Olgen Plus 40 Mg /25 Mg Film Kaplı Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

OLGEN PLUS 40 mg/25 mg film kaplı tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMİEtkin maddeler:

Olmesartan medoksomil 40 mg

Hidroklorotiyazid 25 mg

Yardımcı maddeler:

Laktoz monohidrat (inek sütü kaynaklı) 250,60 mg Yardımcı maddeler için 6.1.'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORMU

Film kaplı tablet.

Pembe-pembemsi renkli, oblong, bikonveks, bir yüzünde "40/25" yazılı film kaplı tablet.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Esansiyel hipertansiyon tedavisi.

OLGEN PLUS 40 mg/25 mg sabit doz kombinasyonu kan basıncı tek başına olmesartan medoksomil 40 mg ile yeterince kontrol altına alınamayan hastalarda endikedir (bkz. Bölüm 4.3,4.4, 4.5 ve 5.1).

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Yetişkinlerde

OLGEN PLUS 40mg/12,5 mg, kan basıncı tek başına olmesartan medoksomil 40 mg ile yeterli düzeyde kontrol edilemeyen hastalarda kullanılabilir (bkz. Bölüm 4.3, 4.4, 4.5 ve 5.1).

OLGEN PLUS 40mg/25 mg, kan basıncı OLGEN PLUS 40/12,5 mg sabit doz kombinasyonu ile yeterli ölçüde kontrol edilemeyen hastalara uygulanabilir.

Uygunluk açısından, ayrı tabletlerden olmesartan medoksomil ve hidroklorotiyazid alan hastalar aynı bileşik dozlarını içeren tek tablet OLGEN PLUS 40/12,5 mg ve 40/25 mg tabletegeçirilebilir.

OLGEN PLUS 40/12,5 mg veya 40/25 mg için tavsiye edilen doz günde 1 tablettir.

Uygulama şekli:

Sadece ağızdan kullanım içindir.

1

OLGEN PLUS, yemeklerle birlikte veya öğünler arasında, yeterli miktarda sıvı (örneğin 1 bardak su) ile yutularak alınır. Tablet çiğnenmemelidir ve her gün aynı saatte alınmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Böbrek yetmezliği:

OLGEN PLUS şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda kontrendikedir (kreatinin klerensi <30mL/dak.).

Hafif ile orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda maksimum olmesartan medoksomilin dozu, bu hasta gruplarında daha yüksek dozların limitli deneyimleri bulunduğundan, günde tekdoz 20 mg olmesartan medoksomildir ve periyodik izleme tavsiye edilir. Bu yüzden, OLGENPLUS 40/12,5 mg ve 40/25 mg böbrek yetmezliğinin her evresinde kontrendikedir (Bkz. Bölüm

4.3, 4.4, 5.2).

Karaciğer yetmezliği:

OLGEN PLUS 40/12,5 mg ve 40/25 mg hafif karaciğer yetmezliği olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4, 5.2). Karaciğer yetmezliği olan, diüretik ve/veya diğerantihipertansif ajanları alan hastalarda kan basıncı ve böbrek fonksiyonunun yakından izlenmesiönerilmektedir. Orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda günde tek doz 10 mgolmesartan medoksomil başlangıç dozu önerilmektedir ve maksimum doz günde tek doz 20 mg'ıaşmamalıdır. Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarlarda olmesartan medoksomil deneyimibulunmamaktadır. Bu yüzden, OLGEN PLUS 40/12,5 mg ve 40/25 mg orta dereceli ve şiddetlikaraciğer yetmezliği (Bkz. Bölüm 4.3, 5.2), ayrıca kolestaz ve safra tıkanıklığı olan hastalardakullanılmamalıdır (Bkz. Bölüm 4.3).

Pediyatrik popülasyon:

OLGEN PLUS 40/12,5 mg ve 40/25 mg'ın çocuklar ve 18 yaşın altındaki adolesanlarda güvenliliği ve etkililiği kanıtlanmamıştır. Konu ile ilgili veri bulunmamaktadır.

Geriyatrik popülasyon (65 yaş ve üstü):

Yaşlı hastalara, erişkinler ile aynı kombinasyon dozu önerilir. Kan basıncı yakından izlenmelidir.

4.3. Kontrendikasyonlar

Etkin maddelere, bölüm 6.1'de listelenen yardımcı maddelerden herhangi birine veya diğer sülfonamid türevli maddelere (hidroklorotiyazid bir sülfonamid türevi tıbbi üründür) aşırıduyarlılık.

Böbrek yetmezliği (Bkz.Bölüm 4.4 ve 5.2).

Tedavisi güç hipokalemi, hiperkalsemi, hiponatremi ve semptomatik hiperürisemi.

Orta ve şiddetli karaciğer yetmezliği, kolestaz ve safra kanal tıkanıklığı bozuklukları (Bkz. Bölüm 5.2). ¹

Gebelik (Bkz. Bölüm 4.4 ve 4.6)

OLGEN PLUS ile aliskiren içeren ilaçların birlikte kullanımı diyabetes mellitus veya böbrek yetmezliği (GFR < 60 mL/dk./1,73 m¹) olan hastalarda kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.5 ve 5.1).

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

İntravasküler hacim azalması:

Yoğun diüretik tedavi, diyet tuzu sınırlaması, diyare veya kusma nedeniyle hacim ve/veya sodyum azalması olan hastalarda özellikle ilk dozdan sonra semptomatik hipotansiyon olabilir.Bu gibi koşullar OLGEN PLUS uygulamasından önce düzeltilmelidir.

Renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin uyarıldığı diğer koşullar:

Vasküler tonus ve renal fonksiyonu büyük ölçüde renin-anjiyotensin-aldosteron sistemine bağlı olan hastalarda (örneğin, şiddetli kalp yetmezliği bulunan veya temelinde, renal arter stenozu dadahil böbrek hastalığı bulunan hastalarda), bu sistemi etkileyen tıbbi ürünlerle tedavi, akuthipotansiyon, azotemi, oligüri veya seyrek olarak akut böbrek yetmezliğiyle bağlantılı olmuştur.

Renovasküler hipertansiyon:

Bilateral renal arter stenozu veya çalışan tek böbreği kanlandıran arterde stenoz bulunan hastalar, renin-anjiyotensin-aldosteron sistemini etkileyen tıbbi ürünlerle tedavi edildiğindeşiddetli hipotansiyon ve böbrek yetersizliği riski yüksektir.

Böbrek yetmezliği ve böbrek transplantasyonu:

OLGEN PLUS, şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda kullanılmamalıdır (kreatinin klerensi <30 mL/dk.).

Hafif ile orta derecede böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi 30-60 mL/dk.) olan hastalarda olmesartan medoksomil maksimum günlük dozu günde tek doz 20 mg olmesartanmedoksomildir.

Ancak, bu tür hastalarda dikkatlice OLGEN PLUS 20/12,5 mg ve 20/25 mg dikkatle uygulanmalıdır ve serum potasyum, kreatinin ve ürik asit seviyelerinin periyodik olarakizlenmesi tavsiye edilir. Böbrek fonksiyonu bozulmuş hastalarda tiazid diüretikle ilişkiliazotemia meydana gelebilir.

.Eğer ilerleyici böbrek yetmezliği belirgin hale gelirse, diüretik tedavisinin sona erdirilmesi de düşünülerek tedavinin dikkatle yeniden değerlendirilmesi gerekir.

Bu yüzden, OLGEN PLUS 40/12,5 mg ve 40/25 mg böbrek yetmezliğinin her evresinde kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3).

Yakın geçmişte böbrek transplantasyonu geçiren hastalara OLGEN PLUS uygulanması ile ilgili hiçbir deneyim bulunmamaktadır. ²

Renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin (RAAS) dual blokajı:

ADE-inhibitörleri, anjiyotensin II reseptör blokerleri ya da aliskirenin birlikte kullanılması durumunda hipotansiyon, senkop, hiperkalemi riskinin arttığı ve böbrek fonksiyonununazaldığına (akut böbrek yetmezliği dahil) dair kanıtlar bulunmaktadır. RAAS'ın dual blokajınayol açtığından ADE-inhibitörleri, anjiyotensin II reseptör blokerleri ya da aliskirenin birliktekullanılması önerilmez (bkz. Bölüm 4.5 ve 5.1).

Eğer dual blokaj tedavisi mutlaka gerekli görülürse sadece uzman gözetimi altında yapılmalı ve böbrek fonksiyonu, elektrolitler ve kan basıncı yakından sık sık takip edilmelidir.

Diyabetik nefropatisi bulunan hastalarda ADE-inhibitörleri ve anjiyotensin II reseptör blokerleri birlikte kullanılmamalıdır.

Karaciğer yetmezliği:

Şu anda şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda olmesartan medoksomil deneyimi yoktur. Orta dereceli karaciğer yetmezliği olan hastalarda önerilen maksimum doz 20 mg olmesartanmedoksomildir. Ayrıca, karaciğer yetmezliği ve progresif karaciğer hastalığı olan hastalardatiyazid tedavisi sırasında sıvı ve elektrolit dengesindeki minör değişiklikler hepatik komayıhızlandırabilir.

