Paracetamol 120 Mg/5 Ml Pediyatrik Oral Çözelti Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

PARASETAMOL 120 mg/5 ml pediyatrik oral çözelti

2. KALİTATİF ve KANTİTATİF BİLEŞİM

Etkin madde:

Bir ölçek (5 ml)

120 mg parasetamol içerir

Yardımcı maddeler:

Dekstroz monohidrat......................................1000 mg

Etil alkol...............................................................0,6 ml

Metil parahidroksibenzoat (Nipagin)...............3,5 mg

Propil parahidroksibenzoat (Nipasol)................1,5 mg

Ponceau 4R.........................................................0,6 mg

Yardımcı maddeler için (bkz: bölüm 6.1)

3. FARMASÖTİK FORM

Oral çözelti

Kırmızı renkli, çilek kokulu, tatlı lezzette, berrak görünümlü.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Çocuklarda hafif ve orta şiddetli ağrılar ile ateşin semptomatik tedavisinde endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulamaekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Ay	Doz	Kullanım
3-6 ay	2,5 ml	6 saatte bir
6-24 ay	5 ml	6 saatte bir
2-4 yaş	7,5 ml	6 saatte bir
4-6 yaş	10 ml	6 saatte bir

3 ayın altındaki bebekler:

2. ayda aşı sonrası ateş görülen bebeklere 2,5 ml (^ ölçek)'likbir doz uygundur. İki ayın altındaki bebeklerde kullanılmamalıdır.

Bu pediatrik dozlar, her doz arasında 4 saat veya daha uzun aralık bırakılarak günde 4 kez tekrarlanabilir.

Maksimum günlük doz 10-15 mg/kg bölünmüş dozlar halinde 60 mg/kg'dır.

Alkol alan kişilerde hepatoksisite riski nedeniyle günlük alınan parasetamol dozunun 2 gramı aşmaması gerekir.

Hekim önerisi olmadan 3 ardışık günden daha uzun kullanılmamalıdır.

1 / 12

Uygulama şekli:

Oral olarak uygulanır. PARASETAMOL'ün koyu kıvamı ilacın kaşıktan dökülmesini önler ve daha kolay uygulanmasını sağlar.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek/ Karaciğer yetmezliği:

Şiddetli karaciğer yetmezliği (Child Pugh kategorisi >9) olan hastalarda kontrendikedir.

Hafif ve orta şiddette karaciğer yetmezliği olan hastalarda doktor önerisi ile dikkatli kullanılmalıdır.

Pediyatrik popülasyon:

Bkz:Geriyatrik popülasyon:

Farmasötik form itibariyle bu yaş grubuna ait veri bulunmamaktadır.

Parasetamol zinde-hareketli yaşlılarda erişkinlerdeki dozlam şeması ile uygulanabilir. Düşkün, hareketsiz yaşlılarda ise doz azaltılmalı, dozlam aralığı uzatılmalıdır.

4.3. Kontrendikasyonlar

Parasetamol veya bileşenlerinden herhangi birine aşırı duyarlılık Şiddetli karaciğer (Child Pugh kategorisi > 9) ve böbrek yetmezliği

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Anemisi olanlar, akciğer hastaları, karaciğer ve böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda doktor kontrolü altında dikkatli kullanılmalıdır. Önceden mevcut hepatik hastalığı bulunanhastalar için, yüksek dozda veya uzun süreli tedaviler esnasında periyodik aralıklarlakaraciğer fonksiyon tetkikleri yapmak gerekebilir. Böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi<10 ml/dakika) halinde, doktorun parasetamol kullanımının yarar/ risk oranını dikkatledeğerlendirmesi gerekir.

