sınırı % -15'den büyüktür.c Ki-kare testi. Anlamlılık seviyesi a =0.05.

Tablo 2: Dolasetron karşı Orta Emetojenik Kemoterapi tedavisine yanıt veren grup vefazdaki hastaların yüzdesia________

Palonosetron 250 mikrogram(n=185) Dolasetron 100 miligram(n=191) Delta % % % Tam Cevap (Bulantı yok ve kurtarma tedavisi yok) % 97.5 Clb 0- 24 saat 63.0 52.9 10.1 (% -1.7, % 21.9) 24- 120 saat 54.0 38.7 15.3 (% 3.4, % 27.1) 0- 120 saat 46.0 34.0 12.0 (% 0.3, % 23.7) Tam kontrol (Tamamlanmış cevap ve hafif bulantıdan daha fazlası değil) p- değeric 0- 24 saat 57.1 47.6 9.5 NS 24- 120 saat 48.1 36.1 12.0 0.018 0- 120 saat 41.8 30.9 10.9 0.027

7/13

Bulantı yok (Likert skalası) p- değeric 0- 24 saat 48.7 41.4 7.3 NS 24- 120 saat 41.8 26.2 15.6 0.001 0- 120 saat 33.9 22.5 11.4 0.014

a Tedavi etme amaçlı grup b Çalışma etkinliğin farklı olmadığını göstermek için tasarlanmıştır. Palonosetron ve karşılaştırılan ilaç arasında farklı olmayan etkinliğin alt sınırı % -15'den büyüktür.c Ki-kare testi. Anlamlılık seviyesi a =0.05.

Tablo 3: Ondansetrona karşı Orta Emetojenik Kemoterapi tedavisine yanıt verengrup ve fazdaki hastaların yüzdesia______

Palonosetron 250 mikrogram(n=223) Ondansetron 32 miligram(n=221) Delta % % % Tam Cevap (Bulantı yok ve kurtarma tedavisi yok) % 97.5 Clb 0- 24 saat 59.2 57.0 2.2 (% -8.8, % 13.1) 24- 120 saat 45.3 38.9 6.4 (% -4.6, % 17.3) 0- 120 saat 40.8 33.0 7.8 (% -2.9, % 18.5) Tam kontrol (Tamamlanmış cevap ve hafif bulantıdan daha fazlası değil) p- değeric 0- 24 saat 56.5 51.6 4.9 NS 24- 120 saat 40.8 35.3 5.5 NS 0- 120 saat 37.7 29.0 8.7 NS Bulantı yok (Likert skalası) p- değeric 0- 24 saat 53.8 49.3 4.5 NS 24- 120 saat 35.4 32.1 3.3 NS 0- 120 saat 33.6 32.1 1.5 NS

^a Tedavi etme amaçlı grup

^b Çalışma etkinliğin farklı olmadığını göstermek için tasarlanmıştır. Palonosetron ve karşılaştırılan ilaç arasında farklı olmayan etkinliğin alt sınırı % -15'den büyüktür.^c Ki-kare testi. Anlamlılık seviyesi a =0.05.

Palonosetronun kan basıncı, kalp atışı ve QTc'yi de içeren EKG parametrelerine olan etkisi ondansetron ve dolasetron etkileri ile karşılaştırılabilirdir. Klinik-dışı çalışmalardapalonosetronun, ventriküler depolarizasyon ve repolarizasyonla ilişkili iyon kanallarınıbloke etme ve potansiyel aksiyon süresini uzatma özelliği gösterilmiştir.

Palonosteronun QTc aralığı üzerine etkisi, yetişkin kadın ve erkeklerde, çift-kör, randomize, paralel, plasebo ve pozitif (moksifloksasin) kontrollü çalışma ile değerlendirilmiştir.Çalışmanın amacı, 221 sağlıklı bireyde, 0.25, 0.75 veya 2.25 mg'lık tek dozlarda IV olarakuygulamanın EKG etkilerini değerlendirmektir. Çalışma, 2.25 mg'lık dozlara kadar diğerEKG aralıklarında olduğu gibi QT/QTc aralığına hiçbir etkinin olmadığını kanıtlamıştır.Kalp atışında, atrioventriküler (AV) iletimde ve kardiyak repolarizasyonunda hiçbir önemlideğişiklik gözlenmemiştir.

