Zorante %0.1 Krem Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

¡ Bu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini sağlayacaktır. Sağlık mesleği mensuplarının şüpheli advers reaksiyonları TÜFAM'abildirmeleri beklenmektedir. Bakınız Bölüm 4.8 Advers reaksiyonlar nasıl raporlanır?

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

ZORANTE % 0.1 Krem

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMİEtkin madde:

100 g kremde 0.1 g tazaroten (%0. 1) içerir.

Yardımcı maddeler:

Yardımcı maddeler için 6. 1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Krem.

Beyaz renkli homojen kremdir.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlarPlak Psöriazis

Zorante %0.1 Krem plak psöriyazisli hastaların topikal tedavisinde endikedir.

Akne Vulgaris

Zorante %0.1 Krem akne vulgarisli hastaların topikal tedavisinde endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/ uygulama sıklığı ve süresi:

Psöriazis

ZORANTE ince bir tabaka halinde (2 mg/cm ) günde bir sefer akşamları, psöriatik lezyonları kaplayacak şekilde uygulanır. Eğer uygulama öncesinde duş alınmışsa, krem uygulamasındanönce cilt kurulanmalıdır. Eğer emoliyanlar kullanılacaksa, ZORANTE uygulamasından en azbir saat önce kullanılmalıdır. Etkilenmemiş cilt irritasyona açık olabileceğinden dolayıZORANTE etkilenmemiş cilt alanlarına uygulanmamalıdır.

Akne

Cilt nazikçe temizlenir. Cilt kurulandıktan sonra, ince bir tabaka halinde (2 mg/cm¹) ZORANTE %0.1 günde tek sefer akşamları akne lezyonlarının olduğu bölgeye uygulanır.Etkilenen bölgeye gerekli miktarda ürün uygulanır.

1

ZORANTE sadece topikal kullanım içindir. ZORANTE, oftalmik, oral ya da vajina içi kullanım için uygun değildir. Göz ile temas ederse, su ile iyice yıkanmalıdır.

Uygulama Şekli:

Haricen hastalıklı deriye sürülerek kullanılır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek/ Karaciğer yetmezliği:

Özel bir kullanımı yoktur.

Pediyatrik popülasyon:

Tazarotenin 18 yaş altındaki psöriazisli hastalarda ve 12 yaş altındaki akneli hastalarda güvenlilik ve etkililik çalışmaları yapılmamıştır.

Geriyatrik Popülasyon:

Akne tedavisi için tazaroten krem kullanımı 65 yaş ve üzerindeki hastalarda klinik olarak test edilmemiştir.

Plak psöriazis hastalığı için Tazaroten kremin klinik çalışmasında toplam deneklerden 120'si 65 yaş üzeridir. Bu denekler ve daha genç denekler arasında güvenlilik ve etkililikte hiçbirgenel fark gözlenmemiştir. Şu anda, yaşlı ve genç hastaların yanıtlarındaki farklılıklara ilişkinbaşka hiçbir klinik deneyim yoktur, ancak bazı yaşlı bireylerde daha fazla hassasiyet göz ardıedilemez.

4.3. Kontrendikasyonlar

Gebelik

- Tazaroten Krem hamile bir kadına verildiğinde fetusa zarar verebilir. Tazarotensıçanlarda ve tavşanlarda topikal veya sistemik uygulamadan sonra retinoidler ileilişkili teratojenik ve gelişimsel etkilerini ortaya çıkarır. Tazaroten Krem hamile olanveya hamile olabilecek kadınlarda kontrendikedir. (bkz. bölüm 4.6 Gebelik velaktasyon)

Hipersensitivite

- İlacın içeriğinde bulunan maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılık

Püstüler psöriyazis, eritrodermik psöriyazis, kıvrım yerlerine (intertriginöz), yüz ve saçlı

deriye uygulanmamalıdır.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Embriyofetal Toksisite ¹

Tazarotenik aside sistemik maruziyet tedavi edilen vücut yüzey alanının büyüklüğüne bağlıdır. Topikal olarak yeterli vücut yüzey alanının üzerinde uygulanan hastalarda maruziyet,oral olarak uygulanan hayvanlardakiyle aynı miktarda olabilir. Sadece yüz bölgesindekiaknenin tedavisinde yüzey alanı küçük olduğundan sistemik maruziyet daha az olmasınarağmen, tazaroten teratojenik bir maddedir ve insanlarda teratojenite için gerekli maruziyetseviyesi bilinmemektedir.