Parasetamolü ilk kullananlarda veya daha önce kullanım hikayesi olanlarda, kullanımın ilk dozunda veya tekrarlayan dozlarında deride kızarıklık, döküntü veya bir deri reaksiyonuoluşabilmektedir. Bu durumda doktor ile irtibata geçilerek ilacın kullanımının bırakılması vealternatif bir tedaviye geçilmesi gerekmektedir. Parasetamol ile deri reaksiyonu gözlenen kişibir daha bu ilacı veya parasetamol içeren başka bir ilacı kullanmamalıdır. Bu durum, ciddi veölümle sonuçlanabilen Steven Johnson Sendromu (SJS), toksik epidermel nekroliz (TEN) veakut generalize ekzantematöz püstüloz (AGEP) dahil cilt reaksiyonlarına nedenolabilmektedir.

Doz ayarlaması yapılmalı ve hasta kesintisiz izlenmelidir.

Kronik kullanımda rutin günlük dozlarda ve akut yüksek dozlarda karaciğer hasarına neden olabilir.

2 / 12

Hepatotoksisite riskinden ötürü, parasetamol, tavsiye edilenden daha yüksek dozlarda ya da daha uzun süreli alınmamalıdır. Hafif veya orta şiddette karaciğer yetmezliği (Child-Pughkategorisi <9) olan hastalar parasetamolü dikkatli kullanmalıdırlar.

Terapötik dozlarda parasetamol uygulaması sırasında serum alanin aminotransferaz (ALT) düzeyi yükselebilir.

Terapötik dozlarda parasetamol ile hepatik oksidatif stresi artıran ve hepatik glutatyon rezervini azaltan ilaçların eşzamanlı kullanımı, alkolizm, sepsis veya diabetes mellitus gibiçeşitli durumlar hepatik toksisite riskinde artışa yol açabilir.

Glukoz 6 fosfat dehidrogenaz eksikliği olanlarda dikkatli kullanılmalıdır. Seyrek olarak hemoliz vakaları görülebilir.

Yüksek dozlarda parasetamolün uzun süreli kullanılması böbrek hasarına neden olabilir. Genelde, özellikle diğer analjeziklerle kombinasyon halinde kesintisiz parasetamolkullanılması, kalıcı böbrek hasarına ve böbrek yetmezliği riskine (analjezik nefropatisi) yolaçabilir.

Gilbert sendromu olan hastaların parasetamol kullanması, sarılık gibi klinik semptomlara ve daha belirgin hiperbilirubinemiye neden olabilir. Bundan dolayı, bu hastalar parasetamolüdikkatli kullanmalıdırlar.

Orta düzeyde alkol ile birlikte eşzamanlı parasetamol alınması, karaciğer toksisitesi riskinde bir artışa yol açabilir. Alkolik karaciğer hastalarında dikkatli kullanılmalıdır.

Parasetamol içeren diğer ilaçların PARASETAMOL ile eşzamanlı kullanımından kaçınılmalıdır.

3-5 gün içinde yeni semptomların oluşması ya da ağrının ve/veya ateşin azalmaması halinde, hastaların parasetamol kullanmaya son vermesi ve bir doktora danışması önerilir.

PARASETAMOL 120 mg/5 ml pediyatrik oral çözelti, dekstroz içerdiğinden, nadir glukoz-galaktoz malabsorpsiyon hastalığı olan bu hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

Bu tıbbi üründe hacmin

%

12' si kadar etanol vardır. Alkol bağımlılığı olanlar için zararlı olabilir. Hamile ve emziren kadınlar, çocuklar ve karaciğer hastalığı ya da epilepsi gibiyüksek risk grubundaki hastalar için dikkate alınmalıdır.

PARASETAMOL 120 mg/5 ml pediyatrik oral çözelti, renklendirici olarak Ponceau 4R içermektedir. Bu nedenle alerjik reaksiyonlara sebep olabilir.

PARASETAMOL 120 mg/5 ml pediyatrik oral çözelti, içeriğinde bulunan metil parahidroksibenzoat (nipagin) ve propil parahidroksibenzoat (nipasol) alerjik reaksiyonlara

3 / 12

(muhtemelen gecikmiş) neden olabilir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Propantelin gibi mide boşalmasını yavaşlatan ilaçlar, parasetamolün yavaş emilmesine ve dolayısıyla parasetamolün etkisinin daha geç ortaya çıkmasına neden olabilir.

