Co-ucand 32 Mg/12,5 Mg Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

CO-UCAND 32 mg/12,5 mg tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Etkin maddeler: Kandesartan sileksetil..........32 mg

Hidroklorotiyazid...............12,5 mg

Yardımcı maddeler:

Laktoz monohidrat (inek sütü kaynaklı)..........160,20 mg

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORMÇentikli tablet.

Çentiğin amacı tabletin eşit yarımlara bölünebilmesi içindir.

Açık sarı renkli, oblong, bir yüzü tek çentikli tabletler

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Kandesartan sileksetil veya hidroklorotiyazid ile monoterapinin yeterli olmadığı primer hipertansiyon (Bkz. Bölüm 4.3, 4.4, 4.5 ve 5.1).

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

CO-UCAND'ın önerilen dozu günde bir defa bir tablettir. Kandesartan sileksetil'in ve hidroklorotiyazid'in doz titrasyonu önerilmektedir.

Klinik açıdan uygun olduğu durumlarda monoterapiden doğrudan CO-UCAND tedavisine geçilmesi düşünülebilir. Hidroklorotiyazid monoterapisinden kandesartan sileksetil'egeçişte doz titrasyonu önerilir. Kandesartan sileksetil veya hidroklorotiyazid monoterapisiile veya düşük dozlarda CO-UCAND ile kan basıncı optimum olarak kontrol altınaalınamayan hastalara CO-UCAND verilebilir.

Antihipertansif etkinin büyük bir kısmına, tedavinin başlamasından sonraki 4 hafta içinde ulaşılır.

Uygulama şekli:

Oral yolla uygulanır. Kandesartan'ın biyoyararlanımı yiyecek alımı ile değişmez. Hidroklorotiyazid ve yiyecekler arasında klinik açıdan anlamlı bir etkileşim mevcutdeğildir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliği olan hastalarda kıvrım diüretikleri, tiyazidlere tercih edilmektedir. Kreatinin klerensi >30 ml/dakika/1,73 m² BSA olan hastalarda, CO-UCAND tedavisinegeçilmeden önce kandesartan sileksetil dozu titre edilmelidir (hafif ve orta derecede böbrekyetmezliği olan hastalarda kandesartan sileksetil'in önerilen başlangıç dozu 4 mg'dır). CO-UCAND ağır böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi < 30 ml/dakika/1,73 m²BSA) kontrendikedir (bkz. bölüm 4.3).

Karaciğer yetmezliği:

Hafif-orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda CO-UCAND tedavisine geçilmeden önce kandesartan sileksetil dozunun titre edilmesi önerilmektedir (buhastalarda kandesartan sileksetil'in önerilen başlangıç dozu 4 mg'dır).

Ağır karaciğer yetmezliği ve/veya kolestazisi olan hastalarda CO-UCAND kontrendikedir (bkz. bölüm 4.3).

Pediyatrik popülasyon:

Kandesartan sileksetil/hidroklorotiyazid'in 0-18 yaşları arasındaki çocuklar üzerindeki güvenilirliği ve etkisi belirlenmemiştir. Herhangi bir veri mevcut değildir.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı hastalarda doz ayarlaması gerekmez.

İntravasküler sıvı azalması olan hastalar:

İntravasküler sıvı azalması olasılığı olan hastalar gibi hipotansiyon riski taşıyan hastalarda kandesartan sileksetil dozunun titre edilmesi önerilmektedir (Bu hastalarda kandesartansileksetil'in önerilen başlangıç dozu 4 mg'dır).

4.3. Kontrendikasyonlar

CO-UCAND 'ın içerdiği maddelerden herhangi birine ya da sulfonamid türevi ilaçlara (hidroklorotiyazid sulfonamid türevidir) karşı aşırı duyarlılığı olanlarda,

Gebelik ve emzirme döneminde (bkz. bölüm 4.6. Gebelik ve laktasyon),

Ağır böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi < 30 ml/dak/1,73 m² BSA) olanlarda,

Ağır karaciğer yetmezliği ve/veya kolestazisde,

İnatçı hipokalemi ve hiperkalsemisi olanlarda,

Gut'ta,

CO-UCAND ile aliskiren içeren ilaçların birlikte kullanımı, 'diyabetes mellitus' veya böbrek yetmezliği (GFR<60 ml/dak/1,73 m²) olan hastalarda kontrendikedir (bkz. Bölüm4.5 ve 5.1).

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Böbrek yetmezliği / Böbrek transplantasyonu:

Bu hasta grubunda, kıvrım diüretikleri, tiyazidlere tercih edilmektedir. CO-UCAND, böbrek yetmezliği olan hastalarda kullanıldığında, potasyum, kreatinin ve ürik asitdüzeylerinin düzenli olarak izlenmesi önerilmektedir.

Kısa süre önce böbrek transplantasyonu yapılmış hastalara kandesartan sileksetil/hidroklorotiyazid verilmesi ile ilgili deneyim yoktur.

Renal arter stenozu:

ADE (anjiyotensin dönüştürücü enzim) inhibitörleri gibi, renin-anjiyotensin- aldosteron sistemine etki eden diğer ilaçlar, bilateral veya tek taraflı renal arter stenozu olan hastalarda,kan üre miktarını ve serum kreatinin düzeyini artırabilir. Aynı etki, anjiyotensin II reseptörantagonistleri (AIIRA) ile de görülebilir.

İntravasküler sıvı kaybı:

Renin-anjiyotensin-aldosteron sistemi'ne etki eden diğer ilaçlarda belirtildiği gibi, ağır intravasküler sıvı ve/veya sodyum kaybı olan hastalarda (yakın zamanda fazla miktardakusmuş olan veya ishal olan hastalarda) semptomatik hipotansiyon oluşabilir. Bu nedenle,bu durum düzeltilmeden CO-UCAND tedavisine başlanması önerilmez (Bu hastalardakandesartan sileksetil'in önerilen başlangıç dozu 4 mg'dır).

Anestezi ve cerrahi:

Renin-anjiyotensin sisteminin bloke olmasından ötürü AIIRA ile tedavi edilen hastalara uygulanan cerrahi müdahale ve anestezi sırasında hipotansiyon ortaya çıkabilir. Çok seyrekolarak hipotansiyon, intravenöz sıvı ve/veya vazopresör ilaçların kullanılmasınıgerektirecek kadar ağır olabilir.