Topikal tazaroten için klinik çalışmalara katılan 13 gebe mevcuttur. Vakaların dokuzu topikal tazaroten ile diğer dördü de kontrol ile tedavi edilmiştir. Tazaroten krem ile tedavi edilenvakaların birinde gebelik tedaviye bağlı olmayan non-medikal nedenlerden dolayısonlandırılmıştır. Klinik çalışma süresince topikal tazarotene maruz kalan diğer sekiz gebesağlıklı görünen bebekler dünyaya getirmişlerdir. Gestasyon zamanları ile maruziyet vezamanlama arasındaki bağlantı kesin olmadığı için bu bulguların önemi bilinmemektedir.

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar Tazaroten Kremin potansiyel riski ve yeterli doğum kontrol yöntemleri konusunda uyarılmalıdır. Doğurganlık dönemi devam eden bir kadınıntedavi başlangıcında gebe olabileceği ihtimali göz önünde bulundurulmalıdır. Zorantetedavisine başlamadan 2 hafta içinde gebelik testi negatif sonuç vermelidir. Tedaviye normalmenstrüal periyotta başlanmalıdır.

Lokal irritasyon

Zorante uygulaması bazı hassas bireylerin derilerinde aşırı tahrişe neden olabilir. Bazı bireyler aşırı kaşıntı, yanma, deride kızarıklık ya da soyulmayla karşılaşabilir. Bu etkiler oluşursa, ilaçcildin bütünlüğü sağlanana kadar kesilmelidir veya dozaj hastanın tolere edebileceği biraralığa azaltılmalıdır. Ancak, düşük sıklıktaki uygulamanın etkinliği kanıtlanmamıştır.Alternatif olarak,% 0.1 konsantrasyon ile tedavi edilen psöriasis hastalarının tedavisi düşükkonsantrasyonla değiştirilebilir. Uygulama sıklığı, klinik terapötik yanıtın ve cilt toleransınındikkatli gözlemi ile yakından takip edilmelidir. Tedaviye devam edilebilir, ya da hastatedaviyi tolere edebilir hale geldikçe ilaç konsantrasyonu ya da uygulama sıklığı arttırılabilir.

Güçlü bir kurutucu etkisi olan topikal ilaçlar ve kozmetiklerin eş zamanlı kullanımından kaçınılmalıdır. ZORANTE kullanımına başlamadan önce bu tür preperatların etkilerihafifleyene kadar hastanın cildinin dinlenmesi tavsiye edilir.

ZORANTE, şiddetli tahrişe neden olabileceğinden egzamalı cilde uygulanmamalıdır. ²

Rüzgar ya da soğuk hava gibi durumlar ZORANTE kullanan hastalarda daha rahatsız edici olabilir.

Fotosensitivite ve Güneş Yanığı Riski

Tıbbi olarak gerekli görülmedikçe yanma duyarlılığında artış nedeniyle, güneş ışığına (güneş lambası dahil) maruz kalmaktan kaçınılmalıdır, ve bu gibi durumlarda, ZORANTE kullanımısırasında maruziyet en aza indirilmelidir. Hastalar ZORANTE kullanırken güneş koruyucu(minimum 15 SPF'li) ve koruyucu giysi kullanmaları konusunda uyarılmalıdır. Güneş yanığıolan hastaların tamamen iyileşene kadar ZORANTE kullanmaması tavsiye edilmelidir. İşisebebiyle önemli derecede güneşe maruz kalabilen hastalar ve güneş ışığına doğal duyarlılığıolan hastalar ZORANTE kullanırken özellikle dikkatli olmalıdır.

Tazaroten Krem fotosensitizan ilaç (örn. tiazidler, tetrasiklinler, florokinolonlar, fenotiazinler, sülfonamidler) kullanan vakalarda fotosensitivite olasılığını arttırabileceğinden dikkatlikullanılmalıdır.

ZORANTE benzil alkol içermektedir ancak kullanım yolu nedeniyle uyarı gerektirmemektedir.

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşim ve diğer etkileşim şekilleri

Tazaroten Krem ile hiçbir resmi ilaç-ilaç etkileşim çalışması yapılmıştır.

İrritasyona yol açan veya güçlü kurutucu etkisi olan farmasötik ve kozmetik preparatların eşzamanlı kullanımından kaçınılmalıdır.

4.6 Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi X'dir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeline sahip kadınlar potansiyel risk konusunda uyarılmalı ve ZORANTE kullanımı sırasında uygun doğum kontrol yöntemleri kullanmalıdır. Normalmenstrüasyon döneminde başlanması gereken ZORANTE tedavisine başlanmadan önceki 2hafta içinde, insan koriyonik gonadotropin (hCG) için en az 50 mIU/ml duyarlılıkta birgebelik testinin sonucu negatif olmalıdır.

