Esom 40 Mg Iv İnfüzyonluk/enjeksiyonluk Çözelti Hazırlamak İçin Toz Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

ESOM 40 mg IV infüzyonluk/enjeksiyonluk çözelti hazırlamak için toz

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Her bir flakon etkin madde olarak 40 mg esomeprazole eşdeğer miktarda 42,55 mg esomeprazol sodyum içermektedir.

Yardımcı maddeler:

Sodyum hidroksit (pH ayarı için)........ym

Disodyum EDTA............................1,5 mg

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

İnfüzyon ve enjeksiyonluk çözelti hazırlamak için toz.

Beyaz, beyazımsı gözenekli kek veya toz

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

ESOM enjeksiyon ve infüzyon, oral tedaviye alternatif olarak, oral yoldan tedavinin uygun olmadığı hastalarda aşağıdaki durumlarda endikedir:

Yetişkinler

- Özofajit ve/veya ağır reflü semptomlu hastalarda gastro-özofajiyal reflü hastalığında

- NSAİİ tedavisi ile ilişkili gastrik ülserlerin tedavisinde

- Risk altındaki hastalarda NSAİİ kullanımı ile ilişkili, gastrik ve duedonal ülserlerinönlenmesinde

- Akut kanamalı gastrik veya duodenal ülserli hastalarda terapötik endoskopi sonrası,hemostazın kısa süreli idamesinde ve tekrar kanamanın önlenmesinde endikedir.

1-18 yaş arası çocuklar ve adolesanlar

- Oral ilaç kullanımının uygun olmadığı aşağıdaki durumlarda gastrik sekresyon engelleyicitedavide kullanılır:

• Erozif reflü özofajiti olan hastalarda gastro-özofajiyal reflü hastalığında (GÖRH) ve/veya reflünün şiddetli semptomlarında.

1

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Yetişkinler

Oral yoldan kullanımın mümkün olmadığı durumlarda gastrik sekresyonun engellemesi tedavisinde

Oral yoldan tedavinin uygulanamadığı hastalar, parenteral olarak günde bir kez 20-40 mg ESOM ile tedavi edilebilirler. Reflü özofajiti olan hastalar günde bir kez 40 mg ile tedaviedilmelidir. Reflü hastalığında semptomatik olarak tedavi edilen hastalar günde bir kez 20 mgile tedavi edilmelidir. NSAİİ tedavisi ile ilişkili gastrik ülserlerin tedavisinde, mutad doz gündebir kez 20 mg'dır. Risk altındaki hastalarda, NSAİİ kullanımına bağlı gastrik ve duedonalülserlerin önlenmesinde günde bir kez 20 mg kullanılmalıdır.

Genel olarak intravenöz yoldan tedavi süresi kısadır ve mümkün olan en kısa sürede oral tedaviye geçilmelidir.

Hemostazın sağlanmasında ve gastrik ve duodenal ülserlerin tekrar kanamasının önlenmesinde

Akut kanamalı gastrik veya duodenal ülserli hastalarda terapötik endoskopi sonrasında, 80 mg, 30 dakikada bolus infüzyon şeklinde uygulanmalı ve ardından 3 gün (72 saat) boyunca 8mg/saat olacak şekilde devamlı intravenöz infüzyon uygulanmalıdır.

Uygulama şekli:

Rekonstitüe çözeltinin hazırlanması için, bölüm 6.6'ya bakınız.

Enjeksiyon40 mg doz

Hazırlanan çözeltinin 5 ml'si (8 mg/ml) intravenöz enjeksiyon yoluyla en az 3 dakikada verilmelidir.

20 mg doz

20 mg'lık doz verilirken, hazırlanan çözeltinin 2,5 ml'si (8 mg/ml) intravenöz enjeksiyon yoluyla en az 3 dakikada uygulanmalıdır. Kullanılmamış çözelti atılmalıdır.

İnfüzyon40 mg doz

Hazırlanan çözelti intravenöz infüzyon yoluyla 10-30 dakikalık süre içinde uygulanmalıdır.

20 mg doz

Hazırlanan çözeltinin yarısı intravenöz infüzyon yoluyla 10-30 dakikalık süre içinde uygulanmalıdır. Kullanılmamış çözelti atılmalıdır.

80 mg bolus doz

Rekonstitüe çözelti devamlı bir intravenöz infüzyon halinde 30 dakika boyunca verilmelidir.

8 mş/saat doz

Rekonstitüe çözelti devamlı bir intravenöz infüzyon halinde 71,5 saat boyunca verilmelidir (hesaplanan infüzyon hızı 8 mg/saattir).

2

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekmez. Ağır böbrek yetmezliği olan hastalarla ilgili yeterli deneyim olmadığından, böyle hastalar tedavi edilirken dikkatliolunmalıdır (Bkz. Bölüm 5.2).

Karaciğer yetmezliği:

GÖRH: Hafif ve orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekmez. Ağır karaciğer yetmezliği olan hastalarda, günde 20 mg'lık doz aşılmamalıdır.

Kanamalı ülserler: Hafif ve orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekmez. Ağır karaciğer yetmezliği olan hastalarda, 80 mg'lık bolus ESOM infüzyonunutakiben, 71,5 saat boyunca 4 mg/saat hızla devamlı bir intravenöz infüzyon uygulanabilir (bkz.5.2).

Pediyatrik popülasyon:

Pozoloji / uygulama sıklığı ve süresi:

1-18 yaş arası çocuklar ve adolesanlar:

Oral uygulamanın mümkün olmadığı durumlarda gastrik sekresyonun engellenmesi tedavisinde

Oral ilaç alımının mümkün olmadığı hastalara GÖRH için tüm tedavi periyodunun bir kısmı olarak günde bir kez parenteral tedavi uygulanabilir (aşağıdaki tabloda dozlara bakınız).

