Relenza Rotadisk (avustralya) Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

RELENZA Rotadisk 5 mg inhalasyon için toz

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Her inhalasyonda;

Zanamivir (INN)...............................5 mg

Yardımcı maddeler:

Laktoz monohidrat (inek sütünden elde edilmektedir)......25 mg

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlarİnfluenza tedavisi:

Zanamivir yetişkinlerde ve çocuklarda (5 yaşında veya daha büyük) influenza A ve B'nin her ikisinin de tedavisinde endikedir.

Profilaksi:

Zanamivir yetişkinlerde ve çocuklarda (5 yaşında veya daha büyük) influenza A ve B'nin her ikisinin de profilaksisinde endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:İnfluenza tedavisi:

Önerilen zanamivir dozu, günlük toplam 20 mg doz inhale edilmesini sağlayacak şekilde beş gün boyunca, günde iki kez ikişer inhalasyondur (2x5 mg).

Maksimum faydanın sağlanabilmesi için, tedaviye, belirtiler görülmeye başladıktan sonra mümkün olduğu kadar çabuk (yetişkinlerde tercihen iki gün; çocuklarda 36 saat içinde)başlanmalıdır.

1Profilaksi:

Önerilen zanamivir dozu günlük toplam 10 mg doz inhale edilmesini sağlayacak şekilde 10 gün boyunca günde 1 kez iki inhalasyondur (2x5 mg). Eğer maruz kalma riski periyodu ongünden daha uzun sürecekse uygulama süresi bir 28 güne kadar uzatılabilir.

Tam doz profilaksi tedavisi reçete edildiği gibi tamamlanmalıdır.

Uygulama şekli:

Zanamivir, verilen Diskhaler cihazı kullanılarak sadece oral inhalasyon yolu ile solunum yoluna uygulanır.

Zanamivir ile aynı zamanda hızlı etkili bronkodilatörler gibi inhale ilaçları almaları programlanan hastalarda, bu ilacın zanamivirden önce uygulanması önerilmektedir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Böbrek yetmezliği:

Doz modifikasyonu inhale zanamivir için gerekli değildir (bkz. Bölüm 5.2).

Karaciğer yetmezliği:

Doz modifikasyonu inhale zanamivir için gerekli değildir (bkz. Bölüm 5.2).

Pediyatrik popülasyon:

Doz modifikasyonu inhale zanamivir için gerekli değildir (bkz. Bölüm 5.2).

Geriyatrik popülasyon:

Doz modifikasyonu inhale zanamivir için gerekli değildir (bkz. Bölüm 5.2).

4.3. Kontrendikasyonlar

Zanaminivire veya bölüm 6.1 'de listelenmiş maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olan hastalarda kontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Şiddetli astım veya başka kronik solunum hastalıkları olan, tedavi edilmiş olan stabil olmayan kronik hastalıkları veya immün yetmezliği olan hastaların (bkz. Bölüm 5.1). sayısının sınırlıolması nedeniyle, bu gruplarda RELENZA'nın etkililik ve güvenliliğinin kanıtlanması mümkünolmamıştır. Sınırlı ve kesin olmayan veriler nedeniyle, huzur evi ortamında gribin önlenmesindeRELENZA'nın etkililiği kanıtlanmamıştır. >65 yaşındaki yaşlı hastaların tedavisindezanamivirin etkililiği de kanıtlanmamıştır (bkz. Bölüm 5.1).

İnfluenza enfeksiyonuna solunum yollarındaki aşırı yanıt verme artışı eşlik edebilir. İnfluenza tedavisi gören ve bazılarının geçmişinde solunum hastalığı hikayesi bulunmayan hastalardaçok nadir olarak inhale zanamivir kullanımını takiben bronkospazm ve/veya solunumfonksiyonlarında azalma bildirilmiştir. Böyle hastalar zanamivir almayı kesmeli ve medikal

2

değerlendirmeye tabi tutulmalıdır. Solunum hastalığı olan hastalar inhale zanamivir alırken hızlı etkili bir bronkodilatörü hazır bulundurmalıdır

(bkz.

Bölüm 4.2).