Gebelik dönemi

ZORANTE gebelik döneminde uygulandığı takdirde ciddi doğum kusurlarına yol açmaktadır. ZORANTE gebe kadınlarda veya gebe kalma olasılığı bulunan kadınlarda kontrendikedir(bkz. Bölüm

4.3. Kontrendikasyonlar).

Bu ilacın gebelik sırasında kullanılması veya bu ilacıkullanırken hastanın gebe kalması durumunda tedavi sonlandırılmalı ve fetüse ilişkin olasızararlar hastaya açıklanmalıdır. ³

Hayvanlarda dermal uygulama ardından malformasyonlar gözlenmemiştir. Ancak fetüslerde, sistemik uygulanan retinoidin etkilerine bağlı iskelet değişimleri görülmüştür. Oral uygulamaardından teratojenik etkiler gözlenmiştir.

Gebelik sırasında kullanımın güvenliliği belirlenmemiştir. Sıçanlarda ve tavşanlarda oral uygulama ardından teratojenik ve embriyotoksik etkiler gözlenmiştir. Fetüs gelişimi sırasındayapılan dermal uygulama çalışmalarında, iskelet değişimleri ile doğumda ve laktasyondönemi sonunda düşük yavru ağırlığı gözlenmiştir.

Sıçanlara, gebeliğin 6 ile 17 günleri arasında tazaroten jel %0,05 formül asy onunun 0.25 mg/kg/gün uygulanması azalmış fetal vücut ağırlıkları ve azalmış iskelet ossifikasyonu ilesonuçlanmıştır. Tavşanlara, gebeliğin 6 ile 18 günleri arasında tazaroten jel 0.25 mg/kg/günlokal uygulanması spina bifida, hidrosefali ve kalp anomalileri gibi bilinen retinoidmalformasyonlarının tek insidansı ile birlikte kaydedilmiştir.

Kontrollü bir farmakokinetik çalışmada, sıçanlarda ve tavşanlarda topikal 0.25 mg/kg/gün tazaroten jel formülasyon dozunda maksimum tazarotenik aside sistemik maruziyet sırasıyla,psöriatik bir hastanın tazaroten %0.1 krem 2 mg/cm2 ile %35 vücut yüzey alanı tedavisinin

1.2 ve 13 katı ve akneli bir hastanın tazaroten %0.1 krem 2 mg/cm2 ile %15 vücut yüzey alanıtedavisinin 4 ve 44 katıdır.

Kontrollü bir farmakokinetik çalışmada, tazaroten deney hayvanlarına ağız yoluyla verildiğinde, sıçanlarda gelişimsel gecikmeler görülmüştür. Sıçanlarda ve tavşanlardateratojenik etkiler ve implantasyon sonrası kayıplar gözlenmiştir. Sıçanlarda ve tavşanlardamaksimum sistemik ilaç maruziyeti sırasıyla, psöriatik bir hastanın tazaroten %0.1 krem 2mg/cm² ile %35 vücut yüzey alanı tedavisinin 1.1 ve 26 katı ve akneli bir hastanın tazaroten%0.1 krem 2 mg/cm ile %15 vücut yüzey alanı tedavisinin 3,5 ve 85 katıdır.

Dişi sıçanlara tazarotenin 2 mg/kg/gün oral olarak çiftleşmeden 15 gün önce ve gestasyonun 7. gününe kadar uygulanmasından sonra implantasyon bölgelerinde sayı azalması, azalmışyavrulama boyutu, canlı fetüs sayısında azalma ve fetal vücut ağırlığında azalma gibiretinoidlerin bir dizi klasik gelişimsel etkileri gözlenmiştir. Bu dozda retinoidle ilişkilimalformasyonlar düşük bir insidansla gözlenmiştir. Tazaroten %0,1 kremle tedavi edilenpsöriatik hastada, vücut yüzey alanının %35i üzerine 2 mg/cm olarak uygulanması ilegörülen sistemik maruziyet 3.4 kat ve Tazaroten % 0,1 kremle tedavi gören akne hastalarında,2 mg/cm² %15 vücut yüzey alanında maksimum sistemik maruziyetin 11 kat doz olduğugözlendi.

Laktasyon dönemi

Tazarotenin anne sütüne atılması ile ilgili veri mevcut değildir ancak hayvanlara ilişkin veriler, süte atılımın olası olduğunu göstermektedir. Tazarotenin emzirme sırasında güvenlikullanımı tespit edilmemiştir. Bu nedenle emzirme yararı ve tedavi yararı göz önündebulundurularak emzirme veya ZORANTE kullanımı durdurulmalıdır.

Üreme yeteneği / Fertilite

5

Erkek ve dişi sıçanlarda topikal uygulama ardından fertilite üzerinde etki bildirilmemiştir.