Bu nedenle orta dereceli ve şiddetli karaciğer yetmezliği, kolestaz ve safra tıkanıklığı olan hastalarda OLGEN PLUS 40/12,5 ve 40/25 mg kullanımı kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3, 5.2).Hafif yetmezliği olan hastalarda kullanım sırasında dikkat edilmelidir (Bkz. Bölüm 4.2)

Aortik ve mitral kapak stenozu, obstrüktif hipertrofik kardiyomiyopati:

Diğer vazodilatörlerde olduğu gibi, aortik veya mitral stenoz ya da obstruktif hipertrofik kardiyomiyopati hastalarında özel dikkat gösterilmelidir.

Primer aldosteronizm:

Primer aldosteronizm bulunan hastalar genelde renin-anjiyotensin sisteminin inhibisyonuyla etki eden anti-hipertansif tıbbi ürünlere cevap vermez. Bu nedenle, bu gibi hastalarda OLGEN PLUSkullanımı tavsiye edilmez.

Metabolik ve endokrin etkileri:

Tiyazid grubu ilaç tedavisi glukoz toleransını bozabilir. Diyabetik hastalarda insülin veya oral hipoglisemik ajanların dozaj ayarlaması gerekli olabilir (bkz. bölüm 4.5.). Gizli diyabet, tiyazidgrubu ilaç tedavisi sırasında açığa çıkabilir.

Kolesterol ve trigliserid seviyelerinin artması, tiyazid diüretik tedavisiyle bağlantılı olduğu bilinen istenmeyen etkilerdir.

Tiyazid grubu ilaç tedavisi uygulanan bazı hastalarda hiperürisemi olabilir veya ani gut ortaya çıkabilir. ³

Elektrolit dengesizliği:

Diüretik tedavi uygulanan herhangi bir hasta için uygun aralıklarla serum elektrolitleri periyodik olarak tayin edilmelidir.

Hidroklorotiyazid de dahil olmak üzere tiyazidler sıvı veya elektrolit dengesizliğine (hipokalemi, hiponatremi ve hipokloremik alkaloz) sebep olabilirler. Sıvı veya elektrolit dengesizliği uyarısıniteliği taşıyan belirtiler, ağız kuruluğu, susama, zayıflık, letarji, uyuşukluk, huzursuzluk, kasağrısı veya krampları, kas yorgunluğu, hipotansiyon, oligüri, taşikardi ve bulantı, kusma gibigastrointestinal bozukluklar (bkz. bölüm 4.8.).

Karaciğer sirozu bulunan hastalarda, şiddetli diürez bulunan hastalarda, yetersiz oral elektrolit alan hastalarda ve aynı anda kortikosteroid veya ACTH tedavisi uygulanan hastalardahipokalemi riski yüksektir (bkz. bölüm 4.5.). Tersine, OLGEN PLUS'ın olmesartan medoksomilbileşeni yoluyla anjiyotensin-II reseptörlerindeki (AT1) antagonizmadan dolayı, özellikle böbrekyetmezliği ve/veya kalp yetersizliği ve diyabet varlığında hiperkalemi olabilir. Risk altındakihastalarda serum potasyumunun yeterli düzeyde izlenmesi tavsiye edilir. Potasyum tutucudiüretikler, potasyum takviyeleri veya potasyum içeren tuz ikameleri ve serum potasyumseviyesini artıran diğer tıbbi ürünler (örneğin heparin) OLGEN PLUS'la birlikte kullanılırkendikkatli olunmalıdır (bkz. bölüm 4.5.).

Olmesartan medoksomilin diüretiklerin indüklediği hiponatremiyi azalttığına veya engellediğine dair bir kanıt bulunmamaktadır. Klorür eksikliği genelde hafiftir ve çoğu zaman tedavigerektirmez.

Tiyazidler üriner kalsiyum atılımını azaltabilir ve bilinen bir kalsiyum metabolizması bozukluklarının bulunmadığı durumlarda serum kalsiyumunu aralıklı olarak ve hafif düzeydeartırabilir. Hiperkalsemi, gizli hiperparatiroidizm kanıtı olabilir. Paratiroid fonksiyon testleriyapılmadan önce tiyazidler kesilmelidir.

Tiyazidlerin, hipomagnezemiye sebep olabilecek şekilde idrarla magnezyum atılımını artırdığı gösterilmiştir.

Sıcak havalarda ödemli hastalarda dilüsyonel hiponatremi oluşabilir.

Lityum:

Diğer Anjiyotensin II reseptör antagonistleri gibi, OLGEN PLUS ve lityumun aynı anda uygulanması önerilmemektedir (bkz. bölüm 4.5.).

Sprue-benzeri enteropati:

Nadir durumlarda, olmesartan alan hastalarda ilaca başlandıktan sonra birkaç ay ila yıllar arasında, muhtemelen lokalize gecikmiş hipersensitivite nedeniyle şiddetli, kronik diyare ile kilokaybı bildirilmiştir. Hastaların intestinal biyopsisi genellikle villöz atrofi gösterir. Bir hasta ⁴olmesartan ile tedavi sırasından bu semptomları geliştirirse ve başka belirgin bir etiyoloji yoksaolmesartan tedavisi hemen kesilmelidir ve yeniden başlanmamalıdır. Olmesartanı bıraktıktansonraki haftada diyarede bir iyileşme olmazsa başka bir uzmanın da (örn. gastroenterolog)görüşünün alınması düşünülmelidir.

Akut miyop ve sekonder dar açılı glokom:

Bir sülfonamid türü olan hidroklorotiyazid, kısa süreli akut miyop ve akut dar açılı glokom ile sonuçlanan idiyosinkratik bir reaksiyona yol açabilir.

Semptomlar, görüş keskinliğinin azalmaya başlaması ve oküler ağrı içerir ve bu semptomlar tipik olarak ilaca başladıktan saatler veya haftalar içinde ortaya çıkar. Akut dar açılı glokom tedaviedilmezse kalıcı görme kaybına yol açabilir. Primer tedavi, hidroklorotiyazidin mümkün olan enkısa süre içerisinde kesilmesidir.

İntraoküler basınç kontrol altına alınamazsa acil tıbbi ve cerrahi tedavileri başvurulması düşünülebilir.

Sülfonamid ve penisilin alerjisi geçmişi, akut dar açılı glokom gelişimine yönelik bir risk faktörü olabilir.

Etnik farklılıklar:

Bütün diğer anjiyotensin II antagonistleri içeren ürünlerde olduğu gibi, OLGEN PLUS'ın kan basıncını düşürme etkisi siyahi hastalarda siyahi olmayan hastalara göre biraz daha düşüktür;bunun muhtemel sebebi de hipertansiyonlu siyahi popülasyonda düşük renin prevelansının dahayüksek oranda görülmesidir.

Anti-doping test:

Bu ürünün hidroklorotiyazid içermesinden dolayı anti-doping testlerinin pozitif çıkmasına neden olabilir.

Gebelik:

Gebelik sırasında anjiyotensin II reseptör antagonistlerinin kullanımı başlatılmamalıdır. Anjiyotensin II reseptör antagonistleri tedavisinin devamı gerekli olduğu düşünülmedikçe,gebeliği düşünen hastalar, gebelikte kullanımda kanıtlanmış bir güvenilirlik profili bulunanalternatif anti-hipertansif tedavilere yönlendirilmelidir. Gebelik tespit edildiğinde anjiyotensin IIreseptör antagonistleriyle tedavi hemen kesilmelidir ve uygun olması durumunda alternatiftedavi başlatılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.3 ve 4.6).

Diğerleri:

Tüm antihipertansif ajanlarda olduğu gibi, iskemik kalp hastalığı veya iskemik serebrovasküler hastalığı olan hastalarda kan basıncının aşırı düşmesi bir miyokardiyal enfarktüs veya inme ilesonuçlanabilir. ⁵

Alerji veya bronşiyal astım öyküsü bulunan ya da bulunmayan hastalarda hidroklorotiyazide aşırı duyarlılık reaksiyonları olabilir, fakat bu tip öyküsü bulunan hastalarda bu olasılık dahayüksektir.

Tiyazid grubu diüretiklerin kullanımında, sistemik lupus eritematoz şiddetlenmesi veya aktivasyonu rapor edilmiştir.

Bu tıbbi ürün laktoz içerir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp-laktoz yetmezliği ya da glikoz-galaktoz malabsorbsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Olmesartan medoksomil ve Hidroklorotiyazid ile bağlantılı etkileşimler:

Birlikte kullanımı tavsiye edilmez Lityum:

Lityumun anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörleriyle ve nadiren anjiyotensin II antagonistleriyle birlikte uygulanması esnasında, serum lityum konsantrasyonlarında geridönüşlü artışlar ve toksisite bildirilmiştir. Ayrıca, tiyazidler lityumun renal klerensini azaltır vebunun sonucu olarak lityum toksisitesi riski artabilir. Bu nedenle, OLGEN PLUS ve lityumunbirlikte kullanılması önerilmez (bkz. bölüm 4.4.). Bu kombinasyonun kullanılması mutlakagerekliyse, serum lityum düzeylerinin dikkatle izlenmesi önerilir.

Birlikte kullanımı dikkat gerektirir Baklofen:

Antihipertansif etki potansiyalize olabilir.