Metoklopramid gibi mide boşalmasını hızlandıran ilaçlar, parasetamolün daha hızlı emilmesine ve dolayısıyla parasetamolün etkisinin daha hızlı başlamasına neden olabilir.

Bazı hipnotikler ve antiepileptik ilaçlar (glutetimid, fenobarbital, fenitoin, karbamazepin, vb.) veya rifampisin gibi karaciğerde hepatik mikrozomal enzim indüksiyonuna sebep olanilaçların tek başına kullanıldığında zararsız olan parasetamol dozlarıyla eşzamanlı kullanımıkaraciğer hasarına yol açabilir. Aşırı alkol tüketimi halinde, terapötik dozlarda bileparasetamol alınması da karaciğer hasarına neden olabilir.

Parasetamolün kloramfenikol ile kombinasyon halinde kullanılması, kloramfenikolün yarılanma ömrünü uzatabilir ve dolayısıyla bu ilacın toksisite riskini artırabilir.

Parasetamol (veya metabolitleri), K vitamine bağımlı koagülasyon faktörü sentezinde rol oynayan enzimler ile etkileşir. Parasetamol ile varfarin veya kumarin türevleri arasındakietkileşimler, “uluslararası normalleştirilmis oran” (International Normalized Ratio, INR)değerinde bir artışa ve kanama riskinde bir artışa neden olabilir. Bundan dolayı, oralantikoagülan kullanan hastalar, tıbbi denetim ve kontrol olmadan uzun süreli parasetamolkullanmamalıdır.

5-hidroksitriptamin (serotonin) tip 3 reseptör antagonistleri olan tropisetron ve granisetron, farmakodinamik etkileşim ile parasetamolün analjezik etkisini tamamen baskılayabilir.

Parasetamol ve azidotimidin (AZT - zidovudin) eşzamanlı kullanılması nötropeni eğilimini artırır. Bu nedenle tıbbi tavsiye olmadıkça, parasetamol AZT ile birlikte alınmamalıdır.

Birden fazla ağrı kesiciyle kombinasyon tedavisinden kaçınılması önerilmektedir. Bunun hastaya ekstra bir fayda sağladığını gösteren çok az kanıt vardır ve genelde istenmeyenetkilerde artışa yol açmaktadır.

Parasetamol emilim hızı metoklopramid ya da domperidon ile artabilir ve kolestiramin ile azalabilir.

St. John's Wort

(Hypericum perforatum

-sarı kantaron) parasetamolün kan düzeylerini azaltabilir.

Besinler ile birlikte alındığında parasetamolün emilim hızı azalabilir.

4 / 12

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: B

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Parasetamolün doğurganlık üzerine etkisi olduğuna dair kanıt bulunmamaktadır.

Yine de çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlara verilirken tedbirli olunmalıdır.

Gebelik dönemi

PARASETAMOL'ün gebelikte kullanım güvenliliği belirlenmemiştir. Parasetamol plasentadan geçer ve maternal konsantrasyona benzer bir fötal konsantrasyona ulaşır.Bununla beraber, parasetamolün insan gebeliğindeki güvenliliği ile ilgili epidemiyolojikkanıtlar bulunmaktadır. Örneğin anne adayının kısa süreli parasetamol kullanmasıteratojenik etki oluşturmamıştır.

Parasetamol için, gebeliklerde maruz kalmaya ilişkin yeterli klinik veri mevcut değildir. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik / embriyonal / fötal gelişim / doğum ya dadoğum sonrası gelişim ile ilgili olarak doğrudan ya da dolaylı zararlı etkiler olduğunugöstermemektedir.

Laktasyon dönemi

Parasetamol anne sütüne geçer (650 mg oral dozun %1'inden daha azı). Ancak, emziren anne tarafından terapötik dozlarda kullanılmasının bebekte bir risk oluşturması beklenmez.