Genellikle intravenöz tedavi süresi kısadır ve mümkün olan en kısa sürede oral tedaviye geçilmelidir.

Esomeprazolün önerilen intravenöz dozları

Yaş grubu Erozif reflü özofajit tedavisi GÖRH'nın semptomatik tedavisi 1-11 yaş 20 kg'ın altı: günde 1 kez 10 mg 20 kg'ın üstü: günde 1 kez 10 mg veya 20 mg Günde 1 kez 10 mg 12-18 yaş Günde 1 kez 40 mg Günde 1 kez 20 mg

Uygulama şekli:

Rekonstitüe çözeltinin hazırlanması için, bölüm 6.6'ya bakınız.

Enjeksiyon40 mg doz

Hazırlanan çözeltinin 5 ml'si (8 mg/ml) intravenöz enjeksiyon yoluyla en az 3 dakikada verilmelidir.

20 mg doz

20 mg'lık doz verilirken, hazırlanan çözeltinin yarısı veya 2,5 ml'si (8 mg/ml) intravenöz enjeksiyon yoluyla en az 3 dakikada uygulanmalıdır. Kullanılmamış çözelti atılmalıdır.

10 mg doz

Hazırlanan çözeltinin 1,25 ml'si (8 mg/ml) intravenöz enjeksiyon yoluyla en az 3 dakikada

Bu beuygü!anmilidirnikKul^llS®l^ım^ıaffliış^açöktell!ika?trfma!lldffi^mşt^lr- Doküman http://ebs.titck.gov.tr/Basvuru/EImza/Kontrol adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : !SHY3YnUySHY3ZW56ZlAxZW56RG83

3

İnfüzyon40 mg doz

Hazırlanan çözelti intravenöz infüzyon yoluyla 10-30 dakikalık süre içinde uygulanmalıdır.

20 mg doz

Hazırlanan çözeltinin yarısı intravenöz infüzyon yoluyla 10-30 dakikalık süre içinde uygulanmalıdır. Kullanılmamış çözelti atılmalıdır.

10 mg doz

Hazırlanan çözeltinin dörtte biri intravenöz infüzyon yoluyla 10-30 dakikalık süre içinde uygulanmalıdır. Kullanılmamış çözelti atılmalıdır.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı hastalarda doz ayarlaması gerekmez.

4.3. Kontrendikasyonlar

Aktif madde esomeprazole karşı, benzimidazol benzerleri ya da formüldeki herhangi bir maddeye karşı aşırı duyarlılığı olanlarda kullanılmamalıdır.

Esomeprazol atazanavir ve nelfinavir gibi ilaçlarla birlikte kullanılmamalıdır (Bkz. Bölüm 4.5).

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Herhangi bir alarm yaratan semptomda (örn. belirgin, istenmeyen kilo kaybı, tekrarlayan kusma, disfaji, hematemez ya da melena) ve kuşkulanılan ya da tanısı konmuş mide ülserivakalarında kötü huylu olma olasılığı bertaraf edilmiş olmalıdır. ESOM ile tedavi, semptomlarıhafifleterek tanıyı geciktirebilir.

Proton pompası inhibitörleri ile tedavi, Salmonella ve Camphylobacter gibi gastrointestinal enfeksiyon riskinde az da olsa bir artışa neden olabilir (bkz. Bölüm 5.1).

Esomeprazolün atazanavir ile eşzamanlı kullanımı önerilmemektedir (bkz. Bölüm 4.5). Atazanavir ile proton pompası inhibitörünün birlikte kullanılmasının zorunlu olduğudurumlarda, dozun 400 mg atazanavire 100 mg ritonavir ile yükseltilmesi ve 20 mgesomeprazolün üzerine çıkılmaması, bununla birlikte yakın klinik izleme önerilmektedir.

Tüm asit baskılayıcı ilaçlarda olduğu gibi, esomeprazol, hipo- veya mide özsuyunda asit eksikliğine bağlı olarak vitamin B12 (siyanokobalamin) emilimini azaltabilir. Bu durum uzunsüreli tedavide, depolarında eksiklik olan hastalarda veya B12 emilimi düşük olma riski bulunanhastalarda göz önünde bulundurulmalıdır.

Esomeprazol bir CYP2C19 inhibitörüdür. Esomeprazol ile tedaviye başlarken veya son verirken, CYP2C19 ile metabolize olan ilaçlar ile de etkileşim göz önüne alınmalıdır.Klopidogrel ile omeprazol arasında etkileşim görülmüştür (bkz. Bölüm 4.5). Bu etkileşiminklinik açıdan önemi bilinmemektedir. Önlem olarak, esomeprazol ile klopidogrelin birliktekullanımından kaçınılmalıdır.

4

Kemik kırığı:

Yayınlanmış çeşitli gözlemsel çalışmalar, proton pompası inhibitörü (PPI) tedavisinin, kalça, el bileği ya da omurgada osteoporoza bağlı kırık riskinde bir artışla ilişkili olabileceğinidüşündürmektedir. Çoklu günlük dozlar ve uzun süreli PPI tedavisi (bir yıl ya da daha fazla)şeklinde tanımlanan yüksek doz alan hastalarda kırık riski artmıştır. Hastalar, tedavi edildikleridurum için uygun olan en düşük dozda ve en kısa süreli PPI tedavisini almalıdırlar.

Hipomagnezemi:

PPI'larla en az 3 ay süreyle tedavi edilen hastalarda ve çoğu olguda da bir yıl tedaviden sonra nadiren semptomatik ve asemptomatik hipomagnezemi bildirilmiştir. Ciddi yan etkiler tetani,aritmiler ve nöbetleri içermektedir. Çoğu hastada hipomagnezemi tedavisi magnezyumreplasmanını ve PPI tedavisinin kesilmesini gerektirmektedir. Uzun süre tedavi alması beklenenya da PPI'ların digoksin gibi ilaçlar ya da hipomagnezemiye neden olabilecek ilaçlarla (örn.diüretikler) birlikte alan hastalar için, sağlık mesleği mensupları PPI tedavisine başlamadanönce ve daha sonra periyodik olarak magnezyum düzeylerini takip edebilirler.

