Dyndion 15 Mg Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ1- BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

DYNDİON 15 mg tablet

2- KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Her tablet

Etkin madde:Yardımcı maddeler:

36,866 mg laktoz monohidrat (sığır sütünden elde edilen) içerir.

Diğer yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3- FARMASÖTİK FORM

Tablet

Beyaz, yuvarlak, düz tabletler.

4- KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Pioglitazon Tip II Diabetes Mellitus'ta yalnızca diğer oral antidiyabetik ilaçlar ile kontrol altına alınamayan hastalarda tek başına ya da diğer oral antidiyabetik ilaçlar ile kombinekullanılır.

Pioglitazon tedavisine başlanmasından 3-6 ay sonra hastalar, tedaviye alınan yanıtın yeterliliğinin (örn. HbAlc azalmasının) değerlendirilmesi amacıyla gözden geçirilmelidir.Yeterli yanıt alınamayan hastalarda, pioglitazon tedavisi kesilmelidir. Doktorlar uzun sürelitedaviye eşlik edebilecek potansiyel riskler nedeniyle, daha sonraki rutin değerlendirmelerindepioglitazonla sağlanan faydanın devam ettiğini doğrulamalıdır.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

DYNDİON tedavisine günde bir kez 15 mg ya da 30 mg olarak başlanabilir. Doz kademeli olarak günde bir kez 45 mg'a kadar artırılabilir.

Uygulama şekli:

DYNDİON tabletler tek başına ya da yiyeceklerle birlikte günde bir kez oral yolla alınır. İnsülin ile kombine edileceği durumda, mevcut insülin dozuna pioglitazon tedavisinebaşlayıncaya kadar devam edilebilir. Eğer hastada hipoglisemi bildirilirse, insülin dozuazaltılmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

Böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda (kreatinin klerensi >4 mL/dak) doz ayarlaması gerekli değildir (Bkz. Bölüm 5.2). Diyalizdeki hastalarailişkin yeterli bilgi bulunmadığından pioglitazon bu hastalarda kullanılmamalıdır.

DYNDİON karaciğer yetmezliği olan hastalarda kullanılmamalıdır (Bkz. Bölüm 4.4).

1/14

Pediyatrik popülasyon:Geriyatrik popülasyon:

Doktorlar tedaviye, özellikle pioglitazonun insülinle birlikte kullanıldığı hastalarda olmak üzere, mevcut en düşük dozda başlamalı ve doz daha sonra yavaş yavaşartırılmalıdır. (Bkz. Bölüm 4.4).4.3. Kontrendikasyonlar

Pioglitazon aşağıda belirtilen durumlarda kontrendikedir:

• Pioglitazona ya da tabletin herhangi bir bileşenine karşı aşırı duyarlılık

• Kalp yetmezliği veya kalp yetmezliği öyküsü (NYHA sınıf I-IV) olan hastalarda

• Karaciğer yetmezliği

• Diyabetik ketoasidoz

• Aktif mesane kanseri veya mesane kanseri hikayesi

• Nedeni araştırılmamış makroskopik hematüri

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Sıvı retansiyonu ve kalp yetmezliği:

Tiazolidindion grubu ilaçlar (rosiglitazon, pioglitazon) konjestif kalp yetmezliğine neden olabilir ya da mevcut konjestif kalp yetmezliğini şiddetlendirebilir. Bu nedenle, bu grupilaçların kullanımı konjestif kalp yetmezliği olan hastalarda (NYHA Sınıf 1-4) kontrendikedir.

Pioglitazon kalp yetmezliğini alevlendirebilecek ya da hızlandırabilecek sıvı retansiyonuna yol açabilir. Konjestif kalp yetmezliği gelişimi açısından en az bir risk faktörü bulunanhastalar (örn. daha önceden miyokard infarktüsü ya da semptomatik koroner arter hastalığı)tedavi edilirken, hekimler mevcut en düşük doz ile başlamalı ve dozu kademeli olarakartırmalıdır. Hastalar ve özellikle kardiyak rezervi azalmış olanlar, kalp yetmezliği belirti vesemptomları, kilo alımı veya ödem yönünden gözlenmelidir. İlaç pazara verildikten sonra,pioglitazonun insülin ile kombine olarak kullanılması durumunda ya da önceden kardiyakyetmezlik öyküsü bulunan hastalarda kalp yetmezliği vakaları bildirilmiştir.

Pioglitazon insülin ile birlikte kullanıldığında ya da kalp yetmezliği geçmişi olan hastalarda kalp yetmezliği vakaları bildirilmiştir. Pioglitazon insülin ile birlikte kullanıldığında hastalarkalp yetmezliği, kilo artışı ve ödem belirti ve semptomları açısından gözlenmelidir. Sıvıretansiyonu ile ilişkili olduklarından insülin ve pioglitazonun birlikte uygulanmaları ödemriskini artırabilir. Pazarlama sonrası verilerde pioglitazon ile birlikte selektif COX-2inhibitörleri de dahil olmak üzere nonsteroid anti-inflamatuvar ilaçları kullanan hastalardaperiferik ödem ve kalp yetmezliği rapor edilmiştir. Eğer kardiyak durumda herhangi birbozulma ortaya çıkarsa pioglitazon tedavisi sonlandırılmalıdır.