Karaciğer yetmezliği:

Su ve elektrolit dengesinde minör değişiklikler hepatik komaya neden olabileceğinden, tiyazidler, karaciğer yetmezliği veya ilerleyen karaciğer hastalığı olanlarda dikkatlikullanılmalıdır. Kandesartan sileksetil/hidroklorotiyazid'in karaciğer yetmezliği olanhastalarda kullanımına ilişkin klinik deneyim yoktur.

Aort ve mitral kapak stenozu veya obstrüktif hipertrofik kardiyomiyopati:

Diğer vazodilatörlerle olduğu gibi, hemodinamik aort ya da mitral kapak stenozu ya da obstrüktif hipertrofik kardiyomiyopatili hastalarda, CO-UCAND çok dikkatlikullanılmalıdır.

Primer hiperaldosteronizm:

³

Primer hiperaldosteronizmi olan hastalar, renin-anjiyotensin-aldosteron sistemi üzerinden etki gösteren antihipertansif ilaçlara genellikle yanıt vermezler. Bu nedenle, buhastalarda CO-UCAND kullanımı önerilmemektedir

Elektrolit dengesizliği:

Serum elektrolit düzeyleri periyodik olarak kontrol edilmelidir. Hidroklorotiyazid de içeren tiyazidler sıvı ya da elektrolit dengesizliklerine sebep olurlar (hiperkalsemi, hipokalemi,hiponatremi, hipomagnezemi ve hipokloremik alkaloz).

Tiyazid diüretikleri, kalsiyumun atılımını azaltır ve aralıklı ve hafif yükselmiş serum kalsiyum konsantrasyonlarına neden olabilirler.

Belirgin hiperkalsemi, gizli hiperparatiroidizmin bir işareti olabilir. Paratiroid fonksiyon testleri yapılmadan önce tiyazid tedavisi kesilmelidir.

Hidroklorotiyazid doza bağlı olarak idrarla potasyum kaybını artırır ve hipokalemi oluşur. Hidroklorotiyazid'in bu etkisi, kandesartan sileksetil ile birlikte kullanıldığında daha azolmaktadır. Karaciğer sirozu olan hastalarda, zorlu diürezi olan hastalarda, ağızdan yetersizelektrolit alımı olanlarda ve birlikte kortikosteroid veya adrenokortikotropik hormon(ACTH) kullanan hastalarda hipokalemi riski artabilir.

Kanındaki potasyum seviyesi sürekli düşük olan hastalarda CO-UCAND kullanılmamalıdır.

Özellikle kalp yetmezliği ve/veya böbrek yetmezliği olan hastalarda kandesartan sileksetil ile tedavi hiperkalemiye neden olabilir CO-UCAND 'ın potasyum tutucu diüretiklerle,potasyum preparatları ile, potasyum içeren yapay tuzlarla ya da potasyum düzeyleriniartırıcı diğer ilaçlarla (örn. heparin sodyum, trimetoprim/sulfametoksazol kombinasyonu)birlikte kullanımı serum potasyum düzeylerini artırabilir. Potasyum düzeyleri gerektiğişekilde izlenmelidir.

Tiyazidlerin, hipomagnezemi ile sonuçlanabilen magnezyum atılımını artırdığı gösterilmiştir.

Metabolik ve endokrin etkiler:

Tiyazid grubu bir diüretikle tedavi glukoz toleransını azaltabilir. Antidiyabetik ilaçların, insülin dahil, dozlarının ayarlanması gerekebilir. Tiyazid tedavisinde gizli

diabetesmellitus

kendini gösterebilir. Kolesterol ve trigliserid düzeylerinde artma tiyazid diüretiktedavisi ile ilişkilendirilmektedir. Ancak CO-UCAND'daki tiyazid dozu ile bu etkiler çokazdır. Tiyazid diüretikler serum ürik asit konsantrasyonunu arttırır ve yatkın hastalarda gutaneden olabilir.

Işığa duyarlılık:

Tiyazid diüretiklerinin kullanımı sırasında ışığa duyarlılık reaksiyonlarına ilişkin vakalar raporlanmaktadır (bkz. bölüm 4.8). Işığa duyarlılık reaksiyonu gelişirse, tedavinin

⁴

durdurulması önerilmektedir. Eğer tedavinin yeniden başlatılması gerekli ise, ortamların güneş ışığından veya UVA radyasyonundan korunması önerilmektedir.

Genel:

Böbrek fonksiyonları ve damar tonusu, renin-anjiyotensin-aldosteron sistemi aktivitesine bağlı olan hastalarda, (örn. ağır konjestif kalp yetmezliği ya da renal arter stenozunu dakapsayan altta yatan renal hastalıklar) bu sistemi etkileyen diğer ilaçlarla (AIIRA'larıiçeren) tedavide akut hipotansiyon, azotemi, oligüri ya da seyrek olarak akut böbrekyetmezliği gibi etkiler ortaya çıkmaktadır. Her antihipertansif ajan ile olduğu gibi, iskemikkalp hastalığı veya aterosklerotik serebrovasküler hastalığı olanlarda, kan basıncının aşırıdüşmesi, miyokard infarktüsü ya da inmeye neden olabilir. Daha önce felç geçirmiş olanhastalarda, dikkatli kullanılmalıdır.

Hidroklorotiyazid'e karşı hipersensitivite reaksiyonları alerji veya bronşiyal astım hikayesi olan ya da olmayan hastalarda görülmekle birlikte, alerji veya bronşiyal astım hikayesiolanlarda görülme olasılığı daha yüksektir.

Tiyazid grubu diüretiklerle, sistemik

lupus eritematozus

aktif hale gelebilir veya alevlenebilir.

CO-UCAND 'ın antihipertansif etkisi diğer antihipertansifler ile arttırılabilir.

CO-UCAND, laktoz içerir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz yetmezliği ya da glikoz-galaktoz malabsorbsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamalarıgerekir.

Gebelik:

Gebelik sırasında AIIRA ile tedaviye başlanmamalıdır. AIIRA tedavisinin devamlılığı gerekmedikçe, gebe kalmayı planlayan hastalarda, gebelikte kullanımda güvenliğikanıtlanmış başka antihipertansif tedavilere geçilmelidir. Gebelik tespit edildiğinde,AIIRA'lar ile tedavi derhal durdurulmalı ve uygun olduğu durumlarda alternatif tedaviyegeçilmelidir (bkz. bölüm 4.3 ve 4.6).

Renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin (RAAS) dual blokajı:

ADE-inhibitörleri, anjiyotensin II reseptör blokerleri ya da aliskirenin birlikte kullanılması durumunda hipotansiyon, senkop, hiperkalemi riskinin arttığı ve böbrek fonksiyonununazaldığına (akut böbrek yetmezliği dahil) dair kanıtlar bulunmaktadır. RAAS'ın dualblokajına yol açtığından ADE-inhibitörleri, anjiyotensin II reseptör blokerleri ya daaliskirenin birlikte kullanılması önerilmez (Bknz. Bölüm 4.5 ve 5.1).

Eğer dual blokaj tedavisi mutlaka gerekli görülürse sadece uzman gözetimi altında yapılmalı ve böbrek fonksiyonu, elektrolitler ve kan basıncı yakından sık sık takipedilmelidir.

Diyabetik nefropatisi bulunan hastalarda ADE-inhibitörleri ve anjiyotensin II reseptör blokerleri birlikte kullanılmamalıdır.

⁵

Kalp yetmezliğinde bir ADE-inhibitörü ile eşzamanlı tedavi:

CO-UCAND, bir ADE inhibitörüyle kombine olarak kullanılması durumunda özellikle hipotansiyon, hiperkalemi ve böbrek fonksiyonunda azalma (akut böbrek yetmezliği dahil)olmak üzere advers reaksiyon riski artabilir. Bir ADE-inhibitörü, bir mineralokortikoidreseptör antagonisti ve kandesartandan oluşan üçlü kombinasyon önerilmez. Bukombinasyonlar uzman gözlemi altında kullanılmalı ve böbrek fonksiyonu, elektrolitler vekan basıncı yakından sık sık takip edilmelidir.

Diyabetik nefropati bulunan hastalarda ADE-inhibitörleri ve anjiyotensin II reseptör blokerleri birlikte olarak kullanılmamalıdır.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Kandesartan sileksetil ile klinik farmakokinetik çalışmaların yapıldığı ilaçlar hidroklorotiyazid, varfarin, digoksin, oral kontraseptifler (örneğin;etinilöstradiol/levonorgestrel), glibenklamid ve nifedipindir. Bu çalışmalarda klinik olarakönemli bir farmakokinetik etkileşim belirlenmemiştir.

Potasyum kaybına ve hipokalemiye neden olan diğer ilaçların (örn., diğer kaliüretik diüretikler, laksatifler, amfoterisin, karbenoksolon, penisilin G sodyum, salisilik asittürevleri, steroidler, ACTH), hidroklorotiyazid'in potasyum düzeyini düşürücü etkisiniartırması beklenebilir.

CO-UCAND'ın potasyum tutucu diüretikler, potasyum preparatları, potasyum içeren yapay tuzlar ya da potasyum düzeyini artıran ilaçlar (örneğin; heparin sodyum vetrimetoprim/sulfametoksazol kombinasyonu) ile birlikte kullanılması serum potasyumdüzeyini artırabilir. Potasyum düzeyleri düzenli olarak izlenmelidir (bkz. bölüm 4.4).Diüretiklerin neden olduğu hipokalemi ve hipomagnezemi, digital glikozidleri veantiaritmiklerin kardiyotoksik etkilerinin ortaya çıkmasına zemin hazırlar. Bu türilaçlarla CO-UCAND alındığında serum potasyum düzeyleri düzenli olarak izlenmesiönerilmektedir:

• Sınıf 1a antiaritmikler (örn. kinidin, hidrokinidin, disopiramid)

• Sınıf III antiaritmikler (örn. amiodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid)

• Bazı antipsikotikler (örn. tioridazin, klorpromazin, levomepromazin, trifluoperazin,simemazin, sülpirid, sültoprid, amisülpirid, tiapirid, pimozid, haloperidol,droperiodol)

• Diğer (örn. bepridil, sisaprid, difemanil, eritromisin IV, halofantrin, ketanserin,mizolastin, pentamidin, sparfloksasin, terfenadin, vinkamin IV)

ADE inhibitörleri veya hidroklorotiyazid ile lityumun birlikte kullanımında serum lityum konsantrasyonlarında ve toksisitede geri dönüşümlü artış bildirilmiştir. Benzer etki AIIRAile de görülebilir. Kandesartan ve hidroklorotiyazid'in, lityum ile birlikte kullanılmasıönerilmemektedir. Birlikte kullanılması gerektiğinde serum lityum düzeylerinin dikkatliceizlenmesi önerilmektedir.

⁶

AIIRA'ların aynı anda NSAİ (non-steroidal antiinflamatuvar) ilaçlar (örn. selektif COX-2 inhibitörleri, asetilsalisilikasit (>3 g/gün) ve selektif olmayan NSAİ ilaçlar) ile birliktekullanılması antihipertansif etkide azalmaya neden olabilir, bu nedenle dikkatlikullanılmalıdır.

ADE inhibitörlerinde olduğu gibi, AIIRA ve NSAİ ilaçların birlikte kullanımı, olası akut böbrek yetersizliği de dahil böbrek fonksiyonlarının kötüleşmesi ve serum potasyumseviyesinde yükselme (özellikle önceden bilinen zayıf böbrek fonksiyonu olan hastalarda)riskinin artmasına neden olabilir. Özellikle yaşlı hastalarda, kombine tedavininuygulanmasında dikkatli olunmalıdır.

Hastalar yeterli miktarda su almalıdırlar ve kombine tedavinin başlamasının ardından ve daha sonraları periyodik olarak böbrek fonksiyonlarının izlenmesine dikkat edilmelidir.

Hidroklorotiyazid'in diüretik, natriüretik ve antihipertansif etkisi NSAİ ilaçlar ile azalmaktadır.

Hidroklorotiyazid'in emilimi kolestipol ya da kolestiramin ile azalır.

Depolarizasyona neden olmayan kas gevşeticilerin (örn., tubokürarin) etkisi, hidroklorotiyazid ile artabilir.

Tiyazid diüretikleri, kalsiyum atılımını azaltarak serum kalsiyum seviyelerinin artmasına neden olabilir. Kalsiyum preparatları veya Vitamin D ile birlikte kullanılması gerekiyorsa,serum kalsiyum seviyeleri izlenmeli ve alınan sonuçlara göre doz ayarlanmalıdır.

Kanındaki kalsiyum seviyesi sürekli yüksek olan hastalarda CO-UCAND kullanılmamalıdır.

