Esemeprol 40 Mg I.v. İnfüzyon / Enjeksiyon İçin Liyofilize Toz İçeren Flakon Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

ESEMEPROL 40mg IV infüzyon/enjeksiyon için liyofilize toz içeren flakon Steril.

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Her bir flakon 40 mg Esomeprazole eşdeğer 42.5 mg Esomeprazol sodyum içerir.

Yardımcı maddeler:

Disodyum EDTA.......... 1.5 mg

Sodyum hidroksit.......... y.m.

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

İnfüzyon ve enjeksiyonluk çözelti hazırlamak için toz.

Beyaz veya beyazımsı liyofilize toz.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik Endikasyonlar

ESEMEPROL enjeksiyon ve infüzyon, oral tedaviye alternatif olarak, oral yoldan tedavinin uygun olmadığı hastalarda aşağıdaki durumlarda endikedir:

Yetişkinler

- Özofajit ve/veya ağır reflü semptomlu hastalarda gastro-özofajiyal reflü hastalığında,

- NSAİİ tedavisi ile ilişkili gastrik ülserlerin tedavisinde,

- Risk altındaki hastalarda NSAİİ kullanımı ile ilişkili, gastrik ve duedonal ülserlerinönlenmesinde.

Akut kanamalı gastrik veya duodenal ülserli hastalarda terapötik endoskopi sonrası, hemostazın kısa süreli idamesinde ve tekrar kanamanın önlenmesinde endikedir.

1-18 yaş arası çocuklar ve adölesanlar

Oral ilaç kullanımının uygun olmadığı aşağıdaki durumlarda gastrik sekresyon engelleyici tedavide kullanılır:

- Erozif reflü özofajiti olan hastalarda gastro-özofajiyal reflü hastalığında (GÖRH) ve/veyareflünün şiddetli semptomlarında kullanılır.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Yetişkinler

Oral yoldan kullanımın mümkün olmadığı durumlarda gastrik sekresyonun engellemesi tedavisinde

Oral yoldan tedavinin uygulanamadığı hastalar, parenteral olarak günde bir kez 20-40 mg ESEMEPROL ile tedavi edilebilirler. Reflü özofajiti olan hastalar günde bir kez 40 mg iletedavi edilmelidir. Reflü hastalığında semptomatik olarak tedavi edilen hastalar günde bir kez20 mg ile tedavi edilmelidir. NSAİİ tedavisi ile ilişkili gastrik ülserlerin tedavisinde, mutaddoz günde bir kez 20 mg'dır. Risk altındaki hastalarda, NSAİİ kullanımına bağlı gastrik veduedonal ülserlerin önlenmesinde günde bir kez 20 mg kullanılmalıdır.

Genel olarak intravenöz yoldan tedavi süresi kısadır ve mümkün olan en kısa sürede oral tedaviye geçilmelidir.

Hemostazın sağlanmasında ve gastrik veya duodenal ülserlerin tekrar kanamasının önlenmesinde

Akut kanamalı gastrik veya duodenal ülserli hastalarda terapötik endoskopi sonrasında, 80 mg, 30 dakikada bolus infüzyon şeklinde uygulanmalı ve ardından 3 gün (72 saat) boyunca 8mg/saat olacak şekilde devamlı intravenöz infüzyon uygulanmalıdır.

Gerekirse, parenteral tedavi sonrasında 4 hafta süreyle oral yoldan esomeprazol ile idame tedavisi verilebilir.

Uygulama şekli:

Rekonstitue solüsyonun hazırlanması için, bölüm 6.6'ya bakınız.

Enjeksiyon40 mg doz

Hazırlanan solüsyonun 5 ml'si (8 mg/ml) intravenöz enjeksiyon yoluyla en az 3 dakikada verilmelidir.

20 mg doz

20 mg'lık doz verilirken, hazırlanan solüsyonun 2.5 ml'si (8 mg/ml) intravenöz enjeksiyon yoluyla en az 3 dakikada uygulanmalıdır. Kullanılmamış solüsyon atılmalıdır.

İnfüzyon40 mg doz

Hazırlanan solüsyon intravenöz infüzyon yoluyla 10-30 dakikalık süre içinde uygulanmalıdır.

20 mg doz

Hazırlanan solüsyonun yarısı intravenöz infüzyon yoluyla 10-30 dakikalık süre içinde uygulanmalıdır. Kullanılmamış solüsyon atılmalıdır.

80 mg bolus doz

Rekonstitüe solüsyon devamlı bir intravenöz infüzyon halinde 30 dakika boyunca verilmelidir.

8 mg/saat doz

Rekonstitüe solüsyon devamlı bir intravenöz infüzyon halinde 71.5 saat boyunca verilmelidir (hesaplanan infüzyon hızı 8 mg/saattir).

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekmez. Ağır böbrek yetmezliği olan hastalarla ilgili yeterli deneyim olmadığından, böyle hastalar tedavi edilirken dikkatliolunmalıdır (Bölüm 5.2).

Karaciğer yetmezliği:

GÖRH:

Hafif ve orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekmez. Ağır karaciğer yetmezliği olan hastalarda, günde 20 mg'lık doz aşılmamalıdır.

Kanamalı ülserler: Hafif ve orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekmez. Ağır karaciğer yetmezliği olan hastalarda, 80 mg'lık bolus ESEMEPROLinfüzyonunu takiben, 71.5 saat boyunca 4 mg/saat hızla devamlı bir intravenöz infüzyonuygulanabilir (bkz. 5.2).

Pediyatrik popülasyon:

Pozoloji / uygulama sıklığı ve süresi:

1-18 yaş arası çocuklar ve adölesanlar:

Oral uygulamanın mümkün olmadığı durumlarda gastrik sekresyonun engellenmesi tedavisinde

Oral ilaç alımını mümkün olmadığı hastalara GÖRH için tüm tedavi periyodunun bir kısmı olarak günde bir kez parenteral tedavi uygulanabilir (aşağıdaki tabloda dozlara bakınız)Genellikle intravenöz tedavi süresi kısadır ve mümkün olan en kısa sürede oral tedaviyegeçilmelidir.