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

ZORANTE'nin araç veya makine kullanma becerisi üzerine bilinen bir etkisi yoktur.

4.8 İstenmeyen etkiler

Klinik çalışmalarda gözlemlenen yan etkilerin görülme sıklığı MedDRA sınıflandırmasına göre aşağıda liste halinde sunulmaktadır:

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerdenhareketle tahmin edilemiyor).

İnsan dermal güvenlik çalışmasında %0.1 Tazaroten alerjik kontakt sensitizasyona, fototoksisiteye veya fotoalerjiye neden olmamıştır.

Deri ve deri altı doku hastalıkları:

Çok yaygın: Kaşıntı (pruritus), yanma hissi, eritem ve iritasyon.

Yaygın: Deri soyulması, spesifik olmayan deri döküntüsü, iritan kontakt dermatit, ciltte ağrı, psörizisde kötüleşme, kaşıntılı, inflamasyonlu ve kuru deri.

Yan etkilerin oluşma sıklığının tazaroten konsantrasyonuyla ilgili olduğu ve kullanım süresine bağlı olduğu görülmektedir.

Pazarlama sonrası deneyim:

Tazarotenin pazarlama sonrası klinik uygulamada kullanımı sırasında aşağıdaki advers reaksiyonlar belirlenmiştir. Bu reaksiyonlar büyüklüğü belirsiz olan bir popülasyon tarafındangönüllü olarak bildirildiği için sıklıklarının güvenilir bir şekilde tahmin edilmesi veyanedensel bir ilişki kurulması mümkün değildir.

Deri ve deri altı doku hastalıkları:

Kabarıklık, cilt renginde değişme (deri hiperpigmentasyonu ve hipopigmentasyonu dahil)

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta: [email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks : 0 312 218 35 99) ⁴

4.9 Doz aşımı ve tedavisi

Tazarotenin aşırı dermal kullanımı belirgin kızarıklık, soyulma veya lokal rahatsızlığa yol açabilir.

ZORANTE oral kullanım için değildir. İlacın oral kullanımı durumunda, Vitamin A (hipervitaminoz A) veya diğer retinoidlerin alımı ile aynı belirti ve semptomlar (şiddetli başağrısı, bulantı, kusma, uyuşukluk, iritabilite ve pruritus) oluşabilir.. Oral kullanım söz konusuolursa hastalar izlenmeli ve gerekirse uygun destekleyici ölçümler yapılmalıdır.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik Grup: Topikal Kullanılan Diğer Antipsoriyatikler ATC kodu: D05AX05

Etki mekanizması

Tazaroten deesterifikasyon ile aktif formuna (tazarotenin karboksilik asidi) dönüştürülen bir retinoid ön ilaçtır. Tazarotenik asit retinoik asit reseptör (RAR) ailesinin tüm üç üyesine debağlanır: RARa, RARP ve RARy, fakat RARP ve RARy için rölatif selektivite gösterir ve genekspresyonunu değiştirebilir. Bu bulguların klinik önemi bilinmemektedir.

5.2 Farmakokinetik özelliklerGenel özelliklerEmilim:

Topikal uygulamayı takiben, tazaroten esteraz hidrolizine girer ve aktif metaboliti tazarotenik asit oluşur.

Birbirini takip eden on dört gün boyunca 9 psöriyatik vakaya sağlık çalışanları tarafından oklüzyon olmayan cilde günde tek doz %0.1 tazaroten krem uygulanarak bir çoklu dozçalışması yapılmıştır (toplam vücut yüzey alanının %5-35'i:ortalama ± SD: %14±11). En sondozdan 8 saat sonra tazarotenik asitin C_maks'ı 2.31 ± 2.78 ng/mL ve 2 mg krem/cm klinikdozda uygulanan beş vakada 15 gün sonra AUC_0-24sa 31.2 ± 35.2 ng*sa/ml'dir.

Plak psöriazis tedavisi için %0.05 veya %0.1 tazaroten krem ile yapılan klinik çalışmalar süresince, 139 vakanın üçü hariç sistemik maruziyette plazma tazaroten konstrasyonu enyüksek 0.09 ng/ml olarak tespit edilmiştir. Tazarotenik asit 139 vakanın 78'i hariçölçülebilmiştir. %0.1 tazaroten krem kullanan üç vakanın 1 ng/ml'den daha yüksek plazmatazarotenik asit konsantrasyonlarına sahip olduğu belirlenmiştir. En yüksek değer 2.4 ng/mlolarak bulunmuştur. Bununla birlikte, kan örnekleme zamanı, psöriazis tutulum alanı ve