Beta-blokerlerin ve diazoksid'in hiperglisemik etkileri tiyazidlerle artabilir.

Anti-kolinerjik ajanlar (örn. Atropin, biperiden), gastrointestinal motilite ve midenin boşalma hızını azaltarak tiyazid grubu diüretiklerin biyoyararlanımını artırabilir.

Tiyazidler, amantadin'in neden olduğu yan etki riskini artırabilir.

Tiyazidler, sitotoksik ilaçların (örn. siklofosfamid, metotreksat) renal atılımını azaltabilir ve miyelosupresif etkilerini artırabilir.

Alkol, barbitüratlar veya anesteziklerle birlikte kullanılması postural hipotansiyonu şiddetlendirebilir.

Alkol kullanıyorsanız CO-UCAND kullanmadan önce doktorunuz ile konuşunuz. CO-UCAND kullandığı sırada alkol kullanan bazı kişilerde baygınlık veya baş dönmesi görülebilir.

⁷

Tiyazid grubu diüretikle tedavi glukoz toleransını azaltabilir. Bu nedenle insülin dahil antidiyabetik ilaçların dozunun ayarlanması gerekebilir. Hidroklorotiyazid ile ilişkilifonksiyonel böbrek yetmezliğinin neden olduğu laktik asidoz riskinden ötürü, metforminkullanılırken dikkatli olunmalıdır.

Hidroklorotiyazid, presör aminlere (örn. adrenalin) arteriyel cevabı azaltabilir, ancak bu azalma presör etkiyi dışlamaya yeterli değildir.

Hidroklorotiyazid, özellikle yüksek dozda iyotlu kontrast maddeler ile akut renal yetmezlik riskini artırabilir.

Siklosporin ile birlikte tedavi hiperürisemi ve gut-tipi komplikasyonları arttırabilir.

Baklofen, amifostin, trisiklik antidepresanlar veya nöroleptikler ile birlikte tedavi antihipertansif etkiyi arttırabilir ve hipertansiyona neden olabilir.

Aliskiren ile kullanım:

Klinik çalışma verileri, renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin (RAAS), ADE-inhibitörleri, anjiyotensinII reseptör blokerleri ya da aliskirenin kombine kullanımıyla ikili blokajının, tekli RAAS-etkili ajanın kullanımına kıyasla daha yüksek sıklıkta hipotansiyon,hiperkalemi ve böbrek fonksiyonunda azalma (akut böbrek yetmezliği dahil) gibi adversolaylarla ilişkili olduğunu göstermiştir (Bknz. Bölüm 4.3, 4.4 ve 5.1).

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (kontrasepsiyon)

Hamile kalmayı planlayan veya hamile olduğundan şüphelenen hastaların, CO-UCAND kullanımını bir an önce durdurmaları gerekmektedir.

Kandesartan'ın gebelik ve/veya fetus/yeni doğan üzerinde zararlı farmakolojik etkileri bulunmaktadır.

CO-UCAND gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır. İlacın sağlayacağı yarar, fetüs üzerindeki potansiyel riskten fazla ise kullanılabilir. Gebe kadında yaşamıtehdit eden bir durumun tedavisi için gerekiyorsa ya da ciddi bir hastalığın tedavisinde diğerilaçlar kullanılamıyor veya yetersiz kalıyorsa kullanılabilir.

Gebelik dönemi

CO-UCAND 'ın gebelikte kullanımı kontrendikedir (bkz. bölüm 4.3). CO-UCAND kullanan hastalara, tedavi gördükleri doktorları ile uygun seçeneği belirleyebilmeleri için,öncesinde hamile kalma ihtimali hatırlatılmalıdır. Gebelik tespit edildiğinde CO-UCAND'la tedavi derhal durdurulmalı ve uygun durumlarda alternatif bir tedavibaşlatılmalıdır.

⁸

Renin-anjiyotensin sistemi üzerine doğrudan etki eden tıbbi ürünler, gebelikte kullanıldığında fötal ve neonatal hasara ve hatta ölüme yol açabilirler. AIIRA tedavisinininsan fetotoksisitesine (böbrek fonksiyonlarında azalma, oligohidramniyöz, kafatasıkemikleşmesinde gecikme) ve neonatal toksisiteye (böbrek yetmezliği, hipotansiyon,hiperkalemi) neden olduğu bilinmektedir (bkz. bölüm 5.3).

Hidroklorotiyazid'in gebelikte, özellikle ilk trimesterde kullanımı ile ilgili deneyimler sınırlıdır. Hayvan çalışmaları yeterli değildir. Hidroklorotiyazid plasentaya geçmektedir.Hidroklorotiyazid'in farmakolojik etki mekanizmasına dayanılarak, hamilelik sırasındakullanımı föto-plasental perfüzyonu riske atabilir ve sarılık, elektrolit dengesinin bozulmasıve trombositopeni gibi fötal veya neonatal etkilere neden olabilir.

Laktasyon dönemi

Kandesartan'ın anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Emziren farelerde kandesartan'ın süte geçtiği gözlenmiştir. Hidroklorotiyazid anne sütüne geçer. Anne sütüalan bebeklerdeki advers etki potansiyelinden dolayı emzirme döneminde CO-UCANDkullanılmamalıdır (bkz. bölüm 4.3. Kontrendikasyonlar).

Üreme yeteneği/ Fertilite

Veri yoktur.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Kandesartan sileksetil/hidroklorotiyazid'in araç kullanımı üzerine etkisi ile ilgili çalışmalar bulunmamaktadır. CO-UCAND ile tedavisi sırasında araç ya da makine kullanırken ara sırabaş dönmesi ya da yorgunluk hali olabileceği akılda tutulmalıdır. Araç ve makinekullanılırken bu nedenle dikkatli olunmalıdır.

4.8. İstenmeyen Etkiler

Kontrollü klinik çalışmalarda yan etkilerin hafif ve geçici olduğu görülmüştür. Kandesartan sileksetil'in yan etkilerine bağlı olarak tedaviyi bırakma oranları (% 3,3), plasebo (% 2,7)ile benzerdir.

Kandesartan sileksetil/hidroklorotiyazid ile yapılan klinik çalışmalardan elde edilmiş verilerin analizinde advers olaylar, daha önceden kandesartan sileksetil ve/veyahidroklorotiyazid ile bildirilenlerle sınırlıdır.