Üreme yeteneği/ Fertilite

Hayvanlarda yapılan kronik toksisite araştırmalarında parasetamolün testiküler atrofiye neden olduğu ve spermatogenezi inhibe ettiği bildirilmiştir. İnsanlarda fertilite üzerindekietkisini araştıran çalışma bulunmamaktadır.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Bazı hastalarda parasetamol kullanımına bağlı olarak baş dönmesi veya somnolans görülebilir. Parasetamol kullanan hastaların uyanık kalmalarını gerektiren faaliyetler sırasındadikkatli olmaları gerekmektedir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Klinik çalışmalarda ve pazarlama sonrası yapılan araştırmalarda rapor edilen advers etkiler aşağıdaki sıklık derecelerine göre listelenmiştir.

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (> 1/10.000 ila <1/1.000); Çok seyrek (< 1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerlerdenhareketle tahmin edilemiyor)

5 / 12

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Yaygın: Enfeksiyon (%2,9)

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Çok seyrek: Agranülositoz, trombositopeni (izole bildirimler)

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Seyrek: Erupsiyon, ürtiker

Çok seyrek: Bronkospazm*, anafilaktik sok, alerji testi pozitif**, immün trombositopeni***

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Baş ağrısı (%5,1), baş dönmesi (% 3,58), uyuklama (%6,97), parestezi (%5,4)

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın olmayan: Denge bozukluğu (%1)

Vasküler hastalıklar

Çok seyrek: Purpura

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediyastinal hastalıklar

Yaygın: Üst solunum yolu enfeksiyonu (%2,7)

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: Bulantı (%2,3), diyare (% 4,7), dispepsi (%2,3), flatulans (%2,3), karın ağrısı (%3,9), konstipasyon (%3,9), kusma (%7,8)

Yaygın olmayan: Gastrointestinal kanama (%0,13)

Hepato-biliyer hastalıklar

Çok yaygın: ALT üst sınırın üstünde (%17,4)

Yaygın: ALT üst sınırın 1,5 katı (%4,2)

Deri ve deri altı doku hastalıları

Seyrek: Deri döküntüsü, kaşıntı, ürtiker, alerjik ödem ve anjiyoödem, akut generalize eksantematöz püstülozis, eritema multiform, Stevens-Johnson sendromu ve toksik epidermalnekroliz (fatal sonuçlar dahil).

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Bilinmiyor: Parasetamolün terapötik dozlarını takiben nefrotoksik etkileri yaygın değildir. Uzun süreli uygulamada papiller nekroz bildirilmiştir.

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilikin hastalıklar/bozukluklar

Yaygın: Yüz ödemi (%4,5)

Yaygın olmayan: Periferik ödem (%1)

Çok seyrek: Ateş, asteni

Cerrahi ve tıbbi prosedürler

Yaygın olmayan: Post-tonsillektomi kanaması (%0,5)

Yaygın: Post-ekstraksiyon kanaması (%3,3).

*Bronkospazm: Asetilsalisilik aside duyarlı astımlı hastaların %20'sinde görülür **Parasetamol ile oral provokasyon testi: Parasetamolle ilişkili alerjik semptomları(erüpsiyon, ürtiker, anafilaksi) olan hastaların %15,5' unda pozitiftir.

***İmmun trombositopeni: Parasetamol ve parasetamol sülfat varlığında antikorlar trombositlerin GPIIb/IIIa ve GPIb/IX/V reseptörlerine bağlanır. Parasetamol tedavisininkesilmesi parasetamolün plasebo ve nonsteroidal antiinflamatuvar ilaçlar ile karsılaştırıldığı2000 hastayı kapsayan bir literatür taramasında parasetamol ile plasebo arasında istenmeyen

