Lonquex 6 Mg/0.6 Ml Kullanıma Hazır Dolu Enjektör Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

¡ Bu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini sağlayacaktır. Sağlık mesleği mensuplarının şüpheli advers reaksiyonlarıTÜFAM'a bildirmeleri beklenmektedir. Bakınız Bölüm 4.8 Advers reaksiyonlarınraporlanması.

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

LONQUEX 6 mg/0.6 mL enjeksiyonluk çözelti içeren kullanıma hazır enjektör Steril

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Etkin madde: Her bir kullanıma hazır enjektör, 0.6 mL çözeltide 6 mg lipegfilgrastim* içerir. Enjeksiyonluk çözeltinin her mL'si 10 mg lipegfilgrastim içerir.

Etkin madde, bir karbonhidrat bağlayıcı vasıtasıyla metoksi polietilen glikollü (PEG) filgrastimin kovalent konjugatıdır**.

* Bu sadece protein içeriğine dayanmaktadır. PEG kısmı ve karbonhidrat bağlayıcı dahil edildiğinde, konsantrasyon 20.9 mg/mL olmaktadır (her bir kullanıma hazır enjektör için 12.6

^mg⁾.

** Filgrastim (rekombinant metiyonil insan granülosit-koloni uyarıcı faktörü [G-CSF]), rekombinant DNA teknolojisiyle

Escherichia coli

hücrelerinde üretilmektedir.

Bu tıbbi ürünün potensi, aynı terapötik sınıfın başka bir pegile edilmiş veya pegile edilmemiş proteinin potensi ile kıyaslanmamalıdır. Daha fazla bilgi için bkz. bölüm 5.1.

Yardımcı maddeler:

Sorbitol: 30 mg

Sodyum hidroksit: pH ayarı için yeterli miktarda içerir.

Yardımcı maddelerin tam listesi için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Enjeksiyonluk çözelti içeren kullanıma hazır enjektör Berrak, renksiz çözelti

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1 Terapötik endikasyonlar

LONQUEX, solid tümörlerde veya Hodgkin veya Hodgkin dışı lenfoma tanısı konmuş

1/14

hastalarda daha önce kemoterapiye bağlı febril nötropeni veya ağır nötropeni (mutlak nötrofil sayısı < 500/mL) geliştiğinin dokümante edilmesi durumunda profilaktik amaçla kullanılır.

4.2 Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji / uygulama sıklığı ve süresi:

LONQUEX tedavisi yalnızca onkoloji ve/veya hematoloji alanında deneyimli hekimlerle işbirliği içerisinde verilmelidir.

Yetişkinler (> 18 yaş): Her kemoterapi kürü için, sitotoksik kemoterapiyi takiben yaklaşık 24 saat sonrasında deri altı enjeksiyon olarak uygulanan bir adet 6 mg LONQUEX dozu (Tek birkullanıma hazır enjektör) önerilmektedir. Solid kanser veya Hodgkin veya Hodgkin dışılenfoma tanısı konmuş hastalarda, daha önce kemoterapiye bağlı febril nötropeni veya ağırnötropeni (mutlak nötrofil sayısı < 500/mL) geliştiğinin dokümante edilmesi durumundakemoterapiden en az 24 saat sonra tek doz uygulanır. Uygulanan Lonquex dozu ile bir sonrakikemoterapi kürü arasında en az 14 gün süre olmalıdır.

Uygulama şekli:

Çözelti subkutan olarak enjekte edilir. Enjeksiyonlar karına, üst kola ve uyluğa uygulanmalıdır.

Uygulamadan önce tıbbi ürünün kullanımı ile ilgili talimatlar için, bkz. bölüm 6.6.

LONQUEX'i kendi kendine uygulama, iyi motive olmuş, yeterince eğitilmiş ve uzman tavsiyesine erişimi olan hastalar tarafından yapılmalıdır. LONQUEX'in ilk enjeksiyonu direkttıbbi gözetim altında yapılmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

Böbrek hastalığının son evresi dahil, böbrek/karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz değişikliği tavsiye edilmemektedir (Bkz. bölüm 5.2).

Pediyatrik popülasyon:

LONQUEX'in çocuklar ve 18 yaş altındaki adolesanlarda kullanımını önermek için yeterli veri mevcut değildir. Mevcut veriler 4.8, 5.1 ve 5.2 nolu bölümlerde anlatılmıştır.

Geriyatrik popülasyon:

Sınırlı sayıda yaşlı hastayla yapılan klinik çalışmalarda, lipegfilgrastimin etkinlik veya güvenlik profilleri ile ilgili olarak yaşla ilişkili herhangi bir fark yoktu. Bu nedenle, yaşlıhastalar için doz ayarlaması gerekli değildir.

4.3 Kontrendikasyonlar

Lipegfilgrastim, pegfilgrastim, filgrastim, E. Coli türevi proteinler veya 6.1'de listelenen diğer yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılık.

