Docetaxel Kabi 20 Mg/ml İnfüzyonluk Çözelti Hazırlamak İçin Konsantre Kısa Ürün Bilgisi

KISA URUN BİLGİSİ1. BEŞERİ TIBBİ URUNUN ADI

DOCETAXEL KABI 20 mg/ml İnfüzyonluk Çözelti Hazırlamak İçin Konsantre

2. KALITATIF VE KANTITATIF BILEŞIMEtkin madde:

Dosetaksel

Yardımcı maddeler:

50/50 (h/h) oranında polisorbat 80/etanol (susuz) içerir.

Polisorbat 80 Etanol (susuz)

Her bir flakon 2 ml (1,58 g) etanol (susuz) içerir.

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORMU

Infüzyon için konsantre çözelti

Berrak, renksizden soluk sarıya değişen renkteki konsantre çözelti

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1 Terapötik endikasyonlar

Meme kanseri

DOCETAXEL KABI, antrasiklin ve siklofosfamid ile eşzamanlı kombinasyon halinde veya ardışık olarak opere edilebilir nod-pozitif meme kanseri olan ve tümör büyüklüğü 2 cm veüzerinde olan opere edilebilir nod-negatif meme kanseri olan hastaların adjuvan tedavisindeendikedir. Erken evre meme kanseri konusunda uluslararası düzeyde yerleşik kriterlere göreopere edilebilir nod-negatif meme kanserli hastalarda adjuvan tedavi kemoterapiye uygunhastalarla sınırlıdır (bkz. bölüm 5.1 Farmakodinamik özellikler).

DOCETAXEL KABI trastuzumab ile kombinasyon halinde, opere edilmiş, aksiler lenf nodu metastazı olmayan, yüksek riskli grupta değerlendirilen immünohistokimyasal yöntemlerle HER-2(+) veya 3 (+) olan veya FISH/CISH yöntemleri ile HER-2(+) bulunan hastaların tedavisindekullanılır.

DOCETAXEL KABI doksorubisin ile kombine olarak, daha önce sitotoksik tedavi almamış olan, lokal olarak ilerlemiş veya metastatik meme kanseri hastalarının birinci basamaktedavisinde endikedir.

DOCETAXEL KABI daha önceki kemoterapisi başarılı olmayan, lokal olarak ilerlemiş veya metastatik meme kanseri hastalarının tedavisinde endikedir. Daha önceki kemoterapi antrasiklinveya alkilleyici ajan içermelidir.

1

DOCETAXEL KABI trastuzumab ile kombinasyon halinde, daha önce metastatik hastalık için kemoterapi almamış HER-2 neu (Human Epidermal Growth Factor Receptor 2: İnsal EpidermalBüyüme Faktörü Reseptörü 2) aşırı pozitif (3 pozitif veya FISH tekniği ile pozitif) metastatikmeme kanseri hastalarının tedavisinde endikedir.

DOCETAXEL KABI ile kapesitabin kombinasyonu daha önceki kemoterapisi başarılı olmayan, lokal olarak ilerlemiş veya metastatik meme kanseri hastalarının tedavisinde endikedir. Dahaönceki tedavi antrasiklin içermelidir.

Küçük hücreli olmayan akciğer kanseri

Sisplatin ile kombinasyon halinde DOCETAXEL KABI, rezeke edilemeyen, lokal olarak ilerlemiş veya metastatik küçük hücreli olmayan akciğer kanseri bulunan, bu hastalık için dahaönce kemoterapi almamış hastaların tedavisinde endikedir.

DOCETAXEL KABI, daha önceki kemoterapisi başarılı olmayan, lokal olarak ilerlemiş veya metastatik küçük hücreli olmayan akciğer kanseri olan platin bazlı tedaviye yanıtsız hastalarıntedavisinde endikedir.

Over kanseri

DOCETAXEL KABI, epitelyal over kanserinin birinci basamak tedavisinde platin grubu ile kombine olarak kullanılır.

DOCETAXEL KABI platine sensitif veya platine refrakter nüks over kanserlerinde endikedir.

Baş-boyun kanseri

DOCETAXEL KABI, lokal ileri, rekürren ve metastatik baş-boyun kanserlerinin tedavisinde endikedir.

Prostat kanseri

DOCETAXEL KABI, prednison veya prednisolon ile kombinasyon halinde, hormona refrakter metastatik prostat kanseri olan hastaların tedavisinde endikedir.

Mide Adenokarsinomu

DOCETAXEL KABI, sisplatin ve 5-florourasil ile kombinasyon halinde, metastatik gastroözofageal kavşak adenokarsinomu dahil olmak üzere metastatik mide adenokarsinomuolan, daha önce metastatik hastalık için kemoterapi almamış hastaların tedavisinde endikedir.

4.2 Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Meme, küçük hücreli olmayan akciğer, over, baş-boyun ve mide kanseri hastaları için önerilen premedikasyon, her DOCETAXEL KABI uygulamasından bir gün önce başlamak üzere, 3 günsüreyle günde 16 mg (günde iki defa 8 mg) deksametazon gibi, sadece oral kortikosteroidlerdenoluşmalıdır (bkz. 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri). Hematolojik toksisite riskini ¹azaltmak için profilaktik G-CSF (Granulocyte Colony-Stimulating Factor: Granülosit KoloniUyarıcı Faktör) kullanılabilir.

Prostat kanseri için prednison veya prednisolonun kullanıldığı durumlarda, premedikasyon olarak dosetaksel infüzyonundan 12 saat, 3 saat ve 1 saat önce 8 mg dozunda deksametazonunoral yoldan kullanılması önerilmektedir (bkz. 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

DOCETAXEL KABI üç hafta arayla bir saatlik infüzyon şeklinde uygulanır.

Meme kanseri

Opere edilebilir nod-pozitif ve nod-negatif meme kanserinin adjuvan tedavisinde, önerilen dosetaksel dozu 75 mg/m2 olup, 6 kürolarak her 3 haftada bir doksorubisin 50 mg/m2 vesiklofosfamid 500 mg/m2'den 1 saat sonra uygulanır (TAC rejimi) (ayrıca bkz. Tedavi sırasındadoz ayarları).

Opere edilebilir meme kanseri olan ve tümörlerinde aşırı HER2 ekspresyonu olan hastaların adjuvan tedavisinde önerilen dosetaksel dozu şöyledir:

• AC-TH: AC (Siklus 1 - 4): doksorubisin (A) 60 mg/m¹ takiben siklofosfamid (C) 600 mg/m¹,üç hafta arayla (4 kür olarak) uygulanır. TH (Siklus 5 - 8): dosetaksel (T) 100

mgjm¹

üç haftaarayla, (4 kür olarak) uygulanır ve aşağıdaki programa göre haftada bir trastuzumab uygulanır:

- Siklus 5 (AC'nin son küründen üç hafta sonra başlayarak):

1. Gün: trastuzumab 4 mg/kg (yükleme dozu)

2. Gün: dosetaksel 100 mg/m2

8. ve 15. günler: trastuzumab 2 mg/kg

- Siklus 6 - 8:

1 Gün: dosetaksel 100 mg/m2 ve trastuzumab 2 mg/kg 8. ve 15. günler: trastuzumab 2 mg/kg

8. siklusun 1. gününden üç hafta sonra: üç hafta arayla trastuzumab 6 mg/kg verilir. Trastuzumab toplam olarak 1 yıl süreyle uygulanır.

• TCH: TCH (Siklus 1 - 6): dosetaksel (T) 75 mg/m¹ dozda ve karboplatin (C) Eğri AltındakiAlan (EAA) 6 mg/ml/dak. olduğunda, üç hafta arayla uygulanır ve aşağıdaki programa görehaftada bir trastuzumab (H) uygulanır:

- Siklus 1:

1. Gün: trastuzumab 4 mg/kg (yükleme dozu)

2. Gün : dosetaksel 75 mg/m2 ve karboplatin Eğri Altındaki Alan (EAA) 6 mg/ml/dak. olacakşekilde

8. ve 15. günler: trastuzumab 2 mg/kg

- Siklus 2 - 6:
1.Gün: dosetaksel 75 mg/m2 arkasından karboplatin Eğri Altındaki Alan (EAA) 6 mg/ml/dak. olacak şekilde ve trastuzumab 2 mg/kg8. ve 15. günler: trastuzumab 2 mg/kg

6. siklusun 1. gününden üç hafta sonra: üç hafta arayla trastuzumab 6 mg/kg verilir. Trastuzumab toplam olarak 1 yıllık süreyle uygulanır.

Lokal olarak ilerlemiş ya da metastatik meme kanseri olan hastalar için tavsiye edilen DOCETAXEL KABI dozu her üç haftada bir olmak üzere 1 saat süreli infüzyon olarakuygulanan 100 mg/m2'dır. Doksorubisinle (50 mg/m2) kombinasyon halinde uygulandığında,önerilen dosetaksel dozu 75 mg/m2'dir. ²

Trastuzumab ile kombinasyon halinde önerilen dosetaksel dozu, üç haftada bir 100 mg/m2 olup, trastuzumab her hafta uygulanmaktadır. Önemli bir çalışmada başlangıç dosetaksel infüzyonunailk doz trastuzumabı takip eden günde başlanmıştır. Önce verilmiş olan trastuzumab dozu iyitolere edilmiş ise, sonraki dosetaksel dozları trastuzumab infüzyonunun tamamlanmasını takibenhemen uygulanmıştır. Trastuzumab dozajı ve uygulaması için, kısa ürün bilgilerine bakınız.

Kapesitabin ile kombinasyon halinde, önerilen dosetaksel dozu üç haftada bir 75 mg/m2 olup, kapesitabin 1250 mg/m2 2 hafta süreyle günde iki kez (yemekten sonraki 30 dakika içinde)uygulanmakta ve bunu 1 haftalık dinlenme dönemi izlemektedir. Vücut yüzey alanına görekapesitabin doz hesaplaması için, kapesitabin prospektüsüne bakınız.

Küçük hücreli olmayan akciğer kanseri

Tedavi edilen hastalarda, dosetaksel her üç haftada bir, 1 saatlik infüzyon şeklinde uygulanır. Hiç kemoterapi almamış hastalar için önerilen doz rejimi, dosetaksel 75 mg/m2 ve hemenardından 30-60 dakika süreyle sisplatin 75 mg/m2 şeklindedir. Önceki platin-bazlı kemoterapininbaşarısız kalmasından sonraki tedavi için, önerilen dozaj, tek ajan olarak 75 mg/m2'dir.

Over kanseri

Tavsiye edilen DOCETAXEL KABI dozu her üç haftada bir olmak üzere 1 saat süreli infüzyon olarak uygulanan 100 mg/m²'dir. Platin grubu ile kombinasyon halinde uygulandığında, önerilendosetaksel dozu 75 mg/m2'dir.

Baş ve boyun kanseri

Baş ve boyun kanseri hastalarında dosetaksel, üç haftada bir, 1 saatlik infüzyon şeklinde uygulanır. Önerilen dosetaksel dozu, sisplatin ve 5-florourasil ile kombinasyon halinde, 75mg/m2'dir. Febril nötropeni ve enfeksiyon insidansını azaltmak amacıyla, her kürün 5. günündenbaşlayarak 10 gün süreyle, oral florokinolon veya eşdeğeri intravenöz antibiyotiklerin verilmesiönerilir.

Prostat kanseri

Tavsiye edilen DOCETAXEL KABI dozu her üç haftada bir olmak üzere 1 saat süreli infüzyon olarak uygulanan 75 mg/m²'dir. Oral yoldan günde iki kez 5 mg prednison veya prednisolondevamlı olarak uygulanır.

Mide Adenokarsinomu

Mide adenokarsinomu için önerilen dosetaksel dozu, 1 saatlik infüzyon olarak 75 mg/m2, ardından 1 ila 3 saatlik infüzyon olarak 75 mg/m2sisplatin (her ikisi yalnızca 1. günde) ve bunutakiben sisplatin infüzyonunun sonunda başlayarak 5 gün süreyle 24 saatlik devamlı infüzyonolarak verilen günde 750 mg/m2 5-florourasil şeklindedir. Tedavi üç haftada bir tekrarlanır.Hastalar sisplatin uygulaması için antiemetiklerle ön tedavi ve uygun hidrasyon almalıdır.Hematolojik toksisite riskini hafifletmek için profilaktik G-CSF kullanılmalıdır (Bkz. Tedavisırasında doz ayarı).

Tedavi sırasında doz ayarı:

Genel

Diğer birçok kemoterapötik ajanda olduğu gibi, nötrofil sayılarının dikkatle izlenmesi DOCETAXEL KABI tedavisinin en önemli kısmını oluşturur. DOCETAXEL KABI nötrofilsayısı en az 1500 hücre/mm² oluncaya kadar verilmemelidir. ³

DOCETAXEL KABI tedavisi sırasında febril nötropeni, ağır nötropeni (bir haftadan fazla bir süreyle nötrofil <500 hücre/mm³), ağır veya kümülatif deri reaksiyonları veya ciddi periferiknöropati görülen hastalarda DOCETAXEL KABI dozu 100 mg/m²'den 75 mg/m²'ye veya 75mg/m²den 60 mg/m²'ye düşürülür. Hastada bu reaksiyonlar 60 mg/m² dozda da meydanagelmeye devam ederse, tedavi kesilmelidir.

Meme kanseri için adjuvan tedavi:

Meme kanseri için adjuvan tedavide dosetaksel, doksorubisin ve siklofosfamid (TAC) alan hastalarda primer G-CSF profilaksisi düşünülmelidir. Febril nötropeni ve/veya nötropenikenfeksiyon yaşayan hastalarda takip eden sikluslarda aldıkları DOCETAXEL KABI dozu 60mg/m²'ye düşürülmelidir (Bakınız Bölüm 4.4 ve 4.8).

Derece 3 ya da 4 stomatit bulunan hastalarda uygulanan doz 60 mg/m 'ye düşürülmelidir.

Opere edilebilir meme kanseri olan ve tümörlerinde aşırı HER2 ekspresyonu olan adjuvan tedavi olarak AC-TH veya TCH alan hastalarda febril nötropeni episodu veya infeksiyon yaşanmasıdurumunda, bu hastaların sonraki sikluslarda profilaktik olarak G-CSF alması gerekir. İkinci birfebril nötropeni veya enfeksiyon episodu için hastaların profilaktik G-CSF kullanmaya devametmesi ve DOCETAXEL KABI dozunun (AC-TH rejiminde) 100 mg /m² den 75 mg/m²'ye;(TCH rejiminde) 75 mg /m den 60 mg/m 'ye düşürülmesi gerekir.