Nöroendokrin tümör için yapılan incelemelerle etkileşimler:

Gastrik asit düzeyindeki ilaç kaynaklı azalmalara sekonder olarak serum kromogranin A (CgA) düzeyleri artmaktadır. Artmış CgA düzeyi nöroendokrin tümörler için yapılan tanıincelemelerinde yanlış pozitif sonuçlara yol açabilir. Uygulayıcılar CgA düzeylerinideğerlendirmeden önce geçici olarak PPI tedavisine en az 5 gün boyunca ara vermeli ve eğerbaşlangıçtaki CgA düzeyleri yüksek ise testi tekrar etmelidirler. Eğer seri testler yapılıyorsa(örn. monitorizasyon için), testler arasındaki referans aralıkları değişebileceği için testler aynılaboratuarda yapılmalıdır.

Sağlıklı gönüllülerle yapılan çalışmalarda klopidogrel (300 mg yükleme dozu/75 mg idame dozu) ile esomeprazol (oral yolla günde 40 mg) arasında farmakokinetik/farmakodinamiketkileşim görülmüştür. Bunun sonucunda, klopidogrel aktif metabolitine maruziyet ortalama%40 azalmış ve platelet agregasyonu ortalama %14 azalmış bir maksimum inhibisyon (ADPdahil) ile sonuçlanmıştır. Bu veriye dayanarak, esomeprazol ve klopidogrelin birliktekullanımından kaçınılmalıdır (bkz. Bölüm 4.5).

ESOM, bir flakonda 1 mmol (23 mg)'dan daha az sodyum ihtiva eder; yani esasında sodyum içermez.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

İlaç etkileşim çalışmaları sadece yetişkinlerde yapılmıştır.

Esomeprazolün diğer ilaçların farmakokinetiğine etkisi:

Esomeprazol ve diğer PPI'ların mide asiditesini baskılamasına bağlı olarak, emilim mekanizması mide pH'ına bağlı ilaçların emilimi azalabilir ya da artabilir. Mide içi asidiniazaltan diğer ilaçlarla olduğu gibi, esomeprazol ile tedavi sırasında da, ketokonazol, itrakonazolve erlotinib emilimi azalırken digoksin gibi ilaçların emilimi artabilir. Omeprazol (günlük 20mg) ve digoksin ile birlikte tedavi sağlıklı kişilerde digoksinin biyoyararlanımını %10 artırır(10 kişiden ikisinde %30'a kadar artırmıştır).

Esomeprazol, temel metabolize edici enzimi olan CYP2C19 enzimini inhibe eder. Bir CYP2C19 substratı olan diazepam ile 30 mg esomeprazol birlikte alındığında diazepamın

BU

bekietenspdfi e%foı45inazalmyaAgdenkotauşturinBun&tkileşimn ıkkniık taçıdan/tevıânem/yoktur.

adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : !SHY3YnUySHY3ZW56Zl AxZW56RG83

5

Epileptik hastalarda, fenitoin ve oral yoldan 40 mg esomeprazolün birlikte alınması fenitoinin çukur plazma düzeylerinde

%

13 artışa neden olmuştur, bu çalışmada doz ayarlamasına gerekduyulmamıştır.

Varfarin kullanan hastalara, oral yoldan 40 mg esomeprazol verilen bir klinik çalışmada, varfarinin daha az potent R-izomerinin çukur plazma konsantrasyonunda hafif bir yükselmeolmasına karşın koagülasyon zamanının kabul edilen sınırlar içerisinde olduğu görülmüştür.Ancak, oral esomeprazol ile yapılan pazarlama sonrası araştırmalarda, varfarin ve esomeprazolbirlikte kullanıldığında klinik açıdan anlamlı INR (International Normalised Ratio) artışlarınınolduğu az sayıda izole vaka bildirilmiştir. Varfarin veya diğer kumarin türevlerini kullananhastalar birlikte esomeprazol kullanmaya başladığında ve esomeprazol tedavisi kesildiğindevarfarin plazma konsantrasyonlarının izlenmesi önerilmektedir.

Sağlıklı gönüllülerle yapılan çalışmalarda klopidogrel (300 mg yükleme dozu/75 mg idame dozu) ile esomeprazol (oral yolla günde 40 mg) arasında farmakokinetik/farmakodinamiketkileşim görülmüştür. Bunun sonucunda, klopidogrel aktif metabolitine maruziyet ortalama%40 azalmış ve platelet agregasyonu ortalama %14 azalmış bir maksimum inhibisyon (ADPdahil) ile sonuçlanmıştır.

Birkaç gözlemsel çalışmanın sonuçları, artmış risk ile ilgili olarak tutarsızdır veya klopidogrel ile PPI birlikte kullanıldığında KV tromboembolik olay riskinde artış yoktur.

Klopidogrel, 20 mg esomeprazol + 81 mg ASA sabit doz kombinasyonu ile birlikte verildiğinde, sağlıklı gönüllülerde klopidogrelin tek başına kullanılmasına oranla klopidogrelaktif metabolitine yaklaşık %40 daha düşük maruziyet olmuştur. Ancak, klopidogrel veklopidogrel + kombinasyon (esomeprazol + ASA) ürün gruplarında, muhtemelen düşük dozASA'nın eşzamanlı kullanılmasına bağlı olarak, bu kişilerin platelet inhibisyonunun (ADPindüklenmiş) maksimum seviyeleri aynıdır.