6 / 12

etkilerin sıklığı ve tedaviyi bırakma yönünden bir fark görülmemiştir. Parasetamol ile nonsteroidal antiinflamatuvar ilaçların karşılaştırıldığı 2100 hastayı kapsayan ikinci birliteratür taramasında parasetamol grubunda ilacın etkisinin yetersiz olması nedeniyletedaviyi bırakma daha sık gözlenmiştir. Parasetamol tedavisi gören her 10 hastadan biritedaviyi yarıda kesmiş, ayrıca her 15 hastadan biri ilacın etkisini yetersiz bulduğu içintedaviyi kesmiştir. NSAİİ'lar ile karşılaştırıldığında istenmeyen etkiler nedeni ile tedaviyibırakma oranı daha düşüktür. Klinik laboratuvar değerlendirmeleri klinik araştırmalardaterapötik dozlarda kullanılan parasetamolün istenmeyen etkileri ve laboratuar değerlerindekideğişmeler plasebonunkilerden farksız bulunmuştur. Karaciğer fonksiyonu ile ilgilibiyokimyasal değerlerdeki değişmeler ilacın toksik dozlarda alındığını gösterir. İlaç toksikdozlarda alınmışsa aspartat aminotransferaz (AST) ve alanın aminotrasferaz (ALT) 24 saatiçinde yükselmeye başlar ve 72 saat sonra doruğa erişir. Bunlardan herhangi birinin 1000ünitenin üstüne yükselmesi hepatotoksisite için tanımlayıcıdır. Bunların yanı sıra bilirubin vekreatinin yükselir, glukoz düşer. Arteriyel pH'nın 7,3 un altına düşmesi, kreatininin 3,4mg/dL'nin üstüne çıkması, protrombin zamanının 100 saniyeden fazla uzaması ve serumlaktat düzeyinin 3,5 milimol/L'nin üstüne çıkması prognozun iyi olmadığını gösterenbelirtilerdir. Parasetamolun advers ve toksik etkilerine karşı cinsiyet, ırk, boy, ağırlık, vücutyapısı, yaşam şekli ve yerine bağlı duyarlılık farkları bildirilmemiştir. Bunların dışındaparasetamolün toksik etkilerine karsı duyarlılığı arttıran risk faktörleri ilaç etkileşimleribölümünde yer almaktadır (Bkz. Bölüm 4.5).

6 yaşından küçük çocuklar, parasetamolün toksik etkilerine daha az duyarlıdır. Bunda glutatyon rezervlerinin ve detoksifikasyon hızının yüksek olmasının rolü olduğu ilerisürülmüştür.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir. (www.titck.gov.tr;e-posta: [email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9. Doz aımı ve tedavisi

Yetişkinlerde 10 gram üzerinde kullanılması halinde toksisite gelişme olasılığı vardır. Dahası, aşırı dozun zararı sirotik olmayan alkolik karaciğer hastalığı olanlarda daha büyüktür.Çocuklarda aşırı dozu takiben gelişen karaciğer hasarı göreceli olarak daha seyrektir.Karaciğer hücre hasarı ile birlikte parasetamol aşırı dozajında normal erişkinlerde 2 saatcivarında olan parasetamol yarılanma ömrü genellikle 4 saate veya daha uzun sürelere uzar.¹⁴C

-

aminopirinden sonra ¹⁴CO₂ atılımında azalma bildirilmiştir. Bu plazma parasetamolkonsantrasyonu veya yarılanma ömrü veya konvansiyonel karaciğer fonksiyon testiölçümlerine nazaran parasetamol aşırı dozajı ile karaciğer hücre hasarı arasındaki ilişkiyidaha iyi gösterir.

7 / 12

Parasetamole bağlı fulminant karaciğer yetmezliğini takiben gelişen akut tübüler nekrozdan dolayı böbrek yetmezliği oluşabilir. Bununla beraber, bunun insidansı başka nedenlerdendolayı fulminant karaciğer yetmezliği olan hastalarla karşılaştırıldığında bu grup hastalardadaha sık değildir. Seyrek olarak, ilaç aldıktan 2-10 gün sonra, sadece minimal karaciğertoksisitesine karşın renal tübüler nekroz oluşabilir. Aşırı dozda parasetamol almış bir hastadakronik alkol alımının akut pankreatit gelişmesine katkıda bulunduğu bildirilmiştir. Akut aşırıdoza ilaveten, parasetamolün günlük aşırı miktarlarda alımından sonra karaciğer hasarı venefrotoksik etkiler bildirilmiştir.