2/14

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Genel:

LONQUEX'in güvenlilik ve etkililiği, yüksek doz kemoterapi alan hastalarda incelenmemiştir. LONQUEX, sitotoksik kemoterapinin dozunu artırmak amacıyla belirlenmişdozaj rejimleri dışında kullanılmamalıdır.

İzlenebilirliği geliştirmek için, uygulanan tıbbi ürünün ticari adı ve seri numarası hastanın dosyasına açıkça kaydedilmelidir.

Alerjik reaksiyonlar ve immünojenisite:

G-CSF veya türevlerine aşırı duyarlı olan hastalar, muhtemel çapraz reaksiyon nedeni ile lipegfilgrastime de aşırı duyarlılık riski altındadırlar. Çapraz reaksiyon riski sebebiyle buhastalarda hiçbir lipegfilgrastim tedavisi başlatılmamalıdır.

Biyolojik tıbbi ürünlerin çoğu, bir düzeyde anti-ilaç antikor yanıtına neden olur. Bazı vakalarda, bu antikor yanıtı istenmeyen etkilere veya etki kaybına yol açabilir. Eğer bir hastatedaviye yanıt vermekte başarısız olursa, hastada daha ileri değerlendirme yapılmalıdır.

Eğer ciddi bir alerjik reaksiyon olursa, birkaç gün boyunca yakın hasta takibi ile uygun tedavi uygulanmalıdır.

Hematopoietik sistem:

Lipegfilgrastim ile tedavi, miyelosupresif kemoterapinin sebep olduğu trombositopeni ve anemiyi önlemez. Lipegfilgrastim geri dönüşümlü trombositopeniye de neden olabilir (bkz.bölüm 4.8). Platelet sayısı ve hematokritin düzenli olarak izlenmesi önerilir. Cidditrombositopeniye neden olduğu bilinen tek veya kombinasyon halindeki kemoterapötik tıbbiürünler uygulandığında, özel dikkat gösterilmelidir.

Lökositoz oluşabilir (bkz. bölüm 4.8). Direkt olarak lökositoza dayandırılabilecek hiçbir advers olay bildirilmemiştir. Beyaz kan hücrelerinde artma, lipegfilgrastimin farmakodinamiketkileri ile tutarlıdır. Lipegfilgrastimin klinik etkileri ve lökositoz potansiyeli nedeni ile tedavisırasında düzenli aralıklarla bir beyaz kan hücresi sayımı yapılmalıdır. Eğer beyaz kan hücresisayısı beklenen en alt noktanın 50 x 10⁹/L üzerinde ise, lipegfilgrastim hemen kesilmelidir.

Büyüme faktörü tedavisine yanıt olarak kemik iliğinin artan hematopoietik aktivitesi, geçici pozitif kemik görüntüleme bulguları ile ilişkilendirilmiştir. Bu durum, kemik görüntülemesonuçları yorumlanırken hesaba katılmalıdır.

Miyeloid lösemi hastaları veya miyelodisplastik sendromlu hastalar:

Granülosit-koloni uyarıcı faktörü, miyeloid hücrelerin ve bazı non-miyeloid hücrelerin büyümesini

in vitro

olarak arttırabilir.

LONQUEX'in güvenliliği ve etkililiği, kronik miyeloid lösemi, miyelodisplastik sendrom veya ikincil akut miyeloid lösemi hastalarında incelenmemiştir; bu nedenle, böyle hastalardakullanılmamalıdır. Kronik miyeloid löseminin blast transformasyonu tanısını akut miyeloidlösemiden ayırt etmeye özellikle dikkat edilmelidir.

3/14

Dalak advers reaksiyonları:

Genellikle asemptomatik lipegfilgrastim'in uygulanmasından sonra splenomegali vakaları bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8) ve ölümcül vakalar da dahil olmak üzere seyrek görülen dalakrüptürü vakaları, G-CSF veya türevlerinin uygulanmasından sonra bildirilmiştir (bkz. Bölüm4.8). Bu nedenle, dalak boyutları dikkatlice izlenmelidir (ör. klinik muayene, ultrason). Solüst karın ağrısı veya omuz başı ağrısı bildiren hastalarda dalak rüptürü teşhisi düşünülmelidir.

Pulmoner advers reaksiyonlar:

Lipegfilgrastim uygulandıktan sonra pulmoner advers reaksiyonlar, özellikle interstisyel pnömoni, bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.8). Yakın zamanda pulmoner infiltrasyon veya pnömonigeçirmiş olan hastalar daha yüksek risk altında olabilir.

Pulmoner infiltratların radyolojik belirtileri ile alakalı öksürük, ateş ve dispne gibi pulmoner semptomların başlaması ve artan nötrofil sayısı ile birlikte pulmoner fonksiyonun bozulması,Akut Respiratuvar Distres Sendromunun (ARDS) ilk bulguları olabilir (bkz. bölüm 4.8). Bugibi durumlarda, LONQUEX hekimin takdirine bağlı olarak kesilmeli ve uygun tedaviuygulanmalıdır.