Hem omeprazol hem de esomeprazol CYP2C19 inhibitörü gibi davranır. 40 mg omeprazolün sağlıklı deneklere verildiği çapraz bir çalışmada, silostazolün Cmaks ve EAA değerleri sırasıyla%18 ve %26 artmış, aktif metabolitlerinde birinin değerleri sırasıyla %29 ve %69 artmıştır.

Sağlıklı gönüllülerde, sisaprid ile oral yoldan 40 mg esomeprazol birlikte verildiğinde, sisaprid'in plazma konsantrasyonu-zaman EAA %32 artış ve eliminasyon yarı ömründe (t1/2)%31 kadar uzamış gözlenmiş olsa da, sisapridin doruk plazma düzeylerinde belirgin bir artışgörülmemiştir. Sisaprid tek başına verildiğinde QTc aralığında gözlenen hafif uzamanın,esomeprazol ile birlikte verildiğinde artmadığı görülmüştür.

Proton pompası inhibitörleri ile birlikte kullanıldığında, bazı hastalarda, metotreksat seviyelerinin arttığı gözlenmiştir. Yüksek dozda metotreksat verildiğinde, esomeprazolüngeçici süreli olarak kullanımının durdurulması düşünülebilir.

Omeprazolün bazı proteaz inhibitörleri ile etkileştiği bildirilmiştir. Bildirilen bu etkileşimlerin klinik açıdan önemi ve ardında yatan mekanizmalar her zaman bilinmemektedir. Omeprazol iletedavi sırasında artan mide pH'ı proteaz inhibitörlerinin emilimini etkileyebilir. Diğer bir olasıetkileşim mekanizması CYP2C19 aracılığıyladır. Atazanavir ve nelfinavir gibi bazıantiretroviral ilaçlar için omeprazol ile birlikte kullanıldıklarında azalmış serum seviyeleribildirilmiştir ve eşzamanlı olarak kullanılmamaları tavsiye edilmektedir. Sağlıklı gönüllülerde

BU BE

omepnazffllünt^giündı ı4ûmmg)mataz&naviE ia30Qnmg/ritonavirıa100 :/ragtiiteg(hirliktankullaniiması,

adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : !SHY3YnUySHY3ZW56Zl AxZW56RG83

6

atazanavir maruziyetinde önemli derecede azalma ile sonuçlanmıştır (EAA, Cmax ve Cmin değerlerinde yaklaşık %75 azalma). Atazanavir dozunu 400 mg'a yükseltmek omeprazolünatazanavir maruziyeti üzerindeki etkisini telafi etmemiştir. Sağlıklı gönüllülerde omeprazolün(günde 20 mg) atazanavir 400 mg/ritonavir 100 mg ile birlikte uygulanması, 20 mg omeprazolverilmeden atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg günlük dozda kullanılmasına kıyasla atazanavirmaruziyetinde yaklaşık %30'luk bir azalma ile sonuçlanmıştır. Omeprazolün (günde 40 mg)nelfinavir ile birlikte kullanılması, nelfinavir EAA, Cmax ve Cmin değerlerinde ve farmakolojikolarak aktif metabolit olan M8 için ortalama EAA, Cmax ve Cmin değerleri %75- 92 azalmıştır.

Sakinavir için (ritonavir ile birlikte), omeprazol (günde 40 mg) ile birlikte kullanıldığında (%80-100) gibi artmış serum seviyeleri bildirilmiştir. Günlük 20 mg esomeprazol ile tedavinindarunavir (ritonavir eşliğinde) ve amprenavir (ritonavir eşliğinde) maruziyeti üzerinde etkisiyoktur. Omeprazol ile birlikte verildiğinde serum seviyelerinin değişmeden aynı kaldığı bazıbaşka antiretroviral ilaçlar da mevcuttur. Omeprazol ile esomeprazolün benzer farmakokinetiketkileri ve farmakodinamik etkilerinden dolayı, esomeprazol ile atazanavir ve nelfinavir gibiantiretroviral ilaçların birlikte kullanılması kontrendikedir.

Esomeprazolün amoksisilin ya da kinidinin farmakokinetiği üzerinde klinik olarak belirgin bir etkisi olmadığı gösterilmiştir.

Esomeprazolün farmakokinetiği üzerinde diğer ilaçların etkisi:

Esomeprazol, CYP2C19 ve CYP3A4 ile metabolize olur. Oral yoldan esomeprazol ve bir CYP3A4 inhibitörü olan klaritromisin (500 mg b.i.d), birlikte kullanıldığında, esomeprazol'ünEAA'sı iki kat artmıştır. Esomeprazol ve CYP2C19 ve CYP3A4'ün vorikonazol gibi kombinebir inhibitörünün birlikte kullanılması, esomeprazolün etkisinin iki kattan fazla artmasına nedenolabilir. Bununla birlikte, Esomeprazolün dozunun ayarlanması her iki durumda dagerekmemiştir.

CYP2C19 veya CYP3A4 veya her ikisinin indüklediği bilinen ilaçlar (Rifampisin ve St John's Wort gibi), esomeprazolün metabolizmasını artırarak esomeprazol serum düzeylerininazalmasına neden olabilir.

Özel popülasyonlara ilikin ek bilgiler:

Pediatrik popülasyonda bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: B

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

ESOM için çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlara ve doğum kontrolüne ilişkin veri mevcut değildir.