Tip 2 diabetes mellitus ve daha önceden majör kardiyovasküler hastalığı bulunan 75 yaş altı hastalarda pioglitazon ile bir kardiyovasküler sonuç çalışması yapılmıştır. Mevcut

2/14

antidiyabetik ve kardiyovasküler tedaviye 3,5 yıla kadar uzanan süreyle pioglitazon ya da plasebo ilave edilmiştir. Bu çalışma, kalp yetmezliği bildiriminde bir artış olduğunugöstermiştir, ancak bu durum bu çalışmada bir mortalite artışına yol açmamıştır. 75 yaşüzerindeki hastalardaki sınırlı deneyim nedeniyle bu hasta grubunda dikkatli olunmalıdır.

Karaciğer fonksiyonunun izlenmesi:

Pazarlama sonrası deneyim sırasında ortaya çıkan hepatoselüler fonksiyon bozukluğuna ilişkin seyrek bildirimler mevcuttur (Bkz. Bölüm 4.8). Bu nedenle, pioglitazon ile tedavi edilenhastaların karaciğer enzimlerinin periyodik olarak izlenmesi önerilmektedir. Tüm hastalarınpioglitazon ile tedaviye başlanmadan önce karaciğer enzimleri kontrol edilmelidir.Başlangıçta yükselmiş karaciğer enzim düzeyleri (ALT > normalin üst sınırının 2,5 katı) ya dabaşka bir karaciğer hastalığı bulgusu olan hastalarda pioglitazon tedavisine başlanmamalıdır.

Pioglitazon tedavisine başlandıktan sonra karaciğer enzimlerinin klinik değerlendirmeye göre periyodik olarak izlenmesi önerilmektedir. Eğer pioglitazon tedavisi sırasında, ALT düzeylerinormalin üst sınırının 3 katına kadar yükselirse karaciğer enzim düzeyleri bir an önce yenidendeğerlendirilmelidir. Eğer ALT düzeyleri normalin üst sınırının 3 katında kalırsa tedavikesilmelidir. Eğer herhangi bir hastada, açıklanamayan bulantı, kusma, karın ağrısı, halsizlik,anoreksi ve/veya koyu idrar gibi karaciğer fonksiyon bozukluğunu düşündüren semptomlarortaya çıkarsa, karaciğer enzimleri kontrol edilmelidir. Hastada pioglitazon tedavisine devamedip etmeme kararı laboratuvar sonuçları elde edilinceye kadar klinik olarakdeğerlendirilmelidir. Eğer sarılık gözlenirse ilaç tedavisine son verilmelidir.

Kırık riski:

Pioglitazon klinik çalışma veri tabanı değerlendirildiğinde, pioglitazon ile tedavi edilen kadın hastalarda kırık insidansının arttığı görülmüştür. Bu hastalar, plasebo ya da aktif farklı bir ilaçgrubu ile kıyaslandığında bu kırıkların çoğunluğunun distal alt ekstremite (ayak, ayak bileği,fibula, tibia) ya da distal üst ekstremite (el, ön kol, bilek) bölgelerini içerdiği saptanmıştır.Artmış kırık riskleri erkeklerde gözlenmemektedir.

3,5 yıla kadar olan tedavi süresince 8100 pioglitazon ve 7400 karşılaştırılan ilaç ile tedavi edilen hastanın kullanıldığı randomize, kontrollü, çift kör klinik çalışmalardan elde edilenkemik kırığı advers olay raporlarının analizinde kadınlarda kemik kırığı insidansında artışgörülmüştür.

Pioglitazon kullanan kadınların %2,6'sında, karşılaştırılan ilaçla tedavi edilen kadınlarınsa %1,7'sinde kırık gözlenmiştir. Pioglitazon ile tedavi edilen erkeklerde kırık görülmesıklığında, karşılaştırılan ilaçlar ile tedavi edilenlere göre artış görülmemiştir (sırasıyla %1,3,

%1,5).

Hesaplanan kırık insidansı, pioglitazonla tedavi edilen kadınlarda 1,9 kırık/100 hasta yılı iken, karşılaştırılan ilaç ile tedavi edilen kadınlarda ise 1,1 kırık/100 hasta yılı olarakhesaplanmıştır.

3,5 yıl süreli kardiyovasküler risk PROactive çalışmasında, pioglitazonla tedavi edilen kadın hastaların 44/870 (%5,1; 100 hasta yılı başına 1,0 kırık) ünde kırık görülürken, karşılaştırılanilaç ile tedavi edilen kadınlarda ise bu oran bu 23/905 (%2,5; 100 hasta yılı başına 0,5 kırık)dir. Pioglitazon (%1,7) ile tedavi edilen erkeklerde, karşılaştırılan ilaç (%2,1) ilekıyaslandığında kırık oranında herhangi bir artış gözlenmemiştir.

3/14

Kırık riski pioglitazonla tedavi edilen kadınlarda uzun süreli olarak dikkate alınmalıdır.