Vasküler advers reaksiyonlar:

G-CSF veya türevlerinin uygulanmasından sonra, kapiller kaçış sendromu bildirilmiştir ve hipotansiyon, hipoalbuminemi, ödem ve hemokonsantrasyon ile tanımlanmıştır. Kapiller kaçışsendromunun semptomları gelişen hastalar, yakın olarak izlenmelidirler ve yoğun bakımihtiyacını da içeren standart semptomatik tedavi almalıdırlar (bkz. bölüm 4.8).

Orak hücreli anemisi olan hastalar:

Orak hücre krizleri, orak hücreli anemisi olan hastalarda G-CSF ve türevlerinin kullanımı ile ilişkilendirilmiştir (bkz. bölüm 4.8). Bu nedenle hekimler, orak hücreli anemisi olanhastalarda LONQUEX uygularken dikkatli çalışmalı, uygun klinik parametreleri velaboratuvar sonuçlarını izlemeli ve lipegfilgrastimin dalak büyümesi ve vasküler oklüzyonkrizi ile muhtemel ilişkisine karşı dikkatli olmalıdırlar.

Hipokalemi:

Hipokalemi oluşabilir (bkz. bölüm 4.8). Altta yatan hastalık veya eşlik eden ilaçlar nedeniyle artan hipokalemi riski olan hastalar için, serum potasyum seviyesinin dikkatle izlenmesi veeğer gerekli ise potasyumun yerine konması önerilir.

LONQUEX sorbitol içerir. Nadir kalıtımsal fruktoz intolerans problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

LONQUEX her bir kullanıma hazır enjektörde 1 mmol (23 mg)'dan daha az sodyum ihtiva eder; yani esasında “sodyum içermez”.

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Hızlı bölünen miyeloid hücrelerin sitotoksik kemoterapiye karşı olan potansiyel duyarlılığı nedeniyle, LONQUEX sitotoksik kemoterapinin uygulanmasından yaklaşık 24 saat sonrauygulanmalıdır. Lipegfilgrastimin herhangi bir kemoterapötik tıbbi ürün ile eş zamanlıkullanımı, hastalarda değerlendirilmemiştir. Hayvan modellerinde, G-CSF ve 5-florourasil (5-FU) veya diğer antimetabolitlerin eş zamanlı uygulanmasının miyelosupresyonu artırdığıgösterilmiştir.

4/14

LONQUEX'in güvenlilik ve etkililiği, nitrozüreler gibi gecikmiş miyelosupresyon ile ilgili kemoterapi alan hastalarda değerlendirilmemiştir.

Nötrofillerin salınmasını da artıran lityum ile potansiyel etkileşim özel olarak incelenmemiştir. Bu tür bir etkileşimin zararlı olabileceğine dair hiçbir kanıt yoktur.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Özel popülasyonlara ilişkin hiçbir etkileşim çalışması yürütülmemiştir.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyona ilişkin hiçbir etkileşim çalışması yürütülmemiştir.

4.6 Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda ve doğum kontrolü (Kontrasepsiyon) uygulayanlarda ilacın kullanımı yönünden bir öneri bulunmamaktadır.

Gebelik dönemi

Lipegfilgrastimin gebe kadınlarda kullanımına ilişkin çok sınırlı (300'den az gebelik sonucu) veri bulunmaktadır. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, üreme toksisitesi göstermiştir(bkz. bölüm 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir. LONQUEX gerekliolmadıkça, gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

Lipegfilgrastimin/metabolitlerinin insan sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Emzirilen çocuğa karşı oluşan risk göz ardı edilemez. LONQUEX tedavisi sırasında emzirmekesilmelidir.

Üreme yeteneği/Fertilite

Hiçbir veri bulunmamaktadır. G-CSF ve türevleri ile hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, fertiliteye ilişkin zararlı etki göstermemiştir (bkz. bölüm 5.3).

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

LONQUEX'in araç ve makine kullanımı üzerinde etkisi yoktur ya da önemsizdir.

4.8 İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti

En sık görülen istenmeyen etki kas-iskelet ağrılarıdır. Kas-iskelet sistemi ağrıları genelde hafif ila orta şiddette, geçici olup standart analjeziklerle çoğu hastada kontrol edilebilirdir.

G-CSF veya türevlerinin uygulanmasından sonra, kemoterapi gören kanser hastalarında çoğunlukla tedavi gecikirse hayatı-tehdit edebilen kapiller kaçış sendromu bildirilmiştir (bkz.bölüm 4.4 ve bölüm 4.8'in alt bölümü “Seçilmiş advers reaksiyonların tanımı”).