Sınırlı deneyim nedeniyle, şiddetli astımı olan hastalarda beklenen faydaya göre riskin dikkatli bir şekilde değerlendirilmesi gerekmektedir ve bronkokonstriksiyon olması durumunda yakıntıbbi takip ve uygun klinik imkanlar sağlanmadığı sürece RELENZA uygulanmamalıdır.Persistan astımı veya şiddetli KOAH'ı olan hastalarda, altta yatan hastalığın yönetimiRELENZA tedavisi esnasında optimize edilmelidir.

Zanamivir inhalasyon tozu nebulizatör veya mekanik ventilasyon ile uygulama için önceden hazırlık gerektirmeyen solüsyon içinde hazırlanmamalıdır. Zanamivir inhalasyon tozu ilehazırlanmış solüsyonu nebulizatör veya mekanik ventilasyon ile alan influenza hastalarındahastaneye yatma durumu rapor edilmiş, bir de ölüm vakası yaşanmıştır. Bu vakadaformülasyondaki laktozun ekipmanın asli işlevini engellediği rapor edilmiştir. Zanamivirinhalasyon tozu sadece kendi cihazı ile uygulanmalıdır (bkz. Bölüm 4.2.).

RELENZA grip aşısının yerini tutmaz ve RELENZA kullanımı kişilerin yıllık aşılama için değerlendirilmesini etkilememelidir. Gribe karşı koruma, RELENZA uygulandığı sürece devameder. RELENZA, ancak güvenilir epidemiyolojik verilerin gribin toplum içinde dolaştığınıgöstermesi durumunda grip tedavisi ve önlenmesi için kullanılmalıdır.

RELENZA sadece grip virüslerinin neden olduğu hastalığa karşı etkilidir. RELENZA'nın grip virüsleri dışındaki ajanlardan kaynaklanan herhangi bir hastalığa karşı etkili olduğuna dair kanıtbulunmamaktadır.

İnfluenza, çeşitli nörolojik ve davranışsal semptomlarla ilgili olabilir. Üç post-marketing raporda (çoğunlukla Japonya'dan ve çocuk hastalarda), influenzası olan ve zanamivir alanhastalarda, nöbet, deliryum, halüsinasyonlar ve normal olmayan davranışlar bildirilmiştir. Buolaylar genellikle hastalığın erken dönemlerinde gözlenmiştir ve sıklıkla ani başlangıç vehızla sakinleşme şeklindedir. Zanamivirin bu olaylara katkısı tespit edilmemiştir. Eğernöropskiyatrik semptomlar varsa, tedavinin devam ettirilmesinde her bir hasta için yararların verisklerin değerlendirilmesi gerekmektedir.

Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz yetmezliği ya da glukoz galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Zanamivir proteinlere bağlanmaz ve karaciğer tarafından metabolize edilmez ya da değişikliğe uğramaz. Klinik olarak anlamlı ilaç etkileşmeleri olası değildir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Veri yoktur.

Pediyatrik popülasyon:

Veri yoktur.

34.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi C'dir

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon) ile ilgili bir veri bulunmamaktadır.

Gebelik dönemi

Zanamivirin gebelik sırasında güvenli kullanımı tespit edilmemiştir.

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik /ve-veya/ embriyonal/fetal gelişim /ve-veya/ doğum /ve-veya/ doğum sonrası gelişim üzerindeki etkiler bakımından yetersizdir (bkz. Bölüm5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

RELENZA gerekli olmadıkça (anneye olacak yararı fetüse muhtemel riskinden üstün gelmedikçe) gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Sıçanlar ve tavşanlar üzerinde yapılan reprodüksiyon çalışmaları zanamivirin plasentayı geçtiğini göstermiştir. Sıçanlar üzerinde yapılan çalışmalarda zanamivir uygulamasını takibenteratojenite, fertilite bozukluğu veya klinik olarak anlamlı perinatal veya postnatal gelişimbozukluğu ile ilgili herhangi bir kanıta rastlanmamıştır. Bununla birlikte insanda plasental geçişkonusunda bilgi yoktur.

Zanamivir özellikle ilk trimesterde hastaya sağlayacağı olası yararı fetüse olan olası riskinden fazla değilse gebelikte kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

Sıçanlarda zanamivirin süt ile atıldığı gösterilmiştir. Bununla birlikte anne sütüne geçmesiyle ilgili veri bulunmamaktadır.