Kilo artışı:

Pioglitazon ile yapılan klinik çalışmalarda doza bağımlı, yağ birikimine ve bazı vakalarda birlikte olan sıvı retansiyonuna bağlı olabilen kilo artışı kanıtı ortaya çıkmıştır. Bazı vakalardakilo artışı kalp yetmezliğinin bir semptomu olabilir, bu nedenle kilo yakinen izlenmelidir.Diyetin kontrol edilmesi diyabet tedavisinin bir bölümünü oluşturur. Hastaların kalorikontrollü bir diyete kesinlikle uymaları önerilmelidir.

Hematoloji:

Pioglitazon ile tedavi sırasında hemodilüsyon ile uyumlu şekilde ortalama hemoglobinde (%4 bağıl düşüş) ve hematokritte (%4,1 bağıl düşüş) küçük bir düşüş olmuştur. Benzerdeğişiklikler, pioglitazon ile karşılaştırmalı çalışmalarda, metformin ile (hemoglobinde %3-4ve hematokritte %3,6-4,1 bağıl düşüş) ve daha az oranda sülfonilüre ve insülin ile(hemoglobinde %1-2 ve hematokritte %1-3,2 bağıl düşüş) tedavi edilen hastalarda dagörülmüştür.

Hipoglisemi:

Artmış insülin duyarlılığı sebebiyle ikili veya üçlü oral tedavi şeklinde sülfonilüre ile birlikte pioglitazon kullanan ya da insülin ile ikili tedavi gören hastalar doza bağlı hipoglisemiaçısından risk altında olabilir ve bu durumda sülfonilüre ya da insülin dozunun azaltılmasınagerek duyulabilir.

Göz hastalıkları:

Pazarlama sonrasında, pioglitazon dahil olmak üzere tiazolidindionlar ile azalmış görme keskinliği ile birlikte yeni gelişen ya da var olan diyabetik maküler ödemin kötüleşmesiolayları bildirilmiştir. Bu hastaların çoğunda eşzamanlı olarak periferik ödem de bildirilmiştir.Pioglitazonun maküler ödem ile doğrudan bir ilişkisi olup olmadığı kesin olmamakla birlikteilacı reçeteleyen doktorlar hastaların görme keskinliği ile ilgili rahatsızlık bildirmeleriolasılığına karşı dikkatli olmalıdır ve hasta uygun oftamolojik muayeneye yönlendirilmelidir.

Yaşlılar:

İnsülinle birlikte kullanım, ciddi kalp yetmezliği riskinin artmış olması nedeniyle yaşlılarda dikkatle değerlendirilmelidir.

İlerleyen yaşla ilişkili riskler (özellikle mesane kanseri, kırıklar ve kalp yetersizliği) ışığında, faydalar ve riskler dengesi yaşlılarda hem tedavi öncesinde hem de tedavi sonrasında dikkatledeğerlendirilmelidir.

Mesane kanseri:

Pioglitazonla yapılan klinik çalışmaların bir meta-analizinde, mesane kanseri, pioglitazon kullanan hastalarda (19 vaka/12506 hasta, %0,15), kontrol gruplarına kıyasla (7 vaka/10212hasta/ %0,07) daha sık bildirilmiştir, tehlike oranı [HR]=2,64 (%95 güven aralığı 1,11-6,31.P=0,029). Mesane kanseri tanısı konulduğunda pioglitazonu bir yıldan daha kısa bir süredirkullanmakta olan hastalar analiz-dışı bırakıldığında, mesane kanserinin, pioglitazonkullananlarda 7 hastada (%0,06), kontrol gruplarında 2 hastada (%0,02) görüldüğübelirlenmiştir. Mevcut epidemiyolojik veriler de, özellikle bu ilacı en uzun süre ve en yüksekkümülatif dozlarda kullananlarda olmak üzere pioglitazon ile tedavi edilen diyabethastalarındaki mesane kanseri riskinde küçük bir artış olduğu izlenimini vermektedir. Kısasüreli tedavi sonrası olası bir risk göz ardı edilemez.

4/14

Pioglitazon tedavisine başlanmadan önce mesane kanseri için risk faktörleri (yaş, tütün kullanma hikayesi, bazı mesleki ya da kemoterapötik ajanlara maruz kalınması örneğin,siklofosfamid ya da pelvis bölgesine daha önce ışın tedavisi uygulanmış olması)değerlendirilmelidir. Mevcut herhangi bir makroskopik hematüri, pioglitazon tedavisinebaşlanmadan önce tetkik edilmelidir.

Tedavi sırasında, makroskopik hematüri ya da disüri veya sıkışma hissi gibi diğer semptomlar gelişecek olursa, hastalara hemen doktorlarına bilgi vermeleri önerilmelidir.

Diğerleri:

Pioglitazon, sitokrom P4502C8 inhibitörlerinin (örneğin gemfibrozil) ya da indükleyicilerinin (örn. rifampisin) eş zamanlı uygulanması sırasında dikkatle kullanılmalıdır. Glisemik kontrolyakından izlenmelidir. Önerilen pozoloji içerisinde pioglitazon dozunun ayarlanması ya dadiyabet tedavisinde değişiklik yapılması düşünülmelidir (Bkz. Bölüm 4.5).

DYNDİON tabletleri laktoz monohidrat içerir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz yetmezliği ya da glukoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacıkullanmamaları gerekir.