5/14

Advers reaksiyonların tablo şeklinde listesi

Lipegfilgrastimin güvenliliği lipegfilgrastim ile en az bir kez tedavi edilen 506 hasta ve 76 sağlıklı gönüllüyü içeren klinik çalışmaların sonuçlarına dayanarak değerlendirilmiştir.

Aşağıdaki Tablo 1'de listelenen advers reaksiyonlar, sistem-organ sınıfına göre sınıflandırılmıştır. Sıklıklar şu şekilde tanımlanmıştır: Çok yaygın (> 1/10), yaygın (> 1/100ila < 1/10), yaygın olmayan (> 1/1000 ila < 1/100), seyrek (> 1/10.000 ila < 1/1000), çokseyrek (< 1/10.000) ve bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Her sıklık grubunun içinde, istenmeyen etkiler azalan ciddiyet sırasında sunulmuştur

Tablo 1: Advers reaksiyonlar

Sistem Organ Sınıfı Sıklık Advers reaksiyon Kan ve lenf sistemi hastalıkları Yaygın Trombositopeni* Yaygın olmayan Lökositoz* , Splenomegali* Bağışıklık sistemi hastalıkları Yaygın olmayan Aşırı duyarlılık reaksiyonları* Metabolizma ve beslenme hastalıkları Yaygın Hipokalemi* Sinir sistemi hastalıkları Yaygın Baş ağrısı Vasküler hastalıklar Bilinmiyor Kapiller kaçış sendromu* Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar Yaygın olmayan Pulmoner advers reaksiyonlar* Deri ve deri altı doku hastalıkları Yaygın Cilt reaksiyonları* Yaygın olmayan Enjeksiyon bölgesi reaksiyonları* Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları Çok yaygın Kas-iskelet ağrıları* Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar Yaygın Göğüs ağrısı Araştırmalar Yaygın olmayan Kan alkalen fosfataz artışı*, Kan laktat dehidrojenaz artışı*

* bkz. aşağıdaki alt bölüm “Seçilen advers reaksiyonların tanımı”

Seçilen advers reaksiyonların tanımı

Trombositopeni ve lökositoz bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.4).

Genellikle asemptomatik splenomegali bildirilmiştir. (bkz. bölüm 4.4).

Alerjik cilt reaksiyonları, ürtiker, anjiyoödem ve ciddi alerjik reaksiyonlar gibi aşırı duyarlılık reaksiyonları oluşabilir.

Hipokalemi bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.4).

Özellikle interstisyel pnömoni olmak üzere pulmoner advers reaksiyonlar bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.4). Bu pulmoner advers reaksiyonlar pulmoner ödem, pulmoner infiltratlar, pulmonerfibrozis, solunum yetmezliği veya Akut Respiratuvar Distres Sendromunu (ARDS) daiçerebilir (bkz. bölüm 4.4).

Eritem ve döküntü gibi cilt reaksiyonları oluşabilir.

6/14

Enjeksiyon bölgesi sertliği ve enjeksiyon bölgesinde ağrı gibi enjeksiyon bölgesi reaksiyonları oluşabilir.

En sık bildirilen advers reaksiyonlar, kemik ağrısı ve miyalji gibi kas-iskelet ağrılarıdır. Kas-iskelet sistemi ağrıları genelde hafif ila orta şiddette, geçici olup standart analjeziklerle çoğu hastada kontrol edilebilirdir.

Alkalen fosfataz ve laktat dehidrojenaz seviyelerinde klinik etkisi olmayan, geri dönüşümlü, hafif ila orta seviyede yükselmeler olabilir. Alkalen fosfataz ve laktat dehidrojenazseviyelerindeki yükselmeler, büyük ihtimalle nötrofillerdeki artıştan kaynaklanmaktadır.

Bazı advers reaksiyonlar lipegfilgrastim ile henüz gözlenmemiştir, fakat, genellikle G-CSF ve türevlerine atfedilebilir olarak kabul edilir:

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

- Bazı ölümcül vakaları içeren dalak rüptürü (bkz. bölüm 4.4)

- Orak hücreli anemi hastalarında orak hücre krizi (bkz. bölüm 4.4)

Vasküler hastalıklar

- Kapiller kaçış sendromu

Kapiller kaçış sendromu vakaları, G-CSF veya türevlerinin uygulanmasından sonra pazarlama sonrası deneyimde bildirilmiştir. Bunlar genellikle ilerlemiş malign hastalıkyaşayan, sepsisi olan, çoklu kemoterapi ilaçları ile tedavi gören veya aferez olanhastalarda ortaya çıkmıştır (bkz. bölüm 4.4).