Esomeprazolün önerilen intravenöz dozları

Yaş grubu	Erozif reflü özofajit tedavisi	GÖRH'nın semptomatik tedavisi
1-11 yaş	20 kg'ın altı: günde 1 kez 10 mg 20 kg'ın üstü: günde 1 kez 10 mgveya 20 mg	Günde 1 kez 10 mg
12-18 yaş	Günde 1 kez 40 mg	Günde 1 kez 20 mg

Uygulama şekli:

Rekonstitue solüsyonun hazırlanması için, bölüm 6.6'ya bakınız.

Enjeksiyon40 mg doz

Hazırlanan solüsyonun 5 ml'si (8 mg/ml) intravenöz enjeksiyon yoluyla en az 3 dakikada verilmelidir.

20 mg doz

20 mg'lık doz verilirken, hazırlanan solüsyonun yarısı veya 2.5 ml'si (8 mg/ml) intravenöz enjeksiyon yoluyla en az 3 dakikada uygulanmalıdır. Kullanılmamış solüsyon atılmalıdır.

10 mg doz

Hazırlanan solüsyonun 1.25 ml'si (8 mg/ml) intravenöz enjeksiyon yoluyla en az 3 dakikada uygulanmalıdır. Kullanılmamış solüsyon atılmalıdır.

İnfüzyon40 mg doz

Hazırlanan solüsyon intravenöz infüzyon yoluyla 10-30 dakikalık süre içinde uygulanmalıdır.

20 mg doz

Hazırlanan solüsyonun yarısı intravenöz infüzyon yoluyla 10-30 dakikalık süre içinde uygulanmalıdır. Kullanılmamış solüsyon atılmalıdır.

10 mg doz

Hazırlanan solüsyonun dörtte biri intravenöz infüzyon yoluyla 10-30 dakikalık süre içinde uygulanmalıdır. Kullanılmamış solüsyon atılmalıdır.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı hastalarda doz ayarlaması gerekmez.

4.3. Kontrendikasyonlar

Aktif madde esomeprazol'e karşı, benzimidazol benzerleri ya da formüldeki herhangi bir maddeye aşırı duyarlılığı olanlarda kullanılmamalıdır.

Esomeprazol, atazanavir ve nelfinavir gibi ilaçlarla birlikte kullanılmamalıdır (Bkz. Bölüm 4.5).

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Herhangi bir alarm yaratan semptomda (örn. belirgin, istenmeyen kilo kaybı, tekrarlayan kusma, disfaji, hematemez ya da melena) ve kuşkulanılan ya da tanısı konmuş mide ülserivakalarında kötü huylu olma olasılığı bertaraf edilmiş olmalıdır. ESEMEPROL ile tedavi,semptomları hafifleterek tanıyı geciktirebilir.

Proton pompası inhibitörleri ile tedavi,

SalmonellaCampylobacter

gibi gastro-intestinal enfeksiyon riskinde az da olsa bir artışa neden olabilir. (bkz. Bölüm 5.1)

Esomeprazolün atazanavir ile eşzamanlı kullanımı önerilmemektedir (bkz. Bölüm 4.5). Atazanavir ile proton pompası inhibitörünün birlikte kullanılmasının zorunlu olduğudurumlarda, dozun 400 mg atazanavire 100 mg ritonavir ile yükseltilmesi ve 20 mgesomeprazolün üzerine çıkılmaması, bununla birlikte yakın klinik izleme önerilmektedir.

Tüm asit baskılayıcı ilaçlarda olduğu gibi, esomeprazol, mide özsuyunda asit azlığı veya yokluğuna bağlı olarak vitamin B12 (siyanokobalamin) emilimini azaltabilir. Bu durum uzunsüreli tedavide, depolarında eksiklik olan hastalarda veya B12 emilimi düşük olma riskibulunan hastalarda göz önünde bulundurulmalıdır.

Esomeprazol bir CYP2C19 inhibitörüdür. Esomeprazol ile tedaviye başlarken veya son verirken, CYP2C19 ile metabolize olan ilaçlar ile etkileşim göz önüne alınmalıdır.Klopidogrel ile omeprazol arasında etkileşim görülmüştür (bkz. Bölüm 4.5). Bu etkileşiminklinik açıdan önemi bilinmemektedir. Önlem olarak, esomeprazol ile klopidogrelin birliktekullanımından kaçınılmalıdır.

Kemik kırığı:

Yayınlanmış çeşitli gözlemsel çalışmalar, proton pompası inhibitörü (PPI) tedavisinin, kalça, el bileği ya da omurgada osteoporoza bağlı kırık riskinde bir artışla ilişkili olabileceğinidüşündürmektedir. Çoklu günlük dozlar ve uzun süreli PPI tedavisi (bir yıl ya da daha fazla)şeklinde tanımlanan yüksek doz alan hastalarda kırık riski artmıştır. Hastalar, tedaviedildikleri durum için uygun olan en düşük dozda ve en kısa süreli PPI tedavisini almalıdırlar.

Hipomagnezemi:

PPI'leriyle en az 3 ay süreyle tedavi edilen hastalarda ve çoğu olguda da bir yıl tedaviden sonra nadiren semptomatik ve asemptomatik hipomagnezemi bildirilmiştir. Ciddi yan etkilertetani, aritmiler ve nöbeti içermektedir. Çoğu hastada hipomagnezemi tedavisi magnezyumreplasmanını ve PPI tedavisinin kesilmesini gerektirmektedir. Uzun süre tedavi almasıbeklenen ya da PPI'lerı digoksin gibi ilaçlar ya da hipomagnezemiye neden olabilecekilaçlarla (örn. diüretikler) birlikte alan hastalar için, sağlık mesleği mensupları PPI tedavisinebaşlamadan önce ve daha sonra periyodik olarak magnezyum düzeylerini takip edebilirler.