Non-steroidal antiinflamatuvar ilaçlar:

NSAID'ler (yani asetilsalisilik asit (>3 g/gün), COX-2 inhibitörleri ve non-selektif NSAID'ler) tiyazid grubu diüretiklerin ve anjiyotensin II antagonistlerinin antihipertansif etkileriniazaltabilir.

Böbrek fonksiyonu zayıf olan bazı hastalarda (örneğin dehidrate hastalar ya da böbrek fonksiyonu zayıf olan yaşlı hastalar), siklo-oksijenaz enzimini inhibe eden ajanların veanjiyotensin II antagonistlerin birlikte uygulanması böbrek fonksiyonunun daha da bozulmasına(genellikle geri dönüşlü olan akut böbrek yetmezliği olasılığı da dahil olmak üzere) nedenolabilir. Bu nedenle, bu kombinasyon özellikle yaşlılarda dikkatle uygulanmalıdır. Hastalaryeterince hidrate edilmeli ve eşlik eden tedavinin başlatılmasını takiben ve bunun ardındanperiyodik olarak böbrek fonksiyonu dikkatle izlenmelidir. ⁶

Birlikte kullanımı dikkate alınması gerekenler Amifostin

Antihipertansif etki potansiyalize olabilir.

Diğer antihipertansif ajanlar

Diğer antihipertansif tıbbi ürünler ile birlikte kullanıldığı takdirde OLGEN PLUS'ın kan basıncı düşürücü etkisi artabilir.

Aliskiren ile kullanımı:

ARB veya ACE inhibitörlerinin aliskirenle kullanımı diyabetes mellitus veya böbrek yetmezliği (GFR<60 ml/dak/1,73 m²) olan hastalarda kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4)

Alkol, barbitüratlar, narkotik ajanlar ya da antidepresanlar

Ortostatik hipotansiyon potansiyalize olabilir.

Olmesartan medoksomil ile bağlantılı etkileşimler:

Birlikte kullanımı tavsiye edilmez

ACE-inhibitörleri, anjiyotensin II-reseptör blokörleri veya aliskiren:

Klinik çalışma verileri, renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin (RAAS), ADE-inhibitörleri, anjiyotensin II reseptör blokerleri ya da aliskirenin kombine kullanımıyla ikili blokajının, tekliRAAS-etkili ajanın kullanımına kıyasla daha yüksek sıklıkta hipotansiyon, hiperkalemi veböbrek fonksiyonunda azalma (akut böbrek yetmezliği dahil) gibi advers olaylarla ilişkiliolduğunu göstermiştir (bkz. Bölüm 4.3, 4.4 ve 5.1).

Potasyum düzeylerini etkileyen tıbbi ürünler:

Renin-anjiyotensin sistemini etkileyen diğer tıbbi ürünlerin kullanımıyla ilgili deneyimler, potasyum tutucu diüretiklerin, potasyum destekleyici ajanların, potasyum içeren tuz ikameürünlerin ya da serum potasyum düzeylerini artırabilecek başka tıbbi ürünlerin (örneğin heparin,ADE inhibitörleri) eşlik eden kullanımının serum potasyum düzeylerinde artışlara yolaçabileceğini göstermiştir (bkz. bölüm 4.4.). Potasyum düzeylerini etkileyen tıbbi ürün OLGENPLUS ile birlikte verilecekse, plazma potasyum düzeylerinin izlenmesi önerilir.

Safra asidi ayırıcı madde kolesevelam:

Safra asidi ayırıcı madde kolesevelam hidroklorürün eş zamanlı uygulanması olmesartanın sistemik etkisini ve doruk plazma konsantrasyonunu düşürür ve t'A süresini düşürür.Kolesevelam hidroklorürden en az 4 saat önce olmesartan medoksomil uygulanması ilaçetkileşim etkisini düşürmüştür. Koleveselam hidroklorür dozundan en az 4 saat önce olmesartanmedoksomil uygulanması düşünülmelidir (Bkz. Bölüm 5.2). ⁷

Ek bilgiler:

Antasitle (alüminyum magnezyum hidroksit) tedaviden sonra olmesartanın biyoyararlanımının bir miktar azaldığı gözlenmiştir.

Olmesartan medoksomilin, varfarinin farmakokinetiği ya da farmakodinamiği ve digoksinin farmakokinetiği üzerinde anlamlı bir etkisi olmamıştır.

Olmesartan medoksomilin pravastatin ile birlikte uygulanması sağlıklı deneklerde bu bileşenlerin farmakokinetiği üzerinde klinik açıdan anlamlı herhangi bir etkiye yol açmamıştır.

Olmesartan, insan sitokrom P450 enzimleri 1A1/2, 2A6, 2C8/9, 2C19, 2D6, 2E1 ve 3A4 üzerinde klinik açıdan anlamlı herhangi bir

in vitro

inhibitör etkiye yol açmamıştır. Sıçansitokrom P450 aktiviteleri üzerinde indükleyici hiçbir etkiye yol açmamış ya da indükleyicietkisi minimal düzeyde olmuştur. Olmesartan ile yukarıdaki sitokrom P450 enzimler tarafındanmetabolize edilen tıbbi ürünler arasında klinik açıdan anlamlı herhangi bir etkileşim beklenmez.

Hidroklorotiyazid ile bağlantılı etkileşimler:

Birlikte kullanımı tavsiye edilmez Potasyum düzeylerini etkileyen tıbbi ürünler:

Potasyum kaybıyla ve hipokalemiyle ilişkili diğer ilaçlarla (örneğin diğer kaliüretik diüretikler, laksatifler, kortikosteroidler, ACTH, amfoterisin, karbenoksolon, penisilin G sodyum ya dasalisilik asit türevleri) birlikte kullanıldığında hidroklorotiyazidin potasyum atılımını artırıcıetkisi (bkz. Bölüm 4.4) potansiyelize olabilir. Bu nedenle, bunların birlikte kullanılmasıönerilmez.

Birlikte kullanımı dikkat gerektirir Kalsiyum tuzları:

Tiyazid grubu diüretikleri, atılımın azalması nedeniyle serum kalsiyum düzeylerinin yükselmesine neden olabilir. Eğer kalsiyum destekleyici ajanların verilmesi gerekiyorsa, serumkalsiyum düzeyleri izlenmeli ve kalsiyum dozajı uygun şekilde ayarlanmalıdır.

Kolestiramin ve kolestipol reçineleri:

Anyon değiştirici reçinelerin varlığı hidroklorotiyazidin emilimini azaltır.

Dijital glikozidler:

Tiyazidle indüklenen hipokalemi ya da hipomagnezemi, dijitalisle indüklenen kardiyak aritmilerin başlamasını kolaylaştırabilir. ⁸

Serum potasyum bozukluklarından etkilenen tıbbi ürünler:

OLGEN PLUS serum potasyum bozukluklarından etkilenen tıbbi ürünlerle (örneğin dijital glikozidler ve antiaritmikler) ve aşağıda belirtilen torsades de pointes (ventriküler taşikardi)indükleyici tıbbi ürünlerle (bazı antiaritmikler de dahil olmak üzere)birlikte uygulandığında,serum potasyum düzeylerinin ve EKG'nin periyodik olarak izlenmesi önerilir; hipokalemitorsades de pointes için (ventriküler taşikardi) predispozan bir faktördür:

- Sınıf Ia antiaritmikler (örneğin kinidin, hidrokinidin, disopiramid).

- Sınıf III antiaritmikler (örneğin amiodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid).

- Bazı antipsikotikler (örneğin tiyoridazin, klorpromazin, levomepromazin, trifluoperazin,siyamemazin, sulpirid, sultoprid, amisulprid, tiyaprid, pimozid, haloperidol, droperidol).

- Diğerleri (örneğin bepridil, sisaprid, difemanil, eritromisin IV, halofantrin, mizolastin,pentamidin, sparfloksasin, terfenadin, vinsamin IV).

Nondepolarizan iskelet kası gevşeticiler (örneğin tübokürarin):

Hidroklorotiyazid, nondepolarizan iskelet kası gevşeticilerin etkisini potansiyalize edebilir.

Antikolinerjik ajanlar (örneğin atropin, biperiden):

Gastrointestinal motiliteyi ve mide boşaltım hızını azaltarak tiyazid grubu diüretiklerin biyoyararlanımını artırır.

Antidiyabetik tıbbi ürünler (oral ajanlar ve insülin):

Tiyazid tedavisi glukoz toleransını etkileyebilir. Antidiyabetik tıbbi ürünün dozajının ayarlanması gerekebilir (bkz. bölüm 4.4.).

Metformin:

Hidroklorotiyazide bağlı olası fonksiyonel renal yetmezliğin indüklediği laktik asidoz riski nedeniyle metformin dikkatle kullanılmalıdır.

Beta-blokörler ve diazoksit:

Tiyazidler beta-blokörlerin ve diazoksidin hiperglisemik etkisini artırabilir.

Vazopresör aminler (örneğin noradrenalin):

Vazopresör aminlerin etkisi azalabilir.