Deneyimler sınırlı olduğundan hastaya sağlayacağı olası yararı fetüse olan olası riskinden fazla değilse emziren annelerde zanamivir kullanılmamalıdır. Laktasyon döneminde kullanılmasıönerilmemektedir.

Üreme yeteneği / Fertilite

Bilinmemektedir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

RELENZA'nın araç ve makine kullanım becerisi üzerine bir etkisi olması beklenmemektedir.

4.8. İstenmeyen etkiler

RELENZA kullanımından sonra akut bronkospazm ve/veya solunum fonksiyonunda ciddi düşüş görülen, geçmiş solunum hastalığı (astım, KOAH) öyküsü olan hastalardan seyrek ve böyle biröyküsü olmayan hastalardan çok seyrek bildirimler alınmıştır.

Tedaviyle en azından ilişkili olma olasılığı olan advers olaylar aşağıda listelenmiştir.

Sıklık sınıflandırması aşağıdaki gibidir:

4

Çok yaygın >1/10 Yaygın >1/100 ve < 1/10Yaygın olmayan >1.000 ve < 1/100Seyrek >1/10.000 ve < 1/1.000Çok seyrek < 1/10.000.

Bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor)

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan: Orofarinkste ödem dahil alerjik tipte reaksiyonlar.

Seyrek: Anaflaktik ve anaflaktoid reaksiyonlar, yüzde ödem

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan: Zanamivir inhalasyonundan kısa bir süre sonra hastalarda ateş ve dehidrasyon gibi influenza semptomlarına eşlik eden vaso-vagal benzeri reaksiyonlar rapor edilmiştir.

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıkları

Yaygın olmayan: Bronkospazm, dispne, boğazda gerginlik ve konstriksiyon.

Deri ve derialtı doku hastalıkları

Yaygın: Döküntü Yaygın olmayan: Ürtiker

Seyrek: Eritema multiformeyi de içeren ciddi deri reaksiyonları, Stevens-Johnson sendromu, toksik epidermal nekroliz

Psikiyatrik hastalıkları

Grip hastalarında RELENZA uygulaması sırasında konvülsiyonlar ve bilinç düzeyinde baskılanma, anormal davranış, halüsinasyonlar ve sayıklama gibi psikiyatrik olaylarbildirilmiştir. Bu semptomlar temelde çocuklarda ve adölesanlarda bildirilmiştir. Konvülsiyonlarve psikiyatrik semptomlar RELENZA kullanmayan grip hastalarında da bildirilmiştir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir. (www.titck.gov.tr; e- posta:[email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Semptomlar ve Belirtiler

İnhale zanamivirin sunum şeklinin fiziksel sınırlamaları, uygulama yolu ve oral biyoyararlanımının zayıf oluşu (%2-3) nedeniyle yanlışlıkla aşırı dozda alınması olası değildir.Zanamivirin araştırmayla ilgili (laktoz içermeyen) 64 mg/gün'e kadar olan dozlarının (tavsiyeedilen günlük dozun yaklaşık 3 katı) oral inhalasyon şeklinde uygulanmasıyla (nebülizer ile)yan etki görülmemiştir. Klinik çalışmalarda, beş gün boyunca 1200 mg/gün'e kadar i.v. yollayapılan sistemik uygulamada da yan etki görülmemiştir.

Tedavi

Zanamivir düşük molekül ağırlığına, düşük protein bağlama ve düşük dağılım hacmine sahip

5

olduğu için hemodiyaliz ile uzaklaştırılması beklenir. Bu sebeple, semptomatik doz aşımı durumunda çözüm olarak değerlendirilmelidir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Antiviral, nöraminidaz inhibitörleri ATC Kodu: J05AH01

Etki Mekanizması

Zanamivir, influenza virüsünün yüzey enzimi olan nöraminidazın güçlü ve yüksek derecede seçici bir inhibitörüdür. Nöraminidaz inhibisyonu, in vitro olarak çok düşük zanamivirkonsantrasyonlarında gerçekleşmiştir (influenza A ve B suşlarına karşı 0.64 nM - 7.9 nM'de%50 inhibisyon). Viral nöraminidaz, enfekte hücrelerden yeni oluşan virüs parçalarınınayrılmasına yardım eder ve viral enfeksiyonun diğer hücrelere geçmesini sağlayacak şekildevirüsün mukustan epitel hücre yüzeylerine girişini kolaylaştırabilir. Bu enzimin inhibisyonuinfluenza A ve B virüs replikasyonuna karşı

in vitroin vivo

aktivite şeklinde kendinigösterir ve influenza A virüslerinin bilinen tüm nöraminidaz alt tiplerini kapsar.

