Adasuve 9.1 Mg İnhalasyon İçin Kullanımahazir Toz Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİLERİ

T Bu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini sağlayacaktır. Meydana gelen herhangi bir yan etkiyi raporlayarak yardımcı olabilirsiniz. Yanetkilerin nasıl raporlanacağını öğrenmek için 4. Bölümün sonuna bakabilirsiniz.

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

ADASUVE 9.1 mg inhalasyon için kullanıma hazır toz

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Her bir inhaler dozu 10 mg loksapin içerir (9.1 mg aktarılan doz).

Yardımcı maddeler:

Yardımcı maddeler için 6.1 'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

İnhalasyon için kullanıma hazır toz.

Bir ucunda ağızlık, diğer ucunda çıkıntı yapan çekme tablası olan beyaz cihaz.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

ADASUVE şizofreni hastalarında ve bipolar bozukluğu olan hastalarda gelişen hafıf-orta şiddette ajitasyonun hızla kontrol altına alınması için kullanılır. Hastalar akut ajitasyonsemptomlarının kontrol altına alınmasının hemen ardından düzenli tedavi almayabaşlamalıdır.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

ADASUVE yalnızca hastane ortamında ve profesyonel bir sağlık mensubunun gözetiminde verilmelidir.

Olası ciddi solunum sistemi ile ilgili yan etkilerin (bronkospazm) tedavisi için kısa etkili bcta-agonist bronkodilatör ilaçlar hazır bulundurulmalıdır.

Pozoloji / Uygulama sıklığı ve süresi:

ADASUVE'un önerilen başlangıç dozu 9.1 mg'dır. Gerekirse 2 saat sonra ikinci bir doz verilebilir. İki dozdan fazla verilmemelidir.

Eğer hasta daha önce 9.1 mg'lık dozu tolere edememişse, ya da doktor daha düşük bir dozun daha uygun olduğuna karar verirse 4.5 mg'lık daha düşük bir doz verilebilir. Düşük dozformu bulunmadığı durumlarda tedavi kesilmelidir.

Her bir dozun uygulanmasından sonra hasta ilk bir saat boyunca bronkospazm belirti ve bulguları açısından gözlenmelidir.

Uygulama şekli:

İnhalasyon yoluyla kullanım içindir.

ADASUVE mühürlü poşetlerde paketlenmiştir ve kullanılacağı zamana kadar poşet içinde kalmalıdır.

ADASUVE gerektiği zaman poşetten çıkartılır. Çekme tablası çıkarıldığında, ADASUVE'un kullanılmaya hazır olduğunu gösteren yeşil bir ışık yanar (çekme tablası çekildikten sonraADASUVE 15 dakika içinde kullanılmalıdır). ADASUVE'un inhalasyonu için hastaağızlıktan kesintisiz, derin bir nefes alır. İnhalasyonun tamamlanmasından sonra hastaağzından ağızlığı çıkartır ve kısa bir süre için nefesini tutar. Yeşil ışığın sönmesiADASUVE'un inhalasyonunun tamamlandığını gösterir. Kullanım sırasında cihazın dışyüzeyi ısınabilir. Bu durum normaldir.

ADASUVE'un nasıl kullanılacağı ile ilgili talimatların tamamı için ilacın kullanma talimatında bulunan sağlık personeli için bilgiler bölümüne bakınız.

2

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek / Karaciğer Yetmezliği:

ADASUVE böbrek ya da karaciğer yetersizliği olan hastalarda araştırılmamıştır. Mevcut veri yoktur.

Pediyatrik popülasyon:

Çocuklarda (18 yaşından küçük) ADASUVE'un etkililik ve güvenliliği belirlenmemiştir. Mevcut veri yoktur.

Geriyatrik Popülasyon:

65 yaş üstü hastalarda ADASUVE'un etkililik ve güvenliliği belirlenmemiştir. Mevcut veri yoktur.

4.3. Kontrendikasyonlar

ADASUVE, aşağıdaki durumlarda kullanılmamalıdır:

- Etken maddeye ya da amoksapine karşı aşırı duyarlılık

- Akut solunum sistemi hastalığı belirti ve bulgularını (örneğin hırıltılı solunum) gösterenhastalar veya astım ya da kronik obstrüktif akciğer hastalığı (KOAH) gibi aktif hava yollarıhastalığı olan hastalar (bakınız bölüm 4.4).

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Tam doz loksapinin uygulanabilmesi için ADASUVE inhalerin doğru kullanımı önemlidir. Sağlık personeli, hastanın inhaleri doğru bir şekilde kullanacağından emin olmalıdır.

Hastalar beraberinde diğer antipsikotikler başta olmak üzere başka tıbbi ürünler kullanmakta ise ADASUVE'un etkililiği sınırlı olabilir.