Gut hastalığının tedavisinde kullanılan tıbbi ürünler (probenesid, sulfınpirazon ve allopurinol):

Hidroklorotiyazid serum ürik asit düzeyini yükseltebildiğinden, ürikozürik tıbbi ürünlerindozajının ayarlanması gerekebilir. Probenesid ya da sulfinpirazonun dozajının artırılmasıgerekebilir. Bir tiyazidle birlikte uygulanması, allopurinole karşı hipersensitivite reaksiyonlarınıninsidansını artırabilir. ⁹

Amantadin:

Tiyazidler amantadinin neden olduğu advers etkilerin riskini artırabilir.

Sitotoksik ajanlar (örneğin siklofosfamid, metotreksat):

Tiyazidler sitotoksik tıbbi ürünlerin böbrekler yoluyla atılımını azaltabilir ve bunların miyelosüpresif etkilerini potansiyalize edebilir.

Salisilatlar:

Salisilatlar yüksek dozlarda kullanıldığı takdirde, hidroklorotiyazid salisilatların santral sinir sistemi üzerindeki toksik etkisini artırabilir.

Metildopa

Hidroklorotiyazid ve metildopanın birlikte kullanımıyla ortaya çıkan hemolitik anemiyle ilgili istisnai vakalar bildirilmiştir.

Siklosporin

Siklosporinle birlikte uygulanan tedavi, hiperürisemi ve gut tipi komplikasyonların riskini artırabilir.

Tetrasiklinler

Tetrasikliklerin ve tiyazidlerin birlikte uygulanması, tetrasiklinle indüklenen üre düzeylerinin yükselmesi riskini artırır. Bu etkileşim muhtemelen doksisiklin için geçerli değildir.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: D.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum Kontrolü (Kontrasepsiyon)

Planlı bir hamilelikten önce, uygun bir alternatif tedaviye geçilmelidir.

Gebelik dönemi

Anjiyotensin II antagonistleri gebelik süresince kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4).

Olmesartan medoksomil:

Anjiyotensin II antagonistleri gebelik süresince kontrendikedir.

(bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4).

Gebeliğin ilk trimesterında ADE inhibitörlerine maruziyet ile ilgili teratojenite riskinin epidemiyolojik kanıtı nihai olmamakla birlikte; az da olsa bir risk artışı göz ardı edilemez. Herne kadar anjiyotensin II antagonistleriyle ilişkili risk ile ilgili kontrollü epidemiyolojik veri ¹⁰bulunmasa da, bu ilaç sınıfı için benzer riskler söz konusu olabilir. Anjiyotensin reseptör blokörtedavisine devam edilmesi gerekli görülmedikçe, hamile kalmayı planlayan hastalarda, gebeliktekullanım ile ilgili olarak sağlam bir güvenlilik profiline sahip alternatif antihipertansif tedavileregeçilmelidir. Gebelik teşhis edildiğinde, anjiyotensin II antagonistleri ile yapılan tedavi derhaldurdurulmalı ve uygun olduğu durumlarda alternatif tedaviye başlanmalıdır.

Gebeliğin ikinci ve üçüncü trimesterinde anjiyotensin II antagonist tedavisinin, insanlarda fetotoksisiteye (azalmış böbrek fonksiyonu, oligohidramniyoz ve kafatası osifikasyon geriliği) veneonatal toksisiteye (böbrek yetmezliği, hipotansiyon, hiperkalemi) sebep olduğu bilinmektedir(Ayrıca bkz. Bölüm 5.3).

Gebeliğin ikinci trimesterinde ve sonrasında anjiyotensin II antagonistlerine maruz kalındığında, böbrek fonksiyonunun ve kafatasının ultrasonla kontrol edilmesi önerilmektedir.

Anneleri anjiyotensin II antagonisti ile tedavi gören bebekler hipotansiyona karşı yakından takip edilmelidir (Ayrıca bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4).

Hidroklorotiyazid:

Gebelik döneminde, özellikle de ilk trimesterde hidroklorotiyazid kullanımıyla elde edilen deneyim sınırlıdır. Hayvan araştırmaları yeterli değildir.

Hidroklorotiyazid plasentayı geçmektedir. Farmakolojik etki mekanizması temel alındığında, 2. ve 3. trimesterde hidroklorotiyazid kullanımı feto-plasental perfüzyona zarar verebilir: fetüs veyeni doğan üzerinde ikterus, elektrolit dengesi bozukluğu ve trombositopeni gibi etkilere nedenolabilir.

Plazma volümünde azalma ve plasenta hipoperfüzyonu riski nedeniyle, hastalığın seyri üzerinde yararlı bir etkisi olmadığı takdirde, gestasyonel ödem, gestasyonel hipertansiyon ya dapreeklampsi için hidroklorotiyazid kullanılmamalıdır.

Diğer tedavilerin kullanılamadığı nadir durumlar haricinde, gebe kadınlardaki esansiyel hipertansiyonun tedavisinde hidroklorotiyazid kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

Olmesartan medoksomil:

OLGEN PLUS kullanımına ilişkin veri olmaması nedeniyle, emzirme döneminde OLGEN PLUS kullanımı önerilmez. Özellikle yenidoğan veya prematüre bebeklerin emzirilmesi sırasında,laktasyon döneminde daha iyi güvenlilik profiline sahip, alternatif tedaviler kullanılması önerilir. ¹¹

Hidroklorotiyazid:

Hidroklorotiyazid, düşük miktarlarda insan sütüne geçer. Yoğun diüreze neden olan yüksek tiyazid dozları süt üretimini inhibe edebilir.

Anne sütüyle beslenme sırasında OLGEN PLUS kullanımı önerilmez. Anne sütüyle beslenme sırasında OLGEN PLUS kullanılması durumunda, doz mümkün olduğunca düşük tutulmalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite

Üreme yeteneği üzerinde yeterli veri yoktur.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

OLGEN PLUS'ın araç ve makine kullanımı üzerinde az veya orta derecede bir etkisi vardır. Antihipertansif tedavi gören hastalarda sersemlik ve bitkinlik hissi oluşabilir, bu reaksiyonverme kabiliyetini zayıflatabilir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Olmesartan medoksomil/Hidroklorotiyazid 40/12,5 mg ve 40/25 mg tedavisi sırasında en yaygın bildirilen advers olaylar baş ağrısı (%2,9), sersemlik (%1,9) ve yorgunluk hissidir (%1.0).Hidroklorotiyazid elektrolit dengesizliğine yol açabilecek volüm azalmasına neden olabilir veyaşiddetlendirebilir (bkz. Bölüm 4.4).

Olmesartan medoksomil/Hidroklorotiyazid 40/12,5 mg ve 40/25 mg'ın güvenilirliği, olmesartan medoksomil ile birlikte hidroklorotiyazid alan 3709 hastanın katıldığı klinik çalışmalardaincelenmiştir.

20/12,5 mg ve 20/25 mg'lık düşük doz yitiliklerindeki sabit doz kombinasyonlu olmesartan medoksomil ve hidroklorotiyazid ile rapor edilen diğer advers olaylar, Olmesartanmedoksomil/Hidroklorotiyazid 40/12,5 mg ve 40/25 mg ile olası advers reaksiyonlar olabilir.Aşağıdaki terimler advers reaksiyonları sınıflandırmak için kullanılmıştır: çok yaygın (>1/10);yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila<1/1.000); çok seyrek (<1/10.000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor). ¹²

MedDRA Sistem Organ Sınıfı	Advers reaksiyonlar	Sıklık
		Olmesartan medoksomil &HCTZ	Olmesartan medoksomil	HCTZ
Enfeksiyon ve enfestasyonlar	Tükürük bezi iltihabı			Seyrek
Kan ve lenf sistemi hastalıkları	Aplastik anemi			Seyrek
	Kemik iliği depresyonu			Seyrek
	Hemolitik anemi			Seyrek

	Lökopeni			Seyrek
	Nötropeni/Agranülositoz			Seyrek
	Trombositopeni		Yaygın olmayan	Seyrek
Bağışıklık sistemi hastalıkları	Anaflaktik reaksiyonlar		Yaygın olmayan	Yaygın olmayan
Metabolizma ve beslenme hastalıkları	Anoreksi			Yaygın olmayan
	Glikozüri			Yaygın
	Hiperkalsemi			Yaygın
	Hiperkolesterolemi	Yaygın olmayan		Çok yaygın
	Hiperglisemi			Yaygın
	Hiperkalemi		Seyrek
	Hipertrigliseridemi	Yaygın olmayan	Yaygın	Çok yaygın
	Hiperürisemi	Yaygın olmayan	Yaygın	Çok yaygın
	Hipokloremi			Yaygın
	Hipokloremik alkalosis			Çok seyrek
	Hipokalemi			Yaygın
	Hipomagnezemi			Yaygın
	Hiponatremi			Yaygın
	Hiperamilazemi			Yaygın
Psikiyatrik hastalıklar	Apati			Seyrek
	Depresyon			Seyrek
	Huzursuzluk			Seyrek
	Uyku bozuklukları			Seyrek
Sinir sistemi hastalıkları	Konfüzyon			Yaygın
	Konvülsiyon			Seyrek
	Bilinç bozukluğu (örneğin bilinç kaybıgibi)	Seyrek
	Sersemlik/baş dönmesi	Yaygın	Yaygın	Yaygın
	Baş ağrısı	Yaygın	Yaygın	Seyrek
	İştahsızlık			Yaygın olmayan
	Parestezi			Seyrek

