Tioumit 18 Mcg İnhalasyon İçin Toz İçeren Kapsül Kısa Ürün BilgisiKISA ÜRÜN BİLGİSİ1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADITİOUMİT 18 mcg inhalasyon için toz içeren kapsül 2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:Her inhalasyon tozu kapsülü, 18 mikrogram tiotropium' a eşdeğer, 21,66 mikrogram tiotropium bromür içerir Yardımcı madde:Yardımcı madde olarak, kapsül başına 12,478 mg laktoz (inek sütü kaynaklıdır) içermektedir. 3. FARMASOTİK FORMBeyaz ya da beyazımsı toz içeren kapsüller. 4. KLİNİK OZELLİKLER4.1 Terapötik endikasyonlarTiotropium bromür, orta ve ağır KOAH (kronik obstruktif akciğer hastalığı) olgularında düzenli kullanıldığında atak sıklığını azaltmakta, semptomları ve yaşam kalitesini düzeltebilmekte, ancakuzun dönemdeki FEV1 düşüşünü değiştirmemektedir. 4.2 Pozoloji ve uygulama şekliErişkinlerPozoloji ve uygulama sıklığı:TİOUMİT' in önerilen dozu, günde bir kez bir kapsül içeriğinin inhale edilmesidir. Önerilen dozdan daha fazla ilaç kullanılmamalıdır. Uygulama sekli:Sadece inhalasyon yoluyla kullanılır. Kapsüller ağızdan yutulmaz. İlacın uygun şekilde uygulandığından emin olmak için, bir doktor veya başka bir sağlık profesyoneli tarafından inhalerin nasıl kullanılacağı hastaya gösterilmelidir. Kuru toz inhalerlerin(DPI) doğru kullanımı tedavinin başarısı için gereklidir. Hastaya kullanma talimatını dikkatliceokumaları ve kullanım talimatları ve talimattaki resimli şemaları izlemeleri önerilir. Hastalarınjelatin kapsülün parçalanabileceğim ve küçükjelatin parçalarının inhalasyondan sonra ağız veya boğaz bölgesine ulaşabileceğini bilmesi önemlidir. Hastayajelatinin zararsız olduğu,ağızda yumuşayacağı ve yutulabildiği söylenmelidir. Kapsülü bir defadan fazla delmemeksuretiyle parçalanma olasılığı asgari düzeye indirilebilir. 1 / 16   
1-Kapağı çekip çıkarınız. 2-Kapsül bölmesini açınız. Cihazın tabanını sıkıca tutup, açmak için cihazın üst tarafında bulunan ok yönünde çeviriniz. 3-Parmaklarımzın tamamen kuru olduğundan emin olunuz. Ambalajından bir kapsül çıkarınız ve bu kapsülücihazın tabanındaki kapsül bölmesine yatık olarakyerleştiriniz. Kapsülleri, kullanımdan hemen önceambalajından çıkarmanız önemlidir. 4-Ağızlığı “klik” sesi duyana kadar geri çevirerek kapalı duruma getiriniz..
2 / 16  5-Tozu kapsülden serbest bırakmak için: • Cihazı dik tutun (ağız parçası yukarıda olacakşekilde) • Kenarlardaki iki kulakçığa (düğmelere) AYNIANDA ve SADECE BİR KEZ basıp bırakınız.Böylelikle cihazdaki kapsülü delmiş oldunuz. Lütfen dikkat: Bu aşamada jelatin kapsül parçalanabilir ve soluma sırasında küçükjelatin parçaları ağzınıza veyaboğazınıza gelebilir. Fakat jelatin yenilebilir nitelikteolduğundan zararsızdır. 
6-Nefesinizi kuvvetlice dışarı verin.  7-Ağız parçasını ağzınıza yerleştirin ve başınızı hafifçe geriye doğru eğiniz. Dudaklarınız ile ağızlığı sıkıcasarınız.Olabildiğincehızlı, duraksamadan ve alabildiğiniz kadar derin nefes alınız. Lütfen dikkat: Nefes alma sırasında, kapsül, kapsül haznesinde titreşir ve bir ses (vızıltı) oluşur. Bu sesiduymadıysanız kapsülün, kapsül bölmesinde sıkışıpsıkışmadığını kontrol ediniz. Bu durumda cihazı açınızve kapsülü bölmesinde oynatarak gevşetiniz. Daha sonra7. basamağı tekrarlayınız. Kapsülü sıkıştığı yerdenkurtarmak için düğmelere tekrar tekrar BASMAYINIZ.