Bronkospazm

Astım ve KOAH hastalarında yapılan plasebo kontrollü klinik çalışmalarda bronkospazm sıklıkla gözlenmiştir. Bronkospazm eğer gelişirse, tipik olarak dozun alınmasından sonraki25 dakika içinde gelişmektedir. Bu nedenle ADASUVE alan hastalar dozun verilmesinitakiben uygun bir şekilde gözlenmelidir. ADASUVE diğer akciğer hastalığı olan hastalardaaraştırılmamıştır. ADASUVE tedavisinden sonra bronkospazm gelişmesi durumunda,bronkospazm salbutamol gibi kısa etkili bir beta-agonist bronkodilatör ile tedavi edilmelidir

3

(bakınız bölüm 4.2 ve 4.8). Herhangi bir solunum sistemi belirtisi ya da semptomu gelişen hastalarda ADASUVE yeniden kullanılmamalıdır (bakınız bölüm 4.3).

Hipoventilasvon

Loksapinin santral sinir sistemi üzerine etkileri göz önüne alındığında, ADASUVE, hipovijilansı olan veya alkol veya santral etkili diğer ilaçlara bağlı (anksiyolitikler, çoğuantipsikotikler, hipnotikler, opiyatlar v.b.) santral sinir sistemi depresyonu bulunan hastalargibi solunumu sıkıntılı hastalarda dikkatli kullanılmalıdır (bakınız bölüm 4.5).

Demansa bağlı psikozu olan yaslı hastalar

ADASUVE, demansa bağlı psikozu olanlar dahil, yaşlı hastalarda çalışılmamıştır. Gerek atipik, gerekse geleneksel antipsikotik tıbbi ürünlerle yapılan klinik çalışmalar demansa bağlıpsikozu olan yaşlı hastaların, plasebo kullanan hastalarla karşılaştırıldığında, ölüm risklerinindaha yüksek olduğunu göstermiştir. ADASUVE'un demansa bağlı psikozu olan hastalarıntedavisinde endikasyonu yoktur.

Ekstrapiramidal belirtiler

Ekstrapiramidal belirtiler (akut distoni dahil) antipsikotiklerin sınıf etkisi olarak bilinir. Bilinen ekstrapiramidal belirti öyküsü olan hastalarda ADASUVE dikkatli kullanılmalıdır.

Tardif diskinezi

Eğer loksapine ile tedavi edilen bir hastada tardif diskinezi belirti ve bulgulan ortaya çıkarsa ilacın bırakılması düşünülmelidir. Bu semptomlar, tedavi kesildikten sonra geçici olarakkötüye gidebilir hatta tedavi kesildikten sonra ortaya çıkabilir.

Nöroleptik rnalign sendrom (NMS)

NMS'nin klinik belirtileri yüksek ateş, kas rijiditesi, mental durum değişikliği ve otonomik dengesizliktir (düzensiz nabız ve kan basıncı, taşikardi, terleme ve kalp ritm bozuklukları).Bunlara ek olarak, kreatinin fosfokinaz seviyesinde artış, miyoglobinüri (rabdomiyoliz) veakut böbrek yetersizliği görülebilir. Eğer hastada, NMS geliştiğini gösteren belirti ve bulgulargözlenirse veya hastada NMS'nin diğer klinik belirtileri olmaksızın nedeni açıklanamayanyüksek ateş varsa ADASUVE kesilmelidir.

4

Hipotansiyon

ADASUVE verilen ajite hastalarda yapılan kısa dönemli (24 saatlik), plasebo kontrollü çalışmalarda, hafif derecede hipotansiyon bildirilmiştir. Eğer vazopresör tedavi gerekirsenoradrenalin ya da fenilefrin tercih edilir. Loksapin kaynaklı kısmi alfa adrenoreseptörblokajı durumunda, beta adrenoreseptörlerin uyarılması hipotansiyonu ağırlaştırabildiğinden,adrenalin kullanılmamalıdır (bakınız bölüm 4.5).

Kardivovasküler

Kardiyovasküler hastalığı bulunan hastalarda ADASUVE'un kullanımı ile ilgili veri yoktur. ADASUVE'un bilinen kardiyovasküler hastalığı (miyokard enfaktüsü ya da iskemik kalphastalığı, kalp yetersizliği ya da ileti bozuklukları), serebrovasküler hastalığı olanlarda ya dahipotansiyona yol açan durumlarda (dehidratasyon, hipovolemi ve antihipertansif ilaçtedavisi) kullanımı önerilmez.

OT Aralığı

ADASUVE'un tek doz ve tekrarlayan dozlarda kullanımı ile klinik olarak anlamlı QT uzaması ortaya çıkmamaktadır. Bilinen kardiyovasküler hastalığı olan ya da ailesinde QTuzaması öyküsü olan veya beraberinde QT aralığını uzattığı bilinen başka ilaçlar kullananhastalarda dikkatli kullanılmalıdır. QTc aralığını uzattığı bilinen tıbbi ürünlerle etkileşiminedeniyle QTc uzamasının potansiyel riski bilinmemektedir.