Semptom ve belirtiler:

Solgunluk, anoreksi, bulantı ve kusma parasetamol doz aşımının sık görülen erken semptomlarıdır. Hepatik nekroz parasetamol doz aşımının, dozla ilişkili komplikasyonudur.Hepatik enzimler yükselebilir ve protrombin zamanı 12 ila 48 saat içinde uzar, fakatklinik semptomlar ilacın alımını takiben 1 ila 6 gün içinde belirgin olmayabilir.

Tedavi:

Hastayı gecikmiş hepatoksisiteye karşı korumak için parasetamol aşırı dozajı hemen tedavi edilmelidir. Bunun için, absorbsiyonu azaltmayı (gastrik lavaj veya aktif kömür) takibenintravenöz N-asetilsistein veya oral metionin vermek gerekir. Eğer hasta kusuyorsa veyaaktif kömür ile konjugasyon yapılmışsa metionin kullanılmamalıdır. Doruk plazmaparasetamol konsantrasyonları aşırı dozu takiben 4 saate kadar gecikebilir. Bu nedenle,hepatoksisite riskini belirlemek için plazma parasetamol düzeyleri ilaç alımından en az 4saat sonrasına kadar ölçülmelidir. Ek tedavi (ilave oral metionin veya intravenöz N-asetilsistein) kan parasetamol içeriği ve ilaç alımından beri geçen süre ışığı altındadeğerlendirilmelidir.

Hepatik enzim indükleyici ilaçlar alan hastalarda, uzun süredir alkol bağımlısı olanlarda veya kronik olarak beslenme eksikliği olanlarda N-asetilsistein ile tedavi eşiğinin %30-50düşürülmesi önerilir, çünkü bu hastalar parasetamolün toksik etkilerine karşı daha duyarlıolabilirler. Parasetamol doz aşımını takiben gelişebilecek fulminant karaciğer yetmezliğitedavisi uzmanlık gerektirir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

ATC kodu: N02BE01 Farmakoterapötik grup: Analjezikler

Parasetamol, analjezik ve antipiretik bir ajandır. Parasetamolün terapötik etkilerinin, siklooksijenaz enziminin inhibisyonu sonucu prostaglandin sentezinin inhibisyonuna bağlıolduğu düşünülmektedir. Parasetamolün periferik siklooksijenaza oranla santralsiklooksijenaz üzerine daha etkili inhibitör olduğunu gösteren kanıtlar vardır. Parasetamolünanaljezik ve antipiretik özellikleri vardır fakat sadece zayıf anti-enflamatuvar özellikgösterir. Bu durum, enflamatuvar dokuların diğer dokulara oranla daha yüksek seviyelerdehücresel peroksidler içermesi ve bu hücresel peroksidlerin parasetamolün siklooksijenaz

8 / 12

inhibisyonunu önlemesiyle açıklanabilir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Emilim:

Parasetamolün absorpsiyonu başlıca ince barsaklardan pasif transfer ile olur. Gastrik boşalma, oral uygulanan parasetamol absorpsiyonu için hız sınırlayıcı bir basamaktır. Doruk plazmaparasetamol konsantrasyonu formülasyona bağlı olarak genellikle oral uygulamadan sonra30 ila 90 dakika arasında meydana gelir. Parasetamol değişken bir oranda ilk geçişmetabolizmasına uğradığı için oral uygulamadan sonra sistemik dolaşımda tam olarakbulunmaz. Erişkinlerdeki oral biyoyararlanımının uygulanan parasetamol miktarına bağlıolduğu görülmektedir. Oral biyoyararlanımı 500 mg'lık dozdan sonra %63 iken, 1 veya 2 g(tablet formu) dozundan sonra yaklaşık %90'a yükselir.