7

uygulanan tazarotenin dozundaki değişiklikler nedeniyle gerçek maksimal plazma seviyeleri bilinmemektedir. %0.1 tazaroten krem orta-ciddi akne vulgarisli kadın vakaların ya yüzüne(n=8) ya da toplam vücut yüzeyinin %15'ine (n=10) günde tek sefer uygulanmıştır.Tazarotenik asitin ortalama C_maks ve AUC değerleri 29 günlük tedavi periyodu boyunca heriki doz grubunda da 15. günde pik yapmıştır. %15'lik vücut yüzey alanına uygulama yapılanvakaların tazarotenik asit ortalama C_maks ve AUC_0-24sa değerleri sadece yüze uygulama yapılangruba göre 10 kat daha yüksek olarak tespit edilmiştir. Çalışma süresi boyunca tek yüksekC_maks ekzajere doz grubunda 15. günde 1.91 ng/mL'dir. Sadece yüze uygulama yapılangrupta, tazarotenik asitin C_maks ve AUC_0-24sa ortalama±SD değerleri 15. günde sırasıyla 0.10 ±0.06 ng/mL ve 1.54 ± 1.01 ng*sa/mL'dir, oysa %15 vücut yüzey alanına uygulanan gruptatazarotenik asitin C_maks ve AUC_0-24sa ortalama±SD değerleri 15. günde sırasıyla 1.20 ± 0.41ng/mL ve 17.01 ± 6.15 ng»sa/mL'dir. Tazarotenik asitin kararlı durum farmakokinetiklerine 8.günde sadece yüz grubunda ve 15. günde %15 vücut yüzey alanı grubunda ulaşılmıştır.

Bir Faz 3 klinik çalışmasında, tazaroten krem %0.1 fasiyal akne vulgarisli 48 vakaya (22 kadın, 26 erkek) 12 hafta boyunca günde tek sefer uygulanmıştır. Tazarotenik asitin 4. ve 8.haftada ortalama±SD değerleri sırasıyla 0.078 ± 0.073 ng/mL (n=47) ve 0.052 ± 0.037 ng/mL(n=42)'dir. En yüksek bireysel plazma tazarotenik asit konsantrasyonu 4. haftada bir kadınvakada 0.41 ng/mL olarak tespit edilmiştir. Plazma tazarotenik asit konsantrasyonununcinsiyet, yaş ve vücut ağırlığından bağımsız olduğu görülmektedir.

Dağılım:

Aktif metabolit plazmada tespit edilebilir. Tazarotenik asit yüksek oranda plazma proteinlerine bağlanır (%99'dan daha fazla).

Biyotransformasyon:

Tazaroten ve tazarotenik asit üriner ve fekal yollarla elimine edilen sülfoksit, sülfon ve diğer polar metabolitlerine metabolize olur.

Eliminasyon:

Tazarotenik asitin normal, akneli veya psöriatik deride topikal uygulamasını takiben yarılanma ömrü yaklaşık 18 saattir.

Klinik Çalışmalar

8

İki büyük taşıyıcı kontrollü klinik çalışmada, 12 hafta boyunca uygulanan tazaroten %0,05 ve %0,1 krem stabil psöriazis plağının klinik işaretlerinin şiddetinin azaltılmasında taşıyıcıdanönemli ölçüde daha etkili olmuştur. Tazaroten %0,05 ve %0,1 kremler tedaviye başladıktansırasıyla 1 hafta ve 2 hafta sonra taşıyıcıya üstünlük göstermiştir.

Bu çalışmalarda, primer etkililik sonlanım noktası “klinik başarı” olmuştur. 12. Haftada deneklerin genel lezyon değerlendirme oranları hiçbiri, minimal veya orta olarak tanımlanmışve aşağıdaki tabloda gösterilmiştir.

Psöriazis için İki Kontrollü Klinik Çalışmada Toplam Lezyon Değerlendirme Skorları ve Başlangıçtaki “Klinik Başarı”, Tedavinin Sona Ermesi (12. Hafta) ve TedaviSonlandıktan 12 Hafta Sonra (24. Hafta) için İlgili Sayılar ve Yüzdeler