4.5. Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Etkileşim çalışmaları pioglitazonun digoksin, varfarin, fenprokumon ve metforminin farmakokinetik ya da farmakodinamik özellikleri üzerinde herhangi bir önemli etkisiolmadığını göstermiştir. Pioglitazonun sülfonilüreler ile birlikte kullanımıyla sülfonilüreninfarmakokinetik özelliklerinin etkilenmediği görülmektedir. İnsanlarda yapılan çalışmalar,başlıca indüklenebilir sitokromlar olan sitokrom P4501A, P4502C8/9 ve P4503A4'ünindüksiyonunu düşündürmemektedir.

İn vitro

çalışmalar sitokrom P450'nin herhangi bir alttipinde inhibisyon göstermemiştir. Bu enzimler ile metabolize olan oral kontraseptifler,siklosporin, kalsiyum kanal blokörleri ve HMGCoA redüktaz inhibitörleri gibi maddelerleetkileşim beklenmemektedir.

Pioglitazonun gemfibrozil (sitokrom P4502C8'in bir inhibitörü) ile birlikte uygulanmasının pioglitazonun eğri altı alan (EAA) değerinin 3 kat artmasına neden olduğu bildirilmiştir. Dozabağlı advers olaylar artabileceğinden, eş zamanlı olarak gemfibrozil uygulandığı takdirdepioglitazon dozunun azaltılması gerekebilir. Glisemik kontrolün yakından izlenmesidüşünülmelidir (Bkz. Bölüm 4.4). Pioglitazonun rifampisin (sitokrom P4502C8'in birindükleyicisi) ile birlikte uygulanmasının pioglitazonun EAA değerinin %54 oranındadüşmesine neden olduğu bildirilmiştir. Eş zamanlı olarak rifampisin uygulandığı takdirdepioglitazon dozunun artırılması gerekebilir. Glisemik kontrolün yakından izlenmesidüşünülmelidir (Bkz. Bölüm 4.4).

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye:

Gebelik Kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

İnsülin etkisinin artması sonucu olarak, pioglitazon tedavisi polikistik over sendromu olan hastalarda ovülasyonun yeniden başlamasına yol açabilir. Bu hastalar gebelik riski altındaolabilirler. Hastalar gebelik riskinin farkında olmalı ve eğer bir hasta gebe kalmak istiyorsa yada gebelik oluşursa tedaviye son verilmelidir (Bkz. Bölüm 4.6).

5/14

DYNDİON ile tedavi sırasında doğum kontrol yöntemi kullanılması gerekmektedir.

Gebelik dönemi

Pioglitazonun gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir.

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik ve/veya / embriyonal/fetal gelişim ve/veya doğum ve/veya doğum sonrası gelişim üzerindeki etkiler bakımından yetersizdir (Bkz. Bölüm5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

Yapılan hayvan çalışmalarında pioglitazonun fetal büyümeyi engellediği belirgindir. Bu, pioglitazonun gebelikteki maternal hiperinsülinemiyi ve artmış insülin direncini azaltmasınave böylece fetal büyüme için gerekli metabolik substratları azaltıcı etkisine bağlanmıştır. Butür bir mekanizmanın insanlardaki önemi iyi bilinmemektedir. Pioglitazon gebelik dönemindekullanılmamalıdır.

Laktasyon Dönemi

Pioglitazonun insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, pioglitazonun sütle atıldığını göstermektedir. Bu nedenle, pioglitazon emzirmedöneminde kullanılmamalıdır.

Üreme yeteneği / Fertilite

Pioglitazonun insanlar üzerindeki üreme yeteneğine ilişkin yeterli veri mevcut değildir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkileri

Araç ve makine kullanımı becerisi üzerinde herhangi bir etki gözlenmemiştir. Ancak görme ile ilgili rahatsızlığı olanlar araç ve makine kullanırken dikkatli olmalıdır.

4.8. İstenmeyen etkiler

Çift kör çalışmalarda pioglitazon alan hastalarda plasebodan daha fazla (>%0,5) ve izole bir vakadan daha sık bildirilen advers reaksiyonlar MedDRA sistemine ve mutlak sıklığa göreaşağıda listelenmiştir: Sıklıklar şöyle tanımlanmıştır:

Çok yaygın (>1/10); yaygın >1/100, <1/10); yaygın olmayan(>1/1000, <1/100); seyrek (>1/10.000, <1/1000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahminedilemiyor). Her bir sıklık gruplamasındaki istenmeyen etkiler azalan ciddiyet sırasına göresunulmuştur.

6/14

İstenmeyen etkiler	Pioglitazon tedavi rejimine göre advers reaksiyonların sıklığı
	Monoterapi	Kombinasyon
		Metformin ile	Sülfonilüre ile	Metformin ve Sülfonilüre ile	İnsülin ile
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar
Üst solunum yolu enfeksiyonu	yaygın	yaygın	yaygın	yaygın	yaygın
Bronşit					yaygın
Sinüzit	yaygın olmayan	yaygın olmayan	yaygın olmayan	yaygın olmayan	yaygın olmayan
Kan ve lenf sistemi hastalıkları
Anemi		yaygın
Bağışıklık Sistemi Hastalıkları
Aşırı duyarlılık ve alerjikreaksiyonlar1	bilinmiyor	bilinmiyor	bilinmiyor	bilinmiyor	bilinmiyor
Metabolizma ve beslenme hastalıkları
Hipoglisemi			yaygın olmayan	çok yaygın	yaygın
İştah artışı			yaygın olmayan
Sinir sistemi hastalıkları
Hipoestezi	yaygın	yaygın	yaygın	yaygın	yaygın
Başağrısı		yaygın	yaygın olmayan
Sersemlik			yaygın
Uykusuzluk	yaygın olmayan	yaygın olmayan	yaygın olmayan	yaygın olmayan	yaygın olmayan
Göz hastalıkları
Görme bozukluğu2	yaygın	yaygın	yaygın olmayan
Maküler ödem	bilinmiyor	bilinmiyor	bilinmiyor	bilinmiyor	bilinmiyor