Ancak klinik uygulamada 1. siklusta nötropeni meydana gelebilir. Bu nedenle hastanın nötropeni açısından riski ve güncel tavsiyeler dikkate alınarak kullanılmalıdır.

Tedavi rejimine bağlı olarak 3 veya 4. Derece stomatit oluşan hastalarda dozun (AC-TH rejiminde) 100 mg /m den 75 mg/m 'ye; (TCH rejiminde) 75 mg /m den 60 mg/m 'yedüşürülmesi gerekir.

Sisplatin ile kombinasyonda:

Başlangıç olarak sisplatin ile kombinasyon halinde dosetaksel 75 mg/m² doz uygulanan ve önceki tedavi kürü sırasında nadir trombosit sayısı <25000 hücre/mm (sisplatin ile) olan hastalariçin ya da febril nötropeni yaşayan hastalarda veya ciddi non-hematolojik toksisiteleri olanhastalarda, sonraki sikluslardaki dosetaksel dozajı 65 mg/m²'ye düşürülmelidir. Sisplatin dozajayarlamaları için, üretici firmanın reçete bilgilerine bakılmalıdır.

Kapesitabin ile kombinasyonda:

• Dosetaksel ile kombine edildiğinde kapesitabin doz modifikasyonları için, kapesitabin ürünözellikleri özetine bakılmalıdır.

• Bir sonraki DOCETAXEL KABI/ kapesitabin tedavisi zamanında devam eden bir Derece 2toksisitenin ilk kez geliştiği görülen hastalar için, tedaviyi Derece 0 - 1'e gerileyinceye değingeciktiriniz ve orijinal dozun %100'ü oranında devam edilmelidir.

• Tedavi uygulaması sırasında herhangi bir zamanda bir Derece 2 toksisitenin ikinci kez geliştiğiya da bir Derece 3 toksisitenin ilk kez geliştiği görülen hastalar için, tedaviyi Derece 0 - 1'egerileyinceye değin geciktiriniz ve sonra DOCETAXEL KABI 55 mg/m ile tedaviye devamedilmelidir.

• Daha sonra görülen herhangi bir toksisite ya da herhangi bir Derece 4 toksisite için,DOCETAXEL KABI dozu kesilmelidir.

Trastuzumab doz modifikasyonları için, kısa ürün bilgilerine bakınız.

5

Sisplatin ve 5-florourasil ile kombinasyonda:

G-CSF uygulamasına karşın bir febril nötropeni, sürekli nötropeni ya da nötropenik enfeksiyon epizodu görülmesi halinde, dosetaksel dozu 75 mg/m²'den 60 mg/m²'ye azaltılmalıdır. Dahasonra komplike nötropeni epizodlarının görülmesi halinde, dosetaksel dozu 60 mg/m²'den45 mg/m 'ye azaltılmalıdır. Derece 4 trombositopeni durumunda, dosetaksel dozu 75 mg/m 'den60 mg/m²'ye azaltılmalıdır. Nötrofiller > 1.500 hücre/mm³ düzeyine ve trombositler > 100.000hücre/mm düzeyine ulaşıncaya kadar, hastalar izleyen dosetaksel sikluslarıyla tekrar tedaviedilmemelidir. Bu toksisitelerin devam etmesi halinde tedavi kesilmelidir. (Bkz. Tedavi sırasındadoz ayarı).

Sisplatin ve 5-florourasil (5-FU) ile kombinasyon halinde DOCETAXEL KABI ile tedavi edilen hastalarda gastrointestinal toksisiteler için önerilen doz değişiklikleri:

Toksisite	Doz ayarlaması
Diyare derece 3	İlk epizod: 5-FU dozunu %20 oranında azaltın. İkinci epizod: daha sonra DOCETAXEL KABI dozunu %20 oranında azaltın.
Diyare derece 4	İlk epizod: DOCETAXEL KABI ve 5-FU dozlarını %20 oranında azaltın. İkinci epizod: tedaviyi kesin.
Stomatit derece 3	İlk epizod: 5-FU dozunu %20 oranında azaltın. İkinci epizod: daha sonraki tüm sikluslarda yalnızca 5-FU'yu kesin. Üçüncü epizod: DOCETAXEL KABI dozunu %20 oranında azaltın.
Stomatit derece 4	İlk epizod: daha sonraki tüm sikluslarda yalnızca 5-FU'yu kesin. Üçüncü epizod: DOCETAXEL KABI dozunu %20 oranında azaltın.

Sisplatin ve florourasil doz ayarlamaları için, ürünlere ait prospektüslere bakınız.

Komplike nötropeni (uzamış nötropeni, febril nötropeni veya enfeksiyon içeren) görülen ağır skuamöz hücreli baş boyun tümörü (SCCHN) klinik hastalarında, sonradan gelen bütünsikluslarda (örn: 6-15. gün) profilaktik etkiyi sağlamak için G-CSF kullanımı tavsiye edilmiştir.

Uygulama şekli

DOCETAXEL KABI yalnızca kemoterapi uygulaması konusunda uzmanlaşmış kliniklerde kullanılmalıdır ve anti-kanser kemoterapisi uygulama konusunda yetkin bir doktorundenetiminde uygulanmalıdır. (bkz. 6.6 Tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özelönlemler).

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Karaciğer yetmezliği:

Tek ajan olarak, 100mg/m² dozda dosetaksel ile elde edilen farmakokinetik verilere dayanarak, transaminaz değerleri (ALT ve/veya AST) normal aralığın üst sınırının 1,5 katından daha yüksekolan, beraberinde alkalen fosfataz düzeyi normal aralığının üst sınırının 2.5 katından dahayüksek olan hastalara önerilen dosetaksel dozu 75 mg/m²'dir (bkz. 4.4 Özel kullanım uyarılarıve önlemleri). Serum bilirubin düzeyi normal değerin üstünde olan, ve/veya ALT ve ASTdeğerleri normalin üst sınırının 3,5 katından daha yüksek olup, beraberinde alkalen fosfatazdeğeri normalin üst sınırının 6 katından daha yüksek olan hastalara doz azaltılması önerilmez vekesinlikle endike olmadıkça dosetaksel kullanılmamalıdır.

6

Mide adenokarsinomu olan hastaların tedavisi için sisplatin ve 5-florourasil ile kombinasyonda, ALT ve/veya AST değerleri normalin üst sımnnm 1,5 katından daha yüksek olup, beraberindealkalen fosfataz değeri normalin üst sınırının 2,5 katından daha fazla olan ve bilirubin değerinormalin üst sınırının 1 katından daha fazla olan hastaların dışında bırakıldığı bir pivotalçalışmada; bu hastalar için doz azaltılması önerilmez ve kesinlikle endike olmadıkça dosetakselkullanılmamalıdır.

Diğer endikasyonlarla ilişkili veri bulunmamaktadır.

Pediyatrik popülasyon:

18 yaşın altındaki çocuklarda DOCETAXEL KABI'nin nazofaringeal karsinomadaki güvenliliği ve etkililiği saptanmamıştır. DOCETAXEL KABI'nin meme kanseri, küçük hücreli olmayanakciğer kanseri, prostat kanseri, gastrik karsinoma ve Tip II ve III az diferansiye nasopharyngealkarsinoma dışındaki baş-boyun kanserinde pediyatrik popülasyonda kullanımı yoktur.

Geriyatrik popülasyon:

Popülasyon farmakokinetiği esas alınarak yaşlılarda kullanımına ilişkin özel bir talimat bulunmamaktadır. Kapesitabin ile kombinasyonda 60 yaş ve üstü hastalar için, kapesitabininbaşlangıç dozunun

%4.3 Kontrendikasyonlar

DOCETAXEL KABI veya polisorbat 80 ile formüle edilen diğer ilaçlara karşı hipersensitivite reaksiyonları göstermiş olan hastalarda DOCETAXEL KABI kontrendikedir.

Dosetaksel nötrofil sayısı < 1500 hücre/mm³ olan hastalarda kullanılmamalıdır.

Veri bulunmadığından, dosetaksel ağır karaciğer bozukluğu olan hastalarda kullanılmamalıdır (Bkz 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli ve 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri)

Dosetaksel diğer ilaçlar ile kombine edildiğinde, bu ilaçların da kontrendikasyonları göz önüne alınmalıdır.

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Meme, küçük hücreli olmayan akciğer, over, baş-boyun kanseri hastaları için tüm hastalara, sıvı retansiyonu ve hipersensitivite reaksiyonlarının şiddetini azaltmak amacıyla, deksametazon gibikortikosteroidlerle 16 mg günlük dozda (örn günde iki defa 8 mg) DOCETAXEL KABItedavisinden önceki gün başlamak suretiyle 3 gün boyunca ön tedavi yapılmalıdır (bkz. 4.2Pozoloji ve uygulama şekli). Prostat kanseri için, premedikasyon, dosetaksel infüzyonundan 12saat, 3 saat ve 1 saat önce uygulanan oral deksametazon 8 mg'dır (bkz. 4.2 Pozoloji ve uygulamaşekli).

Hematolojik etkiler:

Nötropeni dosetaksel tedavisinin en sık karşılaşılan advers etkisidir. Nötrofil sayısı en alt düzeyine yaklaşık 7 günde iner. Ancak daha önce ağır bir tedavi görmüş hastalarda bu süre dahakısa olabilir. Tam kan sayımı takibi dosetaksel alan tüm hastalarda yapılmalıdır. Nötrofiller >1500 hücre/mm3 düzeyine çıkıncaya kadar hastalar DOCETAXEL KABI ile tedaviedilmemelidir (bkz. 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli).

7

Dosetaksel tedavisi sırasında karşılaşılan ağır nötropeni vakalarında (< 500 hücre/mm³, 7 gün veya daha fazla süre içinde) doz azaltılmasına gidilmeli ve uygun semptomatik tedaviuygulanmalıdır (bkz. 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli).

Sisplatin ve 5-florourasil ile kombinasyon halinde dosetaksel (TCF) ile tedavi edilen hastalarda, hastalar profilaktik G-CSF aldığında febril nötropeni ve/veya nötropenik enfeksiyon daha düşükoranlarda görülmüştür. Komplike nötropeni (febril nötropeni, sürekli nötropeni veya nötropenikenfeksiyon) riskini hafifletmek için, TCF ile tedavi edilen hastalar profilaktik G-CSF almalıdır.TCF alan hastalar yakından izlenmelidir (bkz. 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli ve 4.8 İstenmeyenetkiler).

Doksorubisin ve siklofosfamid ile kombinasyon halinde dosetaksel (TAC) ile tedavi edilen hastalara, primer G-CSF profilaksisi uygulandığında febril nötropeni ve/veya nötropenikenfeksiyon daha düşük oranlarda oluşmuştur. TAC ile adjuvan tedavi alan meme kanserihastalarında nötropeni komplikasyonları (febril nötropeni, uzamış nötropeni veya nötropenikenfeksiyon) riskini hafifletmek için primer G-CSF profilaksisi düşünülmelidir. TAC alan hastalaryakından izlenmelidir. (bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli ve 4.8 İstenmeyen etkiler).

Hipersensitivite reaksiyonları:

Hastalar hipersensitivite reaksiyonları açısından, özellikle birinci ve ikinci kürlerde yakından izlenmelidir. DOCETAXEL KABI infüzyonunun başlangıcından sonra birkaç dakika içerisindehipersensitivite reaksiyonları meydana gelebilir. Bu nedenle bronkospazm ve hipotansiyontedavisi için gerekli donanım hazır bulundurulmalıdır. Ateş basması veya lokalize derireaksiyonları gibi küçük çaplı reaksiyonların meydana gelmesi halinde, dosetaksel tedavisininkesilmesine gerek yoktur. Ancak tedavi gerektiren hipotansiyon, bronkospazm veya genelkızarıklık/eritem gibi şiddetli reaksiyonlarda DOCETAXEL KABI infüzyonuna derhal sonverilmeli ve agresif tedavi uygulanmalıdır. Ağır hipersensitivite reaksiyonları görülmüş olanhastalar DOCETAXEL KABI ile tekrar riske sokulmamalıdır.

Deri reaksiyonları:

Ekstremitelerde (avuçlarda ve ayak tabanlarında) ödemi takiben deskuamasyonun meydana geldiği lokalize eritemler gözlenmiştir. Erüpsiyonlar ve ardından meydana gelendeskuamasyonlar gibi ciddi semptomlar nedeniyle tedavinin kesilmesi veya ara verilmesigerektiği bildirilmiştir (bkz. 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli).

Sıvı tutulması:

Plevral efüzyon, perikardiyal efüzyon ve asit gibi ciddi sıvı retansiyonu olan hastalar yakından takip edilmelidir.

Solunumla ilgili durumlar:

Ölümle sonuçlanabilen akut solunum sıkıntısı sendromu, interstisyel pnömoni/pnömonitis, interstisyel akciğer hastalığı, akciğer fibrozu ve solunum yetmezliği bildirilmiştir. Eşzamanlıradyoterapi uygulanan hastalarda radyasyon pnömonisi olguları bildirilmiştir.

Yeni akciğer semptomlarının görülmesi veya mevcut akciğer semptomlarında kötüleşme olması halinde, hasta yakından takip edilmeli, hızla incelemeye alınmalı ve gerektiği şekilde tedaviedilmelidir. Tanı konana kadar dosetaksel tedavisinin kesilmesi önerilir. Destekleyici tedaviyöntemlerinin erken uygulanması durumun düzeltilmesine yardımcı olacaktır. Dosetakseltedavisine yeniden başlamanın sağlayacağı yarar dikkatli bir şekilde değerlendirilmelidir.

8

Karaciğer yetmezliği:

Dosetaksel 100 mg/m² dozda tek ajan olarak, serum transaminaz düzeyleri (ALT, AST) normal değerlerin üst sınırı'nın 1.5 katından daha yüksek ve beraberinde serum alkalen fosfatazdüzeyleri normal değerlerin üst sınırı'nın 2.5 katından daha yüksek olan hastalarauygulandığında, sepsis de dahil sebeplerle toksik ölüm, ölümcül olabilecek gastrointestinalhemoraji, febril nötropeni, enfeksiyonlar, trombositopeni, stomatit ve asteni gibi ciddi

advrs

yan etkilerin insidansı artmaktadır. Bu nedenle karaciğer fonksiyon test (KFT) sonuçları yüksekolan hastalarda önerilen dosetaksel dozu 75 mg/m² olmalı ve KFT'leri başlangıçta ve her küröncesi ölçülmelidir (bkz. 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli). Serum bilirubin düzeyi normal değerinüstünde olan, ve/veya ALT ve AST değerleri normalin üst sınırının 3.5 katından daha yüksekolup, beraberinde alkalen fosfataz değeri normalin üst sınırının 6 katından daha yüksek olanhastalara doz azaltılması önerilmez ve kesinlikle endike olmadıkça dosetaksel kullanılmamalıdır.Mide adenokarsinomu olan hastaların tedavisi için sisplatin ve 5-florourasil kombinasyonunudeğerlendiren bir pivotal çalışmada, ALT ve/veya AST değerleri normalin üst sınırının>1.5 xULN daha yüksek olup, beraberinde alkalen fosfataz değeri normalin üst sınırının>2.5xULN daha fazla olan ve bilirubin değeri normalin üst sınırının >1 ULN daha fazla olanhastalar çalışma dışı bırakılmıştır. Bu hastalarda doz ayarlaması önerilmez ve dosetakselkullanılmamalıdır.