Nöbetler/konviilzivonlar

Loksapin nöbet geçirme eşiğini düşürdüğünden, konvülsif hastalık öyküsü olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır. Antipsikotik dozlarda oral loksapin alan hastalarda nöbetlerbildirilmiştir ve nöbetler, rutin antikonvülzan ilaç tedavisine devam eden epileptik hastalardabile gelişebilir (bakınız bölüm 4.5).

5

Antikolineriik etkinlik

ADASUVE antikolinerjik etkinliği nedeni ile glokom hastalarında ya da idrar retansiyonuna eğilimli hastalarda, özellikle beraberinde antikolinerjik tipte bir anti-parkinson ilaç almıyorsadikkatle kullanılmalıdır.

İntoksikasyon ya da fiziksel hastalıkdeliryum

İntoksikasyon ya da deliryuma bağlı ajitasyonu olan hastalarda ADASUVE'un güvenliliği ve etkililiği değerlendirilmemiştir, intoksikasyon ya da deliryumdaki hastalarda ADASUVEdikkatle kullanılmalıdır (bakınız bölüm 4.5).

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Benzodiazepinlerin ya da diğer hipnosedatiflerin ya da solunum baskılayıcı ilaçların eş zamanlı verilmesi durumunda aşırı sedasyon, solunumun baskılanması ya da solunumyetmezliği gelişebilir. Eğer loksapine ek olarak benzodiazepin tedavisinin gerektiğidüşünülüyorsa, hasta aşın sedasyon ve ortostatik hipotansiyon açısından izlenmelidir.

İnhale edilen loksapin ve 1 mg intramüsküler lorazepam kombinasyonu ile yapılan bir çalışmada, ilaçların tek başına uygulanmaları ile karşılaştırıldığında bu kombinasyonun,solunum sayısı, nabız oksimetresi, kan basıncı veya kalp atım hızı üzerinde anlamlı bir etkisibulunmamıştır. Lorazepamın daha yüksek dozları ile çalışma yapılmamıştır. Kombinasyonunsedasyon üzerindeki etkilerinin aditif olduğu görülmüştür.

ADASUVE'nin diğer ilaçları etkileme potansiyeli

Loksapinin sitokrom P450 (CYP450) izoenzimleri ve ile metabolize olan veya insan üridin 5'-difosfoglukuronosil transferazlan (UGT'ler) tarafından glukuronide edilen tıbbi ürünlerleklinik olarak önemli farmakokinetik etkileşimlere neden olması beklenmez.

Eğer loksapin, örneğin fenotiazinler ya da butirofenonlar, klozapin, trisklikler ya da seçici serotonin gerialım inhibitörleri (SSRI'ler), tramadol, meflokin gibi nöbet eşiğini düşürdüğübilinen ilaçlarla kombine ediliyorsa, dikkatli olunması önerilir (bakınız bölüm 4.4).

6

İn vitro

çalışmalar loksapinin bir P-glikoprotein (P-gp) substratı olmadığını ancak P-gp'yi inhibe ettiğini göstermiştir. Bununla birlikte terapötik konsantrasyonlarda, klinik olarakanlamlı bir şekilde, diğer tıbbi ürünlerin P-gp-aracılı transportunu baskılaması beklenmez.

Loksapinin SSS üzerindeki etkileri göz önüne alındığında, ADASUVE, alkol veya anksiyolitikler, çoğu antipsikotikler, hipnotikler, opiyatlar ve benzerleri gibi santral etkilidiğer tıbbi ürünlerle birlikte dikkatli kullanılmalıdır. Alkol ya da tıbbi ürün (gerek reçeteligerekse yasadışı tıbbi ürünler) intoksiyonlarında loksapinin kullanımı değerlendirilmemiştir.Loksapin, eğer diğer SSS baskılayıcıları ile birlikte kullanılırsa ciddi solunum baskılanmasınaneden olabilir (bakınız bölüm 4.4).

Diğer ilaçların ADASUVE'i etkileme potansiyeli

Loksapin, flavin içeren mono-oksijenazlar (FMO'lar) ve bir çok CYP450 izoenzimi için bir substrattır (bakınız bölüm 5.2). Bu nedenle loksapinin bireysel bir izoform üzerine etkisininneden olduğu metabolik etkileşim riski sınırlıdır. Eş zamanlı olarak bu enzimlerin gerekbaskılayıcısı gerekse indükleyicisi olan başka tıbbi ürünlerle tedavi edilen hastalarda,özellikle eş zamanlı verilen tıbbi ürünün loksapin metabolizmasında rol alan bir kaç enzimibaskıladığı ya da indüklediği biliniyorsa, dikkatli olunmalıdır. Bu tür tıbbi ürünler,ADASUVE'nin etkililik ve güvenliliğini düzensiz bir şekilde değiştirebilirler. Eğermümkünse CYP1A2 inhibitörlerinin (örneğin fluvoksamin, siprofloksasin, enoksasin,propranolol ve rofekoksib) eşzamanlı kullanımından kaçınılmalıdır.