Aşağıda kandesartan sileksetil ile ilgili klinik çalışmalar ve pazarlama sonrası deneyimlerden elde edilen yan etkiler verilmektedir. Hipertansif hastaların katıldığı klinikçalışmalara ait havuzlanmış veri analizlerinde, kandesartan sileksetil ile adversreaksiyonların görülme sıklığı en az %1 daha yüksektir.

Bu bölüm boyunca kullanılan sıklıklar: çok yaygın (>1/10), yaygın (>1/100, <1/10), yaygın olmayan (>1/1.000, <1/100), seyrek (>1/10.000, <1/1.000) ve çok seyrek (<1/10.000),

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Çok seyrek: Lökopeni, nötropeni ve agranülositoz

Gastrointestinal hastalıklar

Çok seyrek: Bulantı

Hepato-biliyer sistem hastalıkları

Çok seyrek: Karaciğer enzimlerinde artış, anormal hepatik fonksiyon veya hepatit

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Yaygın: Solunum yolu enfeksiyonları

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Çok seyrek: Hiperkalemi, hiponatremi

Kas-iskelet sistemi bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Çok seyrek: Sırt ağrısı, artralji, miyalji

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Sersemlik/baş dönmesi, baş ağrısı

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Çok seyrek: Yatkın hastalarda renal yetersizliği de içeren böbrek bozukluğu (bkz. bölüm 4.4)

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Çok seyrek: Öksürük

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Çok seyrek: Anjiyoödem, döküntü, ürtiker, kaşıntı

Aşağıda belirtilen yan etkiler hidroklorotiyazid ile monoterapide genellikle 25 mg ve daha yüksek dozlarda görülmüştür.

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Seyrek: Lökopeni, nötropeni/ agranülositoz, trombositopeni, aplastik anemi, kemik iliği depresyonu, hemolitik anemi

Kardiyak hastalıklar

Seyrek: Kardiyak aritmiler

Göz hastalıkları

Seyrek: Geçici bulanık görme

Bilinmiyor: Akut miyopi, akut açı kapanması glokomu

¹⁰Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın olmayan: Anoreksi, iştah kaybı, gastrik irritasyon, diyare, kabızlık Seyrek: Pankreatit

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın: Halsizlik Seyrek: Ateş

Hepato-biliyer sistem hastalıkları

Seyrek: Sarılık (intrahepatik kolestatik sarılık)

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Seyrek: Anafilaktik reaksiyonlar

Araştırmalar

Yaygın: Kolesterol ve trigliseridlerde artış Seyrek: BUN ve serum kreatininde artış

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Yaygın: Hiperglisemi, hiperürisemi, elektrolit dengesizliği (hiponatremi ve hipokalemi)

Kas-iskelet bozuklukları, bağ dokusu ve kemik hastalıkları

Seyrek: Adale spazmı

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Sersemlik, baş dönmesi Seyrek: Parestezi

Psikiyatrik hastalıklar

Seyrek: Uyku bozuklukları, depresyon, huzursuzluk

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Yaygın: Glikozüri

Seyrek: Renal fonksiyon bozukluğu ve interstisyel nefrit

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Seyrek: Solunum hastalıkları (pnömoni ve pulmoner ödem dahil)

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın olmayan: Döküntü, ürtiker, fotosensitivite reaksiyonları

Seyrek: Toksik epidermal nekroliz, kütanoz lupus eritematozus benzeri reaksiyonlar, kütanoz lupus eritematozus 'un yeniden aktive olması

Vasküler hastalıklar

Yaygın olmayan: Postural hipotansiyon

11

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonuTürkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir.(www.titck.gov.tr; e-posta: [email protected]; Tel: 0 800 314 00 08; Faks: 0 312 218 3599)

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Farmakolojik özellikler göz önüne alındığında, kandesartan sileksetil ile doz aşımının temel bulgusu hipotansiyon ve baş dönmesi olabilir. Doz aşımına ilişkin bireysel vakaraporlarında (672 mg'a kadar kandesartan sileksetil) hastanın durumunun düzelmesisorunsuz olmuştur.

Hidroklorotiyazid ile doz aşımının temel bulguları akut sıvı ve elektrolit kaybıdır. Baş dönmesi, düşük tansiyon, susuzluk hissi, taşikardi, ventriküler aritmi, sedasyon/bilinçbozukluğu ve kas krampları gibi semptomlar da görülebilir.

Kandesartan sileksetil/hidroklorotiyazid için doz aşımının tedavisi ile ilgili belirli bir bilgi yoktur. Ancak aşağıdaki uygulama ve önlemler önerilmektedir.

Gerektiğinde, hasta kusturulmalı ya da gastrik lavaj düşünülmelidir.

Semptomatik hipotansiyon geliştiğinde, semptomatik tedavi uygulanmalı ve hastanın yaşamsal bulguları gözlenmelidir. Hasta ayakları yukarıda olacak şekilde yatırılmalıdır. Buyeterli olmazsa, infüzyon yoluyla serum fizyolojik gibi bir solüsyon uygulanarak plazmahacmi artırılmalıdır. Serum elektrolit ve asit dengesi kontrol edilmeli ve gerekirsedüzeltilmelidir. Bu önlemlerin de yetersiz olduğu durumlarda sempatomimetik ilaçlaruygulanabilir.

Kandesartan hemodiyaliz ile vücuttan uzaklaştırılamaz. Hidroklorotiyazid'in hemodiyaliz ile vücuttan ne ölçüde atılabileceği bilinmemektedir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikleri

Farmakoterapötik grup: Anjiyotensin II antagonistleri ve diüretikler ATC kodu: C09DA06

Anjiyotensin II, renin-anjiyotensin-aldosteron sistemi'nin en önemli vazoaktif hormonudur ve hipertansiyon ve diğer kardiyovasküler bozuklukların fizyopatolojisinde önemli bir roloynar. Aynı zamanda organ hipertrofisi ve uç organ hasarının patogenezinde de önemli birrolü vardır. Anjiyotensin II'nin vazokonstriksiyon, aldosteron salınımının uyarılması, tuz

¹¹

ve su dengesinin düzenlenmesi ve hücre büyümesinin uyarılması gibi temel fizyolojik etkileri tip I reseptörü (ATı) aracılığıyla olur.