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda dosetakselin kombinasyon tedavileriyle ilgili veri yoktur.

Böbrek yetmezliği:

Ciddi böbrek yetmezliği olan hastalarda dosetaksel tedavisi ile ilgili veri yoktur.

Sinir sistemi:

Ciddi periferik nöropati gelişimi doz azaltılmasını gerektirir. (bkz. 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli).

Kardiyak toksisite:

Trastuzumab ile kombinasyon halinde dosetaksel almakta olan hastalarda, özellikle antrasiklin (doksorubisin veya epirubisin) içeren kemoterapiyi takiben kalp yetmezliği gözlenmiştir. Kalpyetmezliği orta dereceli ila şiddetli olabilmektedir ve ölümle bağlantılı bulunmuştur (bkz. 4.8istenmeyen etkiler).

Trastuzumab ile kombinasyon halinde DOCETAXEL KABI tedavisi uygulanacak hastalar yakından takip edilmelidir. Kardiyak bozukluk gelişebilecek hastaları belirlemek için kadiyakfonksiyon tedavi sırasında takip edilmelidir (örn. Üç ayda bir). Daha detaylı bilgi içintrastuzumab kısa ürün bilgilerine bakınız.

Göz hastalıkları:

Diğer taksanlarla olduğu gibi, dosetakselle tedavi edilen hastalarda da sistoid maküler ödem bildirilmiştir. Görme bozukluğu gelişen hastalara, derhal tam göz muayenesi yapılmalıdır.Sistoid maküler ödem tanısı konması halinde, dostekasel tedavisine hemen son verilmeli veuygun tedaviye başlanmalıdır (bkz. Bölüm 4.8).

Diğer:

Hem kadın hem de erkeklerde tedavinin bitiminden en az 6 ay sonrasına kadar kontraseptif önlemler alınmalıdır.

Meme kanserinin adjuvan tedavisinde kullanım için ek uyarılar

9

Komplike nötropeni

Komplike nötropeni (uzun süreli nötropeni, febril nötropeni ya da enfeksiyon dahil) bulunan hastalar için G-CSF kullanılması ve dozun azaltılması düşünülmelidir (bkz. 4.2 Pozoloji veuygulama şekli).

Gastrointestinal reaksiyonlar

Nötropeni ile birlikte ya da nötropeni olmaksızın erken dönemde ortaya çıkan abdominal ağrı ve hassasiyet, ateş, diyare gibi semptomlar ciddi gastrointestinal toksisitenin erken belirtileri olabilirve bu semptomlar vakit geçirmeksizin değerlendirilmeli ve tedavi edilmelidir.

Konjestif kalp yetmezliği

Hastalar, tedavi sırasında ve takip dönemi boyunca konjestif kalp yetmezliği semptomları açısından takip edilmelidir. Nod pozitif meme kanseri için TAC rejimi ile tedavi edilenhastalarda, tedaviyi takip eden ilk yıl içinde KKY riskinin daha yüksek olduğu gösterilmiştir(bkz. Bölüm 4.8 ve 5.1).

Lösemi

Adjuvan meme kanseri tedavisinde gecikmiş miyelodisplazi veya miyeloid lösemi hematolojik takip gerektirir.

4+ nodül bulunan hastalar

TAC için 4+ nodül bulunan hastalardaki yarar, hastalıksız sağkalım ve genel sağkalımda istatistiksel olarak anlamlı bulunmadığından, TAC için 4+ nodül bulunan hastalardaki pozitifyarar/risk oranı nihai analizde tam olarak belirlenmemiştir (bkz. 5.1 Farmakodinamik özellikler).

Yaşlı hastalar

Doksorubisin ve siklofosfamid ile kombinasyon halinde dosetaksel kullanan >70 yaşındaki hastalara ilişkin veriler sınırlıdır.

AC-TH ve TCH rejimlerindeki yaşlı hastaların oranı sırasıyla

%%

6.6 olduğundan istenmeyen etkilerle ilgili olarak yaşa bağlı (65 yaş altı ve 65 ve üstü yaştakiler için) bir sonuççıkarabilmek için bu oranlar çok sınırlıdır.

Bir prostat kanseri araştırmasında her üç haftada bir dosetaksel ile tedavi edilen 333 hastadan 209'u 65 yaş veya üzerinde ve 68'inin 75 yaş üzerinde olduğu kaydedilmiştir. Her üç haftada birdosetaksel ile tedavi edilen hastalarda, tırnaklarda değişiklik insidansı, 65 yaş veya üzerindekihastalarda daha genç hastalara kıyasla >%10 daha yüksek oranlarda görülmüştür. Ateş, diyare,anoreksi ve periferal ödem insidansı 75 yaş veya üzerindeki hastalarda 65 yaşın altındakihastalara kıyasla >%10 daha yüksek oranda görülmüştür.

Mide kanseri araştırmasında sisplatin ve 5-florourasil ile kombinasyon halinde dosetaksel ile tedavi edilen 300 hastadan (çalışmanın faz III bölümünde 221 hasta ve çalışmanın faz IIbölümünde 79 hasta) 74 hastanın 65 yaş veya üzerinde ve 4 hastanın 75 yaş veya üzerindeolduğu kaydedilmiştir. Yaşlı hastalarda ciddi advers olay insidansı genç hastalara kıyasla dahayüksek bulunmuştur. Aşağıdaki advers olayların (tüm dereceler) insidansı, 65 yaş veyaüzerindeki hastalarda genç hastalara kıyasla > %10 daha yüksek oranlarda meydana gelmiştir:letarji, stomatit, nötropenik enfeksiyon. TCF ile tedavi edilen yaşlı hastalar takındanizlenmelidir.

10

Bu tıbbi üründe hacmin % 50'si kadar etanol (alkol) vardır; örneğin her 1 ml'lik flakonda 0.395 g (0.5 ml), etanol içerir. Bu miktar 10 ml bira veya 4 ml şaraptaki alkole eşdeğerdir.

Alkol bağımlılığı olanlar için zararlı olabilir.

Hamile veya emziren kadınlar, çocuklar ve karaciğer hastalığı ya da epilepsi gibi yüksek risk grubundaki hastalar için dikkate alınmalıdır.

Bu tıbbi ürünün içerdiği alkol miktarı, diğer tıbbi ürünlerin etkisinde değişikliğe neden olabilir ve hastaların araç ve makine kullanımını etkileyebilir.

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

In vitro araştırmalarda dosetaksel metabolizmasının sitokrom P450 - 3A enzimlerini indükleyen, inhibe eden ya da aynı enzimlerle metabolize edilen siklosporin, terfenadin, ketokonazol,eritromisin ve troleandomisin gibi ilaçlardan etkilendiği görülmüştür. Dolayısıyla DOCETAXELKABI ve bu ilaçlar aynı anda uygulandığında dikkatli olunmalıdır.

Dosetaksel yüksek oranda (>%95) proteine bağlanmaktadır. Dosetakselin eşzamanlı olarak uygulanan ilaçlarla in vivo etkileşimi resmi olarak araştırılmamış olmakla birlikte, in vitroaraştırmalarda yüksek oranda proteine bağlanan eritromisin, difenhidramin, propanolol,propafenon, fenitoin, salisilat, sulfametoksazol ve sodyum valproat gibi ilaçların dosetakselinproteine bağlanmasını etkilemedikleri görülmüştür. Ek olarak deksametazon da dosetakselinproteine bağlanmasını etkilememiştir. Dosetaksel dijitoksinin bağlanmasını etkilememiştir.

Dosetaksel, doksorubisin ve siklofosfamid birlikte uygulandığında farmakokinetikleri etkilenmemiştir. Kontrolsüz tek bir çalışmadaki veriler dosetaksel ve karboplatin arasındakietkileşimi göstermektedir. Dosetaksel ile kombine edildiğinde, karboplatin klerensi, karboplatinmonoterapisi için daha önce rapor edilmiş olan verilerden yaklaşık

%

50 daha yüksektir.

Dosetaksel farmakokinetiği prednison varlığında metastatik prostat kanserli hastalarda çalışılmıştır. Dosetaksel CYP3A4 ile metabolize edilir ve prednison CYP3A4'ü indüklediğibilinmektedir. Prednisonun dosetakselin farmakokinetiği üzerinde istatiksel olarak anlamlı biretki gözlenmemiştir.

Ritonavirle kombine olarak kullanıldığında, dosetaksel toksisitesinde bir artışla uyumlu klinik olgular bildirilmiştir. Bu etkileşim, dosetakselin metabolizmasında rol oynayan başlıca izoenzimolan CYP3A4'ün ritonavir ile inhibisyonuyla ilişkilidir. 7 hastada ketokonazolle yapılanfarmakokinetik bir çalışmanın verilerine dayanarak, azol grubu antifungaller, ritonavir ve bazımakrolidler (klaritromisin, telitromisin) gibi güçlü CYP3A4 inhibitörleriyle kombineuygulamanın gerektiği hastalarda, dosetaksel dozunun %50 oranında azaltılması düşünülmelidir.

4.6 Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi D'dir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (kontrasepsiyon)

DOCETAXEL KABI gebelik sırasında kullanıldığı veya bu ilacın alınması sırasında hasta gebe kaldığı takdirde, hastaya fötusun maruz kalabileceği risk potansiyeli anlatılmalıdır. Üremeçağındaki kadınlar tedavi sırasında gebe kalmaktan kaçınmaları ve gebe kalmaları durumundahekimlerini hemen bilgilendirmeleri konusunda uyarılmalıdır.

11

Tedavi sırasında etkili bir kontrasepsiyon metodu kullanılmalıdır.

Gebelik dönemi

Diğer sitotoksik ilaçlarda olduğu gibi, DOCETAXEL KABI gebe kadınlara uygulandığında fötusa zarar verebilir. Bu nedenle dosetaksel gebe kadınlarda kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

Dosetaksel lipofilik bir maddedir ama DOCETAXEL KABI'nin anne sütü ile atılıp atılmadığı bilinmemektedir. DOCETAXEL KABI'nin süt çocukları üzerinde ciddi advers reaksiyonpotansiyeli bulunması nedeniyle kadınlar, dosetaksel tedavisi boyunca emzirmeyi kesmelidir.

Üreme yeteneği (fertilite)

Gebe kadınlarda yapılmış bir araştırma bulunmamaktadır. Tavşan ve farelerde dosetakselin embriyotoksik ve fetotoksik olduğu ve farelerde üremeyi azalttığı bildirilmiştir.

Klinik dışı çalışmalarda dosetakselin genotoksik etkilerinin olduğu ve erkek fertilitesini olumsuz yönde değiştirebileceği görülmüştür (bkz. bölüm 5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri).Dolayısıyla da dosetaksel ile tedavi edilen erkeklerin tedavi sırasında ve tedaviyi izleyen 6 aylıksüre içinde baba olmamaları ve tedavi öncesinde sperm saklanması konusunda tavsiye almalarıönerilmektedir.

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Dosetakselin araç ve makine kullanımı üzerine yapılmış araştırma yoktur.

Bu tıbbi ürünün içeriğindeki alkol miktarı araç veya makine kullanma yeteneğini bozabilir.

4.8 İstenmeyen etkiler

Dosetaksel uygulamasıyla ilişkili olabileceği düşünülen istenmeyen etkilerin görüldüğü hasta sayıları aşağıdadır:

Adjuvan meme kanseri

• Doksorubisin ve siklofosfamid ile kombinasyon halinde dosetaksel alan 1276 hasta (TAX 316çalışmasında 744 hasta ve GEICAM 9085 araştırmasında 532 hasta) (klinik açıdan önemlitedaviyle ilişkili istenmeyen etkiler sunulmaktadır).

• Opere edilebilir meme kanseri olan ve tümörlerinde aşırı HER2 ekspresyonu olan, doksorubisinve sisklofosfamid alan ve arkasından trastuzamab ile kombine dosetaksel uygulanan (AC-TH)1068 hasta

• Opere edilebilir meme kanseri olan ve tümörlerinde aşırı HER2 ekspresyonu olan, trastuzamabile kombine olarak dosetaksel ve karboplatin (TCH) alan 1056 hasta

Metastatik meme kanseri

• Doksorubisin ile kombine dosetaksel alan 258 hasta

• Tek ajan olarak 100 mg/m² dozda dosetaksel alan 1312 hasta

• Trastuzamab ile kombinasyon halinde dosetaksel ile tedavi edilen 92 hasta

• Kapesitabin ile kombinasyon halinde dosetaksel alan 255 hasta.

Küçük hücreli olmayan akciğer kanseri

12

• Tek ajan olarak 75 mg/m² dozda dosetaksel alan 121 hasta

• Sisplatin ile kombinasyon halinde dosetaksel alan 406 hasta.

Prostat kanseri

Prednison veya prednisolon ile kombinasyon halinde dosetaksel alan 332 hasta (tedaviyle ilişkili, klinik olarak önemli advers olaylar sunulmuştur)

Mide adenokarsinomu

Sisplatin ve 5-florourasil ile kombinasyon halinde dosetaksel alan 300 hasta (221 hasta çalışmanın faz III bölümünde ve 79 hasta çalışmanın faz II bölümünde) hasta (tedaviyle ilişkili,klinik açıdan önemli advers olaylar sunulmuştur).

Baş ve boyun kanseri

Sisplatin ve 5-florourasil ile kombinasyon halinde dosetaksel alan 174 baş ve 251 boyun kanseri hastası (tedaviyle ilişkili, klinik olarak önemli istenmeyen olaylar sunulmuştur).

Bu reaksiyonlar NCI Ortak Toksisite Kriterleri (derece 3 = G3; derece 3-4 = G3/4; derece 4 = G4) ve COSTART ve MedDRA terimleri kullanılarak açıklanmıştır.

Sıklıklar şu şekilde tanımlanmaktadır: Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1000); çok seyrek (<1/10.000),bilinmiyor (mevcut verilerle tahmin edilemeyen).

Her bir sıklık grubunda istenmeyen etkiler azalan ciddiyet sıralamasına göre verilmektedirler.