3 / 16
Temizleme:Temizleme talimatları için hastalara Kullanma Talimatını dikkatlice okumaları önerilmelidir. Toz kalıntılarını temizlemek için ağız parçasını ve kapsül haznesini KURU ve temiz bir bez ilesilin. Temiz yumuşak bir fırça da bu amaçla kullanılabilir. Cihazı temizlemek için SU KUTLANMAYIN. Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Böbrek yetmezliği:Karaciğer yetmezliği:Karaciğerleri bozuk olan hastalar TİOUMİT' i önerilen dozlarda kullanabilirler (Bkz.5.2).Pediyatrik popülasyon:18 yaşından küçük hasta grubunda KOAH durumunda TİOUMİT' in kullanım alanı yoktur. TİOUMİT' in kistik fıbrozda, çocuklar ve adolesanlardaki güvenliği ve etkinliliği belirlenmemiştir. Bu konuda veri yoktur. Geriyatrik popülasyon:Yaşlı hastalar TİOUMİT' i önerilen dozlarda kullanabilirler. 4.3 KontrendikasyonlarTİOUMİT, tiotropium bromüre, atropin veya türevlerine, örn. ipratropium ya da oksitropium veya bu ilacın bileşenlerinden herhangi birine karşı aşırı duyarlılık öyküsü olan hastalardakontrendikedir (Bkz. Bölüm 2 ve Bölüm 6.1; Yardımcı maddeler). 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleriTİOUMİT, günde bir kez kullanılan bir idame tedavisi bronkodilatörüdür, akut bronkospazm epizotlarının başlangıç tedavisinde, yani kurtarma tedavisi şeklinde kullanılmamalıdır. TİOUMİT uygulamasından sonra ani aşırı duyarlılık reaksiyonları oluşabilir. 4 / 16 Diğer antikolinerjik ilaçlarla olduğu gibi, TİOUMİT dar-açılı glokomu kötüleştirebileceğinden, prostat hiperplazisi ya da mesane boynu obstrüksiyonu bulunan hastalarda idrar güçlüğüoluşturabileceğinden bu hastalarda dikkatle kullanılmalıdır. İnhalasyon yoluyla alınan ilaçlar, inhalasyonun indüklediği bronkospazma neden olabilirler. Yeni (<6 ay) miyokard enfarktüsü geçiren hastalarda; stabil olmayan veya yaşamı tehdit edici veya girişim gerektiren veya son 1 yıl içinde tedavisinde değişiklik yapılmış kardiyak aritmi durumlarında; son 1 yıl içinde kalp yetmezliği nedeniyle (NYHA Sınıf III veya IV) hastaneyeyatırılan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır. Bu hastalar klinik çalışmalara dahil edilmemiştir vebu koşullar antikolinerjik etki mekanizmasından etkilenebilir. Renal fonksiyonlardaki azalmaya bağlı olarak plazma konsantrasyonu arttığı için, orta ile şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi < 50 mL/dk) TİOUMİT, sadece beklenenyararlar potansiyel risklere göre daha üstünse kullanılmalıdır. Şiddetli böbrek yetmezliği olanhastalarda uzun süreli deneyim yoktur (Bkz. 5.2). Hastalara, TİOUMİT'in doğru bir şekilde nasıl kullanılacağı öğretilmelidir. Hastalara tozun göze kaçmaması için dikkatli olmaları öğütlenmelidir. Bu ilacın göze kaçması durumunda, dar-açılı glokomunun ortaya çıkabileceği veya kötüye gidebileceği, konjonktivada konjesyon veyakorneada ödem sonucunda gelişen göz kızarmasıyla birlikte gözde ağrı veya rahatsızlık hissi,geçici bulanık görme, haleler veya renkli görüntüler görme, akut dar açılı glokom belirtileriolabileceği konusunda hasta bilgilendirilmelidir. Bu semptomlar herhangi bir kombinasyonugelişirse, hasta ilacı kesmeli ve hemen bir uzman hekime başvurmalıdır. Miyotik göz damlalarının,etkili bir tedavi sağlamadıkları kabul edilmektedir. Antikolinerjik ilaçlarla gözlenen agız kuruluğu uzun dönemde diş çürüklerine yol açabilir. TİOUMİT günde bir defadan daha sık kullanılmamalıdır (Bkz. 4.9). TİOUMİT laktoz içermektedir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz yetmezliği ya da glikoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir. 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleriDüzenli ilaç etkileşimi çalışmaları yürütülmemiş olmakla birlikte, tiotropium bromür inhalasyon tozu, KOAH tedavisinde yaygın olarak kullanılan diğer ilaclar ile beraber, ilaç etkileşimineyönelik klinik bulgular görülmeksizin kullanılmıştır; sempatomimetik bronkodilatatorler,metilksantinler, oral ve inhale steroidler, bu ilaçlar arasındadır. Uzun etkili beta agonistlerin veya inhale kortikosteroidlerin tiotropium maruziyetini değiştirmediği bulunmuştur. TİOUMİT' in diğer antikolinerjik içeren ilaçlarla birlikte uygulanması henüz çalışılmamıştır ve bu nedenle önerilmemektedir. 