7/14

Kulak ve iç kulak hastalıkları
Vertigo			yaygın olmayan
Kardiyak hastalıklar
Kalp yetmezliği3					yaygın
(Kist ve polipler de dahil olmaküzere) iyi huyluve kötü huyluneoplazmalar
Mesane kanseri	yaygın olmayan	yaygın olmayan	yaygın olmayan	yaygın olmayan	yaygın olmayan
Solunum, göğüs hastalıkları vemediastinalhastalıkları
Dispne					yaygın
Gastrointestinal hastalıklar
Şişkinlik		yaygın olmayan	yaygın
Deri ve derialtı doku hastalıkları
Terleme			yaygın olmayan

İstenmeyen etkiler	Pioglitazon tedavi rejimine göre advers reaksiyonların sıklığı
	I		Kombinasyon
		Monoterapi	Metformin ile	Sülfonilüre ile	Metformin ve sülfonilüre ile	İnsülin ile
Kas-iskelet bozuklukları,bağ doku vekemikhastalıkları
Kemik kırığı4		yaygın	yaygın	yaygın	yaygın	yaygın
Artralji			yaygın		yaygın	yaygın
Sırt ağrısı						yaygın
Böbrek ve idrar yoluhastalıkları

8/14

Hematüri		Yaygın
Glikozüri			yaygın olmayan
Proteinüri			yaygın olmayan
Üreme sistemi ve memehastalıkları
Erektil disfonksiyon		yaygın
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar
Ödem5					çok yaygın
Yorgunluk			yaygın olmayan
Araştırmalar
Kilo artışı6	yaygın	yaygın	yaygın	yaygın	yaygın
Kan kreatin fosfokinaz artışı				yaygın
Laktik dehidrogenaz düzeyinde artış			yaygın olmayan
Alanin aminotransferaz artışı7	bilinmiyor	bilinmiyor	bilinmiyor	bilinmiyor	bilinmiyor

Seçili advers reaksiyonların tanımı

¹ Pioglitazon ile tedavi edilen hastalarda aşırı duyarlılığa ilişkin pazarlama sonrası bildirimleralınmıştır. Bu reaksiyonlar anafilaksi, anjiyoödem ve ürtikeri içermektedir.

² Ağırlıklı olarak tedavinin başlarında olmak üzere görme bozukluğu bildirilmiştir ve diğerhipoglisemik tedavilerde görüldüğü gibi lensin kırılma indeksi ve şişkinliğindeki geçicideğişikliğe bağlı olarak kan glukoz düzeyindeki değişiklikler ile ilişkilidir.

³ Kontrollü klinik çalışmalarda pioglitazon tedavisi ile kalp yetmezliği bildirimlerinininsidansı, plasebo, metformin ve sülfonilüre gruplarındaki ile aynı olmuştur fakat insülin ilekombinasyon tedavisinde kullanıldığında daha yüksek bulunmuştur. Önceden mevcut majörmakrovasküler hastalığı olan hastaların değerlendirildiği bir sonuç çalışmasında ciddi kalpyetmezliğinin insidansı, plasebo ile karşılaştırıldığında insülini içeren tedaviye eklenenpioglitazon ile %1,6 daha yüksek olmuştur. Ancak bu durum bu çalışmada mortalitede artışayol açmamıştır. Pioglitazon ve insülin alan hastaların değerlendirildiği bu çalışmada, 65 yaşınaltındaki hastalar ile karşılaştırıldığında > 65 yaş hastalar arasında kalp yetmezliği olan daha

9/14

yüksek bir hasta yüzdesi gözlenmiştir (%4,0 karşısında %9,7). Pioglitazonsuz insülin kullanan hastalarda kalp yetmezliği insidansı > 65 yaş hastalar arasında %8,2 iken 65 yaşınaltındakilerde %4,0 olmuştur. Kalp yetmezliği, pioglitazonun ticari kullanımı ile bildirilmiş vepioglitazon insülin ile kombine kullanıldığında ya da kalp yetmezliği olan hastalardakullanıldığında bildirimler daha sık olmuştur.

⁴ Pioglitazon ile tedavi edilen gruplarda 8100'ün üzerinde ve karşılaştırma ajanı ile tedaviedilen gruplarda 7400'ün üzerinde hastanın yer aldığı, 3,5 yıla varan sürelere sahip randomize,karşılaştırma ajanı kontrollü, çift kör çalışmalardan bildirilmiş olan kemik kırıkları adversreaksiyonların birleştirilmiş analizi gerçekleştirilmiştir. Karşılaştırma ajanına (%1,7) kıyaslapioglitazon (%2,6) alan kadınlarda daha yüksek bir kırık oranı gözlenmiştir. Karşılaştırmaajanına (%1,5) kıyasla pioglitazon (%1,3) alan erkeklerde kırık oranlarında herhangi bir artışgörülmemiştir.