Zanamivir, etkisini hücre dışında gösterir. Bulaşıcı influenza virionlarının solunum sistemi epitel hücrelerinden salıverilmesini inhibe ederek hem influenza A hem de B virüslerininüremesini azaltır. İnfluenza viral replikasyonu solunum sisteminin yüzeyel epiteliylesınırlanır. Zanamivirin bu bölgeye topikal uygulamadaki etkinliği klinik çalışmalardakanıtlanmıştır. Klinik çalışma verileri, akut influenza enfeksiyonun zanamivirle tedavisinin,plaseboyla kıyaslandığında, zanamivire duyarlılıkta saptanabilir bir azalma gelişmeksizinsolunum sisteminden virüs geçişinde azalmaya neden olduğunu göstermiştir.

İn vitro olarak oluşturulmuş zanamivire dirençli ve oseltamivire dirençli influenza virüsleri arasında çapraz direnç gözlenmiştir. Klinik kullanım esnasında çapraz direnç ortaya çıkmariskini değerlendirmek üzere herhangi bir çalışma yapılmamıştır.

Klinik çalışmalarİnfluenza tedavisi

RELENZA, aşağıda yer alan tabloda detaylı olarak açıklandığı üzere, yetişkinlerde influenza semptomlarını hafifletir ve bu semptomların ortalama süresini 1.5 gün (aralık: 1.0 - 2.5 gün)azaltır. Yaşlı gönüllüler (>65 yaş) ve 5-6 yaşındaki çocuklarda influenza semptomlarınınhafiflemesine kadar geçen medyan sürede anlamlı bir azalma olmamıştır. RELENZA'nınetkiliği, semptomlar ortaya çıktıktan sonra, tedaviye 48 saat içinde başlandığı zaman sağlıklıyetişkinlerde ve tedaviye 36 saat içinde başlandığı zaman sağlıklı çocuklarda kanıtlanmıştır.Ateşsiz hastalığı olan hastalarda tedavi faydası belgelenmemiştir (<37.8°C).

1. Doğal yollardan edinilen influenza A ve B'nin tedavisi için zanamivirle altı adet önemli Faz III, randomize, plasebo-kontrollü, paralel-gruplu, çok merkezli tedavi çalışması (NAIB3001,NAIA3002, NAIB3002, NAI30008, NAI30012 ve NAI30009) gerçekleştirilmiştir. Çalışma

6

NAI30008'e sadece astımlı (n=399), KOAH'lı (n=87) veya astım ve KOAH'lı hastalar (n=32); çalışma NAI30012'ye sadece yaşlı (>65 yaş) hastalar (n=358) ve çalışmaNAI30009'a (n=471) 5-12 yaş arası pediatrik hastalar alınmıştır. Bu altı çalışmadaki TedaviAmaçlı popülasyonun 2942 hastadan oluştuğu görülmüş olup, bu hastaların 1490'ı oralinhalasyon yoluyla b.i.d. 10 mg zanamivir almıştır. Birincil sonlanım noktasının (yani klinikolarak anlamlı influenza belirti ve semptomların hafiflemesine kadar geçen süre) altı Faz IIIçalışmanın tümü için aynı olduğu belirlenmiştir. Altı faz III çalışmanın tümünde, hafifleme,ateş olmaması (yani <37.8°C), yüksek ateş skorunun “yoktur” (NAI30012'dekinormal/yoktur ila aynı) olması ve baş ağrısı, miyalji, öksürük ve boğaz ağrısının “yoktur”veya “hafif' olarak kaydedilmesi (NAI30012'de normal/yoktur ile aynı) ve bu durumun 24saat boyunca devam etmesi olarak tanımlanmıştır.