5 / 16 Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Özel veri bulunmamaktadır. Pediyatrik popülasyon:Özel veri bulunmamaktadır. 4.6 Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye: Gebelik kategorisi C'dir. Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon):Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar, tedavi süresince tıbben etkili olduğu kabul edilen doğumkontrol yöntemleri kullanmalıdır.Gebelik dönemi:Gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli ve iyi kontrollü çalışmalara dayanan veri mevcut değildir. Hayvanlar çalışmaları, klinik olarak ilgili dozlarda üreme toksisitesiaçısından direk veya indirek zararlı etkilere işaret etmemiştir (Bkz. 5.3). İnsanlara yönelikpotansiyel risk bilinmemektedir. TİOUMİT, olası yararlar fetüs üzerindeki olası riske üstünolmadıkça, gebelik döneminde kullanılmamalıdır.Laktasyon dönemi:Tiotropium bromürün insanlarda süte geçip geçmediği bilinmemektedir. Laktasyondaki kemirgenlerde yapılan çalışmalarda, az miktarda tiotropiumun süte geçtiğibelirlenmiştir. Bununla birlikte, TİOUMİT emziren annelerde önerilmez. Tiotropium bromür uzunetkili bir maddedir. Emzirmenin kesilip kesilmeyeceği veya TİOUMİT tedavisine devam edilipedilmeyeceği kararı, emmenin bebeğe olan yararları ve TİOUMİT tedavisinin anneye yararlarıbirlikte değerlendirilerek verilmelidir.Üreme yeteneği/Fertilite:4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkilerAraç ve makine kullanma becerileri üzerindeki etkilerine yönelik bir çalışma yapılmamıştır. Baş dönmesi ve bulanık görme olaylarının ortaya çıkması, araç ve makine kullanma becerilerinietkileyebilir. 4.8 İstenmeyen etkilerGüvenlilik profili özetiListelenmiş olan istenmeyen etkilerin çoğu, TİOUMİT' in antikolinerjik özelliklerine bağlanabilir. Advers reaksiyonların tablolu özetiAşağıda listelenen advers ilaç reaksiyonları için belirlenen sıklıklar, dört hafta ile dört yıl arasında değişen tedavi dönemlerini kapsayan 28 plasebo kontrollü klinik araştırmaya ait havuzuntiotropium grubunda (9,647 hasta) gözlenen advers reaksiyonların ham (crude) insidans oranlarına(yani, tiotropium atfedilen olaylar) dayanmaktadır. 6 / 16 Aşağıdaki listede belirtilen istenmeyen etkilerin sıklık oranları şöyle tanımlanır: Çokyaygın >1/10 Yaygın >1/100 ilâ <1/10 Yaygın olmayan > 1/1.000 ilâ < 1/100 Seyrek >1/10.000ilâ<1/1.000 Çok seyrek <1/10.000 Bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor) Metabolizma ve beslenme hastalıklarıBilinmiyor: Dehidratasyon Sinir sistemi hastalıklarıYaygın olmayan: Baş dönmesi, baş ağrısı, tat alma bozuklukları Seyrek: Uykusuzluk Göz hastalıklarıYaygınolmayan: Bulanıkgörme Seyrek: Glokom, göz içi basıncında artış Kardiyak hastalıklarYaygın olmayan: Atriyal fıbrilasyon Seyrek: Supraventriküler taşikardi, taşikardi, palpitasyonlar Solunum, göğüs bozuklukları ve mediyastinal hastalıklarYaygın olmayan: Farenjit, disfoni, öksürük Seyrek: Bronkospazm, burun kanaması, larenjit, sinüzit Gastro-intestinal hastalıklarYaygın: Ağız kuruluğu Stomatit, gastroözofajiyal reflü hastalığı, konstipasyon, bulantı İntestinal obstrüksiyon (paralitik ileus dahil), gingivit, glossit, orofarenjiyal Diş çürümesi Deri ve derialtı dokusu hastalıkları- Bağışıklık sistemi hastalıklarıYaygın olmayan: Döküntü Seyrek: Aşırı duyarlılık reaksiyonları (ani reaksiyonlar dahil), ürtiker, kaşıntı Bilinmiyor: Anjiyonörotik ödem, deri infeksiyonu ve deri ülseri, deride kuruluk Kas-iskelet, bağ dokusu ve kemik hastalıklarıBilinmiyor: Eklemlerde şişme Böbrek ve idrar hastalıklarıYaygın olmayan: İdrar retansiyonu, idrar yapmada güçlük Seyrek: İdrar yolu enfeksiyonu 7 / 16 Seçilmiş advers reaksiyonların açıklamasıKontrollü klinik çalışmalarda yaygın olarak gözlenen istenmeyen etkiler, hastaların yaklaşık %4'ünde ortaya çıkan ağız kuruluğu gibi antikolinerjik etkilerdir. 