Nöro-endokrin tümörler için yapılan incelemelerle etkileşimler:

Gastrik asit düzeyindeki ilaç kaynaklı azalmalara sekonder olarak serum kromogranin A (CgA) düzeyleri artmaktadır. Artmış CgA düzeyi nöro-endokrin tümörler için yapılan tanıincelemelerinde yanlış pozitif sonuçlara yol açabilir. Uygulayıcılar CgA düzeylerinideğerlendirmeden önce geçici olarak PPI tedavisine en az 5 gün boyunca ara vermeli ve eğerbaşlangıçtaki CgA düzeyleri yüksek ise testi tekrar etmelidirler. Eğer seri testler yapılıyorsa(örn. monitörizasyon için), testler arasındaki referans aralıkları değişebileceği için testler aynılaboratuvarda yapılmalıdır.

Sağlıklı gönüllülerle yapılan çalışmalarda klopidogrel (300 mg yükleme dozu/75 mg idame dozu) ile esomeprazol (oral yolla günde 40 mg) arasında farmakokinetik/farmakodinamiketkileşim görülmüştür. Bunun sonucunda, klopidogrel aktif metabolitine maruziyet ortalama%40 azalmış ve trombosit agregasyonu ortalama %14 azalmış bir maksimum inhibisyon

(ADP dahil) ile sonuçlanmıştır. Bu veriye dayanarak, esomeprazol ve klopidogrelin birlikte kullanımından kaçınılmalıdır (bkz. 4.5).

Subakut kütanöz lupus eritematozus:

Proton pompa inhibitörleri çok seyrek olarak subakut kütanöz lupus eritematozus vakaları ile ilişkilendirilmiştir. Özellikle derinin güneşe maruz kalan alanlarında olmak üzere lezyonlarınortaya çıkması ve artraljinin eşlik etmesi durumlarında hasta acilen tıbbi yardım almalı vesağlık mesleği mensubu ESEMEPROL tedavisinin kesilmesini değerlendirmelidir. Daha öncebir proton pompa inhibitörü tedavisi sonrası subakut kütanöz lupus eritematozus gelişmişolması, aynı durumun diğer proton pompa inhibitörleri ile de görülme riskini arttırır.

Bu tıbbi ürün her dozunda 1 mmol (23 mg)'dan daha az sodyum ihtiva eder; yani esasında “sodyum içermez”.

4.5. Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

İlaç etkileşim çalışmaları sadece yetişkinlerde yapılmıştır.

Esomeprazolün diğer ilaçların farmakokinetiğine etkisi:

Esomeprazol ve diğer PPI'lerın mide asiditesini baskılamasına bağlı olarak, emilim mekanizması mide pH'sına bağlı ilaçların emilimi azalabilir ya da artabilir. Mide içi asidiniazaltan diğer ilaçlarla olduğu gibi, esomeprazol ile tedavi sırasında da, ketokonazol,itrakonazol ve erlotinib emilimi azalırken, digoksin gibi ilaçların emilimi artabilir. Omeprazol(günlük 20 mg) ve digoksin ile birlikte tedavi sağlıklı kişilerde digoksinin biyoyararlanımını%10 artırır (10 kişiden ikisinde %30'a kadar artırmıştır).

Esomeprazol, temel metabolize edici enzimi olan CYP2C19 enzimini inhibe eder. Bir CYP2C19 substratı olan diazepam ile 30 mg esomeprazol birlikte alındığında diazepamınklerensinde % 45 azalmaya neden olmuştur. Bu etkileşimin klinik açıdan bir önemi yoktur.Epileptik hastalarda, fenitoin ve oral yoldan 40 mg esomeprazolün birlikte alınması fenitoininçukur plazma düzeylerinde % 13 artışa neden olmuştur, bu çalışmada doz ayarlamasına gerekduyulmamıştır.

Varfarin kullanan hastalara, oral yoldan 40 mg esomeprazol verilen bir klinik çalışmada, varfarinin daha az potent R-izomerinin vadi plazma konsantrasyonunda hafif bir yükselmeolmasına karşın koagülasyon zamanının kabul edilen sınırlar içerisinde olduğu görülmüştür.Ancak, oral esomeprazol ile yapılan pazarlama sonrası araştırmalarda, varfarin veesomeprazol birlikte kullanıldığında klinik açıdan anlamlı INR (International NormalisedRatio) artışlarının olduğu az sayıda izole vaka bildirilmiştir. Varfarin veya diğer kumarintürevlerini kullanan hastalar birlikte esomeprazol kullanmaya başladığında ve esomeprazoltedavisi kesildiğinde varfarin plazma konsantrasyonlarının izlenmesi önerilmektedir.

Sağlıklı gönüllülerle yapılan çalışmalarda klopidogrel (300 mg yükleme dozu/75 mg idame dozu) ile esomeprazol (oral yolla günde 40 mg) arasında farmakokinetik/farmakodinamik

etkileşim görülmüştür. Bunun sonucunda, klopidogrel aktif metabolitine maruziyet ortalama %40 azalmış ve trombosit agregasyonu ortalama %14 azalmış bir maksimum inhibisyon(ADP dahil) ile sonuçlanmıştır.

Birkaç gözlemsel çalışmanın sonuçları, artmış risk ile ilgili olarak tutarsızdır veya klopidogrel ile PPI birlikte kullanıldığında KV trombo-embolik olay riskinde artış yoktur.