Tek başına DOCETAXEL KABI'nin en yaygın olarak bildirilen istenmeyen etkileri nötropeni, (geri dönüşlü, kümülatif olmayan, taban değere dönmesi 7 gün alan ve ciddi nötropeninin (<500hücre/mm3, 7 gün sürdüğü), anemi, alopesi, bulantı, kusma, stomatit, diyare ve astenidir.DOCETAXEL KABI diğer kemoterapötik ajanlarla kombinasyon halinde verildiğindeistenmeyen etkilerin şiddeti artabilir.

Trastuzumab ile kombinasyon halinde hastaların %10'undan fazlasında bildirilen istenmeyen olaylar (tüm dereceler) gösterilmektedir. Trastuzumab kombinasyonu kolunda, dosetakselmonoterapisi ile karşılaştırıldığında ciddi advers olay insidansında (%31'e karşı %40) veDerece 4 advers olay insidansında (%23'e karşı %34) artış saptanmıştır.

Kapesitabin ile kombinasyon için, antrasiklin tedavisinin başarısız kaldığı meme kanseri hastalarında yapılan bir faz III çalışmada bildirilen en yaygın görülen (>%5) tedaviyle ilişkiliistenmeyen etkiler sunulmaktadır (bkz. kapesitabin ürün özellikleri özeti).

Bildirilen istenmeyen etkiler:Bağışıklık sistemi hastalıkları

Hipersensitivite reaksiyonları, genellikle dosetaksel infüzyonunun başlamasından sonra dakikalar içinde ortaya çıkmış ve genellikle hafif ve orta şiddette olmuştur. En sık bildirilensemptomlar sıcak basması, kaşıntılı veya kaşıntısız döküntü, göğüs darlığı, sırt ağrısı, dispne veateş veya titremeler olmuştur. Ağır reaksiyonlar, hipotansiyon ve/veya bronkospazm veyajeneralize döküntü/eritem ile karakterize olmuştur. (bkz. 4.4 Özel kullanım uyarıları veönlemleri).

13

Sinir sistemi hastalıkları

Periferik nöropati meydana gelirse doz azaltılmalıdır (bkz. 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli, 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri). Hafif ve orta şiddette nörosensör belirtiler, parestezi,dizestezi, veya ağrı (yanma hissi de dahil) ile karakterizedir. Nöromotor hadiseler genelliklegüçsüzlükle kendini gösterir.

Deri ve deri altı dokusu hastalıkları

Geri dönüşümlü deri reaksiyonları gözlenmiş ve genellikle hafif ve orta şiddette olmuştur. Reaksiyonlar, esas olarak ayaklar ve ellerde (şiddetli el ve ayak sendromunu içeren), ancak aynızamanda kollar, yüz veya göğüste lokalize olan ve sıklıkla kaşıntılı olan erüpsiyonları içeren birdöküntüyle karakterizedir. Erüpsiyonlar genellikle dosetaksel infüzyonundan sonraki bir haftaiçinde ortaya çıkmıştır. Daha ender olarak erüpsiyonlar ve ardından meydana gelendeskuamasyonlar gibi ciddi semptomlar nedeniyle tedavinin kesilmesi veya ara verilmesigerektiği bildirilmiştir. (bkz.4.2 Pozoloji ve uygulama şekli, 4.4 Özel kullanım uyarıları veönlemleri). Ciddi tırnak reaksiyonları hipo- veya hiperpigmentasyon ve bazen ağrı ve onikoliz ilebirlikte görülmüştür.

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

İnfüzyon yeri reaksiyonları genellikle hafif olup, hiperpigmantasyon, enflamasyon, deride kuruluk ve kızarma, filebit ve ekstravazasyon ve venin şişmesi olarak ortaya çıkmıştır.

Sıvı retansiyonu periferik ödem ve daha ender olarak plevral efüzyon, asit, perikardiyal efüzyon ve kilo artışı gibi tabloları içerir. Periferik ödem genellikle alt ekstremitelerde başlamaktadır ve 3kg veya daha fazla kilo artışı ile genelleşebilmektedir. Sıvı retansiyonu insidans ve ciddiyetaçısından kümülatiftir. (bkz. 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

• Dosetaksel 100 mg/m² tek ajan

MedDRA Sistemi Organ sınıflandırılması	Çok yaygın istenmeyen etkiler >1/10	Y aygın istenmeyen etkiler > 1/100 ila <1/10	Yaygın olmayan istenmeyen etkiler>1/1000 ila <1/100
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar	Enfeksiyonlar (G3/4: %5,7, %1,7 oranında ölümlesonuçlanan sepsis vepnömoni dahil);	Nötropeni ile bağıntılı G4 enfeksiyon (G3/4: %4,6)
Kan ve lenfatik sistem hastalıkları	Nötropeni (G4: %76,4); Anemi (G3/4: %8,9);Febril nötropeni	Trombositopeni (G4: %0.2)
İmmün sistem hastalıkları	Hipersensitivite (G3/4: %5,3)
Metabolizma ve beslenme hastalıkları	Anoreksi

14

Sinir sistemi hastalıkları	Periferik duyusal nöropati (G3: %4.1); Periferik motornöropati (G3/4: %4); Tatalma duyusunda bozukluk(ağır % 0,07)
Kardiyovasküler hastalıklar		Aritmi (ağır G3/4: %0,7)	Kardiyak yetmezlik
Vasküler hastalıklar		Hipotansiyon; Hipertansiyon, Hemoraji
Solunum, torasik ve mediastinal hastalıklar	Dispne (ağır %2.7).
Gastrointestinal hastalıklar	Stomatit (G3/4: %5.3); Diyare (G3/4: %4);Bulantı (G3/4: %4);Kusma (G3/4: %3).	Konstipasyon (ağır %0,2); Abdominal ağrı (ağır %1);astrointestinal kanama (ağır%0,3).	Özofajit (ağır: % 0,4)
Deri ve derialtı dokusu hastalıkları	Alopesi; Deri reaksiyonları (G3/4: %5,9); Tırnaktadeğişiklikler (ağır %2,6).
İskelet-kas sistemi, bağ dokusu ve kemikhastalıkları	Miyalji (ağır %1,4)	Artralji
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesineilişkin hastalıklar	Sıvı tutulması (ağır: % 6,5) , Asteni (ağır %11,2); Ağrı.	İnfüzyon yeri reaksiyon-ları; Kardiyak olmayan göğüsağrısı (ağır %0,4)
Laboratuvar bulguları		G3/4 kan bilirubin artışı (<%5); G3/4 kan alkalenfosfataz artışı (<%4);G3/4 AST artışı (<%3);G3/4 ALT artışı (<%2).

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Seyrek: G3/4 trombositopeni ile bağıntılı kanama episodları.

Sinir sistemi hastalıkları

Tek ajan olarak 100 mg/m² dosetaksel ile tedavi edilen ve nörotoksisite gelişen hastaların

%Deri ve deri altı dokusu hastalıkları

Çok seyrek:Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Dosetaksel ile tedavi edilen hastalarda ortalama kümülatif doz 1000 mg/ m², sıvı retansiyonunun düzelmesi için geçen zaman ortalama 16.4 haftadır (0-42 hafta). Orta şiddette ve ciddi sıvı

15

retansiyonunun başlangıcı, premedikasyon alan hastalarda, premedikasyon almayan hastalara kıyasla daha geç meydana gelmektedir. (medyan kümülatif doz 818,9 mg/ m² ve 489,7 mg/ m²).Ancak tedavinin daha erken aşamalarında sıvı retansiyonu meydana gelen vakalar dabildirilmiştir.

• Dosetaksel 75 mg/m tek ajan

MedDRA Sistemi Organ sınıflandırılması	Çok yaygın istenmeyen etkiler >1/10	Y aygın istenmeyen etkiler > 1/100 ila <1/10
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar	Enfeksiyonlar (G3/4: %5)
Kan ve lenfatik sistem hastalıkları	Nötropeni (G4: %54,2); Anemi (G3/4: %10,8);Trombositopeni (G4: %1,7)	Febril nötropeni
İmmün sistem hastalıkları		Hipersensitivite (ağır değil )
Metabolizma ve beslenme hastalıkları	Anoreksi
Sinir sistemi hastalıkları	Periferik duyusal nöropati (G3/4: %0,8)	Periferik motor nöropati (G3/4: %2,5)
Kardiyovasküler hastalıklar		Aritmi (ağır değil)
Vasküler hastalıklar		Hipotansiyon
Gastrointestinal hastalıklar	Bulantı (G3/4: %3,3); Stomatit (G3/4: %1,7);Kusma (G3/4: %0,8);Diyare (G3/4: %1,7).	Konstipasyon
Deri ve deri altı dokusu hastalıkları	Alopesi; Deri reaksiyonları (G3/4: %0,8)	Tırnakta değişiklikler (ağır %0,8)
İskelet-kas sistemi, bağ dokusu ve kemik hastalıkları		Miyalji
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkinhastalıklar	Asteni (ağır %12,4); Sıvı tutulması (ağır: % 0,8); Ağrı.
Laboratuvar bulguları		G3/4 kan bilirubin artışı (<%2)

• Dosetaksel 75 mg/m2 doksorubisin ile kombine olarak

MedDRA Sistemi Organ sınıflandırılması Çok yaygın istenmeyen etkiler>1/10 Yaygın istenmeyen etkiler > 1/100 ila <1/10 Yaygın olmayan istenmeyen etkiler>1/1000 ila <1/100 Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar Enfeksiyon (G3/4: %7,8) Kan ve lenfatik sistem hastalıkları Nötropeni (G4: %91,7); Anemi(G3/4: %9,4); Febrilnötropeni;Trombositopeni(G4: %0,8) İmmün sistem hastalıkları Hipersensitivite (G3/4: %1,2)

16

Metabolizma ve beslenme hastalıkları		Anoreksi
Sinir sistemi hastalıkları	Periferik duyusal nöropati (G3: %0,4)	Periferik motor nöropati (G3/4: %0,4)
Kardiyovasküler hastalıklar		Kardiyak yetmezlik; Aritmi (ağır değil)
Vasküler hastalıklar			Hipotansiyon
Gastrointestinal hastalıklar	Bulantı (G3/4: %5); Stomatit (G3/4:%7,8); Diyare (G3/4:%6,2); Kusma (G3/4: %5); Konstipasyon
Deri ve deri altı dokusu hastalıkları	Alopesi; Tırnakta değişiklikler (ağır%0,4) Deri reaksiyonları (ağır değil)
İskelet-kas sistemi, bağ dokusu ve kemikhastalıkları		Miyalji
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesineilişkin hastalıklar	Asteni (ağır %8,1); Sıvı tutulması (ağır:% 1,2); Ağrı.	İnfüzyon yeri reaksiyonu
Laboratuvar bulguları		G3/4 kan bilirubin artışı (<%2,5); G3/4 kan alkalen fosfataz artışı (<%2,5)	G3/4 AST artışı (<%1); G3/4 ALT artışı (<%1).

2

• Dosetaksel 75 mg/m ve sisplatin kombinasyonu

MedDRA Sistemi Organ sınıflandırılması	Çok yaygın istenmeyen etkiler>1/10	Y aygın istenmeyen etkiler > 1/100 ila <1/10	Yaygın olmayan istenmeyen etkiler>1/1000 ila <1/100
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar	Enfeksiyon (G3/4: %5,7)
Kan ve lenfatik sistem hsatalıkları	Nötropeni (G4: %51,5); Anemi (G3/4: %6,9); Trombositopeni (G4: %0,5)	Febril nötropeni
İmmün sistem hastalıkları	Hipersensitivite (G3/4: %2,5)
Metabolizma ve beslenme hastalıkları	Anoreksi
Sinir sistemi hastalıkları	Periferik duyusal nöropati (G3: %3,7);Periferik motornöropati (G3/4: %2)

17

Kardiyovasküler hastalıklar		Aritmi (G3/4: %0,7)	Kalp yetmezliği
Vasküler hastalıklar		Hipotansiyon (G3/4: %0,7)
Gastrointestinal hastalıklar	Bulantı (G3/4: %9,6); Kusma (G3/4: %7,6);Diyare (G3/4: %6,4);Stomatit (G3/4: %2)	Konstipasyon
Deri ve deri altı dokusu hastalıkları	Alopesi; Tırnakta değişiklikler (ağır%0,7); Derireaksiyonları (G3/4:%0,2)
İskelet-kas sistemi, bağ dokusu ve kemikhastalıkları	Miyalji (ağır %0,5)
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesineilişkin hastalıklar	Asteni (ağır %9,9); Sıvı tutulması (ağır: %0,7); Ateş (G3/4: %1,2)	İnfüzyon yeri reaksiyonu; Ağrı
Laboratuvar bulguları		G3/4 kan bilirubin artışı (%2.1); G3/4 ALT artışı (%1,3)	G3/4 AST artışı (%0,5); G3/4 kan alkalin fosfataz artışı (%0,3)

• Dosetaksel 100 mg/m2 ve trastuzumab kombinasyonu

MedDRA Sistemi Organ sınıflandırılması Çok yaygın istenmeyen etkiler >1/10 Y aygın istenmeyen etkiler > 1/100 ila <1/10 Kan ve lenfatik sistem hastalıkları Nötropeni (G3/4: %32) Febril nötropeni (ateş veantibiyotik kullanımına bağlınötropeni dahil) veyanötropenik sepsis. Metabolizma ve beslenme hastalıkları Anoreksi Psikiyatrik hastalıkları İnsomnia Sinir sistemi hastalıkları Parestezi; Baş ağrısı; Tat alma duyusunda bozukluk;Hipoestezi Göz hastalıkları Göz yaşı salgısında artış; Konjunktivit Kardiyak hastalıklar Kalp yetmezliği Vasküler hastalıklar Lenfödem Solunum, torasik ve mediastinal hastalıklar Epistaksis; Faringolaringeal ağrı; Nazofarenjit; Dispne;Öksürük; Rinore

18

Gastrointestinal hastalıklar	Bulantı; Diyare; Kusma; Konstipasyon; Stomatit;Dispepsi; Abdominal ağrı
Deri ve deri altı dokusu hastalıkları	Alopesi; Eritem; Döküntü; Tırnaklarda bozukluk
İskelet-kas sistemi, bağ dokusu ve kemik hastalıkları	Miyalji; Artralji; Ekstremitelerde ağrı; Sırtağrısı; Kemik ağrısı
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkinhastalıklar	Asteni; Periferik ödem; Yüksek ateş; Bitkinlik;Mukoza enflamasyonu; Ağrı;İnfluenza benzeri hastalık;Göğüs ağrısı; Titremeler	Letarji (uyuşukluk)
Laboratuvar bulguları	Kilo artışı

Kardiyak hastalıklar

Dosetaksel + trastuzumab alan hastaların %2,2'sinde kalp yetmezliği görülürken, yalnız dosetaksel verilen hastalarda kalp yetmezliği görülmemiştir. Dosetaksel + trastuzumab kolundahastaların %64'ü ve tek başına dosetaksel kolunda hastaların %55'i daha önce adjuvan tedaviolarak antrasiklin almıştır.