14

	Postural sersemlik	Yaygın olmayan
	Somnolans	Yaygın olmayan
	Senkop	Yaygın olmayan
Göz hastalıkları	Gözyaşı salgısı azalması			Seyrek
	Geçici bulanık görme			Seyrek
	Varolan miyopun kötüleşmesi			Yaygın olmayan
	Ksantopsi			Seyrek
	Akut miyop ve sekonder dar açılı glokom			Bilinmiyor
Kulak ve iç kulak hastalıkları	Vertigo	Yaygın olmayan	Yaygın olmayan	Seyrek
Kardiyak hastalıklar	Anjina pektoris		Yaygın olmayan
	Kardiyak aritmi			Seyrek
	Palpitasyonlar	Yaygın olmayan
Vasküler hastalıklar	Embolizm			Seyrek
	Hipotansiyon	Yaygın olmayan	Seyrek
	Nekrotizan damar iltihabı (vaskülit,kütanöz vaskülit)			Seyrek
	Ortostatik hipotansiyon	Yaygın olmayan		Yaygın olmayan
	Tromboz			Seyrek
Solunum, göğüs bozuklukları vemediastinalhastalıklar	Bronşit		Yaygın
	Öksürük	Yaygın olmayan	Yaygın
	Dispne			Seyrek
	İnterstisyel pnömoni			Seyrek
	Farenjit		Yaygın
	Pulmoner ödem			Seyrek
	Respiratuvar distres			Yaygın olmayan

15

	Rinit		Yaygın
Gastrointestinal hastalıklar	Abdominal ağrı	Yaygın olmayan	Yaygın	Yaygın
	Konstipasyon			Yaygın
	Diyare	Yaygın olmayan	Yaygın	Yaygın
	Dispepsi	Yaygın olmayan	Yaygın
	Gastrik iritasyon			Yaygın
	Gastroenterit		Yaygın
	Meteorizm			Yaygın
	Bulantı	Yaygın olmayan	Yaygın	Yaygın
	Pankreatit			Seyrek
	Paralitik ileus			Çok seyrek
	Kusma	Yaygın olmayan	Yaygın olmayan	Yaygın
	Sprue-benzeri enteropati		Çok seyrek
Hepato-bilier hastalıklar	Akut kolesistit			Seyrek
	Sarılık (intrahepatik kolestatik sarılık)			Seyrek
Deri ve deri altı doku hastalıkları	Alerjik dermatit		Yaygın olmayan
	Anaflaktik cilt reaksiyonları			Seyrek
	Anjiyonöratik ödem	Seyrek	Seyrek
	Kutanöz lupus erimatozus benzerireaksiyonlar			Seyrek
	Egzama	Yaygın olmayan
	Eritem			Yaygın olmayan
	Eksantem		Yaygın olmayan
	Fotosensitivite reaksiyonları			Yaygın olmayan
	Pruritus (kaşıntı)		Yaygın	Yaygın

16

			olmayan	olmayan
	Purpura			Yaygın olmayan
	Döküntü	Yaygın olmayan	Yaygın olmayan	Yaygın olmayan
	Lupus eritematozus'un tekrar aktivasyonu			Seyrek
	Toksik epidermal nekroliz			Seyrek
	Ürtiker	Seyrek	Yaygın olmayan	Yaygın olmayan
Kas-iskelet ve bağ doku bozuklukları	Artralji	Yaygın olmayan
	Artrit		Yaygın
	Sırt ağrısı	Yaygın olmayan	Yaygın
	Kas spazmı	Yaygın olmayan	Seyrek
	Kas zayıflığı			Seyrek
	Miyalji	Yaygın olmayan	Yaygın olmayan
	Kol ve bacaklarda ağrı	Yaygın olmayan
	Parezi			Seyrek
	İskelet ağrısı		Yaygın
Böbrek ve idrar yolu hastalıkları	Akut böbrek yetmezliği	Seyrek	Seyrek
	Hematüri	Yaygın olmayan	Yaygın
	İnterstisyel nefrit			Seyrek
	Böbrek yetmezliği		Seyrek
	Böbrek disfonksiyonu			Seyrek
	İdrar yolu enfeksiyonu		Yaygın
Üreme sistemi ve meme hastalıkları	Erektil disfonksiyon	Yaygın olmayan		Yaygın olmayan
Genel bozukluklar ve uygulamabölgesine ilişkinhastalıklar	Asteni	Yaygın	Yaygın olmayan
	Göğüs ağrısı	Yaygın	Yaygın
	Yüzde ödem		Yaygın

17

			olmayan
	Yorgunluk	Yaygın	Yaygın
	Ateş			Seyrek
	İnfluenza benzeri semptomlar		Yaygın
	Letarji		Seyrek
	Keyifsizlik	Seyrek	Yaygın olmayan
	Ağrı		Yaygın
	Periferal ödem	Yaygın	Yaygın
	Güçsüzlük	Yaygın olmayan
Araştırmalar	Alanin aminotransferaz artışı	Yaygın olmayan
	Aspartat aminotransferaz artışı	Yaygın olmayan
	Kandaki kalsiyum düzeyinde artış	Yaygın olmayan
	Kandaki kreatinin düzeyinde artış	Yaygın olmayan	Seyrek	Yaygın
	Kandaki kreatinin fosfokinaz düzeyindeartış		Yaygın
	Kandaki glukoz düzeyinde artış	Yaygın olmayan
	Kandaki hematokrit düzeyinde azalma	Seyrek
	Kandaki hemoglobin düzeyinde azalma	Seyrek
	Kandaki lipid düzeyinde artış	Yaygın olmayan
	Kandaki potasyum düzeyinde azalma	Yaygın olmayan
	Kandaki potasyum düzeyinde artış	Yaygın olmayan
	Kandaki üre düzeyinde artış	Yaygın olmayan	Yaygın	Yaygın
	Kan üresinde azot artışı	Seyrek

18

	Kandaki ürik asit düzeyinde artışı	Seyrek
	Gama glutamil transferaz düzeyindeartış	Yaygın olmayan
	Hepatik enzimlerde artış		Yaygın

Anjiyotensin II reseptör blokörlerinin kullanımıyla (zamansal) ilişkili olan az sayıda rabdomiyoliz vakaları bildirilmiştir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr<http://www.titck.gov.tr/> ; e-posta: [email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 3599).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

OLGEN PLUS'ın doz aşımının tedavisiyle veya etkileriyle ilgili spesifik bilgiler mevcut değildir. Hasta yakından izlenmeli ve tedavi belirtilere yönelik ve destekleyici olmalıdır. Tedaviyönetimi, yutmanın başladığı zamana ve belirtilerin şiddetine bağlıdır. Önerilen önlemlerarasında kusturma ve/veya gastrik lavaj bulunur.

Aşırı doz tedavisinde aktif kömür yararlı olabilir. Serum elektrolitleri ve kreatinin sık sık izlenmelidir. Hipotansiyon meydana gelirse, hasta sırt üstü yatırılmalı ve hemen tuz ve hacimtakviyeleri yapılmalıdır.

En muhtemel olmesartan doz aşımının belirtilerinin hipotansiyon ve taşikardi olması beklenir, fakat bradikardi de ortaya çıkabilir. Hidroklorotiyazidle aşırı dozaj, aşırı diürezden kaynaklananelektrolit azalmasıyla (hipokalemi, hipokloremi) ve dehidratasyonla bağlantılıdır. En sık aşırıdozaj belirtileri bulantı ve uyuklamadır. Hipokalemi kas spazmına sebep olabilir ve/veya dijitalglikozidlerinin veya belirli anti-aritmik tıbbi ürünlerin aynı zamanda kullanımına bağlı kardiyakaritmileri şiddetlendirebilir.

Olmesartan veya hidroklorotiyazidin diyaliz edilebilirliği ile ilgili bir bilgi yoktur.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik Özellikler

Farmakoterapötik grup: Anjiyotensin II antagonistleri ve diüretikler

ATC Kodu: CO9DA08

Etki mekanizması / Farmakodinamik etkiler

19

OLGEN PLUS, bir anjiyotensin II reseptör antagonisti olan olmesartan medoksomil ile bir tiyazid diüretik olan hidroklorotiyazidin bir kombinasyonudur. Bu bileşenlerin kombinasyonu,ilave bir antihipertansif etkiye sahiptir ve kan basıncını, tek başına bileşenlere göre daha yüksekderecede düşürür.

Günde tek doz OLGEN PLUS, 24 saatlik doz aralığında kan basıncının etkin ve düzgün bir şekilde azaltılmasını sağlar.