Kandesartan sileksetil, gastro-intestinal kanaldan emilimi sırasında ester hidrolizi sonucu hızla, aktif formu olan kandesartan' a dönüşen bir ön ilaçtır. Kandesartan, ATı reseptörlerineselektif olarak sıkı bağlanan ve yavaş ayrılan, bir AIIRA'dır. Agonist aktivitesi yoktur.Kandesartan, ADE ya da ADE inhibitörlerinin kullanılması ile ilişkili olan diğer enzimsistemlerini etkilemez. Kininlerin parçalanması veya P maddesi gibi diğer maddelerinmetabolizmaları üzerinde etkisi olmadığından öksürüğe neden olması beklenmez. ADEinhibitörleri ile kandesartan sileksetil'in karşılaştırıldığı kontrollü klinik çalışmalarda,öksürük, kandesartan sileksetil alan hastalarda daha az görülmüştür. Kandesartan, diğerhormon reseptörlerine veya kardiyovasküler regülasyonda önemli olduğu bilinen iyonkanallarına bağlanmaz veya bloke etmez. Anjiyotensin II (ATı) reseptörleri antagonizması,plazma renin düzeylerinde, anjiyotensin I ve anjiyotensin II düzeylerinde doza bağlı artışlarve plazma aldosteron konsantrasyonunda da düşüşe sebep olur.

Hafif ve orta derecede hipertansiyonu olan 4937 yaşlı hastada (70-89 yaş,

%

21'i 80 yaş veya üzeri), günde tek doz 8-16 mg (ortalama 12 mg) kandesartan'ın kardiyovaskülermorbidite ve mortalite üzerine etkileri, randomize bir klinik çalışma (SCOPE- Study onCognition and Prognosis in the Elderly) ile değerlendirilmiş ve ortalama 3,7 yıl boyuncatakip edilmiştir. Kandesartan ve plasebo gruplarına gerektiğinde başka bir antihipertansiftedavi eklenmiştir. Kan basıncı, kandesartan grubunda 166/90 mm Hg'dan 145/80mmHg'ya, kontrol grubunda ise 167/90 mm Hg'dan 149/82 mm Hg'ya düşürülmüştür.Primer sonlanım noktası olan majör kardiyovasküler olaylarda (kardiyovasküler mortalite,ölümcül olmayan inme ve ölümcül olmayan miyokard infarktüsü) istatistiksel olarakanlamlı bir fark görülmemiştir. Kontrol grubunda 1000 hasta yılında 30 olay görülürkenkandesartan grubunda 26,7 olay görülmüştür (rölatif risk 0,89, %95 güvenlik aralığı 0,751,06, p=0,19).

Hidroklorotiyazid, sodyumun distal böbrek tübüllerinde geri emilimini inhibe eder ve sodyum, klor ve suyun daha çok atılmasına sebep olur. Potasyum ve magnezyumunböbreklerden atılımı doza bağlı olarak artar, kalsiyum ise çok daha yüksek oranda geriemilir. Hidroklorotiyazid plazma ve ekstra sellüler sıvı hacmini azaltır, kalp debisi ve kanbasıncını düşürür. Uzun süreli tedavide, azalmış periferik direnç kan basıncının düşmesineyardımcı olur.

Geniş ölçüde klinik çalışmalar, hidroklorotiyazid'in uzun süre kullanımının kardiyovasküler morbidite ve mortalite riskini azalttığını göstermiştir.

Kandesartan ve hidroklorotiyazid birlikte kullanıldığında aditif antihipertansif etki gösterirler.

Hipertansif hastalarda, kandesartan sileksetil/hidroklorotiyazid kalp hızında refleks artışa neden olmadan arteriyel kan basıncında etkili ve uzun süreli düşüş sağlar. İlk doza bağlıağır hipotansiyon ya da tedavinin kesilmesinden sonra rebound etki görülmesi ile ilgili

BU BELGE SO

btuJgM AokJHf inTekrdflzjkullafl^mffiı otakibeSfeHantihipe^nsif:tefetgenelMerSE fiMkiciflde

adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : !SHY3SHY3S3k0SHY3Q3NRZmxXZW56 ¹²

başlar. Sürekli tedavi ile kan basıncındaki düşüşün büyük bir kısmı 4 hafta içinde elde edilir ve uzun süreli tedavi ile kan basıncındaki bu düzey sürdürülür. Kandesartansileksetil/hidroklorotiyazid'in günde tek doz kullanımı, kan basıncında 24 saat boyuncaetkili ve düzgün bir azalmaya neden olur, doz aralıklarında vadi ve tepe etkileri arasındakifark çok azdır. Randomize, çift kör bir çalışmada günde tek doz kandesartansileksetil/hidroklorotiyazid kombinasyonu, AIIRA ve hidroklorotiyazid içeren diğerkombinasyonlara göre kan basıncında 24 saat boyunca önemli ölçüde daha etkili ve düzenliazalma ile birlikte daha fazla hastanın kontrol altına alınmasını sağlar. Randomize çift körçalışmalarda kandesartan sileksetil/hidroklorotiyazid ile tedavi sırasında yan etki olaraközellikle öksürüğün görülme sıklığı, ADE inhibitörleri ve hidroklorotiyazidkombinasyonları ile tedaviye göre daha azdır.

Kandesartan sileksetil/hidroklorotiyazid kombinasyonlarının 275 hastanın plasebo ve 1524 hastanın 32 mg/12,5 mg ve 32 mg/25 mg grubu olarak randomize edildiği randomize, çift-kör, plasebo kontrollü iki klinik çalışmada kan basınçlarındaki düşme sırasıyla 22/15mmHg ve 21/14 mmHg olmuştur ve kombinasyonu oluşturan her bir bileşene göre belirginolarak daha etkili bulunmuştur.

Günde tek doz 32 mg kandesartan sileksetil ile kan basınçlarının optimum olarak kontrol altına alınamayan 1975 hastanın randomize edildiği, randomize, çift-kör, paralel gruplu birklinik çalışmada, tedaviye 12,5 mg veya 25 mg hidroklorotiyazid eklenmesi kan basıncındaek düşmelerin elde edilmesi ile sonuçlanmıştır. 32mg/25 mg kandesartansileksetil/hidroklorotiyazid kombinasyonu,32mg/12,5mg kandesartan

sileksetil/hidroklorotiyazid kombinasyonundan belirgin olarak daha etkili bulunmuştur. Ortalama kan basıncı düşmesi 32 mg/25 mg kandesartan sileksetil/hidroklorotiyazidkombinasyonu ile 13/9 mmHg, 32 mg/12,5 mg kandesartan sileksetil/hidroklorotiyazidkombinasyonu ile 16/10 mmHg olarak bulunmuştur.