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Çok yaygın:

Tek başına dosetaksel alan hastalar ile karşılaştırıldığında (NCI-CTC kriteri kullanılarak derece 3/4 nötropeni %22'ye karşı %32) trastuzumab ve dosetakseli birlikte alanhastalarda hematolojik toksisite artmıştır. 100 mg/m²'lik dozda tek başına dosetakselin, en düşükkan sayımlarına bağlı olarak, hastaların % 97'sinde , %76'sı derece 4 olmak üzere, nötropeni ilesonuçlandığı bilinmekte olduğundan bu durumun gerçek değerinin altında bulunabileceğini notediniz. Herseptin ve dosetakseli birlikte alan hastalarda (tek başına dosetaksel alan hastalar için%17'ye karşı %23) febril nötropeni/nötropenik sepsis insidansı da artmıştır.

• Dosetaksel 75 mg/m² ve kapesitabin kombinasyonu

MedDRA Sistemi Organ sınıflandırılması	Çok yaygın istenmeyen etkiler >1/10	Y aygın istenmeyen etkiler > 1/100 ila <1/10
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar		Oral kandidiyazis (G3/4: <%1)
Kan ve lenfatik sistem hastalıkları	Nötropeni (G3/4: %63); Anemi (G3/4: %10)	Trombositopeni (G3/4: %3)
Metabolizma ve beslenme hastalıkları	Anoreksi (G3/4: % 1); İştah azalması	Dehidratasyon (G3/4: % 2)
Sinir sistemi hastalıkları	Tat alma duyusunda bozukluk (G3/4: < % 1); Parestezi (G3/4: < % 1)	Baş dönmesi; Baş ağrısı (G3/4: % 1); Periferik nöropati.
Göz hastalıkları	Gözyaşı salgısında artış
Solunum, torasik ve mediastinal hastalıkları	Boğaz ağrısı (G3/4: %2)	Dispne (%7; G3/4: %1); Öksürük (G3/4: <%1); Epistaksis (G3/4:<%1) .

19

Gastrointestinal hastalıklar Stomatit (G3/4: %18); Diyare (G3/4: %14); Bulantı (G3/4: %6);Kusma (G3/4: %4); Konstipasyon(G3/4: %1); Abdominal ağrı (G3/4: %2); Dispepsi Üst abdominal ağrı; Ağız kuruluğu Deri ve deri altı dokusu hastalıkları El-ayak sendromu (G3/4:%24) ; Alopesi (G3/4: %6); Tırnakbozuklukları (G3/4: %2). Dermatit; Eritematöz döküntü (G3/4: <%1); Tırnakta renkbozukluğu; Onikoliz G3/4:%1) İskelet-kas sistemi, bağ dokusu ve kemik hastalıkları Miyalji (G3/4: % 2); Artralji (G3/4: % 1) Ekstremitede ağrı (G3/4: < % 1); Sırt ağrısı (G3/4: % 1) Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar Asteni (G3/4: %3); Pireksi (G3/4: %1); Bitkinlik/Zayıflık (G3/4:%5); Periferik ödem (G3/4: %1) Letarji; Ağrı Laboratuvar bulguları Kilo kaybı; G3/4 kanda bilirubin artışı (% 9)

Dosetaksel 75 mg/m2 ve prednison veya prednisolon kombinasyonu

MedDRA Sistemi Organ sınıflandırılması	Çok yaygın istenmeyen etkiler >1/10	Y aygın istenmeyen etkiler > 1/100 ila <1/10
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar	Enfeksiyon (G3/4: % 3.3)
Kan ve lenfatik sistem hastalıkları	Nötropeni (G3/4: %32); Anemi (G3/4: %4,9)	Trombositopeni (G3/4: %0,6) Febril nötropeni
İmmun sistem hastalıkları		Hipersensitivite (G3/4: %0,6)
Metabolizma ve beslenme hastalıkları	Anoreksi (G3/4: % 0,6)
Sinir sistemi hastalıkları	Periferik duyusal nöropati (G3/4: %1,2); Tat alma duyusunda bozukluk (G3/4: %0)	Periferik motor nöropati (G3/4: %0)
Göz hastalıkları		Gözyaşı salgısında artış (G3/4: %0,6)
Kardiyak hastalıklar		Kardiyak sol ventrikül fonksiyonunda azalma(G3/4: %0,3).
Solunum, torasik ve mediastinal hastalıklar		Epistaksis (G3/4: %0); Dispne (G3/4: %0.6);Öksürük (G3/4: %0)
Gastrointestinal hastalıklar	Bulantı (G3/4: %2.4); Diyare (G3/4: %1.2);Stomatit/Farenjit (G3/4:%0,9); Kusma (G3/4: %1,2)
Deri ve deri altı dokusu hastalıkları	Alopesi; Tırnak bozukluğu (ağır değil)	Pul pul döküntü (G3/4: <%0,3)

20

İskelet-kas sistemi, bağ dokusu ve kemik hastalıkları		Artralji (G3/4: % 0,3); Miyalji (G3/4: % 0,3)
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkinhastalıklar	Bitkinlik (G3/4: %3,9); Sıvı tutulması (ağır %0,6)

• Nod pozitif (TAX 316) ve nod negatif (GEICAM 9805) meme kanseri hastalarında, dosetaksel 75 mg/m², doksorubisin ve siklofosfamid kombinasyonunun adjuvan kullanımı (havuz analizverileri)

MedDRA Sistemi Organ sınıflandırılması	Çok yaygın istenmeyen etkiler>1/10	Y aygın istenmeyen etkiler > 1/100 ila <1/10	Yaygın olmayan istenmeyen etkiler> 1/1000 ila <1/100
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar	Enfeksiyon (G3/4: %2,4); Nötropenikenfeksiyon (G3/4: %2,6)
Kan ve lenfatik sistem hastalıkları	Anemi (G3/4: %3); Nötropeni (G3/4:%59,2); Trombositopeni (G3/4: %1,6); Febril nötropeni (G3/4: Geçerli değil)
İmmün sistem hastalıkları		Hipersensitivite (G3/4: %0,6)
Metabolizma ve beslenme hastalıkları	Anoreksi (G3/4: %1,5)
Sinir sistemi hastalıkları	Tat alma duyusunda bozukluk (G3/4: %0,6);Periferik duyusalnöropati (G3/4: <%0,1)	Periferik motor nöropati (G3/4: %0);	Senkop (G3/4: %0) Nörotoksisite (G3/4:%0) Uyku hali (G3/4: %0)
Göz hastalıkları	Konjunktivit (G3/4: <%0,1)	Göz yaşı salgısında artış (G3/4: <%0,1);
Kardiyovasküler hastalıklar		Aritmi (G3/4: %0,2)
Vasküler hastalıklar	Sıcak basması (G3/4: %0,5)	Hipotansiyon (G3/4: %0) Flebit (G3/4: %0);	Lenfödem (G3/4: %0)
Solunum, torasik ve mediastinal hastalıklar		Öksürük (G3/4: %0)
Gastrointestinal hastalıklar	Bulantı (G3/4: %5.0); Stomatit (G3/4: %6,0);Kusma (G3/4: %4,2);Diyare (G3/4: %3,4);Konstipasyon (G3/4:%0,5)	Abdominal ağrı (G3/4: %0.4)
Deri ve deri altı dokusu hastalıkları	Alopesi (G3/4:<%0,1); Deri bozuklukları(G3/4: %0,6); Tırnak bozuklukları (G3/4: %0,4)

21

İskelet-kas sistemi, bağ dokusu ve kemikhastalıkları	Miyalji (G3/4: %0,7); Artralji (G3/4: %0,2)
Üreme sistemi ve meme hastalıkları	Amenore (G3/4: Geçerli değil)
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesineilişkin hastalıklar	Asteni (G3/4: %10); Ateş (G3/4: Geçerlideğil); Periferik ödem (G3/4: %0,2)
Laboratuvar bulguları		Kilo artışı (G3/4: %0); Kilo kaybı(G3/4: %0,2)

Nod pozitif (TAX 316) ve nod negatif (GEICAM 9805) meme kanseri hastalarında, dosetaksel 75 mg/m , doksorubisin ve siklofosfamid kombinasyonunun adjuvan kullanımına bağlı bazıadvers etkilerle ilgili açıklamalar:

Sinir sistemi hastalıkları

Nod pozitif meme kanseri çalışmasında (TAX 316) kemoterapinin sonunda periferik duyusal nöropatisi olan 83 84 hastanın 10'unda periferik duyusal nöropatinin takip döneminde devamettiği gözlenmiştir.

Kardiyak hastalıklar

TAX 316 çalışmasında, TAC grubunda 26 hasta (%3.5) ve FAC grubunda 17 hastada (%2.3) konjestif kalp yetmezliği ortaya çıkmıştır. Her iki grupta da bir hasta hariç diğer tüm hastalarda,KKY tanısı tedavi döneminden 30 gün sonra konulmuştur. TAC grubunda 2 hasta ve FACgrubunda 4 hasta kalp yetmezliği nedeniyle ölmüştür.

Deri ve deri altı doku hastalıkları

TAX 316 çalışmasında, 687 TAC hastasında ve 645 FAC hastasında, kemoterapiyi izleyen takip öneminde devam eden alopesi bildirilmiştir.

Takip döneminin sonunda, alopesinin 29 TAC hastasında (%4.2) ve 16 FAC hastasında (%2.4) devam ettiği gözlenmiştir.

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

TAX 316 çalışmasında, kemoterapinin sonunda amenoresi olan 202 hastanın 121'inde amenorenin devam ettiği gözlenmiştir.

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

TAX 316 çalışmasında TAC grubunda kemoterapinin sonunda periferik ödemi olan 119 hastadan 19'unda FAC grubunda periferik ödemi olan 23 hastadan 4'ünde takip dönemindeperiferik ödemin devam ettiği gözlemlenmiştir; öte yandan GEICAM 9805 çalışmasındakemoterapinin sonunda lenfödemli olan 5 hastadan 4'ünde lenfödemin devam ettiğigözlemlenmiştir.

22

Akut lösemi / Miyelodisplastik sendrom.

TAX316 çalışmasında 10 yıllık takip dönemi sonrasında, 744 TAC hastasının 4'ünde ve 736 FAC hastasının 1'inde akut lösemi bildirilmiştir. Miyelodisplastik sendrom ise, 744 TAChastasının 2'sinde ve 736 FAC hastasının 1'inde bildirilmiştir.

GEICAM 9805 çalışmasında, 77 aylık bir medyan değeri olan takip süresinde dosataksel, doksorubisin ve siklofosfamid alan 532 hastadan 1'inde (%0,2) akut lösemi görülmüştür.Florourasil, doksorubisin ve siklofosfamid alan hastalarda herhangi bir olgu bildirilmemiştir.Tedavi gruplarından hiçbirinde herhangi bir hastaya miyelodisplastik sendrom tanısıkonulmamıştır.

Nötropenik komplikasyonlar

Aşağıdaki tablo GEICAM çalışması - TAC grubunda G-CSF profilaksisi zorunlu hale getirildikten sonra primer uygulanan hastalarda Derece 4 nötropeni, febril nötropeni venetropenik infeksiyon insidansının azaldığı gösterilmektedir.

Primer G-CSF profilaksisi alan ve almayan TAC tedavisi hastalarındaki nötropenik

komplikasyonlar (GEICAM 9805)

	Primer G-CSF profilaksisi almayanlar(n=111) n (%)	Primer G-CSF profilaksisi alanlar(n=421)n(%)
Nötropeni (Derece 4)	104 (93,7)	136 (32,1)
Febril nötropeni	28 (25,2)	23 (5,5)
Nötropenik enfeksiyon	14.(12,6)	21 (5,0)
Nötropenik enfeksiyon (Derece 3-4)	2 (1,8)	5 (1,2)

• Doksorubisin ve siklofosfamid uygulamasının arkasından dosetaksel ile trastuzumab kombinasyonun uygulanması olarak

Çalışmanın her hangi bir anında meydana gelen ve araştırmada uygulanan tedaviye bağlı istenmeyen olaylar (AO): Güvenlilik Popülasyonu ( non-kardiyak AO ların insidansı > 5;kardiyak olayların insidansı > 1)

MedDRA Sistemi Organ sınıflandırılması Çok yaygın istenmeyen etkiler >1/10 Y aygın istenmeyen etkiler > 1/100 ila <1/10 Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar Nötropenisiz enfeksiyon; Enfeksiyon (G3/4: % 1,9) Nötropenik enfeksiyon (G3/4: % 9,2); Rinit (G3/4: % 0,1); Mutlak Nötrofıl sayısı (ANC) bilinmeyen enfeksiyon(G3/4: 5,5%) Kan ve lenfatik sistem hastalıkları Anemi (G3/4: %3,2) Nötropeni (G3/4: %71,3); Trombositopeni (G3/4: %1,2); Febrilnötropeni (G3/4: % 10,9) Bağışıklık sistemi hastalıkları Hipersensitivite (G3/4: %1,4)

23

Metabolizma ve beslenme hastalıkları	Anoreksi (G3/4: % 1,9)
Psikiyatrik hastalıklar	İnsomnia (G3/4: % 0,1)
Sinir sistemi hastalıkları	Periferik duyusal nöropati (G3/4: 1.9) Tat alma bozukluğu, Baş ağrısı (G3/4: % 0,6)	Baş dönmesi (G3/4: % 0,7); Periferik motor nöropati(G3/4: %0,4)
Göz hastalıkları	Gözyaşı salgısında artış (G3/4: % 0,3)	Konjunktivit
Kardiyak hastalıklar		Sol ventrikül disfonksiyonu (G3/4: %0,5); Çarpıntı; Sinüs taşikardisi
Vasküler hastalıklar	Ateş basması
Solunum, torasik ve mediastinal hastalıklar	Dispne (G3/4: % 1,5)	Epistaksis; Öksürük (G3/4: % 0,2)
Gastrointestinal hastalıklar	Bulantı (G3/4: %5,3); Stomatit (G3/4: %3,0);Kusma (G3/4: %6,4); Diyare (G3/4: % 5,1); Konstipasyon (G3/4: % 0,9);Dispepsi (G3/4:% 0,3);Abdominal ağrı (G3/4:% 0,4)	Ağız kuruluğu
Deri ve deri altı dokusu hastalıkları	Alopesi; Tırnak bozuklukları; Pul pul döküntü (G3/4: %1.3)	Palmar-plantar eritrodisestezi sendromu(G3/4: %1.4; Deri kuruluğu
İskelet-kas sistemi, bağ dokusu ve kemik hastalıkları	Miyalji (G3/4: %4,9); Artralji (G3/4: %3,0)	Kemik ağrısı (G3/4: %0.4)
Üreme sistemi ve meme hastalıkları	Adet kanaması düzensizliği (G3/4: %19,9)
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkinhastalıklar	Halsizlik (G3/4: %6,6); Sıvı retansiyonu (G3/4: % 1,5); Ateş (G3/4: % 0,4)	Ağrı (G3/4: %0,4); Titreme; Enjeksiyon yerinde reaksiyon (G3/4:% 1,4)
Laboratuvar bulguları	Kan beyaz küre sayısının azalması (G3/4: %60,2); ALT artışı (G3/4: %1,8); AST artışı (G3/4: %0,8); Kanda alkalen fosfataz yükselmesi (G3/4: %0,3); Vücut ağırlığının artışı (G3/4: %0,3)	Kanda kreatinin yükselmesi (G3/4: %0,5); Vücut ağırlığının azalması; Kanda bilirubin artışı (G3/4:%0,4)

Kardiyak hastalıklar

AC-TH alan kolda tüm semptomatik kardiyak olayların 3 yıllık kümülatif insidansı

%

2,36 idi. (AC-T alan karşılaştırma kolunda ise % 0,52 idi. (bkz. 5.1 Farmakodinamik özellikler) AC-THalan koldaki KKY olaylarının (Derece 3 veya 4) 3 yıllık kümülatif insidansı % 1.9 idi. (AC-Talan karşılaştırma kolunda ise % 0,3 idi).