Olmesartan medoksomil

oral olarak aktif, selektif anjiyotensin II reseptörü (tip AT1) antagonistidir. Anjiyotensin II, renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin primer vazoaktifhormonudur ve hipertansiyonunun patofizyolojisinde önemli bir rol oynar. Anjiyotensin II'ninetkileri arasında vazokonstriksiyon, aldosteron sentezinin ve salımının uyarılması, kardiyakuyarım ve renal sodyum reabsorpsiyonu yer alır. Olmesartan, anjiyotensin II' nin, vasküler düzkas ve adrenal bez de dahil dokulardaki AT1 reseptörüne bağlanmasını bloke ederekvazokonstriktör ve aldosteron salgılanmasını arttırıcı etkisini bloke eder. Olmesartanın etkisi,anjiyotensin II sentezinin kaynağından veya yolundan bağımsızdır. Anjiyotensin II (AT1)reseptörlerinin olmesartan tarafından selektif blokajı, plazma renin seviyelerinde ve anjiyotensinI ve II konsantrasyonlarında artışlara ve plazma aldosteron konsantrasyonlarında bir miktardüşüşe yol açar.

Hipertansiyonda, olmesartan medoksomil, arteriyel kan basıncında doza bağlı olarak uzun süreli bir düşüşe sebep olur. Uzun süreli tedavide ilk doz hipotansiyonu ve taşifilaksiye dair veyatedavinin aniden kesilmesinden sonra hipertansiyonun geri dönüşüne dair bir kanıt yoktur.

Günde tek doz olmesartan medoksomil, 24 saatlik doz aralığında kan basıncının etkin ve düzgün bir şekilde azaltılmasını sağlar. Günde tek doz, aynı toplam günlük dozdaki günde iki dozabenzer kan basıncı azalması sağlamıştır.

Sürekli tedavide, kan basıncını azaltma etkisinin önemli bir kısmı 2 haftalık tedaviden sonra gözlenmiş olmasına rağmen, kan basıncında maksimum azalmalar tedavinin başlamasından 8hafta sonra elde edilmiştir.
Olmesartan medoksomilin mortalite ve morbidite üzerindeki etkisi henüz bilinmemektedir. Randomize Olmesartan ve Diyabet Mikroalbüminüri Önleme (ROADMAP) çalışması tip 2diyabet, normo-albüminüri ve en azından bir ilave kardiyovasküler risk faktörü olan 4447hastada olmesartan ile tedavinin mikroalbüminüri başlangıcını geciktirip geciktirmeyeceğiaraştırılmıştır.

Ortalama 3,2 yıllık takip süresi sırasında hastalar, ACE inhibitörleri veya ARB'ler hariç diğer antihipertansif maddelere ek olarak olmesartan veya plasebo almıştır.

Birincil son nokta için çalışma mikroalbüminüri başlangıcına kadar geçen sürede olmesartan lehine anlamlı bir risk azalması göstermiştir. BP farklarının ayarlanmasından sonra bu riskazalması artık istatistiki olarak anlamlı değildir. Olmesartan grubundaki hastaların %8,2'sinde

20

(2160 hastanın 178'i) ve plasebo grubundaki hastaların %9,8'inde (2139 hastanın 210'u) mikroalbüminüri gelişmiştir.

İkincil son noktalarda olmesartan alanlarda 96 (%4,3) hastada ve plasebo alanlarda 94 (%4,2) hastada kardiyovasküler olay meydana gelmiştir. Kardiyovasküler mortalite insidansı plasebotedavisiyle karşılaştırıldığında olmesartan ile daha yüksekken (15 hasta (%0,7) - 3 hasta (%0,1)),ölümcül olmayan inme (14 hasta (%0,6) - 8 hasta (%0,4)), ölümcül olmayan miyokart enfarktüsü(17 hasta (%0,8) - 26 hasta (%1,2)), kardiyovasküler olmayan mortalite (11 hasta (%0,5) - 12hasta (%0,5)) için oranlar benzerdir. Olmesartan ile genel mortalite, esas olarak daha yüksekölümcül kardiyovasküler olayların nedeniyle sayısal olarak artmıştır (26 hasta (%1,2) - 15 hasta(%0,7).

Diyabetik Nefropatide Son Evre Böbrek Hastalığının İnsidansını Düşüren Olmesartan Çalışması (ORIENT) 577 randomize Japon ve Çin bariz nefropatisi olan tip 2 diyabet hastalarındaolmesartanın böbrek ve kardiyovasküler sonuçlar üzerindeki etkisini araştırmıştır. Ortalama 3,1yıllık takip süresi sırasında hastalar, ACE inhibitörleri dahil diğer antihipertansif maddelere ekolarak olmesartan veya plasebo almıştır.

Olmesartan grubunda 116 hastada (%41,1) ve plasebo grubunda 129 hastada (%45,4) birincil birleşik son nokta (Serum kreatinin düzeyinin iki katına çıktığı ilk zamana kadar geçen süre , sonevre böbrek hastalığı, tüm nedenlere bağlı ölüm) meydana gelmiştir (HR 0,97 (%95 CI 0,75 -1,24); p=0,791). Birleşik ikincil kardiyovasküler son nokta olmesartan ile tedavi edilen 40hastada (%14,2) ve 53 plasebo ile tedavi edilen hastada (%18,7) meydana gelmiştir. Birleşikkardiyovasküler son nokta, olmesartan alan 10 hastaya (%3,5) karşı 3 plasebo alan (%1,1)hastada kardiyovasküler ölüm, 19'a (%6,7) karşı 20 (%7,0) hastada genel mortalite, 8'e (%2,8)karşı 11 (%3,9) hastada ölümcül olmayan inme ve 3'e (%1,1) karşı 7 (%2,5) hastada ölümcülolmayan miyokard enfarktüsünü kapsar.

Hidroklorotiyazid

bir tiyazid diüretiktir. Tiyazid diüretiklerin antihipertansif etki mekanizması tam olarak bilinmemektedir. Tiyazidler, doğrudan sodyum ve klorür atılım miktarlarını yaklaşıkeşdeğer miktarlarda artırarak renal tübüler elektrolit reabsorpsiyon mekanizmalarını etkiler.Hidroklorotiyazidin diüretik etkisi plazma hacmini azaltır, plazma renin aktivitesini vealdosteron salgılamasını artırır ve bunun sonucunda da üriner potasyum ve bikarbonat kaybınınartırır ve serum potasyumunu düşürür. Renin-aldosteron ilişkisi anjiyotensin II'yle sağlanır ve bunedenle de bir anjiyotensin II reseptörü antagonistinin aynı zamanda uygulanması, tiyaziddiüretiklerle bağlantılı potasyum kaybını tersine çevirme eğilimi gösterir. Hidroklorotiyazidle,diürez başlangıcı dozdan yaklaşık 2 saat sonra ve pik etkisi de yaklaşık 4 saat sonra olur, etki iseyaklaşık 6-12 saat devam eder.

Epidemiyolojik araştırmalar göstermiştir ki, hidroklorotiyazid monoterapisi ile uzun süreli tedavi kardiyovasküler mortalite ve morbidite riskini azaltmaktadır.

21

Klinik etkililik ve güvenlik

Olmesartan medoksomil ve hidroklorotiyazid kombinasyonu, kan basıncında ilave düşüşler sağlar ve bu düşüşler de genelde her bir bileşenin dozuyla artar.

Havuzlanmış plasebo kontrollü araştırmalarda, 20/12,5 mg ve 20/25 mg olmesartan medoksomil/hidroklorotiyazid kombinasyonları, plasebo çıkarıldıktan sonra sırasıyla 12/7 mmHg ve 16/9 mm Hg'lik ortalama diastolik/sistolik kan basıncı düşüşlerine sebep olmuştur. Yaşınve cinsiyetin, olmesartan medoksomil/hidroklorotiyazid kombinasyon tedavisine cevap üzerindeklinik açıdan ilgili bir etkisi olmamıştır.

Olmesartan medoksomil 20 mg'lık monoterapi ile yeterince kontrol altına alınamayan hastalarda

12.5 ve 25 mg hidroklorotiyazid uygulaması, 24 saatlik diastolik/sistolik kan basınçlarında,olmesartan medoksomil monoterapi taban çizgisine nazaran, ambülatör kan basıncı izlemesiyleyapılan ölçümlere göre sırasıyla 7/5 mm Hg ve 12/7 mm Hg'lik ilave düşüşlere neden olmuştur.Taban çizgisine nazaran, geleneksel yöntemle yapılan ölçümlere göre ilave ortalamasistol ik/diastoli k kan basıncı düşüşleri sırasıyla 11/10 mm Hg ve 16/11 mm Hg'ydi.

Olmesartan medoksomil/hidroklorotiyazid kombinasyon tedavisinin etkinliği uzun süreli (bir yıl) tedavi boyunca korunmuştur. Eş zamanlı hidroklorotiyazid tedavisi varlığında veya yokluğundaolmesartan medoksomil tedavisinin kesilmesi, hipertansiyonun geri dönmesine sebep olmamıştır.Olmesartan medoksomil ve hidroklorotiyazid 40/12,5 mg ve 40/25 mg sabit doz kombinasyonu1482 hipertansif hastayı içeren 3 klinik çalışmada incelenmiştir.

Esansiyel hipertansiyonlu birincil etkililik sonlanım noktası oturur haldeki diastolik kan basıncı düşüşü olan çift kör bir çalışmada Olmesartan medoksomil ve hidroklorotiyazid 40/12,5 mgkombinasyon tedavisi ile olmesartan medoksomil 40 mg monoterapisinin etkililiğideğerlendirilmiştir. 8 haftalık tedavinin ardından, monoterapi grubundaki kan basıncı düşüşü26,5/15,8 mmHg olurken kombinasyon grubundaki düşüş 31,9/18,9 mmHg (p<0,0001) olmuştur.