Gebelik dönemi

Esomeprazol için insanlarda gebelikte kullanımına ilişkin klinik veriler sınırlıdır. Hayvan araştırmalarında esomeprazol'ün embriyo/fetüs gelişiminde doğrudan ya da dolaylı zararlı biretkisi belirtilmemiştir. Rasemik karışım ile yapılan hayvan çalışmaları, gebelik, doğum sırasıya da doğum sonrası gelişim üzerinde zararlı etkiler göstermemiştir. Ancak mutlaka gerekiyorsagebe kadınlara bu ilacı verirken dikkatli olunmalıdır.

adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : !SHY3YnUySHY3ZW56Zl AxZW56RG83

7

Laktasyon dönemi

Esomeprazolün anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Emziren annelerde çalışma yapılmamıştır. Bu nedenle emzirme dönemlerinde ESOM kullanılmamalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite

ESOM'un üreme yeteneği/fertilite üzerine etkisi ile ilgili bilgi yoktur.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Araç ve makine kullanma üzerinde herhangi bir etkisi yoktur.

4.8. İstenmeyen etkiler

Oral ya da intravenöz yoldan uygulanan esomeprazol ile yapılan klinik araştırmalarda ve oral esomeprazol ile yapılan pazarlama sonrası çalışmalarda aşağıdaki advers ilaç reaksiyonlarınıngörülebildiği bildirilmiş ya da şüphelenilmiştir.

İstenmeyen etkiler görülme sıklığına göre sınıflandırılmıştır: çok yaygın (> 1/10); yaygın (> 1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (> 1/1.000 ila <1/100); seyrek (> 1/10.000 ila <1/1.000); çokseyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Seyrek: Lökopeni, trombositopeni Çok seyrek: Agranülositoz, pansitopeni

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Seyrek: Hipersensitivite reaksiyonları örn. anjiyoödem, anafilaktik reaksiyon/şok

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Yaygın olmayan: Periferal ödem

Seyrek: Hiponatremi

Çok seyrek: Hipomagnezemi

Psikiyatrik hastalıkları

Yaygın olmayan: Uykusuzluk Seyrek: Ajitasyon, konfüzyon, depresyonÇok seyrek: Agresyon, halüsinasyonlar

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Baş ağrısı

Yaygın olmayan: Baş dönmesi, parestezi, uykuya eğilim Seyrek: Tat alma bozukluğu

Göz hastalıkları

Seyrek: Bulanık görme

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın olmayan: Vertigo

8

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıkları

Seyrek: Bronkospazm

Gastrointestinal hastalıkları

Yaygın: Abdominal ağrı, konstipasyon, diyare, şişkinlik, kusma/bulantı

Yaygın olmayan: Ağız kuruluğu

Seyrek: Stomatit, gastrointestinal kandidiyazis

Çok seyrek: Mikroskobik kolit

Hepato-biliyer hastalıklar

Yaygın olmayan: Karaciğer enzimlerinde yükselme Seyrek: İkterli ya da iktersiz hepatit

Çok seyrek: Karaciğer yetmezliği, daha önce karaciğer hastalığı olanlarda ensefalopati

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın: Uygulama bölgesi reaksiyonları*

*Uygulama bölgesi reaksiyonları asıl olarak 3 gün (72 saat) boyunca yüksek doza maruz kalma çalışmasında gözlenmiştir. Esomeprazol intravenöz formülasyonun klinik dışı programındavaso-irritasyon göstergesi olmamıştır, ancak subkütan (paravenöz) enjeksiyon sonrasındaenjeksiyon bölgesinde hafif bir doku enflamasyonu reaksiyonu görülmüştür. Klinik dışıbulgular doku irritasyonunun bir bakıma konsantrasyon ile alakalı olduğunu göstermektedir.

Yaygın olmayan: Dermatit, prurit, döküntü, ürtiker Seyrek: Alopesi, fotosensitivite

Çok seyrek: Eritema multiforme, Stevens-Johnson sendromu, toksik epidermal nekroliz (TEN)

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın olmayan: Kalça, el bileği, omurga kırığı (bkz. Bölüm 4.4)

Seyrek: Artralji, miyalji Çok seyrek: Adale güçsüzlüğü

Böbrek ve idrar hastalıkları

Çok seyrek: İnterstisyel nefrit

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Çok seyrek: Jinekomasti

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Seyrek: Yorgunluk, aşırı terlemenin artması

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Pediyatrik popülasyon

Günde bir doz tekrarlanan intravenöz esomeprazol uygulamasının farmakokinetiğini değerlendirmek için yapılan randomize, açık etiketli, çok uluslu bir çalışmada, 0-18 yaş arasıpediyatrik hastalarda esomeprazol iyi tolere edilmiştir (bkz. Bölüm 5.2). Güvenlilik sonuçlarıesomeprazolün bilinen güvenlilik profili ile uyumludur ve yeni bir güvenlilik uyarısıtanımlanmamıştır.

9

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir

(www.titck.gov.tr[email protected]. Doz aşımı ve tedavisi

Bugüne kadar doz aşımı ile ilgili deneyimler çok sınırlıdır. Oral yoldan verilen 280 mg doz ile görülen semptomlar; gastrointestinal semptomlar ve güçsüzlüktür. Oral yoldan uygulanan 80mg'lık tek doz esomeprazol ve intravenöz yoldan 24 saat boyunca uygulanan 308 mgesomeprazol dozları ile doz aşımı vakası görülmemiştir. Belli bir antidot bilinmemektedir.Esomeprazol ileri derecede protein bağımlıdır ve bu nedenle diyalizle vücuttanuzaklaştırılamaz. Her doz aşımında olduğu gibi, tedavi semptomatik olmalıdır ve geneldestekleyici önlemler kullanılmalıdır.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Proton pompası inhibitörü ATC kodu: A02BC05

Esomeprazol, omeprazolün S-izomeridir ve mide asit sekresyonunu özgün bir etki mekanizmasıyla azaltır. Esomeprazol, parietal hücrelerdeki asit pompasının spesifik birinhibitörüdür. Omeprazol'ün, hem R hem de S izomerleri benzer farmakodinamik aktivitegösterir.