Deri ve deri altı doku hastalıkları

- Akut febril nötrofilik dermatoz (Sweet sendromu)

- Kutanöz vaskülit

Pediyatrik popülasyon:

Çocuklardaki deneyim, yetişkinlerdeki ile kıyaslandığında çocuklarda lipegfilgrastimin güvenlilik profilinde bir farklılık göstermemekte olup, 2 yaş ila 18 yaşından küçük 21pediyatrik hastada yapılan bir tek-doz faz 1 çalışması ile sınırlıdır (bkz. bölüm 5.1). Tedaviyleilişkili advers olaylar sırt ağrısı, kemik ağrısı ve artan nötrofil sayısıydı (her biri bir vaka).

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir. (www.titck.gov.tr; e-posta: [email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9 Doz aşımı ve tedavisi

Lipegfilgrastimin doz aşımı ile ilgili deneyim bulunmamaktadır. Doz aşımı durumunda, beyaz kan hücresi ve platelet sayımı düzenli olarak yapılmalı ve dalak ölçüsü dikkatlice izlenmelidir( ör. klinik muayene, ultrason).

7/145. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: İmmünostimülanlar, Koloni stimüle edici faktörler ATC kodu: L03AA14Etki Mekanizması:

Lipegfilgrastim, glisin, N-asetilneuraminik asit ve N-asetilgalaktozaminden oluşan bir karbonhidrat bağlayıcı vasıtasıyla tek bir metoksi polietilen glikol (PEG) molekülüne sahipfilgrastimin kovalent konjugatıdır. Ortalama moleküler kütle yaklaşık 39 kDa'dır ve bununyaklaşık

%

48'ini protein kısmı oluşturmaktadır. İnsan G-CSF, kemik iliğinden fonksiyonelnötrofillerin üretimini ve salınımını düzenleyen bir glikoproteindir. Filgrastim, non-glikozilerekombinant metiyonil insan G-CSF'dir. Lipegfilgrastim, azalmış renal klirens nedeniylefilgrastimin uzun etki süreli bir formudur. Lipegfilgrastim, filgrastim ve pegfilgrastim gibiinsan G-CSF reseptörüne bağlanır.

Farmakodinamik etkiler:

Lipegfilgrastim ve filgrastim, monositler ve/veya lemfositlerde küçük artışlarla 24 saat içinde periferal kan nötrofil sayısında belirgin bir artışa neden olmuştur Bu sonuçlar,lipegfilgrastimin G-CSF payının bu büyüme faktörünün beklenen aktivitesini verdiğinigöstermektedir: hematopoetik progenitör hücrelerin proliferasyonunun uyarılması, olgunhücrelere farklılaşması ve periferal kana salınması. Bu etki, sadece nötrofil dizisini kapsamazaynı zamanda diğer tek dizi ve çoklu dizi progenitörleri ve pluripotent hematopoetik kökhücrelere de yayılır. G-CSF, fagositoz dahil nötrofillerin antibakteriyel aktivitelerini de artırır.

Klinik etkililik ve güvenlilik:

Her siklusta bir kez lipegfilgrastim doz uygulaması, miyelosupresif kemoterapi alan hastalarda yapılan iki pivotal randomize, çift-kör klinik çalışmada incelenmiştir.

İlk pivotal (faz III) klinik çalışma XM22-03, doksorubisin ve dosetakselden oluşan kemoterapiyi 4 siklusa kadar alan evre II-IV meme kanserli 202 hastada yapılan bir aktif-kontrollü çalışmaydı. Hastalar, 6 mg lipegfilgrastim veya 6 mg pegfilgrastim almak üzere 1:1oranında randomize edilmiştir. Çalışma, kemoterapinin ilk siklusunda ciddi nötropeni süresi(DSN), birincil sonlanım noktası için 6 mg lipegfilgrastimin 6 mg pegfilgrastime eşdeğerolduğunu göstermiştir (bkz. tablo 2).

Tablo 2: XM22-03 çalışmasının (ITT) 1. siklusunda ciddi nötropeni süresi, ciddi nötropenive febril nötropeni __

Pegfilgrastim 6 mg (n = 101) Lipegfilgrastim 6 mg (n = 101) Ciddi Nötropeni Süresi Ortalama± SS (gün) 0.9 ± 0.9 0.7 ± 1.0 A LS ortalama -0.186 % 95 GA -0.461 ila 0.089 Ciddi Nötropeni İnsidans (%) 51.5 43.6 Febril Nötropeni İnsidans (%) 3.0 1.0

8/14

İkinci pivotal (faz III) klinik çalışma XM22-04, sisplatin ve etoposidden oluşan kemoterapiyi 4 siklusa kadar alan küçük hücreli dışı akciğer kanseri olan 375 hastada yapılan bir plasebokontrollü çalışmaydı. Hastalar ya 6 mg lipegfilgrastim ya da plasebo almak üzere 2:1 oranındarandomize edilmiştir. Çalışmanın sonuçları, Tablo 3'te sunulmaktadır. 360 günlük takipsüresinden sonra genel ölüm insidansı plasebo ve lipegfilgrastim arasında benzer olmasınarağmen (% 44.8 ve

%

44.0; güvenlilik popülasyonu), esas çalışma tamamlandığında ölüminsidansının % 7.2 (plasebo) ve % 12.5 (6 mg lipegfilgrastim) olduğu görülmüştür.