	Tazaroten %0,05 Krem					Tazaroten %0,1 Krem					Taşıyıcı Krem
	Çalışma 1 N=218			Çalışma 2 N=210		Çalışma 1 N=221			Çalışma 2 N=211		Çalışma 1 N=229			Çalışma 2 N=214
Skor	BL	12 hafta	24 hafta	BL	12 hafta	BL	12 hafta	24 hafta	BL	12 hafta	BL	12 hafta	24 hafta	BL	12 hafta
Yok (0)	0	1 (%0.5)	1 (%0.5)	0	2 (%1)	0	0	0	0	6 (%3)	0	0	1 (%0.4)	0	1 (%0.5)
Minimal (1)	0	11 (%5)	12 (6%)	0	7 (%3)	0	12 (%5)	14 (%6)	0	11 (%5)	0	7 (%3)	6 (%3)	0	1 (%0.5)
Hafif (2)	0	79 (%36)	60 (%28)	0	76 (%36)	0	75 (%34)	53 (%24)	0	90 (%43)	0	49 (%21)	43 (%19)	0	54 (%25)
Orta (3)	141 (%65)	86 (%39)	90 (%41)	100 (%48)	74 (%35)	122 (%55)	97 (%44)	107 (%48)	96 (%45)	62 (%29)	139 (%61)	119 (%52)	114 (%50)	97 (%45)	99 (%46)
Şiddetli (4)	69 (%32)	39 (%18)	51 (%23)	80 (%38)	36 (%17)	91 (%41)	36 (%16)	46 (%21)	86 (%41)	29 (%14)	81 (%35)	51 (%22)	61 (%27)	93 (%44)	47 (%22)
Çok şiddetli (5)	8 (%4)	2 (%0.9)	4 (%2)	30 (%14)	15 (%7)	8 (%4)	1 (%0.5)	1 (%0.5)	29 (%14)	13 (%6)	9 (%4)	3 (%1)	4 (%2)	24 (%11)	12 (%6)
Klinik Başarı	0	91 (%42*)	73 (%33*)	0	85 (%40*)	0	87 (%39*)	67 (%30*)	0	107 (%51 *)	0	56 (%24)	50 (%22)	0	56 (%26)

0 normal deri seviyesinin üstünde plak yüksekliği yok; non-eritamatozda renk solması olabilir; psöriatikölçeklendirme yok

1 mümkün iz yüksekliği ile gerçekte düz; orta derecede eritem (kırmızı renklenme) olabilir; psöriatikölçeklendirme yok

2 hafif fakat deri seviyesinin üstünde belirgin plak yüksekliği; orta derecede eritem (kırmızı renklenme) olabilir;kısmen kapalı bazı lezyonlar ile iyi ölçekli

3 yuvarlak veya meyilli plak ile orta derecede yükseklik; orta derecede eritem (kırmızı renklenme); kısmenkapalı lezyonlar ile bir miktar iri ölçekli

4 katı, keskin uçlu plak ile belirgin yükseklik; şiddetli eritem (çok kırmızı renklenme); hemen hemen tümlezyonlar kapalı ve sert bir yüzey ile kalın ölçekli

5 katı, keskin uçlu plak ile çok belirgin yükseklik; çok şiddetli eritem (aşırı kırmızı renklenme); hemen hementüm lezyonlar kapalı ve sert bir yüzey ile çok iri taneli, kalın ölçekli

Klinik başarı, genelde lezyonel değerlendirme sonuçları yok, minimal veya hafif olarak açıklanmıştır.

#Çalışma 1 sonuçlarında tedavi kesildikten sonraki 12 hafta boyunca tedavi sonrası dönem gözlenmiştir.

* “Klinik başarı” taşıyıcı ile karşılaştırıldığında istatistiksel olarak anlamlı sonuçlar vermiştir.

9

12 hafta tedavi sonunda Tazaroten %0,05 ve %0,1 Krem psöriazis plak kalınlığının azaltılmasında taşıyıcıya göre daha üstündür. Eritem iyileşmesi ve kabuklanmalar genelolarak Tazaroten %0,05 ve 0,1 kremde taşıyıcıdan belirgin olarak yüksektir. Tazaroten %0,1Krem hastalığın belirtilerinin şiddetini azaltmada Tazaroten %0,05 Kremden daha etkiliolmuştur. Ancak Tazaroten %0,1 krem, Tazaroten %0,05 kreme göre lokal irritasyona dahaçok sebep olabilir.

İki Kontrollü Klinik Çalışmada Psöriazis İçin Plak Kabarması, Kabuklanma ve Eritem