28 klinik çalışmada tiotropiumile tedavi edilen 9.647 hastanın 18' i (%0.2). Ağız kuruluğu nedeniyle çalışmayı bırakmıştır. Antikolinerjik etkilerle tutarlı ciddi istenmeyen etkiler arasında, glokom, konstipasyon, paralitik ileus dahil intestinal obstrüksiyon ve idrar retansiyonu bulunur. Diğer özel popülasyonlarİlerleyen yaşla birlikte antikolinerjik etkilerde artış görülebilir. Şüpheli advers reaksiyonların raporlanmasıRuhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanaksağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirilmeleri gerekmektedir, (www.titck.gov.tr; e-posta: [email protected] Doz aşımı ve tedavisiYüksek dozlarda TİOUMİT, antikolinerjik bulgu ve semptomlara yol açabilir. Ancak, sağlıklı gönüllülerde 340 mikrogram tiotropium dozuna kadar inhale edilen tek doz sonrasında, hiçbir sistemik antikolinerjik istenmeyen etki görülmemiştir. Ek olarak, sağlıklıgönüllülerde 170 mikrogram doza kadar tiotropium bromürün 7 gün uygulanmasını takiben ağızkuruluğu dışında ilgili bir advers etki gözlenmemiştir. KOAH hastalarında yapılan çoklu doz birçalışmada, 4 hafta boyunca günlük maksimum 43 mikrogram tiotropium bromür uygulanması ileönemli bir istenmeyen etki gözlenmemiştir. Sağlıklı gönüllülerde, günde bir kez 141 mg dozunda tekrarlı inhalasyonları izleyerek, ağız kuruluğu ile birlikte bilateral konjonktivit görülmüş ve bu durum tedavi halen sürmekte ikenortadan kaybolmuştur. KOAH' ı olan kişilerde dört hafta süreyle, günlük maksimum 36mikrogram tiotropium dozları ile uygulanan çok-dozlu bir çalışmada gözlenen tiotropiumabağlanabilecek tek istenmeyen olay, ağız kuruluğu olmuştur. Tiotropium kapsüllerinin oral yoldan alınması ile akut intoksikasyon pek olası değildir, çünkü oral yoldan biyoyararlanımı düşüktür. 5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1 Farmakodinamik özelliklerFarmakoterapötik grup: Obstruktif akciğer hastalıkları için diğer ilaçlar, inhalerler, Antikolinerjikler, tiotropium ATC kodu:R03B B04 8 / 16 Etki mekanizmasıTiotropium, klinik tıpta genellikle antikolineıjik olarak adlandırılan, uzun etkili spesifik bir muskarinik reseptör antagonistidir. Tiotropium bromür, bronşiyal düz kaslarda bulunanmuskarinik reseptörlere bağlanarak, parasempatik sinir uçlarından salıverilen asetilkolininkolinerjik (bronkokonstrüktif) etkilerini inhibe eder. M1'den M5'e kadar olan muskarinik reseptöralt-tiplerine karşı benzer bir afınite gösterir. Hava yollarında, düz kasta bulunan M3 reseptörlerinikompetetif ve geri dönüşümlü olarak inhibe ederek gevşeme sağlar. Antagonizmanın yarışmacı vegeri-dönüşümlü olduğu, insan ve hayvan kaynaklı reseptörlerde ve izole organ preparatlarındagösterilmiştir. Klinik öncesi in vitroin vivoçalışmalarda, bronkoprotektif etkiler doza bağımlıolmuş ve 24 saatten daha uzun sürmüştür. Etkisinin uzun süreli oluşu, muhtemelen M3reseptörlerinden son derecede yavaş ayrışmasına bağlıdır; ipratropium ile gözlenenden anlamlıderecede daha uzun bir ayrışma yarı ömrüne sahiptir. N-kuaterner bir antikolinerjik olaraktiotropium, inhalasyon yoluyla uygulandığında, topikal olarak (bronko-) selektiftir; sistemikantikolinerjik etkilere yol açmadan önce kabul edilebilir bir terapötik aralık gösterir.Farmakodinamik etkilerTiotropium inhalasyonunu izleyen bronkodilatasyon, esas olarak bölgeye özgü (havayolları üzerinde) bir etki olup, sistemik bir etki değildir. M2 reseptörlerinden ayrışması, M3 reseptörlerindekinden daha hızlıdır. Fonksiyonel in vitro çalışmalarda (kinetik olarak kontrol edilmiş), M3 reseptörleri için reseptör alt tip selektivitesininM2 reseptörlerinden fazla olduğu gösterilmiştir. Yüksek düzeydeki potens ve reseptörden yavaşayrışmanın klinikteki karşılığı, KOAH' lı kişilerdeki belirgin ve uzun etkili bronkodilatasyondur. Kardiyak elektrofizyolojiElektrofızyoloji: QT için özel olarak tasarlanmış ve 53 sağlıklı gönüllüyü kapsayan bir çalışmada, 12 gün boyunca 18 mcg ve 54 mcg (yani, terapötik dozun 3 katı) Tiotropium uygulanması, EKG'de QT intervalini anlamlı şekilde uzatmamıştır. Klinik etkililik ve güvenlilikKlinik geliştirme programında 2663 KOAH hastası üzerinde yürütülen (1308' ine Tiotropium verilmişti) dördü bir yıl süreli, ikisi ise altı ay süreli randomize, çift-kör çalışma bulunmaktaydı.Bir yıllık program, iki plasebo kontrollü ve iki ipratropium kontrollü araştırmadan oluşmuştur. Altı ay süreli araştırmalar, hem salmeterol hem de plasebo