İkinci bir çift kör, randomize, plasebo kontrollü çalışma ile 8 haftalık 40 mg Olmesartan medoksomil ile tedavinin ardından yeterince kontrol altına alınamamış hastaların tedavisinehidroklorotiyazid takviyesinin etkililiğini değerlendirildi. Hastalar ikinci bir 8 hafta boyunca 40mg Olmesartan medoksomil almaya devam etti ya da sırasıyla 12,5 mg veya 25 mghidroklorotiyazid takviyesi aldı. Dördüncü bir grup ise 20 mg/12,5 mg Olmesartan medoksomilve hidroklorotiyazid almak üzere randomize edildi.

12.5 mg ya da 25 mg hidroklorotiyazid takviyesi, tek başına 40 mg Olmesartan medoksomiltedavisi ile karşılaştırıldığında sistolik/diastolik kan basıncında sırasıyla 5,2/3,4 mmHg (p <0,0001) ve 7,4/5,3 mmHg'lik (p < 0,0001) bir düşüş ile sonuçlandı.

22

20 mg/12,5 mg ve 40 mg/12,5 mg Olmesartan medoksomil ve hidroklorotiyazid alan hastalar karşılaştırıldığında diastolik kan basıncı düşmesinde 0,9 mmHg'lik bir fark görülürken sistolikkan basıncının düşmesinde yüksek doz kombinasyonunun lehine 2,6 mmHg'lik istatistikselolarak anlamlı bir fark Olmesartan medoksomil/hidroklorotiyazid ile görüldü (p=0,0255).Gündüz ve gece diastolik ve sistolik kan basıncı verilerindeki 24 saatteki ortalama değişimleredayanan ambulatuvar kan basıncı ölçümleri (ABPM) konvansiyonel kan basıncı ölçümlerininbulgularını doğruladı.

Başka bir çift kör, randomize çalışma 20 mg/25 mg ve 40 mg/25 mg Olmesartan medoksomil/hidroklorotiyazid ile kombinasyon tedavilerinin 8 haftalık 40 mg Olmesartanmedoksomil tedavisinden sonra yeterince kontrol altına alınamamış kan basıncı üzerindeetkililiklerini karşılaştırdı.

20 mg/25 mg Olmesartan medoksomil/hidroklorotiyazid grubundaki 17,1/10,5 mmHg'lik ve 40 mg/25 mg Olmesartan medoksomil/hidroklorotiyazid grubundaki 17,4/11,2 mmHg'lik başlangıçdüzeyleri ile karşılaştırıldığında 8 haftalık bir kombinasyon tedavisinden sonra sistolik/diastolikkan basıncı anlamlı düzeyde düşüktü. Konvansiyonel kan basıncı ölçümünde iki tedavigrubundaki fark istatistiksel olarak anlamlı değildi, bu da Olmesartan medoksomil gibianjiyotensin II reseptör antagonistlerinin bilinen sabit doz etkisi ile açıklanabilir.

Ancak, 20 mg/25 mg Olmesartan medoksomil/hidroklorotiyazid ile karşılaştırıldığında hem sistolik hem de diyastolik kan basıncının ortalama 24 saat boyunca gündüz ve geceABPM'lerinde klinik olarak anlamlı ve istatiksel olarak önemli 40 mg/25 mg Olmesartanmedoksomil/hidroklorotiyazidiın lehine olan bir fark görüldü.

Olmesartan medoksomil/hidroklorotiyazidin antihipertansif etkisi yaş, cinsiyet ya da diyabet durumuna bakmaksızın benzerdi.

Diğer bilgiler:

İki büyük randomize kontrollü çalışma (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) ve VA NEPHRON-D (The Veterans AffairsNephropathy in Diabetes) bir ADE-inhibitörünün bir anjiyotensin II reseptör blokeriyle kombinekullanımını incelemiştir.

ONTARGET çalışması, kardiyovasküler ya da serebrovasküler hastalık öyküsü olan ya da kanıtlanmış son-organ hasarı ile birlikte seyreden tip 2 diyabetes mellitus hastalarındayürütülmüştür. VA NEPHRON-D çalışması, tip 2 diyabetes mellitus hastalığı olan ve diyabetiknefropatisi bulunan hastalarda yürütülmüştür.

Bu çalışmalar, renal ve/veya kardiyovasküler sonlanımlar ve mortalite üzerinde anlamlı yarar

23

göstermemiş, monoterapiyle kıyaslandığında hiperkalemi, akut böbrek hasarı ve/veya hipotansiyon riskinin arttığı gözlenmiştir. Benzer farmakodinamik özellikleri dikkatealındığında, bu sonuçlar diğer ADE-inhibitörleri ve anjiyotensin II reseptör blokerleri için deanlamlıdır. Bu nedenle ADE-inhibitörleri ve anjiyotensin II reseptör blokerleri diyabetiknefropati bulunan hastalarda birlikte kullanılmamalıdır.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) çalışması, kronik böbrek hastalığı, kardiyovasküler hastalık ya da her ikisi bulunantip 2 diyabetes mellitus hastalarında standart bir ADE-inhibitörü ya da bir anjiyotensin IIreseptörü blokeri tedavisine aliskiren eklenmesinin yararını test etmek için tasarlanan bir çalışmaolmuştur. Advers sonuç riskinde artış olması nedeniyle çalışma erken sonlandırılmıştır. Aliskirengrubunda, plasebo grubuna kıyasla, kardiyovasküler ölüm ve inme vakalarının her ikisi desayısal olarak daha sık görülmüş ve ilgili advers olaylar ve ciddi advers olaylar (hiperkalemi,hipotansiyon ve renal disfonksiyon) aliskiren grubunda plasebo grubuna göre daha sıkbildirilmiştir.

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel Özellikler

Olmesartan medoksomil bir ön ilaçtır.

Emilim:

Olmesartan medoksomil: Olmesartan medoksomil bir ön ilaçtır. Olmesartan medoksomil gastrointestinal kanaldan absorpsiyon sırasında bağırsak mukozasında ve portal kandaesterazlarla farmakolojik olarak aktif metabolit olan olmesartana hızla dönüşür. Plazmada veyaatılım ürünlerinde değişikliğe uğramamış olmesartan medoksomil veya yan zincir medoksomilkısmı tespit edilmemiştir. Bir tablet formülasyonundan olmesartanın ortalama mutlakbiyoyararlanımı

%

25,6 olmuştur.

Olmesartanın ortalama doruk plazma konsantrasyonuna (Cmaks), olmesartan medoksomil oral dozundan sonra yaklaşık 2 saat içinde ulaşılır ve olmesartanın plazma konsantrasyonları 80 mg'akadar artan tek oral dozlarla yaklaşık olarak lineer bir şekilde artmaktadır.

Gıdaların olmesartanın biyoyararlanımı üzerinde minimum etkisi vardır ve bu nedenle de olmesartan medoksomil gıdalarla birlikte veya gıdalar olmadan uygulanabilir.

Olmesartanın farmakokinetiğinde klinik açıdan ilgili, cinsiyete bağlı bir farklılık gözlenmemiştir.

Hidroklorotiyazid:

Olmesartan medoksomil ve hidroklorotiyazidin kombinasyon halinde oral dozundan sonra ortalama doruk plazma konsantrasyonuna (Cmax), yaklaşık 1,5- 2 saat içinde ulaşılır.

24

Dağılım:

Olmesartan medoksomil:

Olmesartan plazma proteinine yüksek oranda bağlanır (% 99,7), fakat olmesartan ile aynı zamanda uygulanan diğer yüksek oranda bağlanan etkin maddeler arasındaki, klinik açıdan yerdeğiştirme potansiyeli düşüktür (olmesartan medoksomil ile varfarin arasındaki, klinik açıdanönemli bir etkileşimin olmaması ile doğrulanır). Olmesartanın kan hücrelerine bağlanması ihmaledilebilirdir. İntravenöz doz uygulamasından sonra ortalama dağılım hacmi düşüktür (16-29 L/kg).

Hidroklorotiyazid:

Hidroklorotiyazid, plazmada

%

68 oranında proteine bağlanır ve görünür dağılım hacmi 0,831,14 L/kg'dır.

Biyotransformasyon:

Olmesartan medoksomil:

Olmesartanın toplam plazmadan temizlenmesi tipik olarak 1,3 L/saattir (CV, % 19) ve karaciğer kan akışına (yaklaşık 90 L/saat) nazaran yavaştır. ¹⁴C-etiketli olmesartan medoksomilin tekli oraldozunun ardından, uygulanan radyoaktivitenin % 10-16'sı idrarla atılır (büyük çoğunluğu, dozuygulamasından sonraki 24 saat içinde) ve radyoaktivitenin geri kalanı feçesle atılır. % 25, 6sistemik biyoyararlanıma dayanarak, absorbe edilen olmesartanın hem böbrek (yaklaşık % 40),hem de karaciğer-safra yoluyla (yaklaşık % 60) atılarak temizlendiği hesaplanabilir. Tüm gerikazanılan radyoaktivite olmesartan olarak tanımlanmıştır. Başka önemli metabolit teşhisedilmemiştir. Olmesartanın enterohepatik geri dönüşümü minimumdur. Olmesartanın büyükkısmı safra yoluyla atıldığından, safra tıkanıklığı bulunan hastalarda kullanımı kontrendikedir(bkz. bolüm 4.3.).