Klopidogrel, 20 mg esomeprazol + 81 mg ASA sabit doz kombinasyonu ile birlikte verildiğinde, sağlıklı gönüllülerde klopidogrelin tek başına kullanılmasına oranla klopidogrelaktif metabolitine yaklaşık %40 daha düşük maruziyet olmuştur. Ancak, klopidogrel veklopidogrel + kombinasyon (esomeprazol + ASA) ürün gruplarında, muhtemelen düşük dozASA'nın eşzamanlı kullanılmasına bağlı olarak, bu kişilerin trombosit inhibisyonunun (ADPindüklenmiş) maksimum seviyeleri aynıdır.

Hem omeprazol hem de esomeprazol CYP 2C19 inhibitörü gibi davranır. 40 mg omeprazolün sağlıklı deneklere verildiği bir çapraz çalışmada, cilostazolun Cmaks ve EAA değerleri sırasıyla%18 ve %26 artmış, aktif metabolitlerinde birinin değerleri sırasıyla %29 ve %69 artmıştır.

Sağlıklı gönüllülerde, cisaprid ile oral yoldan 40 mg esomeprazol birlikte verildiğinde, cisaprid'in plazma konsantrasyonu-zaman EAA %32 artış ve eliminasyon yarı ömründe (t1/2)%31 kadar uzama gözlenmiş olsa da, cisapridin doruk plazma düzeylerinde belirgin bir artışgörülmemiştir. Cisaprid tek başına verildiğinde QTc aralığında gözlenen hafif uzamanın,esomeprazol ile birlikte verildiğinde artmadığı görülmüştür.

Proton pompası inhibitörleri ile birlikte kullanıldığında, bazı hastalarda, metotreksat seviyelerinin arttığı gözlenmiştir. Yüksek dozda metotreksat verildiğinde, esomeprazolüngeçici süreli olarak kullanımının durdurulması düşünülebilir.

Omeprazolün bazı proteaz inhibitörleri ile etkileştiği bildirilmiştir. Bildirilen bu etkileşmelerin klinik açıdan önemi ve ardında yatan mekanizmalar her zamanbilinmemektedir. Omeprazol ile tedavi sırasında artan mide pH'ı proteaz inhibitörlerininemilimini etkileyebilir. Diğer bir olası etkileşim mekanizması CYP 2C19 aracılığıyladır.Atazanavir ve nelfinavir gibi bazı antiretroviral ilaçlar için omeprazol ile birliktekullanıldıklarında azalmış serum seviyeleri bildirilmiştir ve eşzamanlı olarakkullanılmamaları tavsiye edilmektedir. Sağlıklı gönüllülerde omeprazolün (günde 40 mg)atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg ile birlikte kullanılması, atazanavir maruziyetinde önemliderecede azalma ile sonuçlanmıştır (EAA, Cmax ve Cmin değerlerinde yaklaşık %75 azalma).Atazanavir dozunu 400 mg'a yükseltmek omeprazolün atazanavir maruziyeti üzerindekietkisini telafi etmemiştir. Sağlıklı gönüllülerde omeprazolün (günde 20 mg) atazanavir 400mg/ritonavir 100 mg ile birlikte uygulanması, 20 mg omeprazol verilmeden atazanavir 300mg/ritonavir 100 mg günlük dozda kullanılmasına kıyasla atazanavir maruziyetinde yaklaşık%30'luk bir azalma ile sonuçlanmıştır. Omeprazolün (günde 40 mg) nelfinavir ile birliktekullanılması, nelfinavir EAA, Cmax ve Cmin değerlerinde ve farmakolojik olarak aktifmetabolit olan M8 için ortalama EAA, Cmax ve Cmin değerleri %75- 92 azalmıştır.

Sakinavir için (ritonavir ile birlikte), omeprazol (günde 40 mg) ile birlikte kullanıldığında (%80-100) gibi artmış serum seviyeleri bildirilmiştir. Günlük 20 mg esomeprazol iletedavinin darunavir (ritonavir eşliğinde) ve amprenavir (ritonavir eşliğinde) maruziyetiüzerinde etkisi yoktur. Omeprazol ile birlikte verildiğinde serum seviyelerinin değişmedenaynı kaldığı bazı başka antiretroviral ilaçlar da mevcuttur. Omeprazol ile esomeprazolünbenzer farmakokinetik etkileri ve farmakodinamik özelliklerinden dolayı, esomeprazol ileatazanavir ve nelfinavir gibi antiretroviral ilaçların birlikte kullanılması kontrendikedir.

Esomeprazol'ün amoksisilin ya da kinidin'in farmakokinetiği üzerinde klinik olarak belirgin bir etkisi olmadığı gösterilmiştir.

Esomeprazol 'ün farmakokinetiği üzerinde diğer ilaçların etkisi:

Esomeprazol, CYP2C19 ve CYP3A4 ile metabolize olur. Oral yoldan esomeprazol ve bir CYP3A4 inhibitörü olan klaritromisin (500 mg günde iki kez), birlikte kullanıldığında,esomeprazolün EAA'sı iki kat artmıştır. Esomeprazol ve CYP2C19 ve CYP3A4'ünvorikonazol gibi kombine bir inhibitörünün birlikte kullanılması, esomeprazolün etkisinin ikikattan fazla artmasına neden olabilir. Bununla birlikte, Esomeprazolün dozunun ayarlanmasıher iki durumda da gerekmemiştir.

CYP2C19 veya CYP3A4 veya her ikisini indüklediği bilinen ilaçlar (rifampisin ve St John's wort gibi), esomeprazolün metabolizmasını artırarak esomeprazol serum düzeylerininazalmasına neden olabilir.

4.6. Gebelik ve LaktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: B

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Kontraseptifler ile bir etkileşme beklenmemektedir.

Gebelik Dönemi

ESEMEPROL için insanlarda gebelikte kullanımına ilişkin klinik veriler sınırlıdır. Hayvan araştırmalarında esomeprazol'ün embriyo/fötus gelişiminde doğrudan ya da dolaylı zararlı biretkisi belirtilmemiştir. Rasemik karışım ile yapılan hayvan çalışmaları, gebelik, doğum sırasıya da doğum sonrası gelişim üzerinde zararlı etkiler göstermemiştir. Ancak mutlakagerekiyorsa gebe kadınlara bu ilacı verirken dikkatli olunmalıdır.