3,5 yıllık PROactive çalışmasında pioglitazon ile tedavi edilen 870 kadın hastanın 44'ü (%5,1) kırıklar deneyimlerken bu oran karşılaştırma ajanı ile tedavi edilen kadın hastalarda23/905 (%2,5) olmuştur. Karşılaştırma ajanına (%2,1) kıyasla pioglitazon (%1,7) alanerkeklerde kırık oranlarında herhangi bir artış gözlenmemiştir. Pazarlama sonrasında hemerkek hem kadın hastalarda kemik kırıkları bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.4)

⁵ Kontrollü klinik çalışmalarda bir yıldan fazla süreyle pioglitazon ile tedavi edilenhastaların %6-9'unda ödem bildirilmiştir. Karşılaştırılan gruplarda (sülfonilüre, metformin)ödem oranları %2-5 arasında bulunmuştur. Ödem bildirimleri genellikle hafif ila ortadüzeydedir ve çoğunlukla tedavinin bırakılmasını gerektirmemiştir.

⁶Aktif karşılaştırma ajanı kontrollü çalışmalarda monoterapi şeklinde verilen pioglitazon ile ortalama kilo artışı bir yılda 2-3 kg olmuştur. Bu değer, sülfonilüre ile aktif karşılaştırmalıgrubunda gözlenen ile benzerdir. Kombinasyon çalışmalarında pioglitazon bir yılda,metformine eklendiğinde 1,5 kg ve bir sülfonilüreye eklendiğinde 2,8 kg ortalama ağırlıkartışına neden olmuştur. Karşılaştırma gruplarında sülfonilürenin metformine eklenmesi 1,3kg'lık ağırlık artışına ve metforminin bir sülfonilüreye eklenmesi 1,0 kg'lık ağırlık azalmasınayol açmıştır.

⁷ Pioglitazon ile yapılan klinik çalışmalarda normalin üst sınırından >3 kat ALT yükselmelerin insidansı plaseboya ile eşit fakat metformin veya sülfonilüre karşılaştırmagruplarında görülenlerden daha düşük olmuştur. Karaciğer enzimlerinin ortalama düzeyleri,pioglitazon tedavisi ile düşmüştür. Pazarlama sonrası deneyimlerde seyrek karaciğerenzimlerinde yükselme ve hepatoselüler disfonksiyon vakaları gözlenmiştir. Çok seyrekdurumlarda ölümcül sonuç bildirilmiş olmakla birlikte nedensel ilişki saptanmamıştır.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta:[email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

10/14

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Pioglitazonu önerilen en yüksek doz olan günde 45 mg'ın üstünde alan hastalar olmuştur. Bildirilen en yüksek doz olan dört gün boyunca günde 120 mg ve daha sonra yedi günboyunca günde 180 mg uygulanmasının herhangi bir semptom ile ilişkisi bulunmamıştır.Hipoglisemi, sülfonilüreler ya da insülin ile kombine olarak kullanıldığında ortaya çıkabilir.Doz aşımı halinde semptomatik ve genel destekleyici tedaviler yapılmalıdır.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Oral hipoglisemik ilaçlar; tiazolidindionlar ATC kodu: A10 BG 03

Pioglitazonun etkileri insülin direncinde azalmayla ilişkili olabilir. Pioglitazon hayvanlarda karaciğer, yağ ve iskelet kası hücrelerinde artmış insülin duyarlılığına yol açan spesifiknükleer reseptörlerin (peroksizom proliferatör aktive eden reseptör gama) aktivasyonu yoluylaetki ediyor gibi görünmektedir. İnsülin direnci durumunda pioglitazon tedavisinin hepatikglukoz çıkışını azalttığı ve periferik glukoz kullanımını artırdığı gösterilmiştir.

Tip 2 diabetes mellituslu hastalarda açlık ve tokluk glisemik kontrolü ilaçla düzelmiştir. Düzelmiş glisemik kontrol hem açlık hem de tokluk plazma insülin konsantrasyonlarında birazalma ile ilişkilidir. Pioglitazon ile gliklazid monoterapisinin karşılaştırıldığı bir klinikçalışma tedavi başarısızlığına (tedavinin ilk altı ayından sonra HbA^'nin > %8,0 olarakgörülmesi şeklinde tanımlanmıştır) dek geçen sürenin değerlendirilmesi amacıyla iki yılauzatılmıştır. Kaplan-Meier analizinde, gliklazid ile tedavi edilen hastalarda tedavibaşarısızlığına dek geçen süre pioglitazon ile tedavi edilenlere göre daha kısa bulunmuştur.İkinci yılda glisemik kontrol (HbÂ1c <%8 olarak tanımlanmıştır) pioglitazon ile tedavi edilenhastaların %69'unda ve gliklazid ile tedavi edilenlerin %50'sinde devam etmiştir.

HOMA analizi pioglitazonun beta hücre fonksiyonunu düzeltmesi yanısıra insülin duyarlılığını artırdığını göstermektedir. İki yıllık klinik çalışmalar bu etkinin sürdüğünügöstermiştir.