Hidroklorotiyazid:

Hidroklorotiyazid insanda metabolize olmaz ve tamamına yakını değişmeden idrarla atılır.

Eliminasyon:

Olmesartan medoksomil:

Olmesartanın terminal eliminasyon yarı ömrü, çoklu oral doz uygulamasından sonra 10-15 saat arasında değişmiştir. Kararlı duruma ilk birkaç dozdan sonra ulaşılmıştır ve 14 gün tekrarlanandoz uygulamasından sonra başka bir akümülasyon görülmemiştir. Böbreklerden arınma yaklaşık0,5- 0,7 L/saattir ve dozdan bağımsızdır.

Hidroklorotiyazid:

Hidroklorotiyazidin oral dozunun yaklaşık % 60'ı 48 saat içinde değişmemiş etkin madde halinde elimine olur. Böbreklerden arınması yaklaşık 250-300 mL/dk.'dır. Hidroklorotiyazidin

25

terminal eliminasyon yarı ömrü 10-15 saattir, hidroklorotiyazid idrarla değişmemiş etkin madde halinde hemen hemen tamamen atılır.

OLGEN PLUS: Hidroklorotiyazidin sistemik yararlılığı olmesartan ile birlikte kullanıldığında %20 düşer. Ancak bu önemsiz düşüş herhangi bir klinik sonuca neden olmaz. Olmesartanınkinetiği, hidroklorotiyazidle birlikte kullanılmaktan etkilenmez.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Yaşlılar (65 yaş ve üzeri):

Hipertansiyon hastalarında, kararlı durumda olmesartan EAA, daha genç yaş grubuna göre, yaşlı hastalarda (65-75 yaş) yaklaşık % 35, çok yaşlı hastalarda (>75 yaş) yaklaşık

%

44 artmıştır(bkz. bolüm 4.2.).

Sınırlı verilere göre hidroklorotiyazidin sistemik klerensi sağlıklı ve hipertansif yaşlılarda, genç sağlıklı gönüllüler ile karşılaştırıldığında düşüktür.

Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliği bulunan hastalarda, kararlı durumda olmesartan EAA, sağlıklı kontrollere nazaran hafif, orta ve şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda sırasıyla % 62, % 82 ve % 179artmıştır (bkz. bölüm 4.3., 4.4.).

Hafif ile orta şiddette böbrek yetmezliği olan hastalarda (30 - 60 ml/dakikalık kreatinin klirensi) maksimum olmesartan medoksomil dozu, günde bir kez 20 mg olmesartan medoksomildir.Şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda (< 30 ml/dakikalık keratinin klirensi) olmesartanmedoksomil kullanımı önerilmemektedir.

Böbrek yetmezliği olan hastalarda hidroklorotiyazidin yarılanma ömrü uzar.

Karaciğer yetmezliği:

Tekli oral uygulamadan sonra, olmesartan EAA değerleri, hafif ve orta karaciğer yetmezliği bulunan hastalarda karşılık gelen sağlıklı kontrollerine nazaran sırasıyla % 6 ve % 65 dahayüksek olmuştur. Sağlıklı deneklerde, hafif karaciğer yetmezliği bulunan hastalarda ve ortakaraciğer yetmezliği bulunan hastalarda dozdan 2 saat sonra bağlanmamış olmesartan fraksiyonusırasıyla % 0,26, % 0,34 ve % 0,41 olmuştur.

Orta dereceli karaciğer yetmezliği olan hastalarda, tekrarlayan dozun ardından, olmesartan ortalama EAA'sı eşleşen sağlıklı kontrollerde yine yaklaşık %65 daha yüksektir. Karaciğeryetmezliği olan ve inceleme grubundaki sağlıklı kişilerde olmesartan medoksomil ortalama Cmaksdeğerleri benzerdir.

Orta dereceli veya şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda, günde bir defa 10 mg'lık başlangıç dozu önerilir ve maksimum doz günde bir defa 20 mg'ı aşmamalıdır. Şiddetli karaciğeryetmezliği bulunan hastalarda olmesartan medoksomil değerlendirilmemiştir (Bkz. Bölüm 4.2,

4.3, 4.4).

26

Karaciğer yetmezliği hidroklorotiyazidin farmakokinetiğini anlamlı derecede etkilemez.

İlaç etkileşimleri

Safra asidi ayırıcı madde kolesevelam:

40 mg olmesartan medoksomil ve 3750 mg kolesevelam hidroklorürün sağlıklı gönüllülerde eşzamanlı uygulanması Cmaks değerinde %28 azalma ve olmesartanın EAA'sınde %39 azalma ilesonuçlanmıştır. Olmesartan medoksomil kolesevelam hidroklorürden 4 saat önce uygulandığındaCmaks ve EAA değerlerinde sırasıyla %4 ve %15 azalma olmak üzere daha az etkigözlemlenmiştir. Olmesartanın eliminasyon yarı ömrü eşzamanlı olarak veya kolesevelamhidroklorürden 4 saat önce uygulanmasına bakılmaksızın %50 - 52 azaltılmıştır (bkz. Bölüm4.5).

5.3. Klinik öncesi güvenlik verileri

Olmesartan medoksomil/hidroklorotiyazid kombinasyonlarının toksik potansiyeli, sıçanlarda ve köpeklerde tekrarlamalı doz oral toksisite araştırmaları ile 6 aya kadar değerlendirilmiştir. Busınıftaki diğer tıbbi ürünlerde olduğu gibi, toksikolojik ana hedef organ böbrektir. Olmesartanmedoksomil/hidroklorotiyazid kombinasyonu fonksiyonel renal değişiklikleri (serum üre azotunve serum kreatininde artışlar) indüklemiştir. Yüksek dozajlar, muhtemelen renal birhemodinamik değişim vasıtasıyla (tübüler hipoksi ve tübüler hücre dejenerasyonuyla birliktehipotansiyondan kaynaklanan düşük renal perfüzyon) sıçanların ve köpeklerin böbreklerindetübüler dejenerasyon ve rejenerasyona sebep olmuştur. Ek olarak olmesartanmedoksomil/hidroklorotiyazid kombinasyonu sıçanlarda, kırmızı kan hücreleri parametrelerinde(eritrosit, hemoglobin ve hematokrit) bir düşüşe ve kalp ağırlığında azalmaya sebep olmuştur.

Bu etkiler diğer AT1 reseptörü antagonistleri ve ADE inhibitörleri için de gözlenmiştir ve yüksek olmesartan medoksomil dozajlarının farmakolojik etkisiyle indüklendiği ve tavsiye edilenterapötik dozlarda insanlarla ilgili olmadığı düşünülmektedir.

Kombine olmesartan medoksomil ve hidroklorotiyazid ve yanında münferit bileşenlerin kullanıldığı genotoksisite araştırmaları, klinik açıdan ilgili genotoksik bir aktiviteye ait herhangibir belirti ortaya koymamıştır.

Olmesartan medoksomil ve hidroklorotiyazid kombinasyonunun kanserojen potansiyeli araştırılmamıştır, çünkü klinik kullanım koşullarında iki münferit bileşen için ilgili kanserojenetkilere dair bir kanıt yoktur.

Olmesartan medoksomil/hidroklorotiyazid kombinasyonlarıyla tedavi edilen farelerde veya sıçanlarda teratojeniteye dair kanıt yoktur. Bu sınıf bir tıbbi üründen beklendiği gibi, sıçanlarıngestasyon sırasında olmesartan medoksomil/hidroklorotiyazid kombinasyonlarıyla tedaviedildiklerinde önemli derecede azalan fetal vücut ağırlıklarıyla kanıtlanan fetal toksisitegözlenmiştir (bkz. bölüm 4.3. ve 4.6.).

276. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Tablet çekirdeği

Laktoz monohidrat (inek sütü)

Mikrokristalin selüloz PH 112

Kolloidal silikon dioksit

Hidroksi propil selüloz low

Magnezyum stearat

Film kaplama

Makrogol (PEG) 3350 toz

Talk

Polivinil alkol hidrolize Titanyum dioksit (E171)

Talk-kırmızı demir oksit (E172)

Sarı demir oksit (E172)

6.2. Geçimsizlikler

İlgili değildir.

6.3. Raf ömrü

24 ay.

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25

°6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Alüminyum/alüminyum blister

28 ve 84 film kaplı tabletlik ambalajlar.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıkları Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Generica İlaç San. ve Tic. A.Ş.

Dikilitaş Mah. Yıldız Posta Cad.

34349 Esentepe-İSTANBUL Tel: 0 212 376 65 00Faks: 0 212 213 53 24

28

8. RUHSAT NUMARASI

243/30

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 26.06.2012 Ruhsat yenileme tarihi: -

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

29

¹

²

³

⁴

⁵

⁶

⁷

⁸

⁹

¹⁰

¹¹

¹²