Pediyatrik popülasyon

Kemoterapinin neden olduğu bulantı ve kusmanın önlenmesinde

İntravenöz olarak tek doz uygulanan 3 mikrogram/kg ve 10 mikrogram/kg palonosetronun güvenliği ve etkinliği orta ya da yüksek emetojenik kemoterapi alan aşağıdaki yaşgruplarındaki 72 hastada yapılan klinik çalışmada araştırılmıştır: >28 günlük ila 23 aylık (12hasta), 2 yaş ila 11 yaş (31 hasta), ve 12 yaş ila 17 yaş (29 hasta). Hiçbir doz seviyesinde

8/13

güvenlik ile ilgili sorun görülmemiştir. Primer etkinlik değişkeni, kemoterapi uygulamasının başlamasından sonraki ilk 24 saat boyunca tam yanıt (CR, herhangi bir kusma durumunungörülmemesi ve herhangi bir tedavi edici ilaç kullanılmaması olarak tanımlanır) verenhastaların oranıydı. 10 mikrogram/kg palonosetron uygulanması sonrasında etkinlik, 3mikrogram/kg palonosetron uygulanmasına kıyasla sırasıyla %54.1 ve %37.1 idi.

Pediyatrik kanser hastalarında kemoterapiye bağlı bulantı ve kusmanın önlenmesi için palonosetronun etkililiği, palonosetronun tek bir intravenöz infüzyonuna karşı i.v.ondansetron rejiminin karşılaştırıldığı ikinci bir merkezi “non-inferiority” (etkinlikbakımından farklı olmadığının gösterildiği) çalışmada ispat edilmiştir. Orta derecede(%69.2) veya ileri derecede (%30.8) emetojenik kemoterapi alan, 64 günlükten 16.9 yaşınakadar, toplamda 493 pediyatrik hasta, Siklus 1 sırasında emetojenik kemoterapininbaşlamasından 30 dakika öncesinde, palonosetron 10 p,g/kg (maksimum 0.75 mg),palonosetron 20 p,g/kg (maksimum 1.5 mg) veya ondansetron (3 x 0.15 mg/kg, maksimumtoplam doz 32 mg) ile tedavi edilmiştir. Tüm tedavi grupları boyunca, hastaların çoğu(%78.5) daha önce kemoterapi almıştı. Doksorubisin, siklofosfamid (<1500 mg/m²),ifosfamid, sisplatin, daktinomisin, karboplatin ve daunorubisin dahil emetojenikkemoterapiler uygulanmıştır. Deksametazon dahil adjuvan kortikosteroidler, hastaların%55'ine kemoterapi ile birlikte uygulanmıştır. Kemoterapinin ilk siklusunun akut fazında,kemoterapiye başlanmasından sonraki ilk 24 saatte kusma, öğürme görülmemesi veyardımcı ilaç kullanılmaması olarak tanımlanan tam yanıt (CR), birincil etkinlik bitişnoktasıdır. Etkinlik, intravenöz palonosetronun etkinliğinin intravenöz ondansetronunetkinliğinden farklı olmadığının gösterilmesine dayanır. Eğer intravenöz palonosetron ileintravenöz ondansetronun tam yanıt oranlarındaki fark için %97.5 güven aralığının alt sınırı%-15'den büyük ise “noninferiority” kriteri karşılanmıştır. Palonosetron 10 p,g/kg, 20 p,g/kgve ondansetron gruplarında, CR

0-24saat0-24saat

'de farkın %97.5 güvenaralığı (stratum ayarlı Mantel-Haenszel test) [%-11.7, %12.4] olduğundan, 20 mikrogram/kgpalonosetron dozunun ondansetron ile etkinlik bakımından farklı olmadığı gösterilmiştir.

Bu çalışmada pediyatrik hastalarda kemoterapi ile bağlantılı bulantı ve kusmanın önlenmesinde yetişkinlerde gerekli palonosetron dozundan daha yüksek bir doz gerektiğigösterilirken, güvenlik profili, yetişkinlerde yerleşmiş güvenlik profili (Bkz. bölüm 4.8) ilebirbirini tutmaktadır. Farmakokinetik bilgiler bölüm 5.2'de sunulmuştur.