kontrollüydü. Bu çalışmalar, akciğer fonksiyonlarının, dispne, KOAH' ta alevlenme şeklindeki sağlıkla ilgili sonuçlanım ölçümlerininve sağlıkla ilişkili yaşam kalitesinin hastaların kendileri tarafından değerlendirilmesini içeriyordu. Akciğer fonksiyonuSözü edilen bu çalışmalarda, günde bir kez uygulanan Tiotropium, akciğer fonksiyonlarında (bir saniyelik zorlu ekspirasyon hacmi, FEV1 ve zorlu vital kapasite, FVC) ilk dozu izleyen 30 dakikaiçinde belirgin iyileşmeye yol açmış ve bu etki 24 saat süreyle kalıcı olmuştur. Bronkodilatasyonbüyük çoğunlukla üçüncü gün gözlenmeye başlanmış ve farmakodinamik kararlı duruma bir haftaiçinde ulaşılmıştır. Tiotropium sabah ve akşam doruk ekspiratuar akım hızı (PEFR) düzeylerini,hastalarda yapılan günlük kayıtlarda ölçüldüğü şekliyle, anlamlı olarak iyileştirmiştir. Tiotropiumbromürün bronkodilatör etkisi, herhangi bir tolerans belirtisi olmaksızın, 1 yıl boyunca devametmiştir. 9 / 16 105 KOAH hastasıyla yürütülen randomize, plasebo kontrollü klinik çalışmada, plasebo ile karşılaştırıldığında, sabah veya akşam uygulanmasından bağımsız olarak, 24 saat süreylebronkodilatasyon etkisinin devam ettiği gösterilmiştir. Uzun dönem klinik çalışmalar (6 ay ve 1 yıl)Dispne, Egzersiz toleransıTiotropium bromür dispnede anlamlı iyileşmeler sağlamıştır (Geçiş Dispne Endeksi (Transition Dysponea Index) kullanılarak değerlendirilmiştir). Bu iyileşme, tedavi dönemi boyunca devametmiştir. Dispnedeki iyileşmenin egzersiz toleransı üzerindeki etkisi, 433 orta-şiddetli KOAH hastasında yürütülen, 2 randomize, çift kör, plasebo kontrollü çalışmada incelenmiştir. Bu çalışmalarda, 6hafta süreli Tiotropium tedavisi, bisiklet ergometrisinin semptomlarla sınırlanan dayanıklılıksüresini anlamlı oranda (plasebo ile karşılaştırıldığında, %75 maksimum çalışma kapasitesinde%19.7 (Çalışma A) ve %28.3 (çalışma B) oranında) iyileştirmiştir. Sağlıkla ilişkili yaşam kalitesi492 hastada yürütülen, 9 ay süreli, randomize, çift kör, plasebo kontrollü klinik çalışmada, Tiotropium, St. George Solunum Anketi (St. George' s Respiratory Questionnaire =SGRQ) totalskoru ile değerlendirilen sağlıkla ilişkili yaşam kalitesini iyileştirilmiştir. Tiotropium ile tedaviedilen hastalardan SGRQ total skorunda anlamlı iyileşmeler (yani >4 birim) gösteren hastalarınoranı, plasebo ile karşılaştırıldığında, %10.9 daha yüksek bulunmuştur. (Tiotropium gruplarında%59.1' e karşı plasebo grubunda %48.2, p=0.029). Gruplar arasındaki ortalama farklılık 4.19birimdir (p=0.001; güven aralığı: 1.69-6.68). SGRQ skoru alt alanlarındaki iyileşmeler,“semptomlar” için: 8.19 birim, “aktivite” için: 3.91 birim ve “günlükyaşam üzerindeki etkileri”için: 3.61 birimdir. Bu alt alanların tümündeki iyileşmeler istatistiksel olarak anlamlıdır. KOAH alevlenmeleri1.829 orta-şiddetli KOAH hastasını içeren bir randomize, çift kör, plasebo kontrollü çalışmada, tiotropium bromür KOAH alevlenmesi yaşayan hastaların oranında istatistiksel olarak anlamlı birazalma (%32.2' den %27.8' e) sağlamış ve alevlenme sayısında da istatistiksel olarak anlamlışekilde %19 oranında azalmıştır (1.05 olay/maruziyet hasta yılından 0.85 olay/maruziyet hastayılına). Ayrıca, KOAH alevlenmesi nedeniyle hastaneye yatan hastaların oranı, tiotropium bromürgrubunda %7.0 ve plasebo grubunda %9.5 olmuştur (p=0.056). KOAH nedeniyle hastaneyeyatanların sayısı %30 oranında azalmıştır (0.25 olay/maruziyet hasta yılından 0.18 olay/maruziyethasta yılına). Önceki yıl içinde alevlenme öyküsü olan 7.376 KOAH hastasında 1 yıl süreli randomize, çift kör, çift sağır maskeleme (double dummy), paralel gruplu çalışmada, günde bir kez 18 mikrogramTiotropium tedavisi ile, günde iki kez 50 mikrogram salmeterol HFA pMDI tedavisinin, orta veşiddetli alevlenmelerin insidansı üzerindeki etkisi karşılaştırılmıştır. 10 / 16