Tablo 3: XM22-04 (ITT) çalışmasının 1. siklusunda Ciddi Nötropeni Süresi, Ciddi Nötropenive Febril Nötropeni _

Plasebo (n = 125) Lipegfilgrastim 6 mg (n = 250) Febril nötropeni İnsidans (%) 5.6 2.4 % 95 GA 0.121 ila 1.260 p-değeri 0.1151 Ciddi nötropeni süresi Ortalama ± SS (gün) 2.3 ± 2.5 0.6 ± 1.1 A LS ortalama -1.661 % 95 GA -2.089 ila -1.232 p-değeri < 0.0001 Ciddi nötropeni İnsidans (%) 59.2 32.1 Olasılık oranı 0.325 % 95 GA 0.206 ila 0.512 p-değeri < 0.0001 A LS ortalama (lipegfilgrastim - pegfilgrastim en küçük kareler ortalama farkı), çok değişkenli Poisson regresyon analizi dışında GA ve p-değeri Olasılık oranı (lipegfilgrastim / plasebo), çok değişkenli lojistik regresyon analizi dışında GA ve p-değeri

İmmünojenisite:

Lipegfilgrastim ile tedavi edilen 579 hasta ve sağlıklı gönüllünün, pegfilgrastim ile tedavi edilen 188 hasta ve sağlıklı gönüllünün ve plasebo ile tedavi edilen 121 hastanın anti-ilaçantikorlarının bir analizi gerçekleştirilmiştir. Tedavinin başlamasından sonra ortaya çıkanilaca özel antikorlar, lipegfilgrastim alan deneklerin % 0.86'sında, pegfilgrastim alandeneklerin % 1.06'sında ve plasebo alan deneklerin %1.65'inde saptanmıştır.

Lipegfilgrastime karşı nötrleştirici herhangi bir antikor gözlenmemiştir.

Pediyatrik popülasyon:

Avrupa İlaç Ajansı, kemoterapi kaynaklı nötropeninin tedavisinde ve kemoterapi kaynaklı febril nötropeninin önlenmesinde pediyatrik popülasyonun tüm alt gruplarında LONQUEX ileyapılan çalışmaların sonuçlarını sunma zorunluluğunu ertelemiştir (pediyatrik kullanımailişkin bilgi için bkz. bölüm 4.2). Ewing ailesi tümörleri veya rabdomyosarkomu olan 2 ve 16

9/14

yaş arasındaki 21 çocuğun faz 1 çalışmasında, rejimin ilk haftasında son kemoterapi tedavisinin bitiminden 24 saat sonra lipegfilgrastim tek bir 100 mcg/kg subkutan doz(yetişkinler için sabit doz olan maksimum 6 mg'a kadar) olarak uygulanmıştır. Febrilnötropeni insidansı yaşa göre farklılık göstermiştir olup (% 14.3'ten

%5.2 Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Emilim:

Sağlıklı gönüllüler:

Sağlıklı gönüllülerde yapılan 3 çalışmada (XM22-01, XM22-05, XM22-06), 6 mg lipegfilgrastimin tek bir subkutan enjeksiyonundan sonra maksimum kan konsantrasyonunamedyan 30 ila 36 saat sonra ulaşılmıştır.

Sağlıklı gönüllülerde 6 mg lipegfilgrastimin üç farklı yerden (üst kol, karın ve uyluk) subkutan enjeksiyonundan sonra, biyoyararlanım (pik konsantrasyon ve eğrinin altında kalanalan [EAA]) karın ve üst koldaki subkutan enjeksiyon ile karşılaştırıldığında, uyluktakisubkutan enjeksiyondan sonra daha düşüktü. Bu sınırlı çalışma XM22-06'da, lipegfilgrastiminbiyoyararlanımı ve enjeksiyon yerleri arasında gözlenen farklılıklar, kadın deneklerlekarşılaştırıldığında erkek deneklerde daha yüksekti. Bununla birlikte, farmakodinamik etkilerbenzer olup, cinsiyet ve enjeksiyon bölgesinden bağımsızdı.

Kanser hastaları:

Doksorubisin ve dosatakselden oluşan kemoterapi alan meme kanserli hastalarda yapılan 2 çalışmada (XM22-02 ve XM22-03), 227 ve 262 ng/mL'lik ortalama maksimum kankonsantrasyonlarına, 44 ve 48 saatlik ortalama maksimum konsantrasyona kadar medyansürelerden (t_mak_s) sonra ulaşılmıştır. Dördüncü siklus sırasında 6 mg lipegfilgrastimin tek birsubkutan enjeksiyonundan sonra maksimum kan konsantrasyonları, ilk siklusta gözlenendendaha düşüktü (ortalama değerler 77 ve 111 ng/mL) ve 8 saatlik bir medyan t_mak_s'tan sonraulaşılmıştır.