Kandesartan/hidroklorotiyazid yaş ve cinsiyete bağlı olmaksızın bütün hastalarda aynı etkiyi gösterir.

Bugün için, kandesartan sileksetil/hidroklorotiyazid kombinasyonunun, renal hastalık/nefropati, azalmış sol ventriküler fonksiyon /konjestif kalp yetmezliği ve miyokardinfarktüsü sonrasında kullanımına ilişkin veri yoktur.

İki büyük randomize, kontrollü çalışma (ONTARGET (Ongoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) ve VA NEPHRON-D (The VeteransAffairs Nephropathy in Diabetes) bir ADE-inhibitörünün bir anjiyotensin II reseptörblokeriyle kombine kullanımını incelemiştir.

ONTARGET çalışması, kardiyovasküler ya da serebrovasküler hastalık öyküsü olan ya da kanıtlanmış hedef son-organ hasarı ile birlikte seyreden Tip 2 diyabetes mellitushastalarında yürütülmüştür. VA NEPHRON-D çalışması, Tip 2 'diyabetes mellitus'hastalığı olan ve diyabetik nefropatisi bulunan hastalarda yürütülmüştür.

14

Bu çalışmalar, renal ve/veya kardiyovasküler sonlanımlar ve mortalite üzerinde anlamlı yarar göstermemiş, monoterapiyle kıyaslandığında hiperkalemi, akut böbrek hasarı ve/veyahipotansiyon riskinin arttığı gözlenmiştir. Benzer farmakodinamik özellikleri dikkatealındığında, bu sonuçlar diğer ADE-inhibitörleri ve anjiyotensin II reseptör blokerleri içinde anlamlıdır.

Bu nedenle ADE-inhibitörleri ve anjiyotensin II reseptör blokerleri diyabetik nefropati bulunan hastalarda birlikte olarak kullanılmamalıdır.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) çalışması, kronik böbrek hastalığı, kardiyovasküler hastalık ya da her ikisibulunan tip 2 diyabetes mellitus hastalarında standart bir ADE-inhibitörü ya da biranjiyotensin II reseptörü blokeri tedavisine aliskiren eklenmesinin yararını test etmek içintasarlanan bir çalışma olmuştur. Advers sonuç riskinde artış olması nedeniyle çalışma erkensonlandırılmıştır. Aliskiren grubunda, plasebo grubuna kıyasla, kardiyovasküler ölüm veinme vakalarının her ikisi de sayısal olarak daha sık görülmüş ve ilgili advers olaylar veciddi advers olaylar (hiperkalemi, hipotansiyon ve renal disfonksiyon) aliskiren grubundaplasebo grubuna göre daha sık bildirilmiştir.

5.2. Farmakokinetik özellikleriGenel özellikler

Kandesartan sileksetil/hidroklorotiyazid'in birlikte uygulanmasının kombinasyonu oluşturan tıbbi ürün bileşenlerinin her ikisinin de farmakokinetiği üzerine klinik olarakbelirgin etkisi yoktur.

Emilim:

Kandesartan sileksetil:

Oral uygulandıktan sonra, kandesartan sileksetil ilacın aktif formu olan kandesartan'a dönüşür. Oral kandesartan sileksetil solüsyonunun alınmasından sonra kandesartan'ınmutlak biyoyararlanımı yaklaşık

%

40'tır. Aynı oral solüsyon ile karşılaştırılan tabletformunun bağıl biyoyararlanımı yaklaşık %34'dür. Tablet alınmasından sonra ortalamadoruk serum konsantrasyonuna (Cmaks) 3-4 saatte ulaşılır. Kandesartan'ın serumkonsantrasyonu, ilacın dozu terapötik doz aralığında artırıldığında, doğrusal olarak artar.Kandesartan'ın farmakokinetik özelliklerinde cinsiyete bağlı farklılıklar gözlenmemiştir.Kandesartan'ın serum konsantrasyonu-zaman eğrisi altındaki alan (EAA), gıda alımındanbelirgin olarak etkilenmez.

Hidroklorotiyazid:

Hidroklorotiyazid alındıktan sonra gastrointestinal yoldan %70'lik bir mutlak biyoyararlanım ile hızla emilir. Yiyecek ile birlikte alındığında emilim hızı %15 artar.Kardiyak yetmezliği ve belirgin ödemi olan hastalarda biyoyararlanım azalabilir.

Dağılım:

Kandesartan sileksetil:

Bu belge ¹³

Kandesartan yüksek oranda plazma proteinlerine bağlanır (%99'dan daha fazla). Kandesartan'ın plazma dağılım hacmi 0,1 L/kg'dır.

Hidroklorotiyazid:

Hidroklorotiyazid plazma proteinlerine %60 oranında bağlanır. Plazma dağılım hacmi yaklaşık 0,8 L/kg'dır.

Biyotransformasyon:

Kandesartan sileksetil:

Mevcut etkileşim çalışmaları, kandesartan'ın CYP2C9 ve CYP3A4 üzerine bir etkisinin olmadığını göstermiştir.

In vitroin vivo

etkileşimi beklenmez. Kandesartan'ınyarılanma süresi (t 1/2) yaklaşık 9 saattir. Tekrarlanan dozlardan sonra birikme özelliğigöstermez. Kandesartan sileksetil, hidroklorotiyazid ile birlikte kullanıldığındakandesartan'ın t1/2'si değişmez (yaklaşık 9 saat). Kombine preparatın tekrarlanandozlarından sonra, kandesartan, monoterapiye kıyasla daha fazla birikme özelliğigöstermez.

Hidroklorotiyazid:

Hidroklorotiyazid metabolize olmaz ve hiç değişmeden tamamen glomerüler filtrasyon ve aktif tübüler sekresyonla atılır. Hidroklorotiyazid'in tı/2'si yaklaşık 8 saattir. Oral dozunyaklaşık % 70 kadarı 48 saat içinde idrara geçer. Kandesartan ile birlikte kullanıldığında,hidroklorotiyazid'in tı/2'si değişmez (yaklaşık 8 saat). Kombine preparatın tekrarlanandozlarından sonra, hidroklorotiyazid, monoterapiye kıyasla daha fazla birikme özelliğigöstermez.

Eliminasyon:

Kandesartan sileksetil:

Kandesartan esas olarak idrar ve safra yoluyla değişmeden atılır, çok küçük bir kısmı karaciğerde metabolize edildikten (CYP2C9 ile) sonra atılır.