Adrenalin

Loksapin ve adrenalinin birlikte verilmesi hipotansiyonun ağırlaşmasına neden olabilir (bakınız bölüm 4.4).

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel Tavsiye

Gebelik Kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

ADASUVE ün çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda kullanımı ve doğum kontrol ilaçları üzerine etkisi ile ilgili yeterli ve iyi kontrol edilen çalışma bulunmamaktadır.

7

Gebelik dönemi:

Annenin gebeliğinin üçüncü trimestri boyunca kullandığı antipsikotiklere tekrarlayan bir şekilde maruz kalan yenidoğanlar, doğumu takiben şiddeti ve süresi değişkenlik gösterenekstrapiramidal ve/veya çekilme semptomları gibi advers reaksiyon riski altındadır.Ajitasyon, hipertoni, hipotoni, tremor, somnolans, solunum sıkıntısı veya beslenmebozuklukları bildirilmiştir. Dolayısıyla, yenidoğanlarm izlenmesi gerekmektedir.ADASUVE, gebelikte yalnızca; beklenen faydalar, fetüs açısından doğabilecek risklerdenaçıkça daha fazla ise kullanılmalıdır.

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik /ve-veya/ embriyonal/fetal gelişim /ve-veya/ doğum /ve-veya/ doğum sonrası gelişim üzerindeki etkiler bakımından yetersizdir (bkz.bölüm 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

ADASUVE gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

Loksapin ve metabolitlerinin süte geçme oranı bilinmemektedir. Bununla birlikte loksapin ve metabolitlerinin emziren köpeklerde süte geçtiği gösterilmiştir. Hastalar loksapin aldıktansonra 48 saat boyunca emzirmemeleri ve bu süre içinde salgılanan sütü sağıp atmaları içinuyarılmalıdır.

Üreme yeteneği/fertilite

Loksapinin insan üreme yeteneği üzerindeki etkileri ile ilgili spesifik veri bulunmamaktadır. İnsanlarda, antipsikotiklerle uzun süreli tedavinin libido kaybı ve amenoreye yol açabileceğibilinmektedir. Dişi sıçanlarda, üreme üzerinde etkiler gözlenmiştir (bakınız bölüm 5.3).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

ADASUVE'un araç ve makine kullanma yeteneği üzerinde önemli etkileri vardır. Sedasyon/somnolans, yorgunluk ya da başdönmesi olasılığı nedeni ile hastalar, loksapinkullandıklarında kendilerinde advers etki görülmediğine emin oluncaya kadar, motorluaraçlar dahil olmak üzere riskli olabilecek araçlar kullanmamalıdır (bakınız bölüm 4.8).

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlik profilinin özeti

Klinik çalışma verilerinden elde edilen advers reaksiyonların değerlendirmesi, ADASUVE 4.5 mg (265 hasta) ya da ADASUVE 9.1 mg (259 hasta) ile tedavi edilen 524 yetişkin

şizofreni (şizoaffektif bozukluğu olan 27 hasta da dahil) ya da bipolar bozuklukla ilişkili

8

ajite hastanın dahil olduğu iki Faz 3 ve bir kısa dönemli (24 saat) Faz 2A plasebo kontrollü klinik çalışmaya dayanmaktadır.

Ajite hastalarda yapılan çalışmalarda, bronkospazm sık olmayan ancak ciddi bir advers reaksiyon olarak bildirilmiş olmakla birlikte, aktif havayolu hastalığı olan hastalarda sıkolarak bildirilmiştir ve genellikle kısa etkili beta-agonist bir bronkodilatör ile tedavigerektirmiştir. ADASUVE tedavisi sırasında en sık bildirilen advers reaksiyonlar, tatbozukluğu (disguzi), sedasyon/uykuya meyil (somnolans) ve başdönmesidir (başdönmesi,plasebo alan hastalarda loksapin alanlara göre daha yaygın görülmüştür).

İstenmeyen reaksiyonlar

Aşağıda sıralanan istenmeyen reaksiyonlar şu şekilde sınıflandırılmıştır: Çok yaygın (>1/10), yaygın (>1/100 ila <1/10), yaygın olmayan (>1/1,000 ila <1/100), seyrek (>1/10,000 ila<1/1,000), çok seyrek (< 1/10,000).