Etki mekanizması ve yeri:

Esomeprazol, zayıf bir bazdır, parietal hücre sekretuvar kanaliküllerinin asit ortamında yoğunlaşarak aktif hale gelir ve H+ K+ - ATPaz enzimini (asit pompası) inhibe eder ve böylecegerek bazal gerekse uyarılmış asit sekresyonu inhibe edilir.

Mide asit salgısına etkisi:

Esomeprazol, semptomatik gastro-özofajiyal reflü hastalarında beş gün boyunca oral yoldan 20 mg ve 40 mg dozlarda alındığında, sırasıyla ortalama 13 ve 17 saat süre ile mide içi pH'ının4'ün üstünde kalmasını sağlar. Oral ya da intravenöz uygulamadan bağımsız olarak etki aynıdır.

Plazma konsantrasyonu için değişken parametre olarak EAA kullanıldığında, esomeprazol oral yoldan uygulandıktan sonra asit sekresyonu inhibisyonu ve aside maruz kalma arasında birilişki olduğu gösterilmiştir.

80 mg esomeprazolün 30 dakika boyunca bolus infüzyon halinde uygulanması ve ardından 23,5 saat boyunca 8 mg/saat hızla devamlı intravenöz infüzyon verilmesi sırasında, sağlıklıgönüllülerde 24 saat boyunca intragastrik pH'ın 4'ün ve 6'nın üzerinde olması, sırasıylaortalama 21 saat ve 11-13 saat boyunca olmuştur.

10

Asit inhibisyonunun terapötik etkileri:

Reflü özofajiti olan hastalarda iyileşme oranı, 40 mg esomeprazol ile dört hafta sonunda %78, sekiz hafta sonunda % 93'dür.

Randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir klinik çalışmada endoskopik olarak peptik ülser kanaması olduğu gösterilen 764 hasta, esomeprazol infüzyonluk çözelti (n=375) veya plasebo(n=389) uygulanacak şekilde randomize edilmiştir. Endoskopik hemostazın ardından, hastalaraintravenöz infüzyon yoluyla 30 dakika boyunca 80 mg esomeprazol verilmiş ve ardından saatte8 mg olacak şekilde 72 saat boyunca devamlı olarak infüzyon veya plasebo uygulanmıştır. İlk72 saatlik periyottan sonra, tüm hastalara asit baskılanması için 27 gün boyunca 40 mg oralesomeprazol verilmiştir. 3 gün içinde tekrar kanamanın oluşması esomeprazol uygulananhastalarda %5,9 olurken, buna kıyasla plasebo grubunda %10,3 olmuştur (p=0,0256).Tedaviden 7 ve 30 gün sonrasında tekrar kanama görülmesi sırasıyla esomeprazol uygulananhastalarda %7,2'ye karşılık plasebo uygulanan grupta %12,9 (p=0,0096) ve %7,7'ye karşılık%13,6 (p=0,0092) olmuştur.

Asit sekresyonunun inhibisyonuna bağlı diğer etkiler:

Asit sekresyonunu inhibe eden ilaçlarla tedavi sırasında, asit sekresyonunun azalmasına bağlı olarak, serum gastrin düzeyi yükselir. Aynı zamanda azalan gastrik asiditeden dolayıkromogranin A (CgA) artar. Artan CgA düzeyi, nöroendokrin tümörler için araştırmalarıengelleyebilir. Bu engellemeden kaçınmak için CgA ölçümlerinden önce esomeprazol tedavisigeçici olarak 5 gün durdurulmalıdır.

Oral yoldan uygulanan esomeprazol ile uzun süreli tedavide, muhtemelen serum gastrin düzeylerindeki artışa bağlı olarak bazı hastalarda enterokromafin-benzeri hücrelerde(Enterochromaffin-like cells, ECL) artış görülmüştür.

Asit sekresyonunu inhibe eden ilaçlarla uzun süren oral tedaviler sırasında gastrik glandüler kistlerin görülme sıklığında bir miktar artış bildirilmiştir. Bu değişiklikler asit sekresyonununinhibisyonu sonucu ortaya çıkan selim ve geri dönüşümlü değişikliklerdir.

Proton pompası inhibitörleri dahil, herhangi bir sebepten dolayı azalan gastrik asidite, gastrointestinal sistemde normal olarak var olan bakterilerin sayısında artışa neden olur. Protonpompası inhibitörleri ile tedavi,

SalmonellaCampylobacterClostridium difficile

gibi gastrointestinal enfeksiyonların riskini az da olsaarttırabilir.

Karşılaştırmalı Klinik Çalışmalar

5 kollu çapraz çalışmada, oral esomeprazol 40 mg, lansoprazol 30 mg, omeprazol 20 mg, pantoprazol 40 mg ve rabeprazol 20 mg günde bir kez uygulanmış ve 24 saatlik intragastrik pHprofili, 24 semptomatik GÖRH hastasında değerlendirilmiştir. 5. günde, intragastrik pHesomeprazol ile 15,3 saat, rabeprazol ile 13,3 saat, omeprazol ile 12,9 saat, lansoprazol ile 12,7saat ve pantoprazol ile 11,2 saat süresince 4,0'ın üzerinde devam etmiştir (esomeprazol ve tümdiğer karşılaştırılanlar arasındaki farklar için p < 0,001). Esomeprazol aynı zamanda diğerproton pompası inhibitörlerine göre belirgin derecede yüksek yüzdede hastada 4,0'dan yüksekpH'yı sürdürmüştür (p < 0,05).

Pediyatrik popülasyon:

1 aylıktan küçük ve 1 ila 11 aylık yenidoğanlarda esomeprazolün 0,5 mg/kg ve 1,0 mg/kg'lık

adresinden konlrol edilebilir. GüVegulleldronik imza aslı ile ayni(i,r. Dtkümanİr'oğnpHa'kodu : 'lSHY3YnUySHY,l ZW1^11x1^161083 "

11

intragastrik pH> 4 olduğu yüzdede değişim ile açıklanan, yetişkinlerde 20 mg esomeprazol uygulaması sonrası gözlenene benzerdir. İlaveten, 0,5 mg/kg ve 1,0 mg/kg esomeprazol 1aylıktan küçük ve 1 ila 11 aylık yenidoğanlarda özofajiyal asit maruziyetinde belirgin azalmaile sonuçlanmıştır.