		Tazaroten %0,05 Krem						Tazaroten %0,1 Krem						Taşıyıcı Krem
Lezyon		Gövde/Kol/		Diz/Dirsek		Toplam		Gövde/Kol/		Diz/Dirsek		Toplam		Gövde/Kol/		Diz/Dirsek		Toplam
		Bacak		Lezyonları		tedavi		Bacak		Lezyonları		tedavi		Bacak		Lezyonları		tedavi
		Lezyonları						Lezyonları						Lezyonları
		Çalı	Çalı	Çalı	Çalı	Çalı	Çalı	Çalı	Çalı	Çalı	Çalı	Çalı	Çalı	Çalı	Çalı	Çalı	Çalı	Çalı	Çalı
		şma	şma	şma	şma	şma	şma	şma	şma	şma	şma	şma	şma	şma	şma	şma	şma	şma	şma
		1	2	1	2	1	2	1	2	1	2	1	2	1	2	1	2	1	2
		N=2	N=2	N=2	N=2	N=2	N=2	N=2	N=2	N=2	N=2	N=2	N=2	N=2	N=2	N=2	N=2	N=2	N=2
		18	10	18	10	18	10	21	11	21	11	21	11	29	14	29	14	29	14
Plak	B	2.29	2.50	2.40	2.52	2.28	2.51	2.34	2.52	2.35	2.49	2.32	2.51	2.28	2.51	2.35	2.51	2.29	2.51
Kabar	#	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-
ması	C	0.83	0.98	0.91	1.04	0.75	0.90	1.08	1.25	0.96	1.21	0.83	1.08	0.59	0.69	0.57	0.68	0.48	0.61
	-	*	*	*	*	*	*	*	*	*	*	*	*	-		-		-
	1	-		-		-		-		-		-		0.57		0.49		0.42
	2	0.75		0.73		0.60		0.87		0.73		0.63
	C 2 4	*		*		*		*		*		*
Kabuk	B	2.26	2.45	2.47	2.60	2.32	2.47	2.37	2.45	2.40	2.57	2.36	2.53	2.34	2.46	2.45	2.61	2.31	2.53
lanma	#	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-
	C	0.75	0.90	0.78	0.98	0.67	0.80	0.84	1.06	0.76	1.13	0.73	1.03	0.66	0.79	0.62	0.76	0.46	0.70
	-	-		*	*	*		*	*	*	*	*	*	-		-		-
	1	0.68		-		-		-		-		-		0.56		0.45		0.34
	2			0.62		0.51		0.79		0.61		0.59
	C 2 4			*		*		*		*		*
Eritem	B	2.26	2.51	2.17	2.40	2.23	2.48	2.25	2.53	2.17	2.42	2.21	2.51	2.24	2.47	2.17	2.34	2.24	2.47
	# C	0.49	0.65	0.44	0.66	0.40	0.62	0.49	0.82	0.57	0.82	0.42	0.78	0.42	0.46	0.38	0.44	0.37	0.47
	-	-	*	-	*	-		-	*	*	*	*	*	-		-		-
	1	0.52		0.44		0.41		0.55		-		-		0.43		0.34		0.33
	2									0.52		0.39
	C 2 4									*		*

0=yok, 1=hafif, 2=orta, 3=şiddetli ve 4=çok şiddetli olacak şekilde 0-4 ölçekle puanlanmış plak kabarması, kabuklanma ve eritem. B#=Ortalama Başlangıç Değeri Şiddeti: C-12=12 hafta tedavi sonunda BaşlangıçDeğerinden Ortalama Değişiklik: C-24=24 haftada Referans Değerinden Ortalama Değişiklik (tedavininsonundan 12 hafta sonra).

* Taşıyıcı ile karşılaştırıldığında istatistiksel olarak anlamlı sonuçlar vermiştir.Akne

İki büyük taşıyıcı kontrollü çalışmada, 12 yaş ve üstü hastaların hafif ile orta şiddetteki yüz bölgesi akne vulgaris tedavisinde günde bir kez uygulanan tazaroten %0,1 krem taşıyıcıya

10

göre önemli ölçüde daha etkili olmuştur. Bu iki çalışmada 12 haftalık tedavi sonrasında lezyon sayılarında yüzde olarak düşüşler aşağıdaki tabloda gösterilmiştir:

iki Kontrollü Klinik Çalışmada Akne için On iki Haftalık Tedavi Sonrasında Lezyonların Sayısında Düşüş

Tazaroten %0,1 Krem Taşıyıcı Krem Çalışma 1 Çalışma 1 Çalışma 1 Çalışma 1 N=218 N=206 N=218 N=205 Ortalama Yüzde Azalma İnflamatuar olmayan lezyonlar %46* %41* %27 %21 İnflamatuar lezyonlar %41* %44* %27 %25 Toplam lezyonlar %44* %42* %24 %21 Akne yok ve minimal akne yüzdesi %18* %20* %11 %6 Akne yok, minimal akne ve orta akne yüzdesi %55* %53* %36 %36

* Taşıyıcı ile karşılaştırıldığında istatistiksel olarak anlamlı sonuçlar vermiştir.