Post-operatif bulantı ve kusmanın önlenmesi:

İki pediyatrik çalışma yapılmıştır. İntravenöz olarak tek doz uygulanan 1 mikrogram/kg ve 3 mikrogram/kg palonosetronun güvenliği ve etkinliği elektif ameliyat geçiren aşağıdaki yaşgruplarındaki 150 hastada yapılan klinik çalışmada karşılaştırılmıştır: >28 günlük ila 23aylık (7 hasta), 2 yaş ila 11 yaş (96 hasta) ve 12 yaş ila 16 yaş (47 hasta). Hiçbir tedavigrubunda güvenlik ile ilgili sorun görülmemiştir. Ameliyat sonrası 0-72 saatlerinde kusmagörülmeyen hastaların oranı 1 mikrogram/kg veya 3 mikrogram/kg palonosetronuygulanması sonrası benzerdi (%88'e kıyasla %84).

İkinci pediyatrik çalışma, i.v. palonosetrona (1 M-g/kg, maksimum 0.075 mg) karsı i.v. ondansetronun karşılaştırıldığı, çok merkezli, çift-kör, çift-plasebo, randomize, paralelgruplu, aktif kontrollü, tek dozlu “noninferiority” (etkinlik bakımından farklı olmadığınıngösterildiği) çalışmasıydı. 30 günlükten 19.9 yaşına kadar, toplamda 670 pediyatrik cerrahihasta çalışmaya katıldı. Ameliyat sonrası ilk 24 saat sırasında, primer etkinlik bitiş noktası,Tam Cevap (CR: herhangi bir kusma ve öğürme durumunun görülmemesi ve herhangi birtedavi edici ilaç kullanılmaması olarak tanımlanır) palonosetron grubundaki hastaların%78.2'sinde ve ondansetron grubundaki hastaların %82.7'sinde elde edilmiştir. Önceden

9/13

belirlenen %-10'luk “non-inferiority” sınırı göz önünde bulundurulduğunda, stratum ayarlı Mantel-Haenszel istatistiksel “non-inferiority” güven aralığı, tam yanıt (CR), birinciletkinlik bitiş noktasında fark için [%-10.5, 1.7] bulunmuştur. Bu nedenle “non-inferiority”,etkinlik bakımından faklı olmadıkları, gösterilememiştir. Her iki tedavi grubunda da yeni birgüvenlik endişesi ortaya çıkmamıştır.

Pediyatrik kullanım hakkında bilgi için bölüm 4.2'ye bakınız.

5.2. Farmakokinetik ÖzelliklerGenel Özellikler:

Palonosetron hidroklorür beyazdan kirli beyaza renkli kristalize tozdur. Suda ve propilen glikolde çözünür, etanol ve 2-propanolde az çözünür. PELATOS enjeksiyonluk çözelti,steril, berrak, renksiz, pirojensiz, izotonik, tamponlanmış bir çözeltidir. Çözeltinin pHdeğeri 4.5-5.5'dur.

Emilim:

İntravenöz uygulamayı takiben, plazma konsantrasyonlarındaki başlangıçtaki ani azalmayı takiben yaklaşık 40 saatlik eliminasyon yarı ömrü ile vücuttan yavaş bir şekilde atılır.Ortalama maksimum plazma konsantrasyonu (C

makso- ®

) genellikle doz ile orantılı olup, sağlıklı gönüllülerde ve kanserhastalarında 0.3-90 mikrogram/kg doz aralığındadır.

Gün aşırı 3 doz 0.25 mg palonosetronun 11 testis kanseri hastasına intravenöz uygulanmasını takiben 1. gün ila 5. gün arasındaki ortalama plazma konsantrasyonu artışı%42 ± %34'dü. 3 gün boyunca günde bir kez 0.25 mg palonosetronun 12 sağlıklı gönüllüyeintravenöz uygulanmasını takiben 1. gün ila 3. gün arasındaki ortalama plazma palonosetronkonsantrasyonu artışı %110 ± %45'ti.

Farmakokinetik simülasyonlar ardışık üç gün boyunca günde bir kez 0.25 mg intravenöz palonosetron uygulamasına genel maruz kalımın (EAA

0- ®maks

'ının daha yüksek olduğunu göstermektedir.

Dağılım:

Palonosetron önerilen dozlarda vücutta yaygın olarak dağılır ve dağılım hacmi yaklaşık 6.97.9 L/kg.dır. Palonosetron'un yaklaşık %62'si plazma proteinlerine bağlanır.