Laktasyon Dönemi

Esomeprazolün anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Emziren annelerde çalışma yapılmamıştır. Bu nedenle emzirme dönemlerinde ESEMEPROL kullanılmamalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite

ESEMEPROL'un üreme yeteneği/fertilite üzerine etkisi ile ilgili bilgi yoktur.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Araç ve makine kullanımı üzerinde herhangi bir etkisi yoktur.

4.8. İstenmeyen etkiler

Oral ya da intravenöz yoldan uygulanan esomeprazol ile yapılan klinik araştırmalarda ve oral esomeprazol ile yapılan pazarlama sonrası çalışmalarda aşağıdaki advers ilaç reaksiyonlarınıngörülebildiği bildirilmiş ya da şüphelenilmiştir.

İstenmeyen etkiler, aşağıda tanımlanan sıklığa göre listelenmiştir:

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ile <1/10 ); yaygın olmayan (>1/1000 ile <1/100); seyrek (>1/10.000 ile <1/1000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketletahmin edilemiyor).

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Seyrek: Lökopeni, trombositopeni Çok seyrek: Agranülositoz, pansitopeni.

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Seyrek: Hipersensitivite reaksiyonları örn. anjiyoödem, anafilaktik reaksiyon/şok

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Yaygın olmayan: Periferal ödem

Seyrek: Hiponatremi

Çok seyrek: Hipomagnezemi

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın olmayan: Uykusuzluk Seyrek: Ajitasyon, konfüzyon, depresyonÇok seyrek: Agresyon, halüsinasyonla

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Başağrısı

Yaygın olmayan: Baş dönmesi, parestezi, uykuya eğilim Seyrek: Tat alma bozukluğu

Göz hastalıkları

Seyrek: Bulanık görme

Kulak hastalıkları

Yaygın olmayan: Vertigo

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Seyrek: Bronkospazm

Gastrointestinal hastalıkları

Yaygın: Abdominal ağrı, konstipasyon, diyare, şişkinlik, kusma/bulantı, fundik bez polipleri (benign)

Yaygın olmayan: Ağız kuruluğu

Seyrek: Stomatit, gastro-intestinal kandidiyazis

Çok seyrek: Mikroskobik kolit

Hepatobiliyer hastalıklar

Yaygın olmayan: Karaciğer enzimlerinde yükselme Seyrek: İkterli ya da iktersiz hepatit

Çok seyrek: Karaciğer yetmezliği, daha önce karaciğer hastalığı olanlarda ensefalopati

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın: Uygulama bölgesi reaksiyonları*

*Uygulama bölgesi reaksiyonları asıl olarak 3 gün (72 saat) boyunca yüksek doza maruz kalma çalışmasında gözlenmiştir. Esomeprazol intravenöz formülasyonun klinik dışıprogramında vaso-iritasyon göstergesi olmamıştır, ancak subkütan (paravenöz) enjeksiyonsonrasında enjeksiyon bölgesinde hafif bir doku enflamasyonu reaksiyonu görülmüştür.Klinik dışı bulgular klinik doku iritasyonunun bir bakıma konsantrasyon ile alakalı olduğunugöstermektedir.

Yaygın olmayan: Dermatit, prurit, döküntü, ürtiker Seyrek: Alopesi, fotosensitivite

Çok seyrek: Eritema multiforme, Stevens-Johnson sendromu, toksik epidermal nekroliz (TEN)

Bilinmiyor: Subakut kütanöz lupus eritematozus (Bkz. Bölüm 4.4)

Kas-iskelet bozuklukları, bağ dokusu ve kemik hastalıkları

Yaygın olmayan: Kalça, el bileği, omurga kırığı (bkz. Bölüm 4.4)

Seyrek: Artralji, miyalji Çok seyrek: Adale güçsüzlüğü

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Çok seyrek: İnterstisyel nefrit

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Çok seyrek: Jinekomasti

Genel

Seyrek: Yorgunluk, aşırı terlemenin artması

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Pediyatrik popülasyon

Günde bir doz tekrarlanan intravenöz esomeprazol uygulamasının farmakokinetiğini değerlendirmek için yapılan randomize, açık etiketli, çok uluslu bir çalışmada,0-18 yaş arasıpediyatrik hastalarda esomeprazol iyi tolere edilmiştir (bakınız bölüm 5.2). Güvenliliksonuçları esomeprazolün bilinen güvenlilik profili ile uyumludur ve yeni bir güvenlilik uyarısıtanımlanmamıştır.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir

([email protected]. Doz aşımı ve tedavisi

Bugüne kadar doz aşımı ile ilgili deneyimler çok sınırlıdır. Oral yoldan verilen 280 mg doz ile görülen semptomlar, gastrointestinal semptomlar ve güçsüzlüktür. Oral yoldan uygulanan 80mg'lık tek doz esomeprazol ve intravenöz yoldan 24 saat boyunca uygulanan 308 mgesomeprazol dozları ile doz aşımı vakası görülmemiştir. Belirli bir antidot bilinmemektedir.Esomeprazol ileri derecede protein bağımlıdır ve bu nedenle diyalizle vücuttanuzaklaştırılamaz. Her doz aşımında olduğu gibi, tedavi semptomatik olmalıdır ve geneldestekleyici önlemler kullanılmalıdır.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik Özellikler

Farmakoterapötik grubu: Proton pompası inhibitörü

ATC kodu: A02BC05

Esomeprazol, omeprazolün S-izomeridir ve mide asit sekresyonunu özgün bir etki mekanizmasıyla azaltır. Esomeprazol, pariyetal hücrelerdeki asit pompasının spesifik birinhibitörüdür. Omeprazol'ün, hem R hem de S izomerleri benzer farmakodinamik aktivitegösterir.