Sinir Sistemi Bozuklukları

Çok yaygın: Sedasyon/somnolans Yaygın: Baş dönmesi

Yaygın olmayan: Distoni, disknezi, okülogirasyon, tremor, akatizi/huzursuzluk

Vasküler bozukluklar

Yaygın olmayan: Hipotansiyon

Solunum sistemi, toraks ve mediasten hastalıkları

Yaygın: Boğaz iritasyonu

Yaygın olmayan: Bronkospazm (nefes darlığı dahil)

Gastrointestinal bozukluklar

Çok yaygın: Disguzi Yaygın: Ağız kuruluğu

Genel bozukluklar ve uygulama yeri sorunları

Yaygın: Yorgunluk

Seçilmiş istenmeyen reaksiyonların tanımlanması

9

Bronkospazm

Şizofreni ya da bipolar bozuklukla ilişkili ajite, aktif solunum yolu hastalığı olmayan hastalarda yapılan kısa dönemli (24 saat), plasebo-kontrollü çalışmalarda; ADASUVE iletedavi edilenlerde bronkospazmın (hırıltılı solunum, nefes darlığı ya da öksürük bildirimlerinikapsayan) yaygın olmadığı görülmüştür. Fakat, hafıf-orta persistan astımı veya orta-ağırKOAH'ı olan hastalan kapsayan plasebo kontrollü klinik çalışmalarda bronkospazmın çokyaygın olduğu bildirilmiştir. Dozun verilmesinden sonraki 25 dakika içinde oluşan buolayların çoğunun hafıf-orta şiddette olduğu ve bir inhale bronkodilatörle düzeltilebileceğibelirtilmiştir.

Sürekli oral loksapin kullanımında görülen istenmeyen reaksiyonlar

Loksapinin kronik oral kullanımında bildirilen istenmeyen reaksiyonlar arasında sedasyon ve uyku hali; ekstrapiramidal semptomlar (örneğin tremor, akatizi, rijidite ve distoni);kardiyovasküler etkiler (örneğin taşikardi, hipotansiyon, hipertansiyon, ortostatikhipotansiyon, sersemlik ve senkop); ve antikolinerjik etkiler (örneğin göz kuruluğu, bulanıkgörme ve idrar retansiyonu) vardır.

Şüpheli advers reaksiyonların ranorlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)' ne bildirmeleri gerekmektedir

twww.titck.gov.trtufamfojtitck. gov.tr

; tel: O 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Klinik çalışmalarda, ADASUVE'un aşın doz kullanımı vakası bildirilmemiştir.

Kazara olan doz aşımı durumunda, belirti ve bulgular, alman doz sayısına ve hastanın kişisel toleransına bağlıdır. Klinik bulgular; loksapinin farmakolojik etkilerinden beklendiği gibi,SSS'nin ve kardiyovasküler sistemin hafif depresyonundan, derin hipotansiyon, solunumdepresyonu ve bilinç kaybına kadar değişebilir (bakınız bölüm 4.4). Ekstrapiramidalsemptomların ve/veya konvülzif nöbetlerin ortaya çıkma olasılığı akılda tutulmalıdır. Oralloksapin doz aşımını takiben gelişen böbrek yetersizliği bildirilmiştir.

10

Doz aşımının tedavisi temel olarak semptomatik ve destekleyici tedavidir. Şiddetli hipotansiyonun noradrenalin veya fenilefrine yanıt vermesi beklenebilir. Kısmi adrenerjikblokajı olan hastalarda, adrenalin tedavisi daha fazla kan basıncı düşmesine neden olacağıiçin kullanılmamalıdır (bakınız bölüm 4.4 ve 4.5). Şiddetli ekstrapiramidal reaksiyonlarantikolinerjik antiparkinson ajanlar veya difenhidramin hidroklorid ile tedavi edilmeli veendikasyonu varsa antikonvülzan tedavi başlanmalıdır. Ek önlemler arasında oksijen veintravenöz sıvı verilmesi vardır.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler:

Farmakoterapötik grup: Psikoleptikler, antipsikotikler ATC Kodu: N05AH01

Loksapinin etkinliği, yüksek afınite gösterdiği dopamin D2 reseptörü ve serotonin 5HT2A reseptörlerine antagonistik etkisi ile açıklanmaktadır.

Loksapin, noradrenerjik, histaminerjik ve kolinerjik reseptörlere bağlanır ve bu sistemlerle etkileşimi farmakolojik etkilerinin spektrumunu etkileyebilir.

Birçok hayvan türünde, sakinleştirici etkileri ve agresif davranışların baskılanması ile ilişkili subkortikal inhibitor alanların uyanlabilirlik seviyesinde değişiklikler gözlenmiştir.