Güvenlik profili yetişkinler ile benzer olduğu gözlenmiştir.

Uzun süreli PPI tedavisi gören pediyatrik (<1 ile 17 yaş) GÖRH hastalarının yer aldığı bir çalışmada, çocukların %61'i minör derecede ECL hücre hiperplazisi geliştirmiştir. Bununbilinen klinik bir önemi yoktur ve atrofik gastrit veya karsinoid tümör gelişimi olmamıştır.

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Emilim:

İntravenöz enjeksiyon/infüzyon sonrasında absorpsiyon %100'dür.

Dağılım:

Sağlıklı insanlarda kararlı konsantrasyonda dağılım hacmi yaklaşık 0,22 L/kg'dır. Esomeprazol plazma proteinlerine % 97 oranında bağlanır.

Metabolizma ve Atılım:

Esomeprazol sitokrom P450 sistemi (CYP) ile tamamen metabolize olur. Metabolizmasının büyük bir bölümü, plazmadaki en önemli metaboliti olan hidroksi ve desmetil metabolitlerininoluşumundan sorumlu olan polimorfik CYP2C19'a bağlıdır. Geri kalan bölüm, plazmadakitemel metabolit olan esomeprazol sülfonun oluşmasını sağlayan başka bir izoform olanCYP3A4'e bağlıdır.

Aşağıdaki parametreler CYP2C19 enziminin fonksiyonel olduğu kişilerdeki (hızlı metabolizörler) farmakokinetiği yansıtmaktadır.

Total plazma klerensi tek dozdan sonra 17 L/saat ve tekrarlanan dozlardan sonra 9 L/saattir. Plazma yarılanma süresi, günde tek dozluk tekrarlanan uygulamalardan sonra 1,3 saattir.Esomeprazol'ün tekrarlanan kullanımı ile plazma konsantrasyonu-zaman eğrisi altındaki alanıartar. Bu artış doz ile bağlantılıdır ve tekrarlanan dozlardan sonra doz - EAA ilişkisi doğrusaldeğildir. Zaman ve doz bağımlılığı, esomeprazol ve/veya sülfon metabolitinin CYP2C19enzimini inhibe etmesi nedeni ile ilk geçiş metabolizması ve sistemik klerensteki azalmayabağlı olabilir.

Esomeprazol doz aralıklarında tamamen plazmadan uzaklaştırılır ve günde tek doz uygulamasında birikim eğilimi göstermez.

Esomeprazolün önemli metabolitlerinin mide asidi sekresyonuna etkileri yoktur. Oral olarak alınan esomeprazol dozunun %80'i metabolitler olarak idrardan, geri kalanı feçesden atılır. Anailacın %1'den azı idrarda bulunur.

Hastalardaki karakteristik özellikler

İnsan nüfusunun yaklaşık % 3 kadarında CYP2C19 enzimi fonksiyonel değildir, bunlara “yavaş Bu bemetHbeliMrteromidtair<:aBuı dürukişilerde esomepr£az®lı,r. mutotemelen stem.elo.olar&kruCYBâAAoile

adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : !SHY3YnUySHY3ZW56Zl AxZW56RG83

12

katalize olabilir. Oral olarak günde tek doz 40 mg esomeprazol'ün tekrarlanan dozlarından sonra plazma konsantrasyonu - EAA, yavaş metabolizörlerde fonksiyonel CYP2C19 enziminesahip olanlarda (hızlı metabolizörler) yaklaşık %100 daha yüksektir. Ortalama doruk plazmakonsantrasyonları %60 kadar artmıştır. Benzer farklılıklar intravenöz uygulamadan sonra dagörülmüştür. Bu bulguların esomeprazolün pozolojisine etkisi yoktur.

Esomeprazolun metabolizması yaşlılarda anlamlı bir değişiklik göstermez (71-80 yaş).

Oral olarak tek dozluk 40 mg esomeprazol verilmesinden sonra EAA, kadınlarda erkeklerden yaklaşık %30 daha yüksektir. Tekrarlanan tek dozluk oral uygulamadan sonra cinsiyetlerarasında fark görülmemiştir. Benzer farklılıklar intravenöz uygulamadan sonra da görülmüştür.Bu bulguların esomeprazolün pozolojisine etkisi yoktur.

Böbrek yetmezliği olan hastalarla ilgili çalışma yoktur. Böbreklerin, esomeprazol'ün kendisinden değil, metabolitlerinin atılımından sorumlu olmasından dolayı, böbrek yetmezliğiolan hastalarda esomeprazol metabolizmasının değişmesi beklenmez.

Hafif ve orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda esomeprazolün metabolizması bozulabilir. Ağır karaciğer yetmezliği olan hastalarda metabolik hız azalır ve esomeprazol'ünsistemik yararlanımı iki misli artar. Bu nedenle ağır karaciğer yetmezliği olan GÖRHhastalarında günde 20 mg'lık doz aşılmamalıdır. Kanamalı ülseri ve ciddi karaciğer yetmezliğiolan hastalarda, başlangıç olarak 80 mg bir bolus doz verilmesi, ardından maksimum devamlıintravenöz infüzyon halinde 4 mg/saat'lik hızla 71,5 saat boyunca uygulama yapılması yeterliolabilir. Günde tek doz kullanım sırasında esomeprazol ve metabolitleri birikme eğilimigöstermez.