Salmeterol ile karşılaştırıldığında, Tiotropium ilk alevlenmeye kadar geçen zamanı uzatmış (187 güne karşı 145 gün), riskte %17 oranında düşme sağlamıştır (tehlike oranı 0.83; %95 güven aralığı(GA) 0.77-0.90; p<0.001). Tiotropium aynı zamanda ilk şiddetli alevlenmeye (hastaneye yatma) kadar geçen zamanı da uzatır (tehlike oranı 0.72; %95 GA 0.61-0.85; p<0.001). Uzun dönemli klinik çalışmalar (1 yıldan uzun, 4 yıla kadar)5.993 randomize hastada yürütülen (3.006 hasta plasebo ve 2.987 hasta Tiotropium almıştır) 4yıl süreli, randomize, çift kör, plasebo kontrollü klinik çalışmada, Tiotropium ile elde edilen FEVıiyileşmesi, plasebo ile karşılaştırıldığında, 4 yıl süreyle tutarlı bir seyir izlemiştir. Tiotropiumgrubunda >45 ay tedaviyi tamamlayan hasta oranı plasebo ile karşılaştırıldığında daha yüksektir(%63.8' e karşı %55.4, p<0.001). FEV1' deki azalmanın yıllık oranı Tiotropium ile plaseboarasında benzerdi. Tedavi sırasında ölüm riskinde %16 azalma mevcuttu. Ölüm insidans hızıplasebo grubunda 4.79/100 hasta yılına karşı tiotropium grubunda 4.10/100 hasta yılı bulunmuştur(tehlike oranı (tiotropium/plasebo)=0.84, %95 GA=0.73, 0.97). Tiotropium iletedavi respiratuvaryetmezlik (advers olay bildirimleri ile kaydedilmiştir) riskini %19 oranında (2.09' a karşı1.68vaka/100 hasta yılı, rölatif risk (tiotropium/plasebo)=0.81, %95 GA=0.65, 0.999)düşürmüştür.Tiotropium aktif kontrollü çalışmaUzun süreli, geniş bir randomize, çift kör, aktifkontrollü, gözlem süresi 3 yıla kadar uzayan çalışmada tiotropium inhalasyon için toz içeren kapsül ile tiotropium inhalasyon çözeltisininetkililiği ve güvenliliği karşılaştırılmıştır (5.694 hasta tiotropium inhalasyon için toz içeren kapsül,5.711 hasta da tiotropium inhalasyon çözeltisi almıştır). Primer sonlanım noktaları, ilk KOAH 11 / 16 alevlenmesine kadar geçen zaman, tüm nedenlere bağlı mortaliteye kadar geçen zaman ve bir alt çalışmada (906 hasta) çukur FEVı' dir (dozlama öncesi). İlk KOAH alevlenmesine kadar geçen zaman, tiotropium inhalasyon için toz içeren kapsül ve tiotropium inhalasyon çözeltisi çalışmasında sayısal olarak benzerdir (tehlike oranı (tiotropiuminhalasyon için toz içeren kapsül/tiotropium inhalasyon çözeltisi) 1.02' dir, %95 GA 0.97-1.08).İlk KOAH alevlenmesine kadar geçen medyan gün sayısı, tiotropium inhalasyon için toz içerenkapsül için 719 gün ve tiotropium inhalasyon çözeltisi için 756 gündür. Tiotropium inhalasyon için toz içeren kapsülün bronkodilatör etkisi 120 hafta boyunca devam etmiştir ve tiotropium inhalasyon çözeltisi ile benzerdir. Tiotropium inhalasyon çözeltisine karşıtiotropium inhalasyon için toz içeren kapsül için çukur FEV1' deki ortalama farklılık 0.010 litredir(%95 GA-0.018-0.038 1). Tiotropium inhalasyon çözeltisi ile tiotropium inhalasyon için toz içeren kapsülü karşılaştıran pazarlama sonrası TIOSPIR çalışmasında, vital durum takibini de içeren tüm nedenlere bağlımortalite, çalışma sırasında tiotropium inhalasyon için toz içeren kapsül ve tiotropium inhalasyonçözeltisi için benzer bulunmuştur (tehlike oranı tiotropium inhalasyon için toz içerenkapsül/tiotropium inhalasyon çözeltisi) 1.04, %95 GA 0.91-1.19). Pediyatrik popülasyonAvrupa İlaç Ajansı, KOAH ve kistik fıbroz için pediyatrik popülasyonun tüm alt gruplarında Tiotropium ile yapılacak çalışmaların sonuçlarını sağlama zorunluluğunu kaldırmıştır (pediyatrikkullanım ile ilgili bilgiler için Bkz. 4.2). 5.2 Farmakokinetik özelliklerGenel özelliklerTiotropium bromür, kiralite göstermeyen bir kuaterner amonyum bileşiğidir ve suda kısmen çözünür. Tiotropium bromür, kuru toz inhalasyonu şeklinde uygulanır. İnhalasyon yolu ileuygulamada genel olarak, verilen dozun büyük çoğunluğu gastrointestinal kanalda, daha az birkısmı ise, amaçlanan organ olan akciğerde tutulur. Aşağıda açıklanan farmakokinetik verilerinçoğu, tedavi için önerilenden daha yüksek dozlar ile elde edilmiştir. Emilim:Sağlıklı genç gönüllüler tarafından kuru toz inhalasyonundan sonra elde edilen %19.5 düzeyindeki mutlak biyoyararlanım değeri, akciğere ulaşan bölümün yüksek ölçüdebiyoyararlanılabilir olduğunu düşündürmektedir. Bileşiğin kimyasal yapısından (kuaterneramonyum bileşiği), tiotropiumun gastro-intestinal kanaldan iyi absorbe edilmemesi beklenir.Aynı nedenle besinlerin tiotropium absorpsiyonu üzerinde etkili olması beklenmemektedir. Oraltiotropium solüsyonları, %2-3 düzeyinde bir mutlak biyoyararlanıma sahiptirler. Maksimumplazma tiotropium konsantrasyonları, inhalasyondan 