11

Klinik Etkililik

En az orta düzeyde (14 veya üzeri) Pozitif ve Negatif Sendrom Ölçeği (PANSS) Eksite Bileşeni (PEC) (zayıf dürtü kontrolü, gerilim, düşmanlık, işbirliği yapmama ve heyecan) olanakut ajitasyonlu hastalar iki Faz 3 çalışmasına dahil edilmiştir. Çalışma 004-301'e dahilolmak için şizofreni tanısı, Çalışma 004-302'ye ise bipolar bozukluk (mevcut atak manik yada karma) tanısı almış olmak şartı aranmıştır. Belirgin ve uzun süreden beri psikiyatrikhastalığı bulunan,yıllar önce hastalık tanısı konulmuş (Mental Hastalıklar Tanı ve İstatistik ElKitabı, 4. Basım (DSM-IV)) ve geçmişte hastaneye yatış öyküsü olan hastalardır. Hastalar;plasebo, ADASUVE 4.5 mg ve ADASUVE 9.1 mg gruplarına randomize edilmiştir.

Çalışma 004-30l'e randomize edilen hastaların ortalama yaşı 43.1, Çalışma 004-302'ye randomize edilenlerin ise 40.8 dir: genç erişkinlerin (18-25 yaş) oranı her iki çalışmada dadüşük oranlardadır (%7.3). Şizofreni çalışmasında kadınların oranı düşüktür (%26.5) veÇalışma 004-302'de hastaların yaklaşık yarısı erkektir (%49.7). Dozun verildiği sırada,şizofreni hastalarının %35'i eşzamanlı antipsikotik ilaçlar kullanırken, bipolar bozukluğuolan hastaların %13'ü bu ilaçları kullanmaktadır. Her iki Faz 3 çalışmasındaki hastalannbüyük kısmı sigara kullanmaktadır. Şizofreni hastalarında halen sigara içenlerin oranı %82,bipolar bozukluğu olan hastalarda ise %74'dür.

İlk dozdan sonra ajitasyonu yeterince yatışmayan hastalara birinci dozdan en az 2 saat sonra ikinci bir doz verilmiştir. Eğer ihtiyaç duyuluyorsa 2. dozdan en az 4 saat sonra, üçüncü birdoz daha verilmiştir. Tıbbi olarak gerektiğinde, kurtarma ilacı (intramusküler lorazepam)verilmiştir. Birincil sonlanım noktası; her iki ADASUVE dozunun plaseboya oranla, ilk dozutakiben 2. saatteki PEC skorunun başlangıca göre mutlak değişimidir. Diğer sonlanımnoktaları; PEC ve Klinik Global İzlenimdir (1.dozdan 2 saat sonra ve kurtarma ilacı alsın yada almasın, her gruptaki 1, 2 veya 3 doz çalışma ilacı alan tüm hastalarda iyileşme (CGI-I)gösterenler).

Başlangıca göre toplam PEC skorunda >%40 azalma olan ya da CGI-I skoru 1 (çok çok iyi) ya da 2 (çok iyi) olan hastalar; yanıt verenler olarak kabul edilmiştir.

Hem şizofreni hastalarında hem de bipolar bozukluğu olan hastalarda, 1. dozdan 10 dakika sonraki ilk değerlendirmede ve 24 saatlik değerlendirme süresi boyunca takip eden

12

değerlendirmelerde, hem 4.5 mg'lık hem de 9.1 mg'lık dozlarda, ajitasyondaki azalmanın belirgin olduğu saptanmıştır.

Popülasyonun özellikleri (yaş, ırk ve cinsiyet) açısından bakıldığında, bu alt gruplarda, yanıtta ayırıcı bir fark tespit edilmemiştir.

Başlıca bulgular için, aşağıdaki tabloya bakınız.

Pivot etkililik çalışmalannındaki başlıca bulgular: ADASUVE 4.5 mg, 9.1 mg ve plasebo

arasındaki karşılaştırmalar

Çalışma Hastaları 004-301 Şizofreni BİP 004-302 olar bozukluk Tedavi N PBO 115 4.5 mg 116 9.1 mg 112 PBO 105 4.5 mg 104 9.1 mg 105 PEC değişikliği Başlangıç 17.4 17.8 17.6 17.7 17.4 17.3 Doz sonrası 2. saatte değişim -5.5 -8.T -8.6* -4.9 -8.1* -9.0* SS 4.9 5.2 4.4 4.8 4.9 4.7 PEC Yanıt verenler Doz sonrası 30, dakika % 27.8 % 46.6 % 57.1 % 23.8 % 59.6 % 61.9 Doz sonrası 2. saat % 38.3 % 62.9 % 69.6 % 27.6 % 62.5 % 73.3 CGI-I Yanıt verenler % CGI-I Yanıt verenler %35.7 % 57.4 % 67.0 % 27.6 % 66.3 % 74.3 Gereken Dozlar# Bir % 46.1 % 54.4 % 60.9 % 26.7 % 41.3 % 61.5 İki % 29.6 % 30.7 % 26.4 % 41.0 % 44.2 % 26.0 Üç % 8.7 % 8.8 % 7.3 % 11.4 % 5.8 % 3.8 Kurtarma % 15.6 % 6.1 % 5.4 % 21.0 % 8.6 % 8.6