Dağılım:

Parasetamol birçok vücut sıvısına eşit miktarda dağılır; tahmini dağılım hacmi 0.95 l/kg'dır. Terapötik dozları takiben parasetamol plazma proteinlerine önemli oranda bağlanmaz.Çocuklardaki dağılım kinetiği (Vd/F) erişkinlerdekine benzerdir.

Biyotransformasyon:

Terapötik dozlardan sonra parasetamolün plazma yarılanma ömrü 1,5-2,5 saattir. Parasetamol karaciğerde metabolize olur. İdrarla atılan majör metaboliti glukuronid ve sülfatkonjugatıdır. Uygulanan parasetamolün %10 kadarı minör bir yolla sitokrom P-450 karmafonksiyonlu oksidaz sistemi (başlıca CYP2E1 ve CYP3A4) ile reaktif bir metabolit olanasetamidokinona dönüşür. Bu metabolit hızla indirgenmiş glutatyon ile konjuge olur vesistein ve merkaptürik asit konjugatları şeklinde atılır. Büyük miktarlarda parasetamolalındığında hepatik glutatyon azalabilir ve vital hepatoselüler makromoleküllerine kovalanolarak bağlanan hepatosit asetamidokinonun aşırı birikmesine yol açar. Bu da doz aşımıdurumunda görülebilen hepatik nekroza yol açar.

Çocuklarda (3-10 yaş) ve yenidoğanlarda (0-2 gün) parasetamolün başlıca metaboliti parasetamol sülfattır.

Eliminasyon:

Tek dozu (1000 mg i.v.) takiben parasetamolün total vücut klerensi yaklaşık 5 ml/dak/kg'dır. Parasetamolün renal klerensi idrar akış hızına bağlıdır, fakat pH'ya bağlıdeğildir. Uygulanan ilacın %4'ten daha azı değişmemiş parasetamol halinde atılır. Sağlıklıbireylerde terapötik dozun yaklaşık %85-95'i 24 saat içinde idrar ile atılır.

Parasetamolün total eliminasyon hızı açısından çocuklarla erişkinler arasında yaşla ilişkili bir farklılık yoktur.

Doğrusallık ve doğrusal olmayan durum:

Reaktif parasetamol metabolitlerinin karaciğer hücre proteinlerine bağlanması, hepatoselüler hasara sebep olur. Terapötik dozlarda, bu metabolitler, glutatyon tarafından

9 / 12

bağlanır ve nontoksik konjugatlar oluştururlar. Ancak masif doz aşımı halinde, karaciğerin (glutatyon oluşumunu kolaylaştıran ve teşvik eden) SH-donörleri deposutükenir; ilacın toksik metabolitleri karaciğerde birikir ve karaciğer hücre nekrozu gelişirve bu da, karaciğer fonksiyonunda bozulmaya ve giderek hepatik komaya kadar ilerler.

Pozolojiye uygun kullanıldığında farmakokinetiği doğrusaldır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Renal yetmezlikte farmakokinetik:

2-8 saatler arasında ortalama plazma yarılanma ömrü normal ve böbrek yetmezliği olan hastalarda aynıdır, fakat 8-24 saatler arasında böbrekyetmezliğinde eliminasyon hızı azalır. Kronik renal yetmezlikte glukuronid ve sülfatkonjugatlarında belirgin birikme olur. Ana bileşiğin kısıtlı rejenerasyonuyla kronik böbrekyetmezliği olan hastalarda biriken parasetamol konjugatlarında bir miktar ekstra eliminasyonoluşabilir. Kronik böbrek yetmezliğinde parasetamol doz aralıklarını uzatmak tavsiye edilir.Hemodiyalizde parasetamol plazma düzeyleri azalabileceğinden terapötik kan düzeylerinikorumak için ilave parasetamol dozları gerekebilir.