Kandesartan'ın toplam plazma klerensi yaklaşık 0,37 ml/dak/kg, renal klerensi ise yaklaşık 0,19 ml/dak/kg'dır. Kandesartan'ın renal eliminasyonu, hem glomerüler filtrasyon hem deaktif tübüler sekresyonu ile gerçekleşmektedir. ¹⁴C-işaretli kandesartan sileksetil'in oraluygulanmasından sonra idrarla dozun yaklaşık %26'sı kandesartan ve %7'si inaktifmetabolit olarak, feçesle yaklaşık %56'sı kandesartan ve % 10'u inaktif metabolit olarakatılır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Kandesartan sileksetil:

Yaşlılarda (65 yaşın üzeri) kandesartan'ın Cmaks ve EAA değerleri gençlerle karşılaştırıldığında %50 - %80 oranında yüksek bulunmuştur. Buna rağmen, kandesartankullanıldıktan sonra yaşlılarda ve gençlerde kan basıncı üzerine olan etki ve istenmeyen
Bu belge 50^etkij^,erE^beni^zef^difa^(bkz^u^bölüm e⁴l²⁾mk olarak imzalanmıştır. Doküman http://ebs.titck.gov.tr/Basvuru/EImza/Kontrol adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : !SHY3SHY3S3k0SHY3Q3NRZmxXZW56 ¹⁴

Hafif ve orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda kandesartan'ın Cmaks ve EAA değerlerinde tekrarlanan dozlar sırasında sırasıyla yaklaşık % 50 ve

%

70 artış gözlenmiştir,fakat böbrek fonksiyonları normal olanlarla karşılaştırıldığında 11/2 değerlerinde birdeğişiklik olmamıştır. Ağır böbrek yetmezliği olan hastalarda benzer değişiklikler sırasıylayaklaşık % 50 ve %110'dur. Kandesartan'ın tı/2'si ağır böbrek yetmezliği olanlardayaklaşık iki katına çıkmaktadır. Hemodiyalizde olan hastaların farmakokinetiği, ağırböbrek yetmezliği olanlar ile benzerdir.

Hafif ve orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastaları içeren iki adet klinik çalışmanın birinde kandesartan'a ait ortalama EAA değerindeki artış yaklaşık % 20, diğerinde de %80' dir (bkz. Bölüm 4.2). Ağır karaciğer yetmezliği olan hastalarda herhangi bir deneyimyoktur.

Hafif ve orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda kandesartan'ın EAA değerinde yaklaşık %23 artış olmuştur.

Hidroklorotiyazid :

Böbrek yetmezliği olan hastalarda hidroklorotiyazid'in terminal tı/2'sinde artış vardır.

5.3.Klinik öncesi güvenlilik verileri

Klinik olarak uygun dozlarda verildiğinde anormal sistemik ya da hedef organ toksisitesi gözlenmemiştir. Preklinik emniyet çalışmalarında yüksek dozda verilen kandesartan'ınfareler, sıçanlar, köpekler ve maymunlarda böbrek ve kırmızı kan hücresi parametrelerindeetki yaptığı gözlenmiştir. Kandesartan, kırmızı kan hücresi değerlerinde (eritrosit,hemoglobin, hematokrit) azalmaya neden olmuştur. Kandesartan sileksetil ile yapılanhayvan çalışmaları böbrekte geç fötal ve neonatal hasar olduğunu göstermektedir.Mekanizmanın renin-anjiyotensin-aldosteron sistemi üzerinde farmakolojik etki aracılığıile olduğu düşünülmektedir. Kandesartan'ın, renal perfüzyonun bozulmasına yol açanhipotansif etkisine sekonder olarak böbrek üzerinde etkileri (interstisyel nefrit, tübülerdisfonksiyon, bazofilik tübül, plazma üre ve kreatinin düzeylerinde artış gibi) ortayaçıkabilir. Hidroklorotiyazid'in ilavesi kandesartan'ın nefrotoksisitesini artırır. Ayrıca,kandesartan jukstaglomerüler hücrelerde hiperplazi/hipertrofi gelişmesine neden olmuştur.Bu değişikliklere kandesartan'ın farmakolojik etkisinin neden olduğu düşünülmektedir.

Gebeliğin geç döneminde fetotoksisite gözlenmiştir. Sıçanlarda, farelerde veya tavşanlarda hidroklorotiyazid'in ilavesinin fetüsün gelişim çalışmalarının neticesine önemli bir etkisiyoktur (bkz. bölüm 4.6 Gebelik ve laktasyon).

Hem kandesartan hem de hidroklorotiyazid yüksek konsantrasyonlarda/dozlarda genotoksik aktivite göstermektedir.

In vitroin vivo

genotoksisite testinden elde edilensonuçlar, kandesartan ve hidroklorotiyazid'in klinik kullanım şartları altında, herhangi birmutajenik veya klastojenik aktivitesi olmadığını göstermektedir.

Karsinojenesiteye ilişkin bir kanıt yoktur.

¹⁵6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Laktoz monohidrat (inek sütü kaynaklı)

Mısır nişastası Polietilen glikol 8000 PHidroksipropil selüloz -LKalsiyum karboksi metil selülozMagnezyum stearatSarı demir oksit

6.2. Geçimsizlikler

Geçerli değil.

6.3. Raf ömrü

24 ay

6.4.Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C'nin altındaki oda sıcaklığında ve ambalajında saklanır.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

PVC/PE/PVDC şeffaf folyo- Al Blister Kutuda 28 ve 84 tablet halinde.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”'ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

NOBEL SAĞLIK ÜRÜNLERİ LTD. ŞTİ.

Saray Mahallesi Akçakoca Sokak No:10 34768 Ümraniye / İSTANBULTel: (216) 633 60 00Fax: (216) 633 60 01-02

8. RUHSAT NUMARASI

2014/84

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

Bu belge SoİfcaÇübSâltrteffifei

:

a²⁹!⁰¹*²⁰¹⁴ a elektronik olarak imzalanmıştır. Doküman http://ebs.titck.gov.tr/Basvuru/EImza/Kontrol adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : !SHY3SHY3S3k0SHY3Q3NRZmxXZW56 <sup>16



1</sup>

²

³

⁴

⁵

⁶

⁷

⁸

⁹

¹⁰

¹¹

¹²

¹³

¹⁴

¹⁵

¹⁶