5-7 dakika sonra gözlenmiştir. Kararlı durumda doruk tiotropium düzeyleri KOAH hastalarında 12.9 pg/mT dir ve çok kompartmanlı modele uygun olarak, hızla azalır. Kararlı durum çukur plazma konsantrasyonları1.71 pg/ml' dir. 12 / 16 Tiotropium inhalasyon için toz içeren kapsülün kullanımını takiben elde edilen sistemik maruziyet, tiotropium inhalasyon çözeltisi kullanımı ile benzerdir. Dağılım:İlaç plazma proteinlerine %72 oranında bağlanır ve 32 L/kg' lık bir dağılım hacmi gösterir. Akciğerdeki lokal konsantrasyonlar bilinmemektedir, ancak uygulama şekli, akciğerlerde önemlioranda daha yüksek konsantrasyonların varlığını düşündürmektedir. Sıçanlarda yapılançalışmalarda, tiotropiumun kan beyin bariyerini önemli bir düzeyde geçmediği gösterilmiştir. Biyotransformasyon:Biyotransformasyona uğrama derecesi küçüktür. Bu durum, sağlıklı genç gönüllülerde bir doz intravenöz uygulamadan sonra %74 oranında değişmemiş maddenin idrarla atılmasıylabelirlenmiştir. Ester yapısındaki tiotropium, enzimatik olmayan bir yol ile parçalanarak, bir alkololan N-metilskopin ve ditiyenilglikolik aside parçalanır; bu maddelerin her ikisi de muskarinikreseptörlere bağlanmazlar. İnsan karaciğer mikrozomları ve insan hepatositleriyle yapılan in vitrodeneyler bir miktar ilacın (intravenöz uygulama sonrasında dozun %20'sinden azı), sitokrom P450' ye bağımlı oksidasyon vedaha sonrasında glutatyon konjügasyonu yoluyla, çeşitli Faz II metabolitlerine metabolizeolduğunu düşündürmektedir. Bu enzimatik yol CYP450 2D6 (ve 3A4) inhibitörleri olan kinidin,ketokonazol ve gestoden ile inhibe edilebilir. Böylelikle CYP450 2D6 ve 3A4, dozun küçük birbölümünün eliminasyonundan sorumlu metabolik yolda yer almaktadırlar. Tiotropium bromür,supra-terapötik konsantrasyonlarda bile, insan karaciğer mikrozomlarındaki sitokrom P450 1A1,1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ya da 3A'yı inhibe etmez.Eliminasyon:Tiotropiumun efektif yarılanma ömrü, KOAH hastalarında, 27-45 gündür. Sağlıklı genç gönüllülerde intravenöz uygulanan dozdan sonra total klerens 880 mL/dk, bireyler arasıdeğişkenlik ise %22oranmdaydı. İntravenöz uygulanan tiotropium, idrar yoluyla esas olarakdeğişmemiş halde atılır (%74). KOAH hastalarında kuru toz inhalasyonundan sonra kararlıduruma kadar üriner ekskresyon, 24 saat içinde, değişmemiş ilacın dozun %7' sidir(1.3mikrogram) geri kalanı büyük oranda barsaklarda emilmemiş ilaç halinde bulunur ve feçes ileelimine edilir. Tiotropiumun renal klerensi, kreatinin klerensini geçer; bu durum idrara sekreteolduğunu işaret etmektedir. KOAH' lı kişiler tarafından, günde bir kez kronik inhalasyondansonra, farmakokinetik kararlı duruma 7nci günde ulaşılır ve daha sonrasında herhangi bir birikimgörülmez. Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:Tiotropium, gerek intravenöz uygulama, gerekse kuru toz inhalasyonu sonrasında terapötik aralıkta, formülasyondan bağımsız olarak, doğrusal farmakokinetik gösterir. Hastalardaki karakteristik özelliklerYaş:Pediyatrikpopülasyon:Bkz. 4.2.13 / 16 Geriyatrikpopülasyon:Esas olarak böbrekler yoluyla atılan bütün ilaçlardan beklendiği gibi, ileri yaş tiotropiumun renal klerensinde bir azalma ile ilişkili bulundu (<65 yaşındaki KOAHhastalarında 365 ml/dk iken, >65 yaşındaki KOAH hastalarında 271 ml/dk). Bu durum, EAA0-6,ssveya Cmaks,ss değerlerinde ilişkili bir artışla sonuçlanmamıştır.Böbrek yetmezliği:KOAH hastalarında tiotropiumun inhalasyonla kararlı duruma kadar günde bir kez uygulamalarını takiben, normal böbrek fonksiyonu olan hastalarla (CL CR>80 ml/dk) kıyaslandığında, hafifböbrek bozuklukları (CLCR 50-80 ml/dk), hafifçe daha yüksek EAA0-6,ss değerleri ile (%1.8-30daha yüksek) sonuçlanmış, Cmaks,ss değerleri ise benzer bulunmuştur.Böbrek fonksiyonları normal KOAH hastalarıyla kıyaslandığında, orta ile şiddetli böbrek bozukluğu (CLCR <50 mL/dk) olan KOAH hastalarında intravenöz tiotropium uygulaması,plazma konsantrasyonlarının iki katına çıkmasıyla sonuçlanmış (EAA0-4saat değerinde %82 artış)ve Cmaks değerinde %52 artış) ve bu durum kuru toz inhalasyonundan sonraki plazmakonsantrasyonları ile doğrulanmıştır. Karaciğer