Biyotransformasyon:

Palonosetron, yaklaşık %40'ı böbrek yoluyla, yaklaşık %50'si palonosetronun

53İn vitro

metabolizma çalışmaları polonosetronunCYP2D6 ve daha az olmak üzere, CYP3A4 ve CYP1A2 izoenzimleri ile metabolizeedildiğini göstermiştir. Klinik farmakokinetik parametreler, CYP2D6 substratlarının yavaşve hızlı metabolize edicileri arasında anlamlı derecede farklılık göstermemektedir.Palonosetron klinik olarak kullanılan konsantrasyonlarda sitokrom P450 izoenzimleriniinhibe etmez ya da indüklemez.

Eliminasyon:

10 mikrogram/kg [¹⁴C]-palonosetronun tek bir intravenöz dozundan sonra, dozun yaklaşık

10/13

%80'i 144 saat içinde idrar yoluyla değişmemiş aktif madde olarak atılmıştır. Bu da verilen dozun %40'ına eşdeğerdir. Sağlıklı gönüllülere tek doz intravenöz bir bolus uygulamasındansonra, palonosetronun toplam vücut klerensi 173±73 ml/dk. ve renal klerens 53±29ml/dk'dır. Toplam vücut klerensinin düşük ve dağılım hacminin büyük olması, plazmadayaklaşık 40 saatlik eliminasyon yarı-ömür ile sonuçlanır. Hastaların %10'u 100 saatten dahafazla bir ortalama eliminasyon yarı ömrüne sahiptir.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Veri bulunmamaktadır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Yaşlılarda:

Yaş, palonosetron'un farmakokinetiğini etkilemez. Yaşlı hastalarda doz ayarlamasına gerek yoktur.

Cinsiyet:

Cinsiyet palonosetron'un farmakokinetiğini etkilemez. Cinsiyet baz alınarak doz ayarlamasına gerek yoktur.

Pediyatrik popülasyon:

Tek dozluk i.v. palonosetronun farmakokinetik verileri, 10 gg/kg veya 20 gg/kg ilac alan pediyatrik kanser hastalarının (n=280) bir alt kümesinden eldeedilmiştir. Doz 10 gg/kg'dan 20 gg/kg'a çıkarıldığı zaman, ortalama AUC'de dozla orantılıbir artış gözlemlenmiştir. Palonosetron 20 gg/kg'ın sonraki tek dozluk intravenözinfüzyonunda, 15 dakikalık infüzyonun bitiminde raporlanan plazma pik konsantrasyonları(CT), tüm yaş gruplarında bir hayli değişkendi ve 6 yaşından küçük hastalarda, daha büyükpediyatrik hastalarda olduğundan daha düşük olma eğilimindeydi. Ortalama yarı-omur tümyas gruplarında 29.5 idi ve 20 gg/kg'lık uygulamadan sonra yaş grupları arasında yaklaşık 20ila 30 saat arasında değişmekte idi.

12 ila 17 yaşlarındaki hastalardaki toplam vücut klerensi (L/saat/kg), sağlıklı yetişkinlerdekine benzerdi. Dağılma hacminde, L/kg olarak ifade edildiğinde, belirginfarklılıklar yoktu.

Tablo 4: 15 dakika boyunca 20 gg/kg palonosetronun intravenöz infüzyonu sonrasında Pediyatrik Kanser Hastalarında ve intravenöz bolus ile 3 ve 10 gg/kg palonosetrondozları alan Yetişkin Kanser Hastalarında Farmakokinetik Parametreler_

Pediyatrik Kanser Hastalarıa Yetişkin Kanser Hastalarıb 2 yaşından küçük 2-6 yaş arası 6-12 yaş arası 12-17 yaş arası 3.0mg/kg 10mg/kg N=3 N=5 N=7 N=10 N=6 N=5 AUC 0 -®, saatgg/L 69.0 (49.5) 103.5 (40.4) 98.7 (47.7) 124.5 (19.1) 35.8 (20.9) 81.8 (23.9) ti/ 2 , saat 24.0 28 23.3 30.5 56.4 (5.81) 49.8 (14.4) N=6 N=14 N=13 N=19 N=6 N=5 Klerens c, L/saat/kg 0.31 (34.7) 0.23 (51.3) 0.19 (46.8) 0.16 (27.8) 0.10 (0.04) 0.13 (0.05)

11/13

Dağılım hacmi c,d, L/kg 6.08 (36.5) 5.29 (57.8) 6.26 (40.0) 6.20 (29.0) 7.91 (2.53) 9.56 (4.21)

a Orta değer olan T1/2 hariç, PK parametreleri Geometrik Ortalamaya (CV) göre ifade edilmiştir. b PK parametreleri Aritmetik ortalamaya (SD) göre ifade edilmiştir. c Pediyatrik hastalarda Klerens ve Dağılım hacmi, hem 10 mg/kg hem de 20 mg/kg doz gruplarında ağırlığa göre ayarlanarak hesaplanmıştır. Yetişkinlerde, farklı doz seviyeleri sütun baslıklarında belirtilmiştir.d Yetişkin kanser hastaları için Vz (Dağılım hacmi) raporlanırken, pediyatrik kanser hastaları için Vss (Kararlıhal dağılım hacmi) raporlanmıştır.