Sisplatin ve etoposidden oluşan kemoterapi alan küçük hücreli dışı akciğer kanseri olan hastalarda yapılan bir çalışmada (XM22-04), 317 ng/mL'lik ortalama maksimum kankonsantrasyonuna 24 saatlik bir medyan t_mak_s 'tan sonra ulaşılmıştır. Dördüncü siklus sırasında6 mg lipegfilgrastimin tek bir subkutan enjeksiyonundan sonra, 149 ng/mL'lik maksimum kankonsantrasyonuna 8 saatlik bir medyan t_mak_s 'tan sonra ulaşılmıştır.

Dağılım:

Dağılım hakkında bilgi mevcut değildir.

Biyotransformasyon:

Lipegfilgrastim, proteolitik enzimler ile intra- veya ekstrasellüler degradasyon yoluyla metabolize edilmektedir. Lipegfilgrastim, nötrofiller tarafından internalize edilir (doğrusalolmayan proses), ardından endojen proteolitik enzimler tarafından hücre içinde degrade edilir.Doğrusal yolak, büyük ihtimalle nötrofil elastaz ve diğer plazma proteazları ile ekstrasellülerprotein degradasyonundan kaynaklanmaktadır.

10/14

İlaç etkileşimleri:

İn vitro

veriler, lipegfilgrastimin CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ve CYP3A4/5 aktivitesi üzerinde az veya immün sistem-aracılı etkiye sahip olduğunu veyaherhangi bir doğrudan etkiye sahip olmadığını göstermiştir. Bu nedenle, lipegfilgrastimininsan sitokrom P450 enzimleri aracılığı ile metabolizmayı etkilemesi olası değildir.

Eliminasyon:

Sağlıklı gönüllüler:

Sağlıklı gönüllülerde yapılan 3 çalışmada (XM22-01, XM22-05, XM22-06), 6 mg lipegfilgrastimin tek bir subkutan enjeksiyonundan sonra ortalama terminal yarılanma ömrüyaklaşık 32 ila 62 saat arasında değişmiştir.

Kanser hastaları:

Doksorubisin ve dosatakselden oluşan kemoterapi alan meme kanserli hastalarda yapılan 2 çalışmada (XM22-02 ve XM22-03), ortalama terminal yarılanma ömürleri, kemoterapinin ilksiklusu sırasında 6 mg lipegfilgrastimin tek bir subkutan enjeksiyonundan sonra yaklaşık 29ve 31 saatti. Dördüncü siklusta ortalama terminal yarılanma ömürleri yaklaşık 39 ve 42 saatti.

Sisplatin ve etoposidden oluşan kemoterapi alan küçük hücreli dışı akciğer kanseri olan hastalarda yapılan bir çalışmada (XM22-04), ortalama terminal yarılanma ömrükemoterapinin ilk siklusu sırasında 6 mg lipegfilgrastimin tek bir subkutan enjeksiyonundansonra yaklaşık 28 saatti. Dördüncü siklus sırasında 6 mg lipegfilgrastimin tek bir subkutanenjeksiyonundan sonra, ortalama terminal yarılanma ömrü yaklaşık 34 saatti.

Yüksek dozlarda doymuş olan lipegfilgrastimin çoğunlukla nötrofil-aracılı klirens ile elimine edildiği görünmektedir. Kendi kendini düzenleyen klirens mekanizması ile tutarlı olarak,lipegfilgrastimin serum konsantrasyonu kemoterapi kaynaklı nötrofilin en alt noktaya geçicidüşmesi sırasında yavaşça ve nötrofil iyileşmesinin başlangıcının ardından hızlıcadüşmektedir (bkz. şekil 1).

Doğrusallık /Doğrusal Olmayan Durum:

Doğrusallık /Doğrusal olmayan durum hakkında bilgi mevcut değildir.

11/14

Şekil 1: Tek bir 6 mg lipegfilgrastim enjeksiyonundan sonra kemoterapi tedavisi gören hastalarda lipegfilgrastimin medyan serum konsantrasyonlarının profili ve medyan mutlak

nötrofd sayısı (MNS)

t 0 I 23456789 101

Çalışma günleri, 0. günde lipegfilgrastim enjeksiyonu

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

Nötrofil-aracılı klirens mekanizması nedeniyle, lipegfilgrastimin farmakokinetiklerinin böbrek veya karaciğer yetmezliğinden etkilenmesi beklenmemektedir.