yetmezliği:Karaciğer yetersizliğinin tiotropium farmakokinetiği üzerinde önemli bir etkisinin olması belirlenmemektedir. Tiotropium büyük çoğunlukla renal eliminasyon yoluyla (sağlıklı gençgönüllülerde %74) ve enzimatik olmayan basit ester parçalanmasıyla muskarinik reseptörlerebağlanmayan ürünlere ayrılarak vücuttan temizlenmektedir. Japon KOAH hastaları Çalışmalar-arası karşılaştırmada, tiotropium inhalasyonunu takiben, kararlı durumda dozlamadan 10 dakika sonra, Japon hastalardaki ortalama doruk tiotropium konsantrasyonları, beyaz ırktanKOAH hastalarına göre %20-70 daha yüksek bulunmuştur. Bununla birlikte, Japon hastalardabeyaz ırktan olanlara göre daha yüksek mortalite veya kardiyak risk sinyali saptanmamıştır. Diğeretnik orijinden ve ırktan kişilerle ilgili farmakokinetik veriler yetersizdir. Farmakokinetik/Farmakodinamik ilişkiler5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileriGüvenlilik farmakolojisi, tekrarlı doz tosisitesi ve üreme tosisitesi için yürütülen konvansiyonel çalışmalarda gözlenen birçok etki, tiotropium bromürün antikolineıjik özellikleriyle açıklanabilir.Tipik olarak, hayvanlarda, gıda tüketiminde azalma, vücut ağırlığı artışının inhibisyonu, ağız veburunda kuruluk, lakrimasyonda ve tükürük salgısında azalma, midriyaz ve kalp atım hızındaartma gözlenmiştir. Tekrarlı doz toksisite çalışmalarında kaydedilen diğer ilgili etkiler, sıçan vefarelerde rinit ve nazal boşluk ve larinkste epitelyal değişikliklerle ortaya çıkan hafif solunum yoluirritasyonu ile sıçanlarda proteinli depozitlerle birlikte prostatit ve idrar torbasında taş oluşumudur. Gebelik, embriyonal/fötal gelişim, doğum veya postnatal gelişim üzerindeki zararlı etkiler, sadece anneye toksik olan doz düzeylerinde gösterilmiştir. Tiotropium bromür, sıçanlar ve tavşanlardateratojenik değildir. Sıçanlarda yürütülen genel bir üreme ve fertilite çalışmasında, ilaç uygulanan 14 / 16 ebeveynlerin veya yavrularının fertilite veya çiftleşme performansı üzerinde, hiçbir dozda, hiçbir advers etki saptanmamıştır. Solunum (irritasyon) ve ürogenital (prostatit) değişiklikler ve üreme tosisitesi, terapötik maruziyetin 5 katından daha yüksek lokal veya sistemik maruziyet düzeylerinde gözlenmiştir.Genotoksisite ve karsinojenik potansiyel çalışmaları, insanlar için özel bir tehlike göstermemiştir. 6. FARMASOTIK ÖZELLİKLER6.1 Yardımcı maddelerin listesiLaktoz (inek sütü kaynaklıdır.) 6.2 GeçimsizliklerTİOUMİT'in bilinen bir geçimsizliği yoktur. 6.3 Raf ömrüSatışa sunulmak üzere paketlenmiş TİOUMİT inhalasyon tozu kapsülünün raf ömrü 24 aydır. 6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler25°C altında oda sıcaklığında saklanmalıdır. Kapsüller dondurulmamalıdır. 6.5 Ambalajın niteliği ve içeriğiTİOUMİT 18 mcg inhalasyon için toz içeren kapsül, HDPE şişelerde ambalajlarda ve aşağıdaki şekilde piyasaya sunulmaktadır: • 30 veya 60 kapsül ve monodoz inhaler cihazı içeren karton kutuda, kullanım talimatı ile birlikte. 6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemlerÖzel bir gereklilik yoktur. Kullanılmamış olan ürün ya da atık materyaller, “Tıbbi Atıkların Kontrolü” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü” yönetmeliklerine uygun olarak imha edilmelidir. “Son kullanma tarihi geçmiş veya kullanılmayan ilaçları çöpe atmayınız! Çevre ve Şehircilik Bakanlığınca belirlenen toplama sistemine veriniz.” 7. RUHSAT SAHİBİArımed İlaç San. ve Tic. A.Ş. Kağıthane/İstanbul 8. RUHSAT NUMARASI2018/23 15 / 16 9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİİlk ruhsat tarihi: 17.01.2018 Ruhsat yenileme tarihi:- 10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ
16 / 16 |
İlaç BilgileriTioumit 18 Mcg İnhalasyon İçin Toz İçeren KapsülEtken Maddesi: Tiotropium Bromür Kullanma talimatı ve kısa ürün bilgileri
Google Reklamları
|
Ana Sayfa | Hakkımızda | İlaçlar | İlaç Ara | İlaç Firmaları | Gizlilik | Bize Ulaşın
Telif Hakkı 2008-2024 © İlaç Prospektüsü. Tüm Hakları Saklıdır.Uyarı: Sitemizde yayınladığımız ilaç bilgileri ile doktora danışmadan kesinlikle ilaç kullanmayınız!
Aksi halde doğabilecek sağlık sorunlarından ilacprospektusu.com sorumlu tutulamaz.