İnfluenza Semptomlarının Hafiflemesine Kadar Geçen Medyan Süre (Gün) Karşılaştırması:

İnfluenza Pozitif Popülasyon

Çalışma	Plasebo	Zanamivir 10 mg inhalegünde ikidefa	Gün Olarak Fark	(%95 CI) p-değeri
NAIB3001	n=160 6.0	n=161 4.5	1.5	(0.5, 2.5) 0.004
NAIA3002	n=257 6.0	n=312 5.0	1.0	(0.0, 1.5) 0.078
NAIB3002	n=141 7.5	n=136 5.0	2.5	(1.0, 4.0) <0.001
Birleştirilmiş NAIB3001, NAIA3002, veNAIB3002 analizi	n=558 6.5	n=609 5.0	1.5	(1.0, 2.0) <0.001
Astım/KOAH çalışması
NAI30008	n=153 7.0	n=160 5.5	1.5	(0.5, 3.25) 0.009
Yaşlılar üzerinde yapılan çalışma
NAI30012	n=114 7.5	n=120 7.25	0.25	(-2.0 ila 3.25) 0.609
Pediatrik hastalar üzerinde yapılan çalışma
NAI30009	n=182 5.0	n=164 4.0	1.0	(0.5, 2.0) <0.001

7

Tedavi Amaçlı (ITT) popülasyonda, semptomların hafiflemesine kadar geçen süre açısından görülen fark, NAIB3001, NAIA3002 ve NAIB3002'ye yönelik birleştirilmiş analizde 1.0 gün(%95 CI: 0.5 ila 1.5), çalışma NAI30008'de 1.0 gün (%95 CI: 0 ila 2), çalışma NAI30012'de 1.0gün (%95 CI - 1.0 ila 3.0) ve çalışma NAI30009'da 0.5 gün (%95 CI: 0 ila 1.5) olarakbelirlenmiştir. Yüksek risk altındaki çocuklar için sınırlı veriler mevcuttur.

Zanamivirle tedavi edilen 79 hasta dahil olmak üzere influenza B'li hastalara yönelik bir birleştirilmiş analizde, 2.0 günlük tedavi faydası gözlenmiştir (%95 CI: 0.50 ila 3.50).

İnfluenza pozitif, ağırlıklı olarak sağlıklı yetişkinler üzerinde yapılan 3 faz III çalışmaya yönelik birleştirilmiş analizde, komplikasyon insidansı plasebo alan hastalarda 152/558 (%27) vezanamivir alan hastalarda 119/609 (%20) olarak belirlenmiştir (rölatif risk zanamivir: plasebo0.73; %95 CI 0.59 ila 0.90, p = 0.004). Astımlı ve KOAH'lı hastaların alındığı çalışmaNAI30008'de, komplikasyon insidansı plasebo alan influenza pozitif hastalarda 56/153 (%37) vezanamivir alan influenza pozitif hastalarda 52/160 (%33) olarak belirlenmiştir (rölatif riskzanamivir: plasebo 0.89; %95 CI: 0.65 ila 1.21, p = 0.520). Astımlı ve KOAH'lı hastalarınalındığı çalışma NAI30012'de, komplikasyon insidansı plasebo alan influenza pozitif hastalarda46/114 (%40) ve zanamivir alan influenza pozitif hastalarda 39/120 (%33) olarak belirlenmiştir(rölatif risk zanamivir: plasebo 0.80; %95 CI: 0.57 ila 1.13, p = 0.520). Pediatrik hastalarüzerinde yapılan çalışma NAI30009'da, komplikasyon insidansı plasebo alan influenza pozitifhastalarda 41/182 (%23) ve zanamivir alan influenza pozitif hastalarda 26/164 (%16) olarakbelirlenmiştir (rölatif risk zanamivir: plasebo 0.70; %95 CI: 0.45 ila 1.10, p = 0.151).

Ağırlıklı olarak hafif/orta şiddetli astımı ve/veya Kronik Obstrüktif Akciğer Hastalığı (KOAH) olan hastalarda gerçekleştirilen plasebo kontrollü bir çalışmada, tedavi esnasında veya tedavidensonra ölçülen bir saniyedeki zorlu ekspiratuar hacim (FEV1) veya pik ekspiratuar akım hızı(PEFR) açısından zanamivirle plasebo arasında klinik olarak anlamlı bir fark belirlenmemiştir.