Etki mekanizması ve yeri:

Esomeprazol, zayıf bir bazdır, pariyetal hücre sekretuvar kanaliküllerinin asit ortamında yoğunlaşarak aktif hale gelir ve H+ K + - ATPaz enzimini (asit pompası) inhibe eder veböylece gerek bazal ve gerekse uyarılmış asit sekresyonu inhibe edilir.

Mide asit salgısına etkisi:

Esomeprazol, semptomatik gastro-özofajiyal reflü hastalarında beş gün boyunca oral yoldan 20 mg ve 40 mg dozlarda alındığında, sırasıyla ortalama 13 ve 17 saat süre ile mide içipH'ının 4'ün üstünde kalmasını sağlar. Oral ya da intravenöz uygulamadan bağımsız olaraketki aynıdır.

Plazma konsantrasyonu için değişken parametre olarak EAA kullanıldığında, esomeprazol oral yoldan uygulandıktan sonra asit sekresyonu inhibisyonu ve aside maruz kalma arasındabir ilişki olduğu gösterilmiştir.

80 mg esomeprazolün 30 dakika boyunca bolus infüzyon halinde uygulanması ve ardından 23.5 saat boyunca 8 mg/saat hızla devamlı intravenöz infüzyon verilmesi sırasında, sağlıklıgönüllülerde 24 saat boyunca intragastrik pH'nın 4'ün ve 6'nın üzerinde olması, sırasıylaortalama 21 saat ve 11-13 saat boyunca olmuştur.

Asit inhibisyonunun terapötik etkileri:

Reflü özofajiti olan hastaların iyileşme oranı, 40 mg esomeprazol ile dört hafta sonunda %78, sekiz hafta sonunda % 93'dür.

Randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir klinik çalışmada endoskopik olarak peptik ülser kanaması olduğu gösterilen 764 hasta, esomeprazol infüzyonluk çözelti (n=375) veya plasebo(n=389) uygulanacak şekilde randomize edilmiştir. Endoskopik hemostazın ardından,hastalara intravenöz infüzyon yoluyla 30 dakika boyunca 80 mg esomeprazol verilmiş veardından saatte 8 mg olacak şekilde 72 saat boyunca devamlı olarak infüzyon veya plasebouygulanmıştır. İlk 72 saatlik periyottan sonra, tüm hastalara asit baskılanması için 27 günboyunca 40 mg oral esomeprazol verilmiştir. 3 gün içinde tekrar kanamanın oluşmasıesomeprazol IV uygulanan hastalarda %5,9 olurken, buna kıyasla plasebo grubunda %10,3olmuştur (p=0,0256). Tedaviden 7 ve 30 gün sonrasında tekrar kanama görülmesi sırasıylaesomeprazol uygulanan hastalarda %7,2'ye karşılık plasebo uygulanan grupta %12,9(p=0,0096) ve %7,7'ye karşılık %13,6 (p=0,0092) olmuştur.

Asit sekresyonunun inhibisyonuna bağlı diğer etkiler:

Asit sekresyonunu inhibe eden ilaçlarla tedavi sırasında, asit sekresyonunun azalmasına bağlı olarak, serum gastrin düzeyi yükselir. Aynı zamanda azalan gastrik asiditeden dolayıkromogranin A (CgA) artar. Artan CgA düzeyi, nöroendokrin tümörler için araştırmalarıengelleyebilir. Bu engellemeden kaçınmak için CgA ölçümlerinden önce esomeprazoltedavisi geçici olarak 5 gün durdurulmalıdır.

Oral yoldan uygulanan esomeprazol ile uzun süreli tedavide, muhtemelen serum gastrin düzeylerindeki artışa bağlı olarak bazı hastalarda enterokromafin-benzeri hücrelerde(Enterochromaffin-like cells, ECL) artış görülmüştür.

Asit sekresyonunu inhibe eden ilaçlarla uzun süren oral tedaviler sırasında gastrik glandüler kistlerin görülme sıklığında bir miktar artış bildirilmiştir. Bu değişiklikler asit sekresyonununinhibisyonu sonucu ortaya çıkan selim ve geri dönüşümlü değişikliklerdir.

Proton pompası inhibitörleri dahil, herhangi bir sebepten dolayı azalan gastrik asidite, gastrointestinal sistemde normal olarak var olan bakterilerin sayısında artışa neden olur.Proton pompası inhibitörleri ile tedavi,

SalmonellaCampylobacterClostridium difficile

gibi gastrointestinal enfeksiyonların riskini azda olsa arttırabilir.

Karşılaştırmalı Klinik Çalışmalar

5 kollu çapraz çalışmada, oral esomeprazol 40 mg, lansoprazol 30 mg, omeprazol 20 mg, pantoprazol 40 mg ve rabeprazol 20 mg günde bir kez uygulanmış ve 24 saatlik intragastrikpH profili, 24 semptomatik GÖRH hastasında değerlendirilmiştir. 5. günde, intragastrik pHesomeprazol ile 15.3 saat, rabeprazol ile 13.3 saat, omeprazol ile 12.9 saat, lansoprazol ile12.7 saat ve pantoprazol ile 11.2 saat süresince 4.0'ın üzerinde devam etmiştir (esomeprazolve tüm diğer karşılaştırılanlar arasındaki farklar için p < 0.001). Esomeprazol aynı zamandadiğer proton pompası inhibitörlerine göre belirgin derecede yüksek yüzdede hastada 4.0'danyüksek pH'yı sürdürmüştür (p < 0.05).