*= pO.OOOl +=p<0.01

PEC Yanıt verenler^ Başlangıca göre PEC'de >% 40 değişim;

CGI-I Yanıt verenler= CGI-I skoru 1 (çok çok iyi) ya da 2 (çok iyi) olanlar PBO= plasebo SS= Standart Sapma

Şizofreni ve şizoaffektif bozukluğu olan toplam 129 hastayı kapsayan bir destekleyici Faz 2 tek doz çalışmasında, 2 saat sonraki PEC değişimindeki azalmanın, plasebo için -5.0,

13

ADASUVE 4.5 mg için -6.7 ve ADASUVE 9.1 mg için -8.6 (p<0.001) olduğu tespit edilmiştir. Kurtarma ilacı sırasıyla hastaların % 32.6, %11.1 ve %14.6'sına uygulanmıştır.

Pediatrik Popülasyoıı

Avrupa İlaç Ajansı, doğumdan 12 yaşma kadar olan pediatrik popülasyon alt grubundaki şizofreni tedavisinde ve doğumdan 10 yaşma kadar olan pediatrik popülasyon alt grubundakibipolar bozukluk tedavisinde ADASUVE çalışmalarının sonuçlarının sunulmasızorunluluğundan vazgeçmiştir (pediatrik kullanım bilgileri için bakınız bölüm 4.2).

Avrupa İlaç Ajansı 12 yaşından 18 yaşına kadar olan pediatrik popülasyon alt grubundaki şizofreni tedavisinde ve 10 yaşından 18 yaşına kadar olan pediatrik popülasyon altgrubundaki bipolar bozukluk tedavisinde ADASUVE çalışmalarının sonuçlarının sunulmasızorunluluğunu ertelemiştir (pediatrik kullanım bilgileri için bakınız bölüm 4.2).

5.2.Farmakokinetik özellikler:

Emilim:

ADASUVE'un verilmesi loksapinin, ortalama 2 dakika içinde maksimum plazma konsantrasyonuna (Tmax) ulaşarak, hızlı emilimiyle sonuçlanır. Sağlıklı kişilerdeuygulamadan sonraki ilk iki saatteki loksapin maruziyeti

(AUC-2saat,-2saat,

terapötik etkibaşlangıcı ile ilgili erken maruziyetin bir ölçütüdür), 4.5 mg.lık doz için 25.6 ng*s/mL ve 9.1mg.lık doz için 66.7 ng*s/mL dir.

Loksapinin farmakokinetik parametreleri, kronik, sabit antipsikotik ilaç tedavisi alan hastalarda, 4 saatte bir tekrarlanan toplam 3 doz ADASUVE uygulanmasını takibenbelirlenmiştir (gerek 4.5 mg, gerekse 9.1 mg). Ortalama zirve plazma konsantrasyonlarıADASUVE'un ilk ve 3. dozlarında benzer olması, 4 saatlik doz aralığı boyunca minimalbirikimi gösterir.

14

Dağılım:

Loksapin plasmadan hızla uzaklaştırılır ve dokulara dağılır. Hayvanlarda yapılan çalışmalar, oral uygulamayı takiben ilk dağılımın akciğerler, beyin, dalak, kalp ve böbrekte olduğunugöstermiştir. Loksapin %96.6 oranında plazma proteinlerine bağlanır.

Bivotransformasyon:

Loksapin ağırlıklı olarak karaciğerde metabolize olur ve bir çok metaboliti oluşur. Ana metabolik yolaklar 8-OH-loksapin ve 7-OH-loksapin oluşan hidroksilasyon, loksapin N-oksitoluşan N-oksidasyon ve amoksapin oluşan demetilasyondur. ADASUVE'un insanlardagözlenen metabolitlerinin sıralaması (sistemik maruziyete göre), 8-OH-loksapin » loksapinN oksit > 7-OH-loksapin > amoksapin şeklinde olup, 8-OH-loksapinin plazma seviyeleri anabileşiğe benzerdir. 8-OH-loksapin D2 reseptöründe farmakolojik olarak aktif değilken, minörmetabolit olan 7-OH-loksapin D2 reseptörlerine yüksek bağlanma afınitesine sahiptir.Loksapin bir çok CYP450 isoenziminin substratıdır;

in vitro

çalışmalar 7-OH- loksapininesas olarak CYP3A4 ve 2D6 tarafından, 8-OH-loksapinin esas olarak CYP1A2, amoksapininbaşlıca CYP3A4, 2C19 ve 2C8, ve loksapin N-oksitin de FMO'lar tarafındanoluşturulduğunu göstermiştir.