İnfluenzanın önlenmesi

RELENZA'nın kendiliğinden ortaya çıkan influenza hastalığının önlenmesindeki etkililiği, aileler üzerinde yapılan iki maruziyet sonrası profilaksi çalışması ve toplum içinde görüleninfluenza salgınları esnasında yapılan iki mevsimsel profilaksi çalışmasında kanıtlanmıştır. Buçalışmalardaki birincil etkililik sonlanım noktası, semptomatik ve laboratuvar tarafındandoğrulanmış influenzanın insidansı olup, aşağıdaki semptomlardan iki veya daha fazlasınınvarlığı (ağızdan alınan 37.8°C ateş veya yüksek ateş, öksürük, baş ağrısı, boğaz ağrısı ve miyalji)ve laboratuvarda kültür, PCR veya serokonversiyonla (başlangıca kıyasla nekahat dönemiantikor titresinde 4 kat artış olarak tanımlanır) doğrulanmış influenza olarak tanımlanmaktadır.

Maruziyet sonrası profilaksi

İki çalışmada bir indeks vakadaki aile bireylerinde maruziyet sonrası profilaksi değerlendirilmiştir. Bir indeks vakada semptomlar ortaya çıktıktan sonra 1.5 gün içinde, her aile(>5 yaşındaki tüm aile bireyleri dahil) 10 gün boyunca günde bir defa inhale RELENZA 10 mgveya plasebo almak üzere randomize edilmiştir. Sadece birinci çalışmada, her bir indeks vaka,diğer aile bireyleriyle aynı tedaviye (RELENZA veya plasebo) randomize edilmiştir. Buçalışmada, en az bir adet yeni semptomatik influenza vakası olan ailelerin oranı, plaseboyla%19'dan (168 ailenin 32'si) RELENZA ile %4'e (169 ailenin 7'si) düşmüştür (%79 korumaetkililiği; %95 CI: %57 ila %89, p<0.001). İkinci çalışmada, indeks vakaları tedavi edilmemiştirve semptomatik influenza insidansı, plaseboyla %19'dan (242 ailenin 46'sı) RELENZA ile %4'e

8

(245 ailenin 10'u) düşmüştür (%81 koruma etkililiği; %95 CI: %64 ila %90, p<0.01). Sonuçların influenza A veya B'li alt gruplarda benzer olduğu belirlenmiştir. Toplam 2128 kişininalındığı bu çalışmalarda, 553 çocuğun 5-11 yaş arasında olduğu ve bunlar arasından 123çocuğun 5-6 yaşında olduğu belirlenmiştir. 5-6 yaş grubunda laboratuvar testleriyle doğrulanmışsemptomatik influenza insidansı (zanamivire karşı plasebo), birinci çalışmada 1/28'e (%4) karşı4/33 (%12) ve ikinci çalışmada 1/36'ya (%3) karşı 4/26 (%15) olarak belirlenmiş olup, busonuçların daha büyük yaş kategorileriyle uyumlu olduğu görülmektedir. Ancak, çalışmalar herbir yaş kategorisindeki koruma etkililiğini gösterecek güçte olmadığı için, resmi bir alt grupanalizi yapılmamıştır.

Mevsimsel Profilaksi

İki mevsimsel profilaksi çalışmasında toplum içinde görülen salgınlar esnasında 28 gün boyunca günde bir defa alınan RELENZA 10 mg ve plasebo değerlendirilmiştir. Aşılanmamış, >18yaşındaki sağlıklı yetişkinlerin alındığı birinci çalışmada, semptomatik influenza insidansı,plaseboyla %6.1'den (34/554) RELENZA ile %2.0'a (11/553) düşmüştür (%67 koruma etkililiği;%95 CI: %39 ila %83, p<0.001). İkinci çalışmaya influenzaya bağlı komplikasyon riskininyüksek olduğu, toplum içinde yaşayan >12 yaşındaki gönüllüler alınmış ve katılımcıların%67'sine çalışma sezonunda aşı uygulanmıştır. Yüksek risk, >65 yaşındaki gönüllüler ve akciğerveya kardiyovasküler sistem bozuklukları gibi kronik hastalıkları veya diyabeti olan gönüllülerolarak tanımlanmıştır. Bu çalışmada, semptomatik influenza insidansı plasebo ile %1.4'ten(23/1685) RELENZA ile %0.2'ye (4/1678) düşmüştür (%83 koruma etkililiği; %95 CI: %56 ila%93, p<0.001).