Bir yıllık klinik çalışmalarda pioglitazon, sürekli olarak, albumin/kreatinin oranında başlangıca göre istatistiksel olarak anlamlı bir azalma sağlamıştır.

Pioglitazonun etkisi (45 mg monoterapiye karşın plasebo) tip 2 diyabetlilerde 18 haftalık küçük bir çalışmada incelenmiştir. Pioglitazon anlamlı kilo artışı ile ilişkili bulunmuştur.Viseral yağ anlamlı şekilde azalmışken ekstra-abdominal yağ kütlesinde artış olmuştur.Pioglitazon kullanımı sırasında vücut yağ dağılımında benzer değişikliklere insülinduyarlılığında artış eşlik etmiştir. Çoğu klinik çalışmada plaseboya göre total plazmatrigliseridleri ve serbest yağ asidlerinde azalma ve HDL- kolesterol düzeylerinde artışgözlenmiş olup LDL-kolesterol düzeylerinde küçük ancak klinik olarak anlamlı olmayanartışlar saptanmıştır.

İki yıla kadar süren klinik çalışmalarda pioglitazon, plaseboya, metformine ya da gliklazide göre total plazma trigliseridlerini ve serbest yağ asidlerini azaltmış ve HDL kolesteroldüzeylerini artırmıştır. LDL kolesterol düzeylerinde pioglitazon plaseboya göre istatistikselolarak anlamlı artışlara neden olmamış, buna karşın metformin ve gliklazid ile azalmalar

11/14

gözlenmiştir. 20 haftalık bir çalışmada pioglitazon, açlık trigliseridlerini azaltması yanısıra, hem emilmiş hem de hepatik olarak sentezlenen trigliseridler üzerinde etki ederekpostprandiyal hipertrigliseridemiyi de azaltmıştır.

Bir kardiyovasküler sonuç çalışması olan PROactive'de tip 2 diabetes mellitus ve önceden mevcut majör kardiyovasküler hastalığı bulunan 5238 hasta, 3,5 yıla kadar uzanan bir süreylemevcut antidiyabetik ve kardiyovasküler tedaviye ek olarak pioglitazon ya da plasebo almaküzere randomize edildi. Çalışma popülasyonunun ortalama yaşı 62 ve ortalama diyabet süresi9,5 yıldı. Çalışmaya alınmaya uygun olabilmek için hastalarda miyokard infarktüsü, inme,perkütan kardiyak girişim ya da koroner arter bypass grefti, akut koroner sendrom, koronerarter hastalığı ya da periferik arteriyel obstrüktif hastalıklardan biri ya da daha fazlasınınbulunması gerekiyordu. Hastaların yaklaşık yarısı daha önce miyokard infarktüsü geçirmiştive yaklaşık %20'si bir inme yaşamıştı. Hastaların hemen hemen tümü (%95) kardiyovaskülerilaçlar (beta blokörler, ACE inhibitörleri, anjiyotensin II antagonistleri, kalsiyum kanalblokörleri, nitratlar, diüretikler, aspirin, statinler, fibratlar) alıyordu.

Çalışma, tüm nedenlere bağlı mortalite, fatal olmayan miyokard infarktüsü, inme, akut koroner sendrom, majör bacak ampütasyonu, koroner revaskülarizasyon ve bacakrevaskülarizasyonu bileşiminden oluşan primer son noktası açısından başarısız olsa da,sonuçlar pioglitazon kullanımıyla ilgili olarak uzun vadeli kardiyovasküler kaygılarolmadığını düşündürmektedir. Bununla birlikte, ödem, kilo alımı ve kalp yetmezliğiinsidansları artmıştır. Kalp yetmezliğine bağlı mortalite artışı gözlenmemiştir.

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel Özellikler

Emilim:

Pioglitazon, oral uygulamadan sonra hızla emilir ve değişime uğramamış pioglitazonun doruk plazma konsantrasyonlarına genellikle uygulamadan 2 saat sonra erişilir. 2-60 mg arasındakidozlarda plazma konsantrasyonlarında orantısal artışlar gözlenmiştir. Kararlı durum düzeyinetedavinin 4-7. gününde ulaşılmaktadır. Tekrarlanan dozlar bileşiğin ya da metabolitlerininbirikimine yol açmamaktadır. Emilim besin alımından etkilenmez. Mutlak biyoyararlanım%80'den fazladır.

Dağılım:

İnsanlarda sanal dağılım hacmi 0,25 L/kg'dır.

Pioglitazonun ve tüm aktif metabolitlerinin plazma proteinlerine bağlanma oranı yüksektir (>%99).