Hepatik yetmezlikte farmakokinetik:

Hafif karaciğer hastalığı olan hastalardaki ortalama plazma yarılanma ömrü normal bireylerdekine benzerdir, fakat ciddi karaciğer yetmezliğindeönemli derecede uzar (yaklaşık %75). Bununla beraber, yarılanma ömrünün uzamasınınklinik önemi açık değildir; çünkü karaciğer hastalığı olan hastalarda ilaç birikmesi vehepatoksisite olduğu kanıtlanmamış ve glutatyon konjugasyonu azalmamıştır. Kronik stabilkaraciğer hastalığı olan 20 hastaya 13 gün günde 4 g parasetamol verilmesi karaciğerfonksiyonunda bozulmaya yol açmamıştır. Hafif karaciğer hastalığında önerilen dozlardaalındığında parasetamolün zararlı olduğu kanıtlanmamıştır. Bununla beraber, şiddetlikaraciğer hastalığında, plazma parasetamol yarılanma ömrü önemli derecede uzamıştır.

Yaşlılarda farmakokinetik:

Genç ve yaşlı sağlıklı denekler arasında farmakokinetik parametrelerde gözlenen farklılıkların klinik olarak önemli olduğu düşünülmemektedir.Bununla beraber serum parasetamol yarılanma ömrünün belirgin derecede arttığını(yaklaşık %84) ve parasetamol klerensinin zayıf, hareketsiz ve yaşlı hastalarda sağlıklı gençkişilere nazaran azaldığını (yaklaşık %47) düşündüren kanıtlar vardır.

Çocuklarda farmakokinetik:5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Parasetamol erişkin sıçanlarda oral uygulama ardından hafif toksisite saptanmıştır. Yavru sıçanlarda ise hepatik enzim sisteminin olgunlaşmamış olması nedeniyle daha toksikbulunmuştur. Akut toksisite belirtileri kusmaya neden olmuştur. Kronik uygulamada kilo

10 / 12

artışında azalma, diürez, asidüri ve dehidratasyon ve enfeksiyona duyarlılık gibi etkiler gözlenmiştir.

Sıçanlarda, hepatotoksik doz düzeyinde potansiyel bir genotoksisite gözlenmiş ve bu bulgu doğrudan bir DNA hasarı olarak değil, hepatotoksisite/miyelotoksisitenin dolaylı bir sonucuolarak açıklanmıştır.

İnsanlarda kapsamlı kullanımdan sonra embriyotoksik veya teratojenik riskte bir artış gözlenmemiştir. Parasetamol hamilelik dönemlerinde de sıklıkla alınmakta olup, gerekhamileliğin seyri gerekse doğmamış çocuk üzerinde herhangi bir olumsuz etkigörülmemiştir.

Hayvanlarda yapılan kronik toksisite araştırmalarında parasetamolün testiküler atrofiye neden olduğu ve spermatogenezi inhibe ettiği bildirilmiştir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6. 1. Yardımcı maddelerin listesi

Etil alkol

Propilen glikol

Dekstroz monohidrat

Metil parahidroksibenzoat (Nipagin)

Propil parahidroksibenzoat (Nipasol)

Ess. Framboise Sodyum sakarinSodyum siklamatGliserinPonceau 4RSitrik asitDeiyonize su

6.2. Geçimsizlikler

Geçerli değildir.

6.3. Raf ömrü

60 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

150 ml'lik şişelerde, 5 ml'lik ölçü kaşığı ile birlikte sunulmaktadır.

11 / 12

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliklerine uygun olarak imhaedilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Saba İlaç. San. ve Tic. A.Ş.

Halkalı Merkez Mah. Basın Ekspres Cad.

No:1 Kat:1 34303 Küçükçekmece/İSTANBULTel: 0 212 692 92 20Fax: 0 212 697 70 85

8. RUHSAT NUMARASI

118/37

9. İLK RUHSAT TARİHİ/ RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 24.04.1974 Ruhsat yenileme tarihi: 03.01.2013

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

12 / 12