Pediyatrik popülasyon

Randomize, açık etiketli, çok uluslu, tekrarlayan doz çalışmasında, esomeprazolün farmakokinetiğini değerlendirmek için 0-18 yaş arası 50 pediyatrik hastaya günde bir kez 3dakikalık enjeksiyon şeklinde esomeprazol verilmiştir.

0 ila 1 aylık hastalarda* esomeprazolün 0,5 mg/kg intravenöz uygulamasından sonra gözlenen esomeprazol maruziyeti, 1 ila 11 aylık hastalarda 1,0 mg/kg ile gözlenenden daha düşüktür,fakat 1 ila 5 yaş arası 10 mg ile gözlenene, 6 ila 11 yaş arası 10 mg ile gözlenene ve 12 ila 18yaş arası 20 mg ile gözlenene benzerdir. Bu dozlar ile maruziyet düzeyleri, yetişkinlerde 20 mgile gözlenenden daha yüksek fakat 40 mg esomeprazol intravenöz uygulaması ile gözlenendendaha düşüktür. 1 ila 11 aylık çocuklarda 1,0 mg/kg, 6 ila 11 yaş arası çocuklarda 20 mg, 12 ila18 yaş arası adolesanlarda 40 mg intravenöz esomeprazol uygulaması sonrası gözlenenesomeprazol maruziyeti, yetişkinlerde 40 mg intravenöz esomeprazol uygulaması sonrasıgözlenene benzer bulunmuştur.

Model bazlı tahminlere göre, esomeprazolün 10 dakika, 20 dakika ve 30 dakikalık intravenöz uygulamalarını takiben Css-max, tüm yaş gruplarında ve doz gruplarında dozun 3 dakikalıkenjeksiyon olarak uygulandığı durumlarda sırasıyla ortalama %37 ila %49, %54 ila %66 ve%61 ila %72 azalacaktır.

* 0 ila 1 aylık yaş grubundaki bir hasta, düzeltilmiş yaşı ile >32 haftalık ve < 44 haftalık olarak tanımlanmıştır, burada düzeltilmiş yaş gestasyonel yaş ile doğduktan sonraki haftalarıntoplamıdır. 1 ila 11 ay arası yaş grubunda bir hastanın da düzeltilmiş yaşı > 44 tam haftadır.

13

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Klinik öncesi çalışmaları, tek ve tekrarlanan doz toksisitesi, embriyo-fötal toksisite ve mutajenisite çalışmalarına dayanarak, insanlar için belirgin herhangi bir tehlikebildirmemektedir.

Rasemik karışım ile sıçanlarda yapılan oral karsinojenisite çalışmalarında, mide ECL-hücre hiperplazisi ve karsinoidler görülmüştür. Sıçanlarda görülen bu gastrik etkiler, gastrik asitoluşumunun azalmasına bağlı olan devamlı ve belirgin hipergastrinemidir ve sıçanların gastrikasit sekresyonu inhibitörleri ile uzun süreli tedavisinden sonra görülmektedir. İntravenözesomeprazol formülasyonunun klinik dışı programında, vazo-iritasyon ile ilgili bir kanıt yoktur,ancak subkutan (paravenöz) uygulama sonrasında uygulama bölgesinde hafif dokuenflamasyon reaksiyonu bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8).

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Disodyum EDTA Sodyum hidroksit

6.2. Geçimsizlikler

Rekonstitüe çözeltinin degradasyonu büyük ölçüde pH'ya bağlıdır ve bu sebeple ürün sadece 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli kısmında intravenöz kullanım için belirtilen şekilde

%6.3. Raf ömrü

24 ay

Rekontitüsyondan sonra raf ömrü

5 ml

%%6.4. Saklamaya yönelik özel uyarılar

ESOM IV, ışıktan korunması için dış ambalajı içinde saklanmalıdır.

Flakonlar, kutusundan çıkarıldığında normal oda ışığında 24 saate kadar saklanabilir. 25°C'nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Renksiz borosilikat Tip I camdan yapılmış 5 ml flakon. Bromobutil latekssiz kauçuktan yapılmış tıpa, alüminyum ve plastik flip-off kapak.

Ambalaj şekli: Her bir kutu 1 adet flakon içerir.

14

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller 'Tıbbi atıkların kontrolü yönetmeliği' ve 'Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü yönetmelikleri'ne uygun olarak imha edilmelidir.

Hazırlanmış çözelti uygulanmadan önce, partikül ve renklenme açısından görsel olarak kontrol edilmelidir. Sadece berrak çözeltiler kullanılmalıdır. Sadece tek kullanım içindir. 20 mg'lık dozvermek için hazırlanmış çözeltinin yarısı kullanılmalıdır. Kullanılmayan çözelti atılmalıdır.

Enjeksiyon 40 mg

Enjeksiyonluk çözelti (8 mg/ml) , esomeprazol 40 mg içeren flakona 5 ml

%

0,9 sodyum klorür çözeltisi (intravenöz kullanım için) ilave edilerek hazırlanır.

Hazırlanan enjeksiyonluk çözelti, berrak, renksiz ya da hafif sarı renklidir.

İnfüzyon 40 mg

İnfüzyon için çözelti, esomeprazol 40 mg içeren bir flakon içeriğinin 100 ml'ye kadar % 0,9 sodyum klorür (intravenöz kullanım için) içinde çözülmesi ile hazırlanır. İnfüzyon içinhazırlanan çözelti, berrak, renksiz ya da hafif sarı renklidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

NOBEL İLAÇ SANAYİİ VE TİCARET AŞ.

Saray Mah. Dr. Adnan Büyükdeniz Cad. No:14 Ümraniye 34768 İSTANBULTel: (216) 633 60 00Fax: (216) 633 01-02

8. RUHSAT NUMARASI(LARI)

2018/234

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 30.04.2018 Ruhsat yenileme tarihi: -

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

15