Biyotransformasyon:

Pioglitazon alifatik metilen gruplarının hidroksilasyonu ile yaygın olarak karaciğerde metabolize edilmektedir. Bu esas olarak sitokrom P4502C8 yoluyla olsa da daha az düzeydebirçok başka izoform görev yapmaktadır. Tanımlanmış altı metabolitin üçü aktiftir (M-II, MIII ve M-IV). Aktivite, konsantrasyonlar ve proteine bağlanma dikkate alındığında, pioglitazonve metabolit M- III etkinliğe eşit katkıda bulunmaktadır. Buna dayanarak, M-IV'ün etkinliğekatkısı pioglitazonun yaklaşık üç katı iken M-II'nin göreceli etkinliği çok azdır.

ln-vitro

çalışmalarda pioglitazonun herhangi bir sitokrom P450 alt tipini inhibe ettiğine ilişkin herhangi bir bulgu gösterilmemiştir. İnsanlarda başlıca indüklenebilen P450 izoenzimleri olanP4501A, P4502C8/9 ve P4503A4'ün indüksiyonu saptanmamıştır. Etkileşim çalışmaları

12/14

pioglitazonun digoksin, varfarin, fenprokumon ve metforminin farmakokinetik ya da farmakodinamik özellikleri üzerinde herhangi bir önemli etkisi olmadığını göstermiştir.Pioglitazonun gemfibrozille (sitokrom P4502C8 inhibitörü) ya da rifampisinle sitokromP4502C8 indükleyicisi) eş zamanlı kullanımının pioglitazon plazma konsantrasyonunusırasıyla artırdığı ya da azalttığı bildirilmiştir. (Bkz. Bölüm 4.5).

Eliminasyon:

İnsana radyoaktif işaretli pioglitazonun oral uygulanmasından sonra, işaretli metabolitler esas olarak feçeste (%55) ve daha az oranda idrarda (%45) saptanmıştır. Hayvanlarda yalnızcaidrarda ya da feçeste çok az miktarda değişmemiş pioglitazon saptanabilir. İnsandadeğişmemiş pioglitazonun ortalama plazma eliminasyon yarılanma ömrü 5-6 saattir ve toplamaktif metabolitleri için bu süre 16-23 saattir.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Bilgi bulunmamaktadır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliği olan hastalarda pioglitazonun ve metabolitlerinin plazma konsantrasyonları normal böbrek fonksiyonu olan deneklerde görülene göre dahadüşüktür, ancak ana maddenin oral klerensi benzerdir. Bu nedenle serbest (bağlı olmayan)pioglitazon konsantrasyonu değişmemektedir.

Karaciğer yetmezliği:

Pioglitazonun total plazma konsantrasyonu değişmemektedir, ancak dağılım hacmi artmaktadır. Bu nedenle intrinsik klerens azalmakta ve pioglitazonun bağlıolmayan fraksiyonu artmaktadır.

Yaşlılar:5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Toksikoloji çalışmalarında, farelerde, sıçanlarda, köpeklerde ve maymunlarda tekrarlanan doz uygulamalarından sonra hemodilüsyon, anemi ve geri dönüşümlü eksantrik kardiyak hipertrofiile birlikte plazma hacminde artış görülmüştür. Ayrıca, yağ birikimi artışı ve infiltrasyonugözlenmiştir. Bu bulgular tüm türlerde klinik uygulamanın <4 katı plazma

konsantrasyonlarında gözlenmiştir. Pioglitazon ile yapılan hayvan çalışmalarında fetal büyüme geriliği görülmüştür. Bu, pioglitazonun gebelikteki maternal hiperinsülinemiyi veartmış insülin direncini azaltmasına ve böylece fetal büyüme için gerekli metaboliksubstratları azaltıcı etkisine bağlanmıştır.

Kapsamlı

in-vivoin-vitro

genotoksisite çalışmaları dizisinde pioglitazonun, genotoksik potansiyele sahip olmadığı görülmüştür. Pioglitazon ile 2 yıla kadar süre ile tedavi edilensıçanlarda üriner mesane epitelinde hiperplazi (erkek ve dişi) ve tümör (erkek) insidansındaartış görülmüştür, bu bulgunun insanlarda görülebilmesi saf dışı edilemez. Hem dişi hem deerkek farelerde tümörijenik yanıt saptanmamıştır. Mesane hiperplazisi, 12 aya kadar tedaviedilen köpeklerde ve maymunlarda görülmemiştir.

Bir hayvan modelinde ailesel adenomatöz polipozis (FAP), diğer iki tiazolidindion tedavisi ile kolonda tümör artışı saptanmıştır. Bu bulgunun ilaçla ilişkisi bilinmemektedir.

13/14

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Laktoz monohidrat (sığır sütünden elde edilen)

Karmelloz kalsiyum Hidroksipropil selülozMagnezyum stearat

6.2. Geçimsizlikler

Geçerli değildir.

6.3. Raf ömrü

Raf ömrü 36 aydır.

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C altındaki oda sıcaklığında, çocukların göremeyeceği ve erişemeyeceği yerlerde, ambalajında saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Alu/Alu blister içerisinde, 30, 60 ve 90 tabletlik ambalajlarda sunulur.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Herhangi bir kullanılmamış ürün veya atık materyal “Tıbbi atıkların kontrolü yönetmeliği” ve “Ambalaj ve ambalaj atıklarının kontrolü yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7- RUHSAT SAHİBİ

Mustafa Nevzat İlaç Sanayii A.Ş.

İş Kuleleri, Levent Mah., Meltem Sok.

No: 10 Kule: 2 Kat: 24 4. Levent, Beşiktaş, İstanbulTel: 0212 337 38 00

8- RUHSAT NUMARASI

238/82

9- İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsatlandırma tarihi: 26.12.2011 Son yenileme tarihi: -

10- KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

14/14