24

• Dosetaksel trastuzumab ve karboplatin ile kombine olarak

Çalışmanın herhangi bir anında meydana gelen ve araştırmada uygulanan tedaviye bağlı istenmeyen olaylar (AO): Güvenlilik Popülasyonu ( non-kardiyak AO ların insidansı > 5;kardiyak olayların insidansı > 1)

MedDRA Sistemi Organ sınıflandırılması	Çok yaygın istenmeyen etkiler >1/10	Y aygın istenmeyen etkiler > 1/100 ila <1/10
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar		Nötropenisiz enfeksiyon (G3/4: %1,5); Nötropenik enfeksiyon (G3/4: %7,7);Rinit , Mutlak Nötrofil sayısı (ANC) bilinmeyen enfeksiyon (G3/4: 3,6%)
Kan ve lenfatik sistem hastalıkları	Anemi (G3/4: %5,8) Nötropeni (G3/4: %65,9);Trombositopeni (G3/4: %5,4);	Febril nötropeni (G3/4: % 9,8)
Bağışıklık sistemi hastalıkları	Hipersensitivite (G3/4: %2,5)
Metabolizma ve beslenme hastalıkları	Anoreksi (G3/4: % 0,5)
Psikiyatrik hastalıklar		İnsomnia
Sinir sistemi hastalıkları	Periferik duyusal nöropati (G3/4: %0,6); Tad alma bozukluğu; Baş ağrısı (G3/4: % 0.3)	Baş dönmesi (G3/4: % 0,4); Periferik motor nöropati (G3/4: %0,3)
Göz hastalıkları	Gözyaşı salgısında artış	Konjunktivit
Kardiyak hastalıklar		Çarpıntı; Sinüs taşikardisi; Sol ventrikül disfonksiyonu (G3/4: %0,1)
Vasküler hastalıklar	Ateş basması	Hipotansiyon(G3/4: %0,2)
Solunum, torasik ve mediastinal hastalıklar	Dispne (G3/4: % 1,7)	Epistaksis (G3/4: % 0,4) Öksürük
Gastrointestinal hastalıklar	Bulantı (G3/4: %4,6); Diyare (G3/4: % 4,9); Stomatit (G3/4: %1,4);Kusma (G3/4: %3,0);Konstipasyon (G3/4: % 0,6);Dispepsi (G3/4:% 0,4);Abdomina ağrı (G3/4:% 0,5)	Ağız kuruluğu
Deri ve deri altı dokusu hastalıkları	Alopesi; Tırnak bozuklukları; Pul pul döküntü (G3/4: %0,4)	Deri kuruluğu; Palmar-plantareritrodisestezi sendromu
İskelet-kas sistemi, bağ dokusu ve kemik hastalıkları	Miyalji (G3/4: % 1,4); Artralji (G3/4: % 1,0)	Kemik ağrısı (G3/4: % 0,1)
Üreme sistemi ve meme hastalıkları	Adet kanaması düzensizliği (G3/4: %21,4)

25

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkinhastalıklar	Halsizlik (G3/4: %6,9); Sıvı retansiyonu (G3/4: % 1,4);	Ateş (G3/4: %0,3); Enjeksiyon yerinde reaksiyon(G3/4:% 0,2); Ağrı; Titreme
Laboratuvar bulguları	Kan beyaz küre sayısının azalması (G3/4: %48,0);ALT artışı (G3/4: %2,4);AST artışı (G3/4: %1,0);Kanda alkalen fosfatazyükselmesi (G3/4: %0,3);Vücut ağırlığının artışı(G3/4: %0,2)	Kanda kreatinin yükselmesi (G3/4: %0,6); Kanda bilirubin artışı (G3/4: %0,4); Vücut ağırlığının azalması(G3/4: %0,1)

Kardiyak hastalıklar

TCH alan kolda tüm semptomatik kardiyak olayların 3 yıllık kümülatif insidansı

%

1,16 idi. (AC-T alan karşılaştırma kolunda ise % 0,52 idi. Bakınız, 5.1 Farmakodinamik özellikler) TCHalan koldaki KKY olaylarının (Derece 3 veya 4) 3 yıllık kümülatif insidansı % 0,4 idi. (AC-Talan karşılaştırma kolunda ise % 0,3 idi).

• Mide adenokarsinomu için dosetaksel 75 mg/m² ve sisplatin ve 5-florourasil kombinasyonu

MedDRA Sistemi Organ sınıflandırılması Çok yaygın istenmeyen etkiler >1/10 Y aygın istenmeyen etkiler > 1/100 ila <1/10 Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar Nötropenik enfeksiyon; Enfeksiyon (G3/4: % 11,7) Kan ve lenfatik sistem hastalıkları Anemi (G3/4: %20.9); Nötropeni (G3/4: %83.2);Trombositopeni (G3/4:%8,8); Febril nötropeni İmmun sistem hastalıkları Hipersensitivite (G3/4: %1,7) Metabolizma ve beslenme hastalıkları Anoreksi (G3/4: % 11,7) Sinir sistemi hastalıkları Periferik duyusal nöropati (G3/4: %8,7) Baş dönmesi (G3/4: % 2,3); Periferik motor nöropati(G3/4: %1,3) Göz hastalıkları Gözyaşı salgısında artış (G3/4: %0) Kulak ve iç kulak hastalıkları Duyma bozuklukları (G3/4: %0) Kardiyak hastalıklar Aritmi (G3/4: %1,0) Gastrointestinal hastalıklar Diyare (G3/4: %19,7); Bulantı (G3/4: %16);Stomatit (G3/4: %23,7);Kusma (G3/4: %14,3) Konstipasyon (G3/4: %1,0); Gastrointestinal ağrı(G3/4: %1,0); Özofaj it/disfaji/odinofaji (%8,0; G3/4: %0,7) Deri ve deri altı dokusu hastalıkları Alopesi (G3/4: %4,0); Pul pul kaşıntılı kızarıklık (G3/4: %0,7); Tırnakbozuklukları (G3/4: %0,7);Deri soyulması (G3/4: %0)

26

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Febril nötropeni ve nötropenik enfeksiyon, G-CSF kullanımından bağımsız olarak hastaların sırasıyla % 17,2 ve % 13,5'inde görülmüştür. G-CSF, hastaların %19,3'ünde (siklusların%10,7'si) ikincil profilaksi için kullanılmıştır. Febril nötropeni ve nötropenik enfeksiyongörülme oranları profilaktik G-CSF kullanıldığında sırasıyla % 12,1 ve % 3,4 ve profilaktik G-CSF olmaksızın % 15,6 ve 12,9 (Bkz. 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli)

Baş ve boyun kanserinde dosetaksel 75 mg/m² ile sisplatin ve 5-florourasil kombinasyonu

• İndüksiyon kemoterapisi (takiben radyoterapi yapılacak) (TAX 323)

MedDRA Sistemi Organ sınıflandırılması	Çok yaygın istenmeyen etkiler>1/10	Yaygın istenmeyen etkiler > 1/100 ila <1/10	Yaygın olmayan istenmeyen etkiler> 1/1000 ila <1/100
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar	Enfeksiyon (G3/4: % 6,3) Nötropenik enfeksiyon
(Kist ve polipler de dahil olmak üzere) iyihuylu ve kötü huyluneoplazmlar		Kanser ağrısı (G3/4: %0,6)
Kan ve lenfatik sistem hastalıkları	Nötropeni (G4:%76,3); Anemi (G3/4: %9,2);Trombositopeni(G3/4: %5,2)	Febril nötropeni
İmmün sistem hastalıkları		Hipersensitivite (ağır değil)
Metabolizma ve beslenme hastalıkları	Anoreksi(G3/4: %0,6)
Sinir sistemi hastalıkları	Tat/koku alma bozukluğu; Periferikduyusal nöropati (G3:%0,6);	Baş dönmesi
Göz hastalıkları		Gözyaşı salgısının artışı Konjunktivit
Kulak ve iç kulak hastalıkları		İşitme bozukluğu
Kardiyak hastalıklar		Miyokard iskemisi (G3/4: %1,7)	Aritmi(G3/4:%0,6)
Vasküler hastalıklar		Venöz bozukluk (G3/4:%0,6)
Gastrointestinal hastalıklar	Bulantı (G3/4: %0,6); Stomatit (G3/4: %4,0);Diyare (G3/4: %2,9);Kusma (G3/4: %0,6)	Konstipasyon; Özofajit/ disfaji, odinofaji (G3/4: %0,6); Abdominal ağrı; Dispepsi; Gastrointestinal kanama (G3/4: %0,6)

27

Deri ve deri altı dokusu hastalıkları	Alopesi (G3/4: %10,9)	Kaşıntılı kızarıklık; Deri kuruluğu; Deride soyulma (G3/4:%0,6)
İskelet-kas sistemi, bağ dokusu ve kemikhastalıkları		Miyalji ( G3/4: %0,6)
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesineilişkin hastalıklar	Letarji (G3/4: %3,4); Pireksi (G3/4: %0,6);Sıvı tutulması; Ödem;
Laboratuvar bulguları		Kilo artışı

• Indüksiyon kemoterapisi (takiben kemoradyoterapi yapılacak) (TAX 324)

MedDRA Sistemi Organ sınıflandırılması Çok yaygın istenmeyen etkiler >1/10 Y aygın istenmeyen etkiler > 1/100 ila <1/10 Yaygın olmayan istenmeyen etkiler> 1/1000 ila <1/100 Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar Enfeksiyon (G3/4: % 3,6) Nötropenik enfeksiyon (Kist ve polipler de dahil olmak üzere) iyihuylu ve kötü huyluneoplazmlar Kanser ağrısı (G3/4: %1,2) Kan ve lenfatik sistem hastalıkları Nötropeni (G4: %83,5); Anemi (G3/4: %12,4);Trombositopeni(G3/4: %4,0) Febril nötropeni İmmün sistem hastalıkları Hipersensitivite Metabolizma ve beslenme hastalıkları Anoreksi(G3/4: %12,0) Sinir sistemi hastalıkları Tat/koku alma bozukluğu (G3/4:%0,4) Periferik duyusal nöropati (G3/4: %1,2) Baş dönmesi (G3/4:%2,0) Periferik motor nöropati (G3/4: %0,4) Göz hastalıkları Gözyaşı salgısının artışı Konjunktivit Kulak ve iç kulak hastalıkları İşitme bozukluğu (G3/4: %1,2) Kardiyak hastalıklar Aritmi (G3/4: %2,0) Miyokard iskemisi Vasküler hastalıklar Venöz bozukluk Gastrointestinal hastalıklar Bulantı (G3/4: %13,9); Stomatit (G3/4: %20,7);Kusma (G3/4: %8,4);Diyare (G3/4: %6,8)Özofajit/disfaji, odinofaji(G3/4: %12,0);Konstipasyon (G3/4:%0,4) Dispepsi (G3/4 %0,8); Gastrointestinalağrı (G3/4: %1,2)Gastrointestinalkanama (G3/4: %0,4) Deri ve deri altı dokusu hastalıkları Alopesi (G3/4: %4,0); Kaşıntılı deri döküntüsü Deri kuruluğu; Pul pul dökülme

28

İskelet-kas sistemi, bağ dokusu ve kemikhastalıkları		Miyalji ( G3/4: %0,4)
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesineilişkin hastalıklar	Letarji (G3/4: %4,0); Pireksi (G3/4: %3,6);Sıvı tutulması(G3/4: %1,2); Ödem (G3/4: %1,2)
Laboratuvar bulguları	Kilo azalması		Kilo artışı

Pazarlama-sonrası deneyimBenign, malign veya her türlü belitilmemiş neoplazmlar (kistler ve polipler dahil)

Dosetakselin diğer kemoterapi ajanları ve/veya radyoterapi ile birlikte kullanımı ile ilgili çok seyrek olarak akut miyeloid lösemi ve miyelodisplastik sendrom olguları bildirilmiştir.

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Kemik iliği supresyonu ve diğer hematolojik istenmeyen etkiler bildirilmiştir. Sıklıkla sepsis veya çoklu organ hasarı ile birlikte yaygın damar içi pıhtılaşma (DIC) bildirilmiştir.

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Bazen ölümcül olan anaflaktik şok vakaları rapor edilmiştir.

Metabolizma ve beslenme bozuklukları

Çoğunlukla dehidratasyon, kusma ve pnömoninin eşlik ettiği hiponatremi vakaları bildirilmiştir.

Sinir sistemi hastalıkları

Dosetaksel uygulamasıyla seyrek olarak konvülsiyon veya geçici bilinç kaybı olguları gözlenmiştir. Bu reaksiyonlar bazen ilacın infüzyonu sırasında görülmektedir.