Sınırlı ve kesin olmayan veriler nedeniyle, huzur evi ortamında gribin önlenmesinde RELENZA'nın etkililiği kanıtlanmamıştır.

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Emilim:

İnsandaki farmakokinetik çalışmalarda mutlak oral solüsyondaki zanamivirin biyoyararlılığı düşük (ortalama (min, maks.) % 2 (%1, %5)) bulunmuştur. Oral olarak inhale edilenzanamivir ile yapılan benzer çalışmalarda, serum konsantrasyonunun 1-2 saat içinde doruknoktasına ulaşacak şekilde dozun yaklaşık % 10-20'sinin sistemik dolaşıma geçtiğisaptanmıştır. İlacın emiliminin zayıf olması sistemik konsantrasyonunun düşük olmasınaneden olur, bu yüzden de oral inhalasyon sonrası zanamivir sistemik olarak önemli biroranda alınmamış olunur. Tekrarlayan oral inhalasyon şeklindeki uygulamadan sonra,kinetiğinde bir değişiklik olduğuna dair kanıt bulunmamaktadır.

Dağılım:

Zanamivir plazma proteinlerine düşük oranda bağlanır (< %10)

.

Yetişkinlerde zanamivirin dağılım hacmi yaklaşık 16L'dir bu da yaklaşık hücredışı su hacmi kadardır.

Oral inhalasyonu takiben zanamivir solunum sisteminde yoğun konsantrasyonlarda depolanır, böylece ilaç influenza enfeksiyonu olan bölgelere dağılabilir. 10 mg'lik tek doz uygulamayıtakiben influenza virus replikasyonunun en yoğun olduğu yer olan hava yolları epitelindekizanamivir konsantrasyonu ölçülmüştür. 12 ve 24. saatlerde zanamivir konsantrasyonu

9

sırasıyla ortalama viral nöraminidaz IC50'nin 337 (58-1593 arası) ve 52 (17-286 arası) katı olarak ölçülmüştür. Zanamivirin solunum sisteminde yüksek konsantrasyonda bulunması, viralnöraminidazın inhibisyonunun hızlı başlaması ile sonuçlanacaktır. Majör birincil birikmealanı orofarinks olup (ortalama %78), zanamivir buradan hızlı bir şekilde elimine edilereksindirim sistemine gönderilir. Her iki akciğerdeki erken birikim oranının %8 ila %21 arasındadeğiştiği görülmüştür.

Biyotransformasyon:

Zanamivirin metabolize olmadan değişmemiş halde böbreklerden atıldığı ve metabolize olmadığı gösterilmiştir.

In vitroin vivo

olarakmümkün olmadığını göstermektedir.

Eliminasyon:

Zanamivirin oral inhalasyon yoluyla uygulama sonrasındaki serum yarılanma ömrü 2.6 ila 5.05 saat arasında değişmektedir. Tamamı idrarla değişmeden atılmaktadır. Toplam klerens, idrarklerensiyle tahmin edildiği üzere 2.5 ila 10.9 L/saat arasında değişmektedir. Renal eliminasyon24 saat içinde tamamlanır.

Hastalardaki karekteristik özellikler

Geriyatrik hastalar:

İnhale zanamivir için günlük 20 mg'lık tedavi dozlarında biyoyararlanım düşük olduğundan (%10-20) hastalarda zanamivir için sistemik maruz kalma anlamlı düzeyde değildir.Farmakokinetiğinde yaşa bağlı klinik anlam taşıyabilecek bir değişikliğin olması olası değildirve doz değişikliği önerilmez.