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Karsinogenez

Tazarotenin sıçanlara 0.025, 0.050 ve 0.125 mg/kg/gün dozlarında oral uygulanmasını takiben yapılan uzun süreli bir çalışmada herhangi bir artmış karsinojenik risk görülmemiştir.Sıçanlarda daha kısa süreli bir çalışmadan elde edilen farmakokinetik verilere dayanaraksıçanlardaki sistemik maruziyet; 0.125 mg/kg/gün'lük yüksek dozlarda kontrollü birfarmakokinetik çalışmada vücut yüzey alanının %35'inin üzerinde 2 mg/kg/cm2'ye %0.1tazaroten krem uygulanarak tedavi edilen psöriatik hastalarda görülen sistemik maruziyetin0.6 katına eşittir. Sıçanlarda bu tahmin edilen sistemik maruziyet, vücut yüzey alanının%15'ine 2 mg/cm2 olarak %0.1 tazaroten krem uygulanarak tedavi edilen akneli hastalardakimaksimum sistemik maruziyetin 2 katıdır.

%0.1 tazarotenin bir jel formülasyonu ile farelerde yapılan uzun süreli bir topikal uygulama çalışması 88 hafta boyunca sürdürülmüştür ve 0.05, 0.125, 0.25 ve 1 mg/kg/gün dozlarda(ciddi dermal irritasyona bağlı olarak 41 hafta sonra erkeklerde 0.5 mg/kg/günedüşürülmüştür) kontrol hayvanlarla karşılaştırıldığında hiçbir karsinojenik etki görülmemiştir.Yüksek dozda sistemik maruziyet, kontrollü bir farmakokinetik çalışmada vücut yüzeyalanının %35'ine 2 mg/cm2 olarak uygulanan %0.1 tazaroten krem ile tedavi edilen psöriatikhastalarda görülenin 3.9 katı ve vücut yüzey alanının %15'ine 2 mg/cm2 şeklinde %0.1tazaroten krem uygulanarak tedavi edilen akneli hastalardaki sistemik maruziyetin 13 katıdır.Foto ko-karsinojenisitenin değerlendirilmesinde, 40 haftaya kadar %0.001, %0.005 ve %0.01tazaroten jel formülasyonunun kronik topikal dozu tüysüz farelere ultraviyole radyasyonmaruziyeti ile uygulandığında tümör oluşma ortalama süresi azalmış ve tümör sayısı artmıştır.

Mutajenez

Tazarotenin Ames analizinde mutajenik olmadığı ve insan lenfosit analizinde yapısal kromozomal aberasyonlara neden olmadığı tespit edilmiştir. Tazaroten, CHO/HGPRT memeli

11

hücre gen mutasyon analizinde mutajenik değildir ve in vivo fare mikronükleus testinde klastojenik değildir.

Üreme toksisitesi

Çiftleşmeden 70 gün önce uygulamaya başlanan erkek sıçanlarda ve çiftleşmeden 14 gün önce tedaviye başlanıp gestasyon ve laktasyon döneminde uygulamaya devam edilen dişisıçanlarda tazaroten jelin 0.125 mg/kg/gün topikal uygulamasının sıçanlarda doğurganlığıazaltması meydana getirmediği gösterilmiştir. Başka bir çalışmadan elde edilen verilere göre,kontrollü bir farmakokinetik çalışmada sıçanlarda maksimum sistemik ilaç maruziyeti,psöriatik bir hastanın tazaroten %0.1 krem 2 mg/cm ile %35 vücut yüzey alanı tedavisinin0.6 katı ve akneli bir hastanın tazaroten %0.1 krem 2 mg/cm ile %15 vücut yüzey alanıtedavisinin 2 katı kadardır.

6.FARMASÖTİK ÖZELLİKLERİ6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Benzil alkol Karbomer 974PDisodyum EDTAPoloksamer 407Sıvı parafinSodyum hidroksitSodyumtiyosülfat pentahidratSorbitan monostearatSaf su.

6.2 Geçimsizlikler

Tazaroten, oksitleyici ajanlara duyarlıdır ve bazlarla temas ettiğinde ester hidrolizi gerçekleşebilir.

6.3 Raf ömrü

24 ay

Kapak açıldıktan sonra 12 ay.

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirlerAçılmadan önce

ZORANTE'yi 25°C'nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

Açıldıktan sonra

ZORANTE 25°C'nin altındaki oda sıcaklığında 12 ay saklanabilir.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

Karton kutuda, polietilen kapaklı iç tarafı lakla kaplanmış alüminyum tüp, 60 g

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

12

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller "Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği" ve "Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelikleri "ne uygun olarak imhaedilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Farma-Tek İlaç San. ve Tic. A.Ş.

Şerifali Mah. Bayraktar Bulvarı Beyan Sok.

No:12 34775 Ümraniye/ İstanbul

8. RUHSAT NUMARA SI(LARI)

2018/66

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 13/02/2018

Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

13

¹

²

³

⁴