Geriyatrik popülasyon:

Sınırlı hasta verileri, yaşlı hastalardaki (65 - 74 yaş) lipegfilgrastim farmakokinetiklerinin genç hastalardakine benzer olduğunu göstermiştir. 75 yaş ve üzeri hastalarda herhangi birfarmakokinetik verisi mevcut değildir.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik çalışmalar için özel olarak geliştirilen subkutan enjeksiyon için 10 mg/mL'lik bir çözeltinin kullanıldığı bir faz 1 çalışmasında (bkz. bölüm 5.1), kemoterapinin ilk siklusu iletek bir 100 mcg/kg (maksimum 6 mg) lipegfilgrastim subkutan enjeksiyonundan sonraortalama maksimum kan konsantrasyonları (C _maks) 2 ila < 6 yaş grubunda 243 ng/mL, 6 ila <12 yaş grubunda 255 ng/mL ve 12 ila < 18 yaş grubunda 224 ng/mL idi. Maksimum kankonsantrasyonlarına sırasıyla 23.9 saat, 30.0 saat ve 95.8 saatlik bir medyan süreden (t_maks)sonra ulaşılmıştır. bkz. bölüm 4.2.

Kilolu hastalar:

Kilo artışı ile lipegfilgrastim maruziyetinde düşüşe doğru bir eğilim gözlemlenmiştir. Bu durum, kilolu hastalarda (95 kg'dan fazla) düşük farmakokinetik yanıtlara neden olabilir. Buhastalarda takip eden etkililik azalması mevcut verilere dahil edilemez.

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Klinik dışı veriler güvenlilik farmakolojisi, tek ve tekrarlanan doz toksisitesi ve lokal tolerans konvansiyonel çalışmalarına dayanarak insanlar için herhangi bir özel tehlike olmadığını

12/14

göstermiştir.

Tavşanlarda yapılan bir üreme ve gelişme toksisitesi çalışmasında, muhtemelen tavşanlara özel aşırı farmakodinamik etki nedeniyle, yüksek lipegfilgrastim dozlarında artan birimplantasyon sonrası kayıp ve düşük insidansı gözlenmiştir. Lipegfilgrastimin teratojenikolduğuna dair herhangi bir kanıt yoktur. Bu bulgular, G-CSF ve türevlerinden elde edilensonuçlar ile tutarlıdır. G-CSF ve türevleri üzerine yayınlanan bilgiler, sıçanlarda fertilite veembriyo-fetal gelişim üzerinde ya da maternal toksisite ile ilgili olanlar dışında pre-/postnataletkiler üzerinde advers etkiye dair herhangi bir kanıt bulunmadığını göstermektedir.Lipegfilgrastime ilişkin hiçbir bilgi mevcut olmamasına rağmen, sıçanlarda filgrastim vepegfilgrastimin düşük seviyelerde plasentaya geçtiğine dair kanıt bulunmaktadır. Bubulguların insanlarla ilişkisi bilinmemektedir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Asetik asit, glasiyel

Sodyum hidroksit (pH ayarlaması için)

Sorbitol (E420)

Polisorbat 20 Enjeksiyonluk su

6.2 Geçimsizlikler

Geçimlilik çalışması olmadığından, bu tıbbi ürün diğer tıbbi ürünlerle karıştırılmamalıdır.

6.3 Raf Ömrü

24 ay

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

Buzdolabında (2 °C - 8 °C) saklayınız.

Dondurmayınız.

Kullanıma hazır enjektörü ışıktan korumak için kutusu içinde saklayınız.

LONQUEX, maksimum 3 güne kadar tek sefer için buzdolabından çıkarılabilir ve 25 °C'nin altında saklanabilir. Tıbbi ürün buzdolabından bir kez çıkarıldığında, bu süre içerisindekullanılmalı veya imha edilmelidir.

Çocukların göremeyeceği, erişemeyeceği yerlerde ve ambalajında saklayınız.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

Kutuda; FluroTec kaplı, gri bromobütil kauçuk piston tıpalı, polipropilen piston çubuklu, polipropilen sert iğne kılıflı ve siyah elastomer iğne kılıflı, 29 g 1/2 paslanmaz çelik iğneli,çözelti içeren renksiz 1 ml'lik tip I cam enjektör

13/14

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanmadan önce çözelti görsel olarak incelenmelidir. Sadece partikül içermeyen, berrak, renksiz çözeltiler kullanılmalıdır.

Çözelti, enjeksiyon için uygun bir sıcaklığa (15 °C - 25 °C) getirilmelidir.

Şiddetli çalkalamadan kaçınılmalıdır. Aşırı çalkalama, lipegfilgrastimi topaklaştırarak biyolojik olarak inaktif hale getirebilir.

LONQUEX herhangi bir koruyucu madde içermez. Olası mikrobiyal kontaminasyon riskinden dolayı, LONQUEX enjektörleri sadece tek kullanımlıktır.

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller "Tıbbi Ürünlerin Kontrolü Yönetmeliği" ve "Ambalaj atıklarının Kontrolü Yönetmelikleri"ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Teva İlaçları San. ve Tic. A.Ş.

Ümraniye / İstanbul

8. RUHSAT NUMARASI

2018/112

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 07.03.2018 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ14/14