Loksapin ve metabolitlerinin (amoksapin, 7-OH-loksapin, 8-OH-loksapin ve loksapin-N-oksit) CYP450-aracılıklı ilaç metabolizmasını inhibe etme potansiyeli CYPs 1A1, 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ve 3A4 ile

in vitroIn vitroin vitro

çalışmalar, loksapin ve 8-OH loksapinin, UGT1A1,1A3, 1A4, 2B7 ve 2B15 inhibitörleri olmadığını göstermektedir.

Eliminasvon:

Loksapinin atılımı ağırlıklı olarak ilk 24 saat içinde olur. Metabolitler, idrarla konjüge, feçesle konjüge olmamış formda atılır. Terminal eliminasyon yarı ömrü (T'A) 6 ila 8 saatarasında değişir.

15

Doürusallık/Doğrusal olmayan durum:

Klinik doz aralığında, ADASUVE'un uygulanmasını takiben ortalama plazma loksapin konsantrasyonları doğrusal seyreder. AUC0-2saat, AUCinf, ve Cmax doza bağımlı olarakartar.

Özel hasta popülasvonlarındaki farmakokinetikler:

Sigara içenler

Sigara içenler ve içmeyenlerin maruziyetlerinin karşılaştırıldığı bir popülasyon farmakokinetik analizi, CYPlA2'yi indükleyen sigara içmenin, ADASUVE maruziyetiüzerinde minimal etkisinin olduğunu göstermiştir. Sigara içme durumuna göre dozayarlaması yapılması önerilmez.

Sigara içen kadınlarda ADASUVE ve onun aktif metaboliti 7-OH-loksapine maruziyet (AUCinf), muhtemelen sigara içenlerdeki loksapin klirensindeki artışa bağlı olarak, sigaraiçmeyen kadınlardan daha düşüktür (%84'e karşı % 109 7-OH-loksapin/Loksapin oranı).

Demografik veriler

ADASUVE uygulanmasını takiben yaş, cinsiyet, ırk, ağırlık veya vücut kitle indeksine (VKI) bağlı olarak loksapin maruziyeti veya dağılımında önemli bir fark yoktur.

5.3. Klinik öncesi güvenlik verileri

Konvansiyonel ilaç güvenlilliği, tekrarlanan doz toksisitesi ve genotoksisite çalışmalarına dayanan klinik dışı güvenlik verileri; uzun süre loksapin kullanımına bağlı üremedokularındaki değişikler hariç, insanlar için özel bir risk olmadığını göstermiştir. Benzerdeğişiklikler (örn. Jinekomasti) ancak uzun süren tedavi sonrası hiperprolaktinemiye sebepolmaktadır.

16

Oral loksapin tedavisinden sonra, dişi sıçanlar kalıcı diöstrus nedeniyle çiftleşmemişlerdir. Embriyo/fetal gelişimsel ve perinatal çalışmalar, gebeliğin ortasından itibaren, ADASUVE'un mg/m² bazında (insanlar için önerilen maksimum dozun altındaki oral dozlarla) tedaviedilen sıçanların yavrularında artmış perinatal ve neonatal ölümlerin yanı sıra gelişimselgecikme belirtileri görülmüştür (düşük ağırlık, gecikmiş kemikleşme, hidronefroz,hidroüreter ve/veya papillalarm azlığı veya yokluğuyla beraber genişlemiş renal pelvis)(bakınız bölüm 4.6).

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Yardımcı madde bulunmamaktadır.

6.2. Geçimsizlikler

Bilinen herhangi bir geçimsizliği yoktur.

6.3. Raf ömrü

36 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel uyarılar

Işık ve nemden korumak için, kullanılacak zamana kadar orijinal poşetinde saklayınız.

25 °C'nin altındaki oda sıcaklığında saklanmalıdır.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

ADASUVE mühürlü, çok katlı alüminyum folyo poşet içinde sunulmaktadır. ADASUVE 9.1 mg, 1 veya 5'li karton kutularda satılmaktadır.

Beyaz inhaler (muhafaza) tıbbi kullanıma uygun polikarbonattan yapılmıştır.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler yada atık materyaller “Tıbbi atıkların kontrolü yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü yönetmelikleri'ne uygun olarak imha edilmelidir.

17

7. RUHSAT SAHİBİ

ADEKA İlaç Sanayi ve Tic. A.Ş.

55020-İlkadım/Samsun Tel: (0362) 431 60 45Tel: (0362) 431 60 46Fax:(0362) 431 96 72

8. RUHSAT NUMARASI(LARI)

20/02/2018-2018/879. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: -Son yenileme tarihi: -

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ :

18