Göz hastalıkları

Tipik olarak ilaç infüzyonu sırasında gözlenen ve hipersensitivite reaksiyonları ile ilgili olarak ortaya çıkan seyrek geçici görme bozukluğu vakaları (parlama, parlayan ışıklar, skotom)bildirilmiştir. İnfüzyonun sonlandırılması ile geri dönüşümlüdürler. Konjunktivitli veyakonjunktivitsiz göz yaşı salgısı durumları, aşırı gözyaşı ile sonuçlanan gözyaşı kanalıobstrüksiyonu durumları seyrek olarak bildirilmiştir.

Diğer taksanlarla olduğu gibi, dostekselle tedavi edilen hastalarda sistoid maküler ödem olguları bildirilmiştir.

Kardiyak hastalıklar

Çok seyrek olarak miyokard infarktüsü vakaları bildirilmiştir.

Vasküler hastalıklar

Seyrek olarak venöz tromboembolik olaylar bildirilmiştir.

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Seyrek olarak ototoksisite, duyma bozuklukları ve/veya duyma kaybı olguları bildirilmiştir.

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Akut solunum güçlüğü sendromu ve interstisyel pnömoni ve pulmoner fibrosis seyrek olarak bildirilmiştir. Birlikte radyoterapi alan hastalarda seyrek olarak radyasyon pnömonisi vakaları

29

bildirilmiştir.

Gastrointestinal hastalıklar

Gastrointestinal olayların ender bir sonucu olarak dehidratasyon, gastrointestinal perforasyon, iskemik kolit, kolit ve nötropenik enterokolit bildirilmiştir. Seyrek olarak ileus ve barsakobstrüksiyonu olguları bildirilmiştir.

Hepato-biliyer hastalıklar

Daha önceden karaciğer bozukluğu olan hastalarda bazen öldürücü olan çok seyrek hepatit olguları bildirilmiştir.

Deri ve deri altı dokusu hastalıkları

Dosetaksel ile çok seyrek olarak erythema multiforme, Stevens-Johnson sendromu, toksik epidermal nekroliz gibi kutanöz lupus eritematozus ve büllü eritem olguları bildirilmiştir. Bazıdurumlarda eşlik eden faktörlerin bu etkilerin gelişmesine katkıda bulunmuş olabileceğidüşünülmüştür. Dosetaksel ile skloderma benzeri değişiklikler periferik lenf ödemden öncemeydana geldiği rapor edilmiştir.

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Böbrek bozukluğu ve böbrek yetersizliği bildirilmiştir; bu olguların %20'sinde eşzamanlı nefrotoksik ilaç uygulaması ve gastrointestinal bozukluklar gibi akut böbrek yetersizliği riskfaktörleri bulunmamaktadır.

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Radyasyon hatırlama fenomeni seyrek olarak bildirilmiştir. Sıvı retansiyonuna oligüri veya hipotansiyon akut atakları eşlik etmemiştir. Dehidratasyon ve pulmoner ödem seyrek olarakbildirilmiştir.

Yan etkilerin raporlanması

Kullanma Talimatında yer alan veya almayan herhangi bir yan etki meydana gelmesi durumunda hekiminiz, eczacınız veya hemşireniz ile konuşunuz. Ayrıca karşılaştığınız yanetkileri www.titck.gov.tr sitesinde yer alan “İlaç Yan Etki Bildirimi” ikonuna tıklayarak ya da0 800 314 00 08 numaralı yan etki bildirim hattını arayarak Türkiye Farmakovijilans Merkezi(TÜFAM)'ne bildiriniz. Meydana gelen yan etkileri bildirerek kullanmakta olduğunuz ilacıngüvenliliği hakkında daha fazla bilgi edinilmesine katkı sağlamış olacaksınız.

4.9 Doz aşımı ve tedavisi

Aşırı doz vakaları çok az sayıda bildirilmiştir. DOCETAXEL KABI aşırı dozu için bilinen bir antidot yoktur. Aşırı doz verilmesi halinde, hasta hayati fonksiyonlarının yakından izlenebileceğive gerektiğinde destek tedavinin uygulanabileceği özel bir ünitede tutulmalıdır. Beklenen aşırıdoz komplikasyonları: kemik iliği supresyonu, periferik nörotoksisite ve mukoza iltihabıdır.

Aşırı doz tespit edilirse, hastalara mümkün olduğu kadar çabuk şekilde terapötik dozda G-CSF tedavisi verilmelidir. Diğer semptomatik tedbirler, gerektiği şekilde uygulanmalıdır.

5. FARMAKOLOJIK ÖZELLIKLERI

30

5.1 Farmakodinamik özellikleri

Farmakoterapötik grubu: Antineoplastik ilaçlar ATC kodu: L01CD02

Etki mekanizması

Dosetaksel yaşamsal hücresel fonksiyonlar için gerekli olan mikrotübüler ağı bozmak suretiyle etki yaptığı

in vitro

olarak gösterilmiş olan bir antineoplastik ajandır. Dosetaksel tubulinin stabilmikrotübüller olarak toplanmasını teşvik ederken, aynı zamanda bunların dağılmasını da inhibeeder. Bu sayede serbest tubulinin önemli ölçüde azalmasına neden olur. Dosetaksel'inmikrotübüllere bağlanması, bağlanmış mikrotübüllerdeki protofilament sayısını değiştirmez.

Dosetaksel'in farelerdeki ve insanlardaki çeşitli tümör hücresi dizilerine ve klonojen tayinlerde yeni eksize edilmiş tümör hücrelerine karşı in vitro olarak sitotoksik olduğu tespit edilmiştir.

Dosetaksel yüksek intraselüler konsantrasyonlara ulaşıp, burada uzun süre kalır. Buna ek olarak, dosetaksel'in birçok ilaca direnç gösteren gen tarafından kodlanan p-glikoproteinini fazlamiktarda açığa çıkaran hücre dizilerinin bazıları üzerinde aktivite gösterdiği tespit edilmiştir.

Dosetaksel'in

in vivoKlinik Çalışmalar

Meme kanseri Adjuvan meme kanseri

• Dosetaksel ile doksorubisin ve siklofosfamid kombinasyonu

Opere edilebilir, nod-pozitif meme kanseri olan hastalar (TAX 316)

Çok merkezli, açık etiketli, randomize olan bu çalışmadan elde edilen veriler dosetakselin opere edilebilir lenf düğümü-pozitif meme kanseri ve KPS >%80 olan 18 ve 70 yaş arasındakihastaların adjuvan tedavisi için kullanılmasını desteklemektedir.

Genel olarak, çalışma sonuçları TAC ile FAC'a kıyasla olumlu bir risk yarar oranı elde edildiğini ortaya koymaktadır.

Kemoterapi almaya uygun, opere edilebilir nod-negatif meme kanseri olan hastalar (GEICAM 9805)

Çok merkezli, açık etiketli, randomize olan bu çalışmadan elde edilen veriler dosetakselin opere edilebilir nod-negatif meme kanserli hastalarda adjuvan tedavide kullanılmasınıdesteklemektedir.

• Doksorubisin ve sisklofosfamid uygulamasını takiben trastuzumab ile kombine haldedosetaksel uygulanması veya dosetaksel ile trastuzumab ve karboplatin kombinasyonu

Dosetakselin trastuzumab ile kombinasyonunun etkililiği ve güvenliliği opere edilebilir HER2-pozitif meme kanseri olan ve tümörlerinden HER2 aşırı ekspresyonu bulunan hastaların adjuvan

31

tedavisinde kullanımı incelenmiştir. Çalışmaya toplam 3222 hasta randomize edilmiştir ve bunlardan 3174 tanesi AC-T, AC-TH veya TCH rejimlerinden biriyle tedavi edilmiştir.

Medyan takip süresi olarak 36 ayda yapılan ikinci ara analizin sonuçları, ister antrasiklin temelli (AC-TH), ister antrasiklin temelli olmayan (TCH) HER2 -pozitif opere edilebilir meme kanserlihastalar için adjuvan tedavi rejimlerinin bir parçası olarak dosetaksel ve trastuzumab aynızamanda uygulanmasının hastalıksız sağkalım ve genel sağkalımı, kontrol koluyla (AC-T)kıyaslandığında istatistiksel olarak anlamlı olarak uzattığını göstermiştir.

Metastatik meme kanseri

• Dosetaksel ile doksorubisin kombinasyonu

Bir büyük Faz III çalışmada, daha önce tedavi almamış, metastazlı 429 hastada, dosetaksel ile (75 mg/m2) kombinasyon halinde (AT kolu) doksorubisin (50 mg/m2) ile siklofosfamid (600mg/m2) (AC kolu) kombinasyonu karşılaştırılmıştır. Her iki rejim de 3 haftada bir uygulanmıştır.

• Medyan progresyon süresi, AT kolunda, AC koluna göre ( 31,9 hafta, CI %95: 27,4-36,0)önemli ölçüde uzundu ( 37,3 hafta, CI %95: 33,4-42,1 ). p = 0,0138. Progresyona kadar geçensüre AT kolunda AC koluna göre belirgin olarak uzundu.

• Genel yanıt oranı AT kolunda (

%

59,3 ,CI %95: 52,8-65,9) AC koluna göre ( % 46,5, CI %95:39,8-53,2 ) önemli ölçüde yüksekti. p= 0.009.

• Dosetaksel tek ajan olarak

İki randomize Faz III karşılaştırmalı çalışmaya, bir alkilleyici ajanla tedavisi başarısız olmuş 326, antrasiklinle tedavisi başarısız olmuş 392 metastatik meme kanseri hastası alınmış, hastalaraönerilen dozda dosetaksel, yani 100 mg/m², üç haftada bir verilmiştir.

Alkilleyici ajan tedavisi başarısız olmuş hastalarda dosetaksel doksorubisin ile karşılaştırılmıştır (75 mg/m², üç haftada bir). Genel sağkalımı (dosetaksel 15 ay, doksorubisin 14 ay, p=0,38) veyaprogresyona kadar geçen süreyi (dosetaksel 27 hafta, doksorubisin 23 hafta, p=0,53)etkilemeksizin, dosetaksel yanıt oranını (%52'ye %37, p= 0,01) arttırmış ve yanıt süresinikısaltmıştır (12 haftaya 23 hafta, p=0,007).

Antrasiklin tedavisi başarısız olan hastalarda dosetaksel Mitomisin C ve Vinblastin kombinasyonuyla karşılaştırılmıştır (12 mg/m2, 6 haftada bir, ve 6 mg/m2, 3 haftada bir).Dosetaksel yanıt oranını arttırmış (%33'e %12 p< 0,0001), progresyona kadar geçen süreyiuzatmış (19 haftaya 11 hafta, p= 0,0004) ve genel sağkalımı uzatmıştır (11 aya 9 ay, p=0,01).

• Dosetaksel ile trastuzumab kombinasyonu

Trastuzumab ile kombinasyon halinde dosetaksel, HER2-pozitif ve daha önce metastatik hastalık için kemoterapi almamış metastatik meme kanseri olan hastaların tedavisi için araştırılmıştır.Yüz seksen altı hasta trastuzumab ile birlikte ya da tek başına dosetaksel (100 mg/m ) almaküzere randomize edilmiştir: hastaların %60'ı daha önce antrasiklin bazlı adjuvan kemoterapialmıştır. Dosetaksel + trastuzumab, daha önce adjuvan antrasiklin almış olan ya da almamış olanhastalarda etkili bulunmuştur.

• Dosetaksel ve kapesitabin kombinasyonu

32

Bir randomize, çok merkezli, kontrollü faz III klinik çalışmadan elde edilen veriler, lokal olarak ilerlemiş veya metastatik meme kanseri olan hastaların bir antrasiklini de içeren sitotoksikkemoterapinin başarısız kalmasından sonraki tedavisi için dosetaksel ve kapesitabinkombinasyonunun kullanımını desteklemektedir.

Küçük hücreli olmayan akciğer kanseri

• Daha önce, beraberinde radyoterapi ile veya tek başına kemoterapi alan hastalarda

Bir Faz III çalışmada daha önce kemoterapi almış hastalarda progresyona kadar geçen süre (12,3 hafta ya 7 hafta) ve genel sağkalım 75 mg/m² dosetaksel alan hastalarda en iyi destekleyicibakıma (BSC) kıyasla önemli ölçüde uzundu.

• Daha önce kemoterapi uygulanmamış hastalarda dosetaksel platin kombinasyonu

Bir Faz III çalışmada, rezeke edilemeyen IIIB veya IV NSCLC olan ve bu hastalık için daha önce kemoterapi almamış 1218 hasta her 3 haftada bir 1 saatlik infüzyon olarak dosetaksel (T)75 mg/m² ve sisplatin (Cis) 75 mg/m² (Tcis) veya her 3 haftada bir dosetaksel (T) 75 mg/m² vekarboplatin (Cb) (AUC 6 mg/ml-dakika) veya 1, 8, 15, 22nci günlerde 6-10 dakika süreyleuygulanan vinorelbin (V) 25 mg/m ve ardından her 4 haftada bir tekrarlanan siklusların 1. günüuygulanan sisplatin 100 mg/m² (Vcis) almak üzere 3 kola randomize edilmiştir.

Genel Yanıt Oranı, TCis grubunda (=408) %31,6, VCis grubunda (=404) %24,5 (Risk Oranı: %7,1 [%95 Cl:0,7; 13,5]) olarak bulunmuştur.

Prostat kanseri

Prednison veya prednisolon ile kombinasyon halinde dosetakselin hormona refrakter metastatik prostat kanseri olan hastalardaki güvenilirlik ve etkinliği, randomize, çok merkezli bir Faz IIIçalışmada değerlendirilmiştir.

Her üç haftada bir dosetaksel alan hastalar, mitoksantron ile tedavi edilen hastalara kıyasla anlamlı ölçüde daha uzun genel sağkalım göstermiştir. Haftalık dosetaksel kolunda sağkalımdagörülen artış mitoksantron kontrol koluna kıyasla istatistiksel olarak anlamlı bulunmamıştır.

Dosetakselin üç haftada bir uygulanmasına göre her hafta uygulanması ile daha iyi güvenlik profili verildiği gerçeğine dayanarak DOCETAXEL KABI'i her hafta alan hastaların yararsağlaması da mümkündür.

Mide adenokarsinomu

Dosetakselin gastroözofageal bileşke adenokarsinomu dahil olmak üzere metastatik mide adenokarsinomu olan, daha önce metastatik hastalık için kemoterapi almamış hastalarıntedavisinde güvenilirlik ve etkinliğini değerlendirmek amacıyla çok merkezli, açık etiketli,randomize bir çalışma yürütülmüştür. KPS>70 olan toplam 445 hasta, sisplatin (C) (75 mg/m2,1. günde) ve 5-florourasil (F) (5 gün süreyle günde 750 mg/m2) ya da sisplatin (100 mg/m2, 1.günde) ve 5-florourasil (5 gün süreyle günde 1000 mg/m2) ile kombinasyon halinde dosetaksel(T) (75 mg/m2, 1. günde) ile tedavi edilmiştir.