Pediyatrik hastalar:

Açık etiketli tek doz bir çalışmada, zanamivirin farmakokinetiği, 6-12 yaş arası kuru toz (10 mg) inhalasyon formülasyonu (Diskhaler cihazı) kullanan pediatrik gönüllülerde değerlendirilmiştir.Sistemik maruziyetin yetişkinlerde 10 mg inhale tozla benzer olduğu belirlenmiş, ancakdeğişkenliğin tüm yaş gruplarında yüksek olduğu ve en küçük çocuklarda daha belirgin olduğugörülmüştür. Beş hasta, tüm zaman noktalarında veya dozdan 1.5 saat sonra tespit edilemeyenserum konsantrasyonları nedeniyle çalışma dışı bırakılmış olup, bu durum ilaç dağılımınınyetersiz olduğunu göstermektedir.

Böbrek bozukluğu olan hastalar:

İnhale zanamivir için günlük tedavi edici doz olan 20 mg'ın biyoyararlanımı düşüktür (%10-20) ve bu yüzden de zanamivir için sistemik maruz kalma anlamlı düzeyde değildir. Zanamivirin güvenlik sınırlarının genişliği göz önüne alındığında, ciddi böbrek yetmezliğiolan hastalarda maruz kalmada muhtemel artış sorun oluşturmaz ve inhale zanamivir için dozayarlaması gerekli değildir.

Karaciğer bozukluğu olan hastalar:

Zanamivir metabolize olmaz bu bakımdan karaciğer bozukluğu olan hastalarda olan hastalarda doz ayarlaması gerekmez.

105.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Hayvanlar üzerinde yapılan toksikoloji çalışmalarında zanamivir uygulaması herhangi bir klinik etki ile ilişkili bulunmamıştır. Zanamivir genotoksik değildir ve sıçanlar ile farelerüzerinde yapılan uzun süreli karsinojenite çalışmalarında karsinojenik potansiyeli ile ilgilikanıt görülmemiştir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Laktoz monohidrat (inek sütünden elde edilmektedir)

6.2. Geçimsizlikler6.3. Raf ömrü

84 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel uyarılar

RELENZA 30°C altındaki oda sıcaklığında saklanmalıdır.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

RELENZA, her birinde 5 mg zanamivir ve 20 mg laktoz bulunan düzenli dağılmış 4 blister içeren dairesel folyo diskten (ROTADİSK) oluşur. Diskhaler ilacın uygulanması için teminedilmektedir.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliklerine uygun olarak imhaedilmelidir.

Kullanma talimatı

Toz haldeki ilaç, ağızdan akciğerlere nefesle birlikte çekilir. Diskhaler cihazına ayrı ayrı blisterlerin içinde ilaç bulunan bir disk yerleştirilir ve alet çalıştırıldığında bir blister açılır.Dahaayrıntılı kullanım talimatları için her ambalaj içinde bulunan, hastalar için hazırlanankullanma talimatına bakınız.

Hastalar için hazırlanan kullanma talimatları

İlk dozu uygulamadan önce bu talimatı dikkatlice okuyunuz. Eğer DİSKHALER'in nasıl kullanacağınızdan hala emin değilseniz, talimatları sizinle birlikte gözden geçirmesi içineczacınıza danışınız.

11Diskhaler üç kısımdan oluşur:

Talimatı adım adım gözden geçirinceye kadar ROTADİSK'i parçalarına ayırmayın.

> AğızlıkTekerlek

> Parmakla kavranan çıkıntılar

^ Delici iğne -> Menteşe kapağı

ROTADİSK, DİSKHALER'in içine konmaya uygundur.

ROTADİSK, DİSKHALER tekerleğinin üzerine konmaya uygundur.

ROTADİSK 4 blisterden oluşur. Her blister toz şeklindeki RELENZA'dan bir doz içerir.

Önemli:

• ROTADİSK'in herhangi bir blisterini, DİSKHALER'e koymadan önce delmeyiniz.

• Dozlar arasında DİSKHALER'deki bir ROTADİSK'i saklayabilirsiniz, fakat dozuinhale etme öncesine kadar blisteri delmeyiniz.

• DİSKHALER'i temiz muhafaza ediniz. Kullandıktan sonra ağızlığı kağıt bir mendillesiliniz ve kullanım aralarında mavi ağızlık kapağı yerine kapatınız.