Böbrek yetmezliği:

Hafiften ortaya böbrek yetmezliği palonosetron farmakokinetik parametrelerini önemli ölçüde etkilemez. Ciddi böbrek yetmezliği renal klerensi düşürür,ancak bu hastalarda total vücut klerensi sağlıklı gönüllülerle benzerdir. Böbrek yetmezliğiolan hastalarda doz ayarlamasına gerek yoktur. Hemodiyaliz hastalarında farmakokinetikveri mevcut değildir.

Karaciğer yetmezliği:5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Non-klinik çalışmalardaki etkiler, sadece klinik kullanım ile az ilişki gösteren maksimum insan maruziyetini aşmanın yeterli olduğu maruziyette gözlendi.

Klinik olmayan çalışmalar, sadece çok yüksek konsantrasyonlardaki palonosetronun ventrikülün de- ve re-polarizasyon ve aksiyon potansiyel süresine katkısı olan iyonkanallarını bloke edebileceğini göstermiştir.

Hayvan çalışmaları, gebeliğe, embriyonal/fötal gelişmeye, doğum ya da postnatal gelişmeye dair direkt ya da indirekt zararlı etkilerin olmadığını göstermiştir. Plasenta geçişi konusunda,hayvan çalışmalarında sadece sınırlı veriler mevcuttur (bkz. Bölüm 4.6).

Palonosetron mutajenik değildir. Yüksek dozda palonosetron (her doz insan terapötik maruziyetinin en az 30 katına neden olur) iki yıl süresince günlük olarak uygulanmıştır vesıçanlarda karaciğer tümörleri oranında artış görülmüş, endokrin neoplazmlar (tiroid,hipofiz, pankreas ve adrenal medullada bulunan) ve deri tümörlerine sebep olmuş fakatfarelerde böyle bir etki görülmemiştir. Mekanizmanın temeli tam olarak anlaşılamamıştır,ancak uygulanan yüksek dozlar sebebiyle ve palonosetronun insanlarda tek bir uygulamaiçin kullanılması, bu bulguların klinik kullanım ile ilgili olmadığını düşündürmektedir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Mannitol

Edetat disodyum dihidrat Sodyum sitrat dihidratSitrik asit monohidratHidroklorik asit (pH ayarı için)

Sodyum hidroksit (pH ayarı için)

Enjeksiyonluk su

12/136.2. Geçimsizlikler

PELATOS enjeksiyon sırasında diğer tıbbi ilaçlar ile karıştırılmamalıdır.

6.3. Raf Ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

PELATOS 25°C'nin altındaki oda sıcaklığında, ışıktan ve nemden korunarak saklanmalıdır. Ürün kesinlikle dondurulmamalıdır. Ürün donmuş ise çözüp kullanılmamalıdır.

Bu ürün ve/veya ambalajı herhangi bir bozukluk içeriyorsa kullanılmamalıdır.

Flakon açıldıktan sonra kullanılmayan kısmı saklanmamalıdır. (bkz. Bölüm6.6).

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Klorobütil kauçuk tıpalı ve mavi renkli flip-off alüminyum kapaklı Tip I cam flakon ambalajında 5 ml çözelti içeren 1 adet flakon ve karton kutu ambalaj.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliklerine uygun olarak imha edilmelidir.

Sadece tek bir kullanım içindir, kullanılmamış çözeltiler atılmalıdır.

7. RUHSAT SAHİBİ

Adı : SANOVEL İLAÇ SAN. VE TİC. AŞ.

Adresi : İstinye Mahallesi, Balabandere Caddesi, No: 14 34460 Sarıyer/İstanbulTel No : 0 212 362 18 00Faks No : 0 212 362 17 38

8. RUHSAT NUMARASI

2018/12

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 12.01.2018 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ13/13