33

Genel sağkalımda, mortalite riskinde %22,7 oranında bir azalmayla TCF kolu lehine anlamlı ölçüde daha uzun bulunmuştur (p=0,0201).

Baş ve boyun kanseri

• Radyoterapiden önce uygulanan indüksiyon kemoterapisi (TAX323)

Skuamöz hücreli baş boyun kanseri (SCCHN) olan hastaların indüksiyon tedavisinde dosetakselin güvenliliği ve etkililiği, çok merkezli, açık-etiketli, randomize bir faz III çalışmadaincelenmiştir (TAX323).

Bu çalışmadaki primer sonlanım noktası olan ilerleme görülmeyen sağkalım (PFS), PF koluna kıyasla, TPF kolunda anlamlı ölçüde daha uzun bulunmuştur. p = 0,0042 (medyan ilerlemegörülmeyen sağkalım sırasıyla 8,3 ay ve 11,4 aydır). Genel medyan takip süresi 33.7 aydır.Medyan genel sağkalım da PF koluyla karşılaştırıldığında, TPF kolu lehinde anlamlı ölçüde dahauzun bulunmuştur. (Medyan genel sağkalım (OS) sırasıyla 14,5 ay ve 18,6 aydır). Mortaliteriskindeki azalma % 28 dir, p = 0,0128.

TPF ile tedavi edilen hastaların global sağlık skoru PF ile tedavi edilenlere kıyasla anlamlı ölçüde daha düşük bozulma göstermiştir ( (p = 0.01, EORTC QLQ-C30 skalası kullanılmıştır).

• Kemoradyoterapiyi takiben uygulanan indüksiyon tedavisi (TAX324)

Lokal ileri, skuamöz hücreli baş-boyun kanseri (SCCHN) olan hastaların indüksiyon tedavisinde dosetakselin güvenliliği ve etkililiği, çok merkezli, açık-etiketli, randomize bir faz III çalışmadaincelenmiştir (TAX324).

Bu çalışmada etkililikle ilgili primer sonlanım noktası olan genel sağkalım (OS) PF'ye kıyasla, dosetaksel içeren rejim ile anlamlı ölçüde daha uzun (log-rank testi, p=0,0058) bulunmuştur.(Medyan genel sağkalım sırasıyla 30,1 ay ve 70,6 ay olarak saptanmıştır) PF'ye kıyasla mortaliteriskindeki düşüş oranı % 30 dur.

Sekonder sonlanım noktası ilerleme görülmeyen sağkalım'dır ve ilerleme veya ölüm açısından riskte % 29 oranında düşüş gözlenmiştir.

Medyan ilerleme görülmeyen sağkalım açısından 22 aylık bir düzelme saptanmıştır (TPF için 35,5 ay, PF için 13,1 ay) Bu sonuç da istatistiksel olarak anlamlıdır. (log-rank testi, p=0.004).

5.2 Farmakokinetik özellikleriGenel özellikler

Emilim:

Dosetakselin'in farmakokinetik özellikleri kanser hastalarında 20-115 mg/m² dozlarda Faz I çalışmalarda değerlendirilmiştir. Dosetaksel'in kinetik profili doza bağlı değildir ve üç bölmelifarmakokinetik modele uygundur. Yarılanma süreleri a fazı için 4, P fazı için 36 ve y fazı için11.1 saattir. Bu son faz kısmen dosetakselin periferik kompartmanlardan yavaş çıkışına bağlıdır.

Dağılım:

100 mg/m2 dozun 1 saatlik infüzyonunu takiben, ortalama en yüksek plazma seviyesi 3,7 pg/ml

34

ve buna uyan AUC 4,6 h. pg/ml'dir. Toplam vücut klerensi ve sabit durum dağılım hacmi ortalama değerleri sırasıyla 21 L/h/m² ve 113 L'dir. Total vücut klerensinin bireyler arasıfarklılığı yaklaşık %50'dir. Dosetaksel %95'in üzerinde bir oranda proteine bağlanır.

Biyotransformasyon

C14 dosetaksel ile bir çalışma 3kanser hastasında gerçekleştirilmiştir. Dosetaksel, tert-butilestergrubunun sitokrom P450 aracılı oksidatif metabolizmaya uğramıştır (bir majör inaktif metabolit ve üç minör inaktif metabolit halinde ve de çok az bir kısmı değişmeden metabolizeolmuştur).

Eliminasyon:

14-C dosetaksel ile bir çalışma üç kanser hastasında gerçekleştirilmiştir. Dosetaksel, tert-butilester grubunun sitokrom P450 aracılı oksidatif metabolizmasının ardından hem idrarla hem feçeste atılmıştır. 7 gün içinde üriner ve fekal atılımı, uygulanan radyoaktivitenin sırasıyla %6 ve%75'idir. Feçeste atılan radyoaktivitenin yaklaşık %80'i ilk 48 saatte, bir majör inaktif metabolitve üç minör inaktif metabolit halinde ve de çok az bir kısmı değişmeden atılmıştır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Popülasyon farmakokinetiği

Dosetaksel alan 577 hastada bir popülasyon farmakokinetik analizi yapılmıştır. Model tarafından tahmin edilen farmakokinetik parametreler Faz 1. araştırmalarında tahmin edilenlere çokyakındır. Dosetaksel farmakokinetiği hastanın yaşı ve cinsiyeti ile değişmemiştir.

Karaciğer fonksiyon bozukluğu

Klinik kimya verilerinin hafif ile orta düzeyde karaciğer fonksiyon bozukluğu olduğunu düşündürdüğü az sayıda hastada (n=23) (ALT;AST normal değerin üst sınırının > 1,5misli,beraberinde alkalen fosfataz normalin üst sınırının > 2,5 misli), total klerens ortalama %27azalmıştır (bkz. 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli).

Sıvı retansiyonu

Dosetakselin klerensi hafif ve orta şiddette sıvı retansiyonu olan hastalarda değişmemiştir. Ciddi sıvı retansiyonu olan hastalarla ilgili veri bulunmamaktadır.

Kombine kullanımı Doksorubisin ile etkileşimi

Kombinasyon olarak kullanıldığında dosetaksel, doksorubisin klerensi ve doksorubisinolün (doksorubisinin bir metaboliti) plazma seviyesini etkilememiştir. Dosetaksel, doksorubisin vesiklofosfamid birlikte uygulandığında farmakokinetikleri etkilenmemiştir.

Kapesitabin ile etkileşimi

Kapesitabinin dosetakselin farmakokinetiği ve dosetakselin kapesitabinin farmakokinetiği üzerindeki etkisini değerlendiren faz I araştırma, kapesitabinin dosetakselin farmakokinetiğiüzerinde herhangi bir etkisi olmadığını (Cmax ve EAA) ve dosetakselin ana kapesitabininmetaboliti olan 5'-DFUR'un farmakokinetiği üzerinde herhangi bir etkisi olmadığınıgöstermiştir.

Sisplatin ile etkileşimi

Sisplatin kombinasyon tedavisinde dosetaksel'in klerensi monoterapiyi takiben gözlenen ile benzer bulunmuştur. Dosetaksel infüzyonundan kısa süre sonra uygulanan sisplatinin

35

farmakokinetik profili tek başına sisplatin ile gözlenene benzerdir.

Sisplatin ve 5-fluourasil ile etkileşimi

Solid tümörleri olan 12 hastada dosetaksel, sisplatin ve 5-fluourasilin kombine kullanımı, bu tıbbi ürünlerin herhangi birinin farmakokinetiğini etkilememiştir.

Prednizon ve deksametazon ile etkileşimi

Prednizonun standart deksametazon premedikasyonuyla uygulanan dosetakselin farmakokinetiği üzerindeki etkisi 42 hastada incelenmiştir.

Prednizon ile etkileşimi

Prednizonun, standart deksametazon premedikasyonuyla uygulanan dosetakselin farmakokinetiği üzerindeki etkisi 42 hastada araştırılmıştır. Prednizonun dosetakselin farmakokinetiği üzerindeherhangi bir etkisi gözlenmemiştir.

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Dosetakselin karsinojenik potansiyeli araştırılmamıştır.

Dosetakselin CHO-K1 hücrelerinde

in vitroin vivo

mikronukleus testlerinde mutajenik olduğu görülmüştür. Ancak, Ames testindeveya CHO/HGPRT gen mutasyon testinde mutajenite göstermemiştir. Bu sonuçlar dosetakselinfarmakolojik aktivitesiyle uyumludur.

Kemirgen toksisite çalışmalarında gözlenen testisler üzerindeki advers etkileri dosetakselin erkek fertilitesini etkileyebileceğini göstermektedir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLERİ6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Polisorbat 80

Sitrik asit (Polisorbat 80'in pH ayarı için kullanılır)

Etanol (susuz)

6.2 Geçimsizlikler

Bu tıbbi ürün, bölüm 6.6.'da belirtilenler dışında başka tıbbi ürünler ile karıştırılmamalıdır.

6.3 Raf ömrü

Açılmamış flakon

24 ay

Açılmış flakon

Herbir flakon tek kullanımlıktır ve açıldıktan sonra hemen kullanılmalıdır. Hemen kullanılmayacak ise kullanım için saklama süresi ve koşulları kullanıcının sorumluluğundadır.

İnfüzyon torbasına alındığında

Mikrobiyolojik açıdan yeniden hazırlama/seyreltme kontrollü ve aseptik koşullarda gerçekleşmelidir. İlaç infüzyon torbasına ilave edildikten hemen sonra kullanılmalıdır. Eğerhemen kullanılmazsa kullanım içi saklama süreleri koşulları kullanıcının sorumluluğundadır ve

36

normal olarak bir saatlik infüzyonda dahil 25 °C'nin altında 6 saatten daha uzun olmayacaktır. Tavsiye edildiği gibi hazırlanan infüzyon çözeltisinin fiziksel ve kimyasal kullanım içistabilitesi, 2°C ila 8 °C arasında saklandığı zaman 72 saate kadar PVC olmayan torbalar içindesaklanmalıdır.

Dosetaksel infüzyonluk çözelti aşırı doymuş bir çözeltidir, dolayısıyla zaman içinde kristalize olabilir. Kristalleşme gözlenmesi durumunda çözelti artık kullanılmamalı ve hemen atılmalıdır.

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C'nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

Işıktan korumak için orijinal ambalajında saklayınız.

Seyreltilmiş tıbbi ürünün kullanımı için, Bkz. Bölüm 6.3.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

1 ml konsantre çözelti içeren, berrak, renksiz tip-I cam flakon, kauçuk tıpa ve yeşil dış kapak ile kapatılmıştır.

Her bir kutu bir flakon içerir.

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

DOCETAXEL KABI antineoplastik bir ajan olup, diğer potansiyel toksik bileşikler gibi, DOCETAXEL KABI çözeltilerinin elle muamelesi ve hazırlanması sırasında dikkatli olunmasıgerekir. İşlem sırasında eldiven giyilmesi tavsiye olunur.

DOCETAXEL KABI konsantre veya infüzyon çözeltisi deri ile temas ettiği takdirde, derhal ve iyice su ve sabunla yıkanmalıdır. DOSETAXEL KABI konsantre veya infüzyon çözeltisimukoza ile temas ettiği takdirde, derhal ve iyice su ile yıkanmalıdır.

İntravenöz uygulamanın hazırlanması

Bu tek kullanımlık formülasyonu (DOCETAXEL KABI 20 mg/ml İnfüzyonluk Konsantre Çözelti İçeren Flakon, 1 flakon), 2 flakonluk (konsantre çözelti ve çözücü) başka birdosetaksel preparatı ile birlikte KULLANMAYINIZ.

DOCETAXEL KABI 20 mg/ml İnfüzyonluk Konsantre Çözelti İçeren Flakon kullanılmadan önce bir seyreltici ile ön seyreltme işlemi yapılmasına gerek yoktur veinfüzyon çözeltileri ile karıştırılmaya hazırdır.

Her bir flakon tek kullanımlıktır ve hemen kullanılmalıdır.

Eğer soğutucuda saklanıyor ise, gerekli sayıda DOCETAXEL KABI konsantre çözelti flakonu çıkarılır. Flakonlar 5 dakika süreyle oda sıcaklığında (25°C'nin altında) bekletilir. Hasta içingerekli dozu elde etmek için birden fazla flakon gerekli olabilir. Kalibre edilmiş şırınga yardımıile aseptik olarak gerekli miktarda DOCETAXEL KABI konsantre çözelti çekilir.

Docetaxel Kabi 20 mg İnfüzyonluk Konsantre Çözelti İçeren Flakon'da dosetaksel konsantrasyonu 20 mg/ml'dir.

37

Gerekli miktardaki konsantre çözelti tek bir enjeksiyon ile ; %5 Glukoz çözeltisi veya %0.9 Sodyum Klorür çözeltisi içeren 250 mL'lik infüzyon torbasına veya şişesine enjekte edilir.

190 mg dosetakselden daha yüksek doz gerekiyor ise, 0.74 mg/ml konsantrasyonu aşılmayacak şekilde daha yüksek hacimli bir infüzyon aracı kullanılır.

İnfüzyon torbası veya şişe elle döndürme hareketi ile karıştırılır.

DOCETAXEL KABI infüzyon çözeltisi bir saatlik infüzyon süresi de dahil olmak üzere oda

°

sıcaklığında (25 C'nin altında) 6 saat içinde kullanılmalıdır.

Önerildiği şekilde infüzyon poşetine alındıktan sonra, 25°C'nin altında saklandığında dosetaksel çözeltisi 6 saat stabildir. Çözelti 6 saat içinde kullanılmalıdır (1 saatlik IV infüzyon süresi dahil).

Bütün parenteral ürünlerle olduğu gibi, DOCETAXEL KABI infüzyon çözeltisi kullanımdan önce incelenmeli, çökelti varsa, bu çözelti atılmalıdır.

Kullanılmamış olan ürünler ya da materyaller, yerel düzenlemelere uygun olarak atılmalıdır.

7. RUHSAT SAHİBİ

FRESENIUS KABI İlaç San. ve Tic. Ltd. Şti.

Maslak Mah, Eski Büyükdere Cad, İz Plaza Giz,

No:9/80, Kat:4, 34398, Sarıyer / İstanbul Tel:(212) 365 56 56

Faks: (212) 365 56 99

e-posta: info.turkey@ fresenius-kabi.com

8. RUHSAT NUMARASI(LARI)

2018/24

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 17.01.2018 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

38
¹

²

³