Pediyatrik popülasyon:

1 aylıktan küçük ve 1 ila 11 aylık yenidoğanlarda esomeprazolün 0.5 mg/kg ve 1.0 mg/kg'lık tekrarlanan oral uygulamalarını takiben, intragastrik pH üzerindeki etkisi, başlangıçtan beriintragastrik pH'nın > 4 olduğu yüzdede değişim ile açıklanan, yetişkinlerde 20 mgesomeprazol uygulaması sonrası gözlenene benzerdir. İlaveten, 0.5 mg/kg ve 1.0 mg/kgesomeprazol 1 aylıktan küçük ve 1 ile 11 aylık yenidoğanlarda özofajiyal asit maruziyetindebelirgin azalma ile sonuçlanmıştır.

Güvenlik profilinin yetişkinler ile benzer olduğu gözlenmiştir.

Uzun süreli PPI tedavisi gören pediyatrik (<1 ile 17 yaş) GÖRH hastalarının yer aldığı bir çalışmada, çocukların %61'i minör derecede ECL hücre hiperplazisi geliştirmiştir. Bununbilinen klinik bir önemi yoktur ve atrofik gastrit veya karsinoid tümör gelişimi olmamıştır.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Emilim:

İntravenöz enjeksiyon/infüzyon sonrasında absorpsiyon %100'dür.

Dağılım:

Sağlıklı insanlarda kararlı konsantrasyonda dağılım hacmi yaklaşık 0.22 L/kg'dır. Esomeprazol plazma proteinlerine % 97 oranında bağlanır.

Biyotransformasyon:

Esomeprazol sitokrom P450 sistemi (CYP) ile tamamen metabolize olur. Metabolizmasının büyük bir bölümü, plazmadaki en önemli metaboliti olan hidroksi ve desmetil metabolitlerininoluşumundan sorumlu olan polimorfik CYP2C19'a bağlıdır. Geri kalan bölüm, plazmadakitemel metabolit olan esomeprazol sülfonun oluşmasını sağlayan başka bir izoform olanCYP3A4'e bağlıdır.

Aşağıdaki parametreler CYP2C19 enziminin fonksiyonel olduğu kişilerdeki (hızlı metabolizörler) farmakokinetiği yansıtmaktadır.

Esomeprazol'ün önemli metabolitlerinin mide asidi sekresyonuna etkileri yoktur.

Esomeprazol'ün tekrarlanan kullanımı ile plazma konsantrasyonu-zaman eğrisi altındaki alanı artar. Bu artış doz ile bağlantılıdır ve tekrarlanan dozlardan sonra doz - EAA ilişkisi doğrusaldeğildir. Zaman ve doz bağımlılığı, esomeprazol ve/veya sülfon metabolitinin CYP2C19enzimini inhibe etmesi nedeni ile ilk geçiş metabolizması ve sistemik klerensteki azalmayabağlı olabilir.

Eliminasyon:

Total plazma klerensi tek dozdan sonra 17 L/saat ve tekrarlanan dozlardan sonra 9 L/saattir. Plazma yarılanma süresi, günde tek dozluk tekrarlanan uygulamalardan sonra 1.3 saattir.Esomeprazol doz aralıklarında tamamen plazmadan uzaklaştırılır ve günde tek dozuygulamasında birikim eğilimi göstermez.

Oral olarak alınan esomeprazol dozunun %80'i metabolitler olarak idrardan, geri kalanı feçesden atılır. Ana ilacın %1'den azı idrarda bulunur.

Hastalardaki karakteristik özellikler

İnsan nüfusunun yaklaşık % 3 kadarında CYP2C19 enzimi fonksiyonel değildir, bunlara “yavaş metabolizörler” denir. Bu tür kişilerde esomeprazol, muhtemelen temel olarakCYP3A4 ile katalize olabilir. Oral olarak günde tek doz 40 mg esomeprazol'ün tekrarlanandozlarından sonra plazma konsantrasyonu - EAA, yavaş metabolizörlerde fonksiyonelCYP2C19 enzimine sahip olanlardan (hızlı metabolizörler) yaklaşık %100 daha yüksektir.Ortalama doruk plazma konsantrasyonları %60 kadar artmıştır. Benzer farklılıklar intravenözuygulamadan sonra da görülmüştür. Bu bulguların esomeprazol'ün pozolojisine etkisi yoktur.

Esomeprazol'un metabolizması yaşlılarda anlamlı bir değişiklik göstermez (71-80 yaş).

Oral olarak tek dozluk 40 mg esomeprazol verilmesinden sonra EAA, kadınlarda erkeklerden yaklaşık %30 daha yüksektir. Tekrarlanan tek dozluk oral uygulamadan sonra cinsiyetlerarasında fark görülmemiştir. Benzer farklılıklar intravenöz uygulamadan sonra dagörülmüştür. Bu bulguların esomeprazolün pozolojisine etkisi yoktur.

Böbrek yetmezliği olan hastalarla ilgili çalışma yoktur. Böbreklerin, esomeprazol'ün kendisinden değil, metabolitlerinin atılımından sorumlu olmasından dolayı, böbrek yetmezliğiolan hastalarda esomeprazol metabolizmasının değişmesi beklenmez.

Hafif ve orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda esomeprazolün metabolizması bozulabilir. Ağır karaciğer yetmezliği olan hastalarda metabolik hız azalır ve esomeprazol'ünsistemik yararlanımı iki misli artar. Bu nedenle ağır karaciğer yetmezliği olan GÖRHhastalarında günde 20 mg'lık doz aşılmamalıdır. Kanamalı ülseri ve ciddi karaciğeryetmezliği olan hastalarda, başlangıç olarak 80 mg bir bolus doz verilmesi, ardındanmaksimum devamlı intravenöz infüzyon halinde 4 mg/saat'lik hızla 71,5 saat boyuncauygulama yapılması yeterli olabilir. Günde tek doz kullanım sırasında esomeprazol vemetabolitleri birikme eğilimi göstermez.

Pediyatrik popülasyon

Randomize, açık etiketli, çok uluslu, tekrarlayan doz çalışmasında, esomeprazolün farmakokinetiğini değerlendirmek için 0-18 yaş arası 50 pediyatrik hastaya günde bir kez 3dakikalık enjeksiyon şeklinde esomeprazol verilmiştir.

0 ila 1 aylık hastalarda* esomeprazolün 0.5 mg/kg intravenöz uygulamasından sonra gözlenen esomeprazol maruziyeti, 1 ile 11 aylık hastalarda 1.0 mg/kg ile gözlenenden daha düşüktür,fakat 1 ile 5 yaş arası 10 mg ile gözlenene, 6 ile 11 yaş arası 10 mg ile gözlenene ve 12 ile 18yaş arası 20 mg ile gözlenene benzerdir. Bu dozlar ile maruziyet düzeyleri, yetişkinlerde 20mg ile gözlenenden daha yüksek fakat 40 mg esomeprazol intravenöz uygulaması ilegözlenenden daha düşüktür. 1 ile 11 aylık çocuklarda 1.0 mg/kg, 6 ile 11 yaş arası çocuklarda20 mg, 12 ile 18 yaş arası adölesanlarda 40 mg intravenöz esomeprazol uygulaması sonrasıgözlenen esomeprazol maruziyeti, yetişkinlerde 40 mg intravenöz esomeprazol uygulamasısonrası gözlenene benzer bulunmuştur.

Model bazlı tahminlere göre, esomeprazolün 10 dakika, 20 dakika ve 30 dakikalık intravenöz uygulamalarını takiben Css-max, tüm yaş gruplarında ve doz gruplarında dozun 3 dakikalıkenjeksiyon olarak uygulandığı durumlarda sırasıyla ortalama %37 ile %49, %54 ile %66 ve%61 ile %72 azalacaktır.

* 0 ile 1 aylık yaş grubundaki bir hasta, düzeltilmiş yaşı ile >32 haftalık ve < 44 haftalık olarak tanımlanmıştır, burada düzeltilmiş yaş gestasyonel yaş ile doğduktan sonraki haftalarıntoplamıdır. 1 ile 1 1 ay arası yaş grubunda bir hastanın da düzeltilmiş yaşı > 44 tam haftadır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Klinik öncesi çalışmaları, tek ve tekrarlanan doz toksisitesi, embriyo-fötal toksisite ve mutajenisite çalışmalarına dayanarak, insanlar için belirgin herhangi bir tehlikebildirmemektedir.

Rasemik karışım ile sıçanlarda yapılan oral karsinojenisite çalışmalarında, mide ECL-hücre hiperplazisi ve karsinoidler görülmüştür. Sıçanlarda görülen bu gastrik etkiler, gastrik asitoluşumunun azalmasına bağlı olan devamlı ve belirgin hipergastrinemidir ve sıçanlarıngastrik asit sekresyonu inhibitörleri ile uzun süreli tedavisinden sonra görülmektedir.İntravenöz esomeprazol formülasyonunun klinik dışı programında, vazo-iritasyon ile ilgilibir kanıt yoktur, ancak subkütan (paravenöz) uygulama sonrasında uygulama bölgesindehafif doku enflamasyon reaksiyonu bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8).

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLERİ6.1. Yardımcı Maddelerin Listesi

Disodyum edetat Sodyum hidroksit

6.2. Geçimsizlikler

Rekonstitue solüsyonun degradasyonu büyük ölçüde pH'ya bağlıdır ve bu sebeple ürün sadece 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli kısmında intravenöz kullanım için belirtilen şekilde

%6.3. Raf ömrü

24 ay

Rekontitüsyondan sonra raf ömrü

Hazırlanmış solüsyon, kimyasal ve fiziksel olarak 25°C'de 12 saat stabildir. Hazırlanmış solüsyon mikrobiyolojik açıdan hemen kullanılmalıdır.

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C'nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız. Dış ambalajı içinde, ışıktan korunarak saklanmalıdır.

Ürün 5 mL %0.9 NaCl solüsyonu veya 100 mL'ye kadar %0.9 NaCl solüsyonu ilave edilerek kullanıma hazırlanır. Hazırlanmış solüsyonlar kimyasal ve fiziksel olarak 25°C'de 12 saatstabildir. Hazırlanmış solüsyon mikrobiyolojik açıdan hemen kullanılmalıdır.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Gri bromobutil tıpa ve plastik başlıklı aluminyum flip-off kapak ile kapatılmış, renksiz Tip I camdan yapılmış 5 mL'lik 1 flakon.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Hazırlanmış solüsyon uygulanmadan önce, partikül ve renklenme açısından görsel olarak kontrol edilmelidir. Sadece berrak solüsyonlar kullanılmalıdır. Sadece tek kullanım içindir. 20mg'lık doz vermek için hazırlanmış solüsyonun yarısı kullanılmalıdır. Kullanılmayansolüsyon atılmalıdır.

Enjeksiyon 40 mg

Enjeksiyonluk solüsyon (8 mg/ml), esomeprazol 40 mg içeren flakona 5 ml % 0.9 sodyum klorür solüsyonu (intravenöz kullanım için) ilave edilerek hazırlanır.

Hazırlanan enjeksiyonluk solüsyon, berrak, renksiz ya da hafif sarı renklidir.

İnfüzyon 40 mg

İnfüzyon için solüsyon, esomeprazol 40 mg içeren bir flakon içeriğinin 100 ml'ye kadar % 0.9 sodyum klorür (intravenöz kullanım için) içinde çözülmesi ile hazırlanır.

İnfüzyon için hazırlanan solüsyon, berrak, renksiz ya da hafif sarı renklidir.

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği” ne uygun olarak imha edilmelidir.

Preparat, ambalaj üzerinde belirtilen son kullanma tarihinden sonra kullanılmamalıdır

7. RUHSAT SAHİBİ

Centurion İlaç Sanayi ve Ticaret A.Ş.

Beşiktaş/İstanbul

8. RUHSAT NUMARASI

2017/176

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 29.03.2017 Ruhsat yenileme tarihi: