Tigenex 50 Mg İnfüzyonluk Çözelti İçin Toz Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

TİGENEX 50 mg İnfüzyonluk Çözelti için Toz Steril

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Tigesiklin

Her 5 ml TİGENEX flakon intravenöz infüzyon için 50 mg liyofilize tigesiklin tozu içerir. Kullanım için hazırlandığında, çözelti 10mg/ml tigesiklin içermektedir.

Yardımcı maddeler:

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

İntravenöz infüzyon çözeltisi için konsantre toz, steril.

Turuncu renkte liyofilize toz.

İnfüzyon için hazırlanmış çözelti turuncu veya koyu turuncu renkte görünür partikül içermeyen çözeltidir.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

TİGENEX, yalnızca diğer alternatiflerinin uygun olmadığının bilindiği ya da şüphelenildiği durumlarda kullanılmalıdır.

TİGENEX yetişkinlerde aşağıda belirtilen enfeksiyonların tedavisinde endikedir:

- Metisiline dirençli

Staphylococcus aureus

(MRSA) da dahil komplike deri ve deri yapısıenfeksiyonları

- Komplike intraabdominal enfeksiyonlar

- Bakteriyeminin eşlik ettiği vakalar dahil

Streptococcus pneumoniaeHaemophilus influenzaLegionellapneumophilaTİGENEX diyabetik ayak enfeksiyonu tedavisinde endike değildir(bkzBölüm 5.2.).

TİGENEX'in diyabetik ayak enfeksiyonu tedavisinde non-inferior olduğunu göstermek için yapılan klinik çalışma başarısız olmuştur.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/ uygulama sıklığı ve süresi:

İntravenöz yol ile uygulanır; 100 mg başlangıç dozundan sonra 12 saatte bir 50 mg şeklinde kullanılır. Komplike deri ve deri yapısı enfeksiyonları ve komplike intraabdominalenfeksiyonların tedavisinde önerilen tedavi süresi 5-14 gündür. Toplum kökenli bakteriyel

1 / 22

pnömoni için önerilen tedavi süresi 7-14 gündür. Tedavinin süresi, enfeksiyonun şiddeti ve bulunduğu vücut bölgesi ile hastanın klinik ve bakteriyolojik seyrine göre belirlenmelidir.

Uygulama şekli:

TİGENEX intravenöz infüzyon yoluyla uygulanır. İnfüzyon süresi yaklaşık 30-60 dakika arasında olmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliği olan veya hemodiyaliz uygulanmakta olan hastalarda herhangi bir doz ayarlaması gerekmez

(bkzBölüm 5.2).Karaciğer yetmezliği:

Hafif ve orta derecede karaciğer yetmezliği olanlarda hiçbir doz ayarlaması gerekmez (Child Pugh A ve Child Pugh B). İleri derecede karaciğer yetmezliği olanlarda (Child Pugh C),TİGENEX dozu, 100 mg'lık başlangıç dozundan sonra her 12 saatte bir 25 mg'adüşürülmelidir. İleri derecede karaciğer yetmezliği olan hastalar, dikkatli bir şekilde tedaviedilmeli ve tedavi yanıtı monitörize edilmelidir

(bkz., Bölüm 4.4 ve 5.2).Pediyatrik popülasyon:

TİGENEX dişlerde oluşabilecek renk değişikliklerinden dolayı 8 yaşından küçük çocuklarda kullanılmamalıdır. 18 yaşından küçük çocuklarda ise TİGENEX'in güvenlilik ve etkililiğibelirlenmemiş olduğundan bu yaş grubunda kullanımı önerilmemektedir.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı hastalarda doz ayarlaması yapılmasına gerek yoktur

(bkz., Bölüm 5.2).4.3. Kontrendikasyonlar

TİGENEX tigesikline veya ilaç içindeki herhangi bir bileşene karşı aşırı hassasiyeti olduğu bilinen hastalarda kontrendikedir.

Tetrasiklin sınıfı antibiyotiklere karşı aşırı hassasiyeti olan hastaların tigesikline karşı da aşırı hassasiyeti olabilir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

2 / 22

Karşılaştırma ajanı içeren 13 adet Faz 3 ve Faz 4 klinik çalışmanın dahil edildiği toplu analizde, tigesiklin alan hastaların % 4.0'ünde (150/3788) ve karşılaştırma ajanını alanhastaların %3.0'ünde (110/3646) ölüm gerçekleşmiştir; bu da düzeltilmemiş risk farkını % 0.9(%95 CI, 0.1, 1.8) yapmıştır. Bu çalışmaların toplu analizinde, çalışma ağırlığına bağlırastgele etki modeline göre, tigesiklin ve karşılaştırma ajanı tedavisi gören hastalar arasındadüzeltilmiş tüm ölüm sebeplerine bağlı risk farkı %0.6 (%95 CI, 0.1, 1.2) olmuştur. Onaylıendikasyonlar için yapılan tüm çalışmalardaki (pazarlama sonrası çalışmalar da dahil)mortalite analizi tigesiklin ve karşılaştırma ajanı arasında sırasıyla %2.5 (66/2640) ve %1.8(48/2628) düzeltilmiş mortalite oranı göstermiştir. Çalışma ağırlığı ile düzenlenmiş mortaliteiçin ayarlanmış risk farkı %0.6 (%95 CI, 0.0, 1.2)'dir.

Bu artışın nedeni belirlenememiştir. Ölüm genellikle kötüleşen enfeksiyonun, enfeksiyon komplikasyonlarının veya altta yatan komorbiditenin sonucudur. TİGENEX yalnızca diğeralternatiflerinin uygun olmadığının bilindiği ya da şüphelenildiği durumlarda kullanılmalıdır.

Tigesiklin dahil hemen hemen tüm antibakteriyel ajanlar ile tedavide anaflaktik/anaflaktoid reaksiyonlar rapor edilmiştir ve hayati tehlike yaratabilir.

Hemen hemen tüm antibakteriyel ajanlarla, hafif tablolardan yaşamı tehdit edecek dereceye varabilen şiddetli psödomembranöz kolit vakaları bildirilmiştir. Bu nedenle herhangi birantibiyotik tedavisinden sonra diyare yakınması ile gelen hastalarda bu tablonun düşünülmesiönemlidir.

Komplike intraabdominal enfeksiyonu olan hastalarda yapılan klinik çalışmalarda ameliyat yaralarının iyileşmemesi durumu süperenfeksiyon ile ilişkilendirilmiştir. İyileşmeyen yaradurumunun var olduğu hastalar süperenfeksiyonun belirlenmesi açısından izlenmelidir.Süperenfeksiyon gelişen hastalar, özellikle nozokomiyal pnömoni, kötü sonuçlar ile ilişkiligörünmektedir. Hastalar süperenfeksiyon gelişme riskine karşı yakınen takip edilmelidir.TİGENEX tedavisi başlangıcından sonra komplike deri ve deri yapısı enfeksiyonları veyakomplike intraabdominal enfeksiyonlar dışındaki bir enfeksiyon odağı belirlenirse var olanspesifik enfeksiyon tipinin tedavisinde etkili olduğu gösterilmiş alternatif bir antibakteriyeltedaviye başlanması değerlendirilmelidir.

Ölüm ile sonuçlanan karaciğer yetmezliği vakalarının da dahil olduğu kolestatik karaciğer hasarı vakaları tigesiklin tedavisi alan hastalarda rapor edilmiştir. Tigesiklin ile tedavi edilenhastalarda altta yatan durum veya çoklu ilaç kullanımından dolayı karaciğer yetmezliğigörülebilir.

Kolestazın tigesiklin farmakokinetiğine etkisi tam olarak saptanmamıştır. Toplam tigesiklin atılımının yaklaşık %50'si safradan atılır. Bu yüzden kolestazı olan hastalar yakındanizlenmelidir.

Glisilsiklin sınıfı antibiyotikler, yapısal olarak tetrasiklin sınıfı antibiyotiklere benzerler. Tigesiklin tetrasiklin grubu antibiyotiklere benzer bir yan etki profili gösterebilir. Bu yanetkiler; ışığa hassasiyet, psödotümör serebri, pankreatit ve anti-anabolik etkiler (yükselmişBUN, azotemi, asidoz ve hiperfosfatemi) olabilir. Tetrasiklinlerde olduğu gibi TİGENEXkullanımı ile pankreatit rapor edilmiştir. Bu nedenle tetrasiklin sınıfı antibiyotiklere aşırıduyarlılığı olan hastalarda kullanımdan kaçınılmalıdır.

3 / 22

Tigesiklin tedavisi ile ilişkili olarak ciddi boyutlara varabilen akut pankreatit (sıklık: yaygın olmayan) görülmüştür

(bkz., Bölüm 4.8).

Tigesiklin almakta olan hastalarda akut pankreatitidüşündüren klinik belirtiler, bulgular veya laboratuvar anormallikleri geliştiğinde akutpankreatit tanısı düşünülmelidir. Rapor edilen olguların çoğu, en az bir haftalık tedavidensonra gelişmiştir. Pankreatit için bilinen risk faktörleri taşımayan hastalarla ilgili olgular raporedilmiştir. Hastalar, tigesiklin tedavisinin kesilmesinden sonra genellikle düzelmektedir.Pankreatit geliştiği düşünülen hastalarda tigesiklin tedavisinin kesilmesi düşünülmelidir.

Altta yatan ciddi bir hastalığı olan kişilerde enfeksiyon tedavisinde tigesiklin kullanım deneyimleri sınırlıdır.

Komplike deri ve deri altı doku enfeksiyonlarındaki klinik çalışmalarda tigesiklin ile tedavi edilen hastalarda en sık görülen enfeksiyonlar selülit (%58.6) ve onu takiben majör absedir(%24.9). Klinik araştırmalara, immün sistemi baskılayan dekübit ülseri enfeksiyonu gibi alttayatan ciddi hastalığı olanlar veya 14 günden uzun bir süre tedaviye ihtiyacı olan birenfeksiyonu (örneğin nekrotizan fasiit) olan hastalar dahil edilmemiştir. Diyabet (%25.8),periferik vasküler hastalık (%10.4), intravenöz ilaç bağımlılığı (%4) ve HIV pozitifenfeksiyon (%1.2) gibi komorbid faktörü olan çok az hasta dahil edilmiştir. Ayrıca eşzamanlıbakteriyemisi olan hastaların (%3.4) tedavisinde sınırlı deneyim vardır. Bu yüzden bu türhastaları tedavi ederken dikkatli olunması tavsiye edilir. Diyabetik ayak enfeksiyonu olan birhasta grubunda yapılan çalışma sonuçlarında tigesiklin karşılaştırılan ilaca göre daha azetkililik göstermiştir. Bu yüzden tigesiklinin bu hastalarda kullanımı önerilmez.

Komplike intraabdominal enfeksiyonlardaki klinik çalışmalarda tigesiklin ile tedavi edilen hastalarda en sık görülen enfeksiyonlar komplike apandisit (%50.3) ve onu takiben daha azraporlanan komplike kolesistit (%9.6), barsak perforasyonu (%9.6) intra abdominal abse(%8.7), ve gastrik ve duodenal ülser (%8.3), peritonit (%6.2), komplike divertikülittir (%6.0).Bu hastaların %77.8'inde cerrahi olarak ortaya çıkan peritonit mevcuttur. Altta yatan ciddi birhastalığı olan (APACHE II skoru > 15 (%3.3)) veya cerrahi olarak ortaya çıkan çoklu intraabdominal abseler (%11.4) gibi bağışıklık sistemini baskılanmış sınırlı sayıda hasta vardır. Eşzamanlı bakteriyemi (%5.6) hastalarında tedavide sınırlı deneyim mevcuttur. Bu yüzden buhastaların tedavisi sırasında dikkatli olunmalıdır. Sıçanlarda yapılan tigesiklin çalışmalarınınsonuçlarında, kemikte renk değişmesi gözlemlenmiştir. TİGENEX, insanlarda diş gelişimisırasında uygulandığında dişlerde kalıcı renk değişimi ile ilişkili olabilir.

Klinik olarak belirgin barsak perforasyonundan sonra komplike intraabdominal enfeksiyonu olan hastalarda tigesiklin monoterapisi düşünüldüğünde kaçınılmalıdır. Faz III komplikeintraabdominal enfeksiyon çalışmalarında (n=1642), barsak perforasyonu ve sepsis/septik şokgelişen 6 hasta tigesiklin ile ve 2 hasta imipenem/cilastatin ile tedavi edilmiştir. Tigesiklinuygulanan 6 hastanın APACHE II skorları (ortalama=13), imipenem/cilastatin uygulanandiğer 2 hastaya (APACHE II değeri = 4 ve 6) göre daha yüksektir. Her iki tedavi grubuarasındaki temel APACHE II skorlarının farklılığı ve hasta sayısının azlığından dolayı, busonucun tedavi ile ilişkisi kanıtlanamaz.

Toplam bilirubin konsantrasyonu, protrombin zamanı ve transaminaz artışı tigesiklin ile tedavi edilen hastalarda görülmüştür. Tigesiklin tedavisi alan hastalarda önemli karaciğeryetmezliği ve fonksiyon bozukluğu olan izole olgular bildirilmiştir. Bu hastalardan

4 / 22

bazılarında birden fazla eş zamanlı ilaç kullanımı mevcuttur. Tigesiklin tedavisi sırasında anormal karaciğer fonksiyon testleri gelişen hastalar karaciğer fonksiyonlarının dahakötüleşmesi ihtimaline karşı izlenmeli ve tigesiklin tedavisine devam etmenin riskleri veyararları değerlendirilmelidir. İlacın kesilmesinden sonra karaciğer yetmezliği ortayaçıkabilir.

Hastane kökenli pnömonisi (ventilatör ilişkili pnömoni dahil) olan hastalar ile yapılmış bir çalışma TİGENEX'in etkililik ve güvenliliği açısından başarısız olmuştur. Bu çalışmada,hastalar tigesiklin (başlangıçta 100 mg, daha sonra her 12 saatte bir 50 mg) veya karşılaştırmailacı uygulanacak şekilde randomize edilmiştir. Ayrıca, hastaların belirlenen ek tedavilerialmasına izin verilmiştir. Ventilatör ilişkili pnömoni hastalarından oluşan ve tigesiklin verilenalt grupta, karşılaştırma ilacı ile kıyaslandığında, daha düşük tedavi oranları (klinik olarakdeğerlendirilebilir popülasyon için %70, 1'e karşı %47.9) ve daha yüksek mortalite (15/122[% 12.3]e karşı 25/131 [%19.1]) gözlenmiştir.

Ventilatör ilişkili pnömoni tanısı ve bu zeminde gelişen bakteriyemisi olan hastalardan tigesiklin tedavisi görenlerde karşılaştırma ajanı ile tedavi görenlere oranla daha yüksekmortalite görülmüştür (9/18 [%50.0]'a karşı 1/13 [%7.7]).

Clostridium difficileC. difficildmn

çoğalmasına neden olur.

C. difficile,C.diffıcile

''nin hipertoksin üreten türleri morbidite ve mortalitede artışa neden olur.Psödomembranöz kolit, antibiyotik kullanan tüm diyare hastalarında dikkate alınmalıdır. Budurumun antibakteriyel ajanların verilişinden 2 ay sonra ortaya çıktığı rapor edildiği içinmedikal hikayeye dikkat edilmelidir.

Psödomembranöz kolitten şüpheleniliyorsa veya tespit edilmişse

C. difficile'yeC. difficile'ye

yönelik antibiyotik tedavisi ve cerrahi değerlendirme başlatılmalıdır.

Klinik açıdan belirgin barsak perforasyonu veya kaçınılmaz sepsis ya da septik şok tablosuna sekonder komplike karın-içi enfeksiyonları olan ciddi derecede hastalara, tigesiklin tedavisiuygulanması durumunda, kombine antibakteriyel tedavi verilmesinin gerekliliğidüşünülmelidir.

Tigesiklinin antikoagülanlarla birlikte uygulanması durumunda hastalar, protrombin zamanı veya uygun olan diğer antikoagülasyon testleriyle izlenmelidir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Çalışmalar sadece yetişkinlerde yapılmıştır.

5 / 22

Bir ilaç etkileşim çalışmasında TİGENEX (100 mg'ın ardından her 12 saatte bir 50 mg) ve digoksin (0.5 mg'ın ardından 24 saatte bir 0.25 mg) sağlıklı gönüllülere uygulanmıştır.Tigesiklin, digoksinin Cmax'ında hafif (%13) düşüşe yol açmış fakat EAA (eğri altında kalanalan) ya da klirensini etkilememiştir. Cmax'daki bu ufak değişiklik, EKG intervalölçümlerindeki değişiklikler ile degösterildiği üzere, digoksinin kararlı-durum

farmakodinamiğini değiştirmemiştir. Tigesiklinin önerilen dozu yetişkin sağlıklı gönüllülerle uygulandığında digoksinin klirensini (0.5 mg'ı takiben günlük 0.25 mg) veya emilimhızı/kapsamını etkilemez. Ayrıca, digoksin de tigesiklinin farmakokinetik profili üzerindeherhangi bir etkiye yol açmamıştır. Bu nedenle, TİGENEX'in digoksin ile birlikte kullanıldığıdurumlarda herhangi bir doz ayarlamasına gerek yoktur.

Sağlıklı gönüllülere TİGENEX (100 mg ve ardından her 12 saatte bir 50 mg) ile varfarinin (25 mg tek doz) birlikte uygulanması ile R-varfarin ve S-varfarin klirenslerinde, sırasıyla,%40 ve %23 azalma, Cmaks değerinde sırasıyla %38 ve %43 artma ve EAA'de ise, sırasıyla,%68 ve %29 artış meydana gelmiştir. Bu etkileşim mekanizması henüz aydınlatılmamıştır.

Tigesiklin, varfarinin INR (International normalized ratio, PT) üzerine etkilerini önemli düzeyde değiştirmemiştir. Ayrıca varfarin, tigesiklinin farmakokinetik profilinideğiştirmemiştir.

Tigesiklinin varfarin ile birlikte uygulandığı hallerde, protrombin zamanı ya da uygun olan bir başka antikoagulasyon testi ile monitorizasyon yapılması uygun olur. Varfarin tigesiklinfarmakokinetik profilini etkilememiştir.

İnsan karaciğer mikrozomları ile yapılan

in vitro

çalışmalarda, sitokrom P450 (CYP) izoformlarından 1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 ve 3A4 aracılığıyla gerçekleşen metabolizmalarıntigesiklin ile inhibe edilmediği gösterilmiştir. Bu nedenle TİGENEX'in, bu enzimlerlemetabolize olan diğer ilaçların metabolizmalarını değiştirmesi beklenmez.

Ayrıca, tigesiklin kapsamlı olarak metabolize olmadığı için, bu izoformları inhibe eden ya da uyaran ilaçların tigesiklinin klirensini etkilemeleri de beklenmemektedir. In vitro ortamdatigesiklin CYP450 enziminin ne kompetitif inhibitörü ne de geri dönüşümsüz inhibitördür.

In vitro çalışmalarda tigesiklin ile diğer sık kullanılan antibiyotik sınıfları arasında antagonizma gözlenmemiştir.

Antibiyotiklerin oral kontraseptiflerle birlikte kullanımı, oral kontraseptif etkinliğini azaltabilir.

Bir in vitro çalışmaya göre tigesiklin bir P-gp substratıdır. P-gp inhibitörleri (örn. ketakonazol veya siklosporin) veya P-gp indükleyicileri (örn. rifampisin) ile birlikte kullanılmasıtigesiklinin farmakokinetiğini etkileyebilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Özel popülasyonlara ilişkin herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyona ilişkin herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

6 / 22

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar uygun ve etkili bir doğum kontrol yöntemi kullanmalıdır.

Antibiyotiklerin oral kontraseptiflerle birlikte kullanımı, oral kontraseptif etkinliğini azaltabilir.

Gebelik dönemi

Gebelerde tigesiklin kullanımına dair hiçbir veri yoktur ya da sınırlı veri vardır. Hayvan deneylerinin sonuçları, TİGENEX'in üreme toksisitesine sebep olduğunu göstermiştir (Bkz.Bölüm 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

Yüksek kalsiyum döngüsü ile dokulardaki zenginleşmeye ve kalsiyum şelat komplekslerinin oluşumuna bağlı olarak tetrasiklin sınıfı antibiyotiklerde bilindiği gibi tigesiklin hamileliğinikinci yarısında ve 8 yaşından küçük çocuklarda kullanıldığında kalıcı diş hasarı (renkdeğişimi ve mine bozukluğu) ve fetüste osifikasyon prosesinde gecikmeye sebep olabilir.TİGENEX gebelikte, klinik durum tigesiklin ile tedavi gerektirmedikçe kullanılmamalıdır.Tigesiklin, doğum öncesi ve sırasında kullanılmak üzere araştırılmamıştır. TİGENEX gerekliolmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

Bu ilacın insan sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Hayvanlarda mevcut farmakodinamik/toksikolojik veriler sütte tigesiklin/metabolitlerin atılımını göstermiştir.(Bkz. Bölüm 5.3). Bu risk yenidoğanlar/bebekler için göz ardı edilemez. Emzirmeninkesilmesi veya çocuğun emzirilmesinin yararı ve kadının tedavisinin yararı dikkate alınaraktigesiklin tigesiklin tedavisinden vazgeçilmesine/bırakılmasına karar verilmelidir.

Üreme yeteneği/Fertilite

EAA (eğri altında kalan alan) baz alınarak insandaki günlük dozun 4.7 katı dozda tigesiklin uygulanması ile sıçanlarda çiftleşme ve fertilite üzerinde bir etki gözlemlenmemiştir. Dişisıçanlarda aynı dozlar tigesiklin uygulanmasının ardından yumurtalık veya estrus siklusundaetkin madde ile ilişkili etkiler gözlemlenmemiştir. İnsanlarda fertilite üzerine yeterli bilgibulunmamaktadır.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

TİGENEX baş dönmesine yol açabilir ve bu nedenle araç veya makina kullanma yeteneğini bozabilir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Faz III ve IV klinik çalışmalarda tigesiklin ile tedavi edilen toplam komplike deri ve deri yapısı enfeksiyonları ve komplike intraabdominal enfeksiyonlar hasta sayısı 2393'tür.

Klinik çalışmalarda ilaç ile alakalı acil tedavi gerektiren en sık bildirilen yan etkiler geri dönüşümlü bulantı (%21) ve kusmadır (%13). Genellikle bu yan etkiler erken dönem

7 / 22

(tedavinin 1-2 günü) görülür ve genellikle hafif veya orta şiddettedir.

TİGENEX ile bildirilen yan etkiler klinik çalışmaları ve pazarlama sonrası deneyimleri içermekte olup aşağıda listelenmiştir.

İstenmeyen etkiler aşağıdaki kategorilere göre listelenmiştir: Çok yaygın (> 1/10); yaygın (>1/100 ila < 1/10); yaygın olmayan (> 1/1.000 ila <1/100); seyrek (> 1/10.000 ila < 1/1.000);çok seyrek (< 1/10.000); bilinmiyor eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor.

Tigesiklin ile elde edilen pazarlama sonrası deneyimler spontan raporlardan elde edilmiş olup sıklıkları tahmin edilememektedir. Bu yüzden bilinmiyor olarak sınıflandırılmışlardır.

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar:

Yaygın: Pnömoni, abse, enfeksiyonlar, sepsis/septik şok

Kan ve lenfatik sistem hastalıkları:

Yaygın: Aktive parsiyel tromboplastin zamanında uzama (aPTT), protrombin zamanında uzama (PT)

Yaygın olmayan: Trombositopeni, enternasyonal normalize oranda (INR) artma Bilinmeyen: Hipofibrinojenemi

Bağışıklık sistemi hastalıkları:

Bilinmiyor: Anaflaktik/anaflaktoid reaksiyonlar*

(bkzBölüm 4.3 ve 4.4)

Metabolizma ve beslenme hastalıkları:

Yaygın: Bilirubinemi, hipoglisemi, hipoproteinemi

Sinir sistemi hastalıkları:

Yaygın: Baş dönmesi

Vasküler hastalıklar:

Yaygın: Flebit

Yaygın olmayan: Tromboflebit

Gastrointestinal hastalıklar:

Çok yaygın: Bulantı, kusma, diyare Yaygın: Karın ağrısı, anoreksi, dispepsiYaygın olmayan: Akut pankreatit

Hepato-biliyer hastalıklar:

Yaygın: Serum aspartat aminotransferaz (AST) yüksekliği, serum alanin aminotransferaz (ALT) yüksekliği, hiperbilirubinemi.

Yaygın olmayan: Sarılık, karaciğer hasarı (çoğunlukla kolestatik)

Bilinmiyor: Karaciğer yetmezliği*

(bkz., 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri)Deri ve deri altı dokusu hastalıkları:

Yaygın: Kaşıntı, döküntü

8 / 22

Bilinmiyor: Steven-Johnson sendromu dahil ciddi deri reaksiyonları*

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar:

Yaygın: Baş ağrısı, anormal doku iyileşmesi, enjeksiyon bölgesi reaksiyonları Yaygın olmayan: Enjeksiyon bölgesinde inflamasyon, ağrı, ödem ve flebit.

Araştırmalar:

Yaygın: Serumda amilaz yükselmesi, kan üre azotunda yükselme (BUN).

*Pazarlama sonrası yaşanan advers reaksiyonlar

Antibiyotik sınıf etkileri:

Hafif düzeyden yaşamı tehdit edici boyutlara kadar değişik düzeylerde psödomembranöz kolit.

(bkzBölüm 4.4)

Mantarlar dahil duyarlı olmayan organizmalarda çoğalma

(bkz., Bölüm 4.4).

Tetrasiklin sınıf etkileri:

Glisilsiklin sınıfı antibiyotikler, yapısal olarak tetrasiklin sınıfı antibiyotiklere benzemektedir. Tetrasiklin sınıfına özgü advers reaksiyonlar arasında fotosensitivite, psödotümör serebri,pankreatit ve anti anabolik etki (kan üre azotunda (BUN) yükselme, azotemi, asidoz,hiperfosfatemi) bulunmaktadır

(bkz., Bölüm 4.4).

Tigesiklin, diş gelişimi sırasında kullanıldığında dişlerde kalıcı renk değişikliğine neden olabilir

(bkz., Bölüm 4.4).

Faz 3 ve 4 komplike deri ve deri yapısı enfeksiyonları ve komplike intraabdominal enfeksiyonların klinik çalışmalarında, enfeksiyonla ilgili ciddi advers etkiler, tigesiklin iletedavi gören hastalarda karşılaştırma ajanına göre daha sık rapor edilmiştir (%7.1'e karşılık%5.3). Sepsis/septik şok açısından karşılaştırma ajanı (%1.1) ile tigesiklin (%2.2)karşılaştırıldığında belirgin bir fark gözlenmiştir.

AST ve ALT anormallikleri tigesiklin ile tedavi edilen hastalarda tedaviden sonra, karşılaştırıldığı ilacı kullanan hastalarda ise tedavi sırasında, daha sık görülmüştür.Karşılaştırma ilacı kullanılan 13 adet faz 3 ve faz 4 çalışmalarının toplu analizinde, tigesiklinalan hastaların %2.4'ünde (54/2216) ve karşılaştırma ilaçları alan hastaların %1.7'sinde(37/2206) ölüm bildirilmiştir.

Bu çalışmaların birleştirilmiş analizinde karşılaştırma ilacı alan hastalar ile tigesiklin alan hastalar arasında tüm ölüm sebeplerinin risk farkı %0.9 (%95 CI 0.1, 1.8) olarak bulunmuştur.

Bu çalışmaların toplu analizinde, çalışma ağırlığına bağlı rastgele etki modeline göre, tigesiklin ve karşılaştırma ajanı tedavisi gören hastalar arasında tüm ölüm sebeplerine bağlıdüzeltilmiş risk farkı %0.6 (%95 CI, 0.1, 1.2) olmuştur.

Tigesiklin ile karşılaştırma ajanı arasında enfeksiyon tipine göre önemli bir farklılık gözlenmemiştir. Konu ile ilgili olarak dengeli sonuçların elde edilmeme nedenitanımlanamamıştır. Genel olarak ölümler, altta yatan komorbidite veya enfeksiyonunkötüleşmesi ya da komplikasyonları sonucu meydana gelmiştir.

9 / 22

TİGENEX tedavisi sırasında en sık bildirilen acil tedavi gerektiren advers reaksiyonlar bulantı %26 (%17'si hafif, %8'i orta şiddette, %1'i şiddetli) ve kusma %18 (%11'i hafif, %6'sı ortaşiddette, %1'i şiddetli) olmuştur. Bulantı ve kusma genellikle tedavinin başlangıcında (1.-2.günlerde) ortaya çıkmıştır.

Özel Popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Pediyatrik popülasyon

Çoklu doz farmakokinetik (PK) çalışmasında çok limitli güvenlik verisi elde edilmiştir. Bu çalışmada tigesiklin ile yeni veya beklenmedik bir güvenlilik profili gözlenmemiştir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi'ne (TÜFAM) bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr;e-posta: [email protected]; Tel: 0 800 314 00 08; Faks: 0 312 218 35 99)

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Doz aşımı durumunda uygulanacak tedavi ile ilgili spesifik bir bilgi yoktur. TİGENEX'in sağlıklı gönüllülerde tek doz olarak 300 mg (60 dakika içinde, intravenöz) şeklindeuygulanması, bulantı ve kusmanın artmasına yol açmıştır. Tigesiklinin hemodiyaliz ileanlamlı miktarda atılımı mümkün değildir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik Özellikler

Farmakoterapötik grup: Sistemik kullanılan antibakteriyel ilaçlar, Tetrasiklinler ATC kodu: J01AA12

Etki mekanizması:

tigesiklin, bakterilerde ribozomların 30S alt ünitesine bağlanarak amino-acyl tRNA moleküllerinin ribozomun A bölgesine girmesini bloke eder ve protein translasyonunu inhibeeder. Bu, uzayan peptid zincirine aminoasit moleküllerinin girişini engeller. Buna ek olaraktigesiklin, ribozomal korunma ve efluks gibi iki önemli tetrasiklin direnç mekanizmasına karşıgelme özelliğine sahiptir. Bu nedenle tigesiklinin, geniş bir bakteriyel patojen spektrumunakarşı

in vitroin vivoEnterobacteriaceae

'lardatigesiklin ile minosikline dirençli suşlar arasında efluks pompasına bağlı çoklu ilaç direnci(MDR) gösterilmiştir.

Tigesiklin ile diğer birçok antibiyotik arasında hedef çapraz direnç gözlemlenmemiştir.

In vitro

çalışmalarda, tigesiklin ile sık kullanılan diğer antibiyotikler arasında herhangi birantagonist etkiye rastlanılmamıştır.

Tigesiklin

ProteeaePseudomonas aeruginosa(Proteus spp., Providencia spp. veMorganella spp.) Enterobacteriaceae

'ın diğer türlerine nazaran genellikle tigesikline karşıdaha az duyarlıdır. Her iki gruptaki duyarlılığın azalması spesifik olmayan AcrAB çoklu ilaç

10 / 22

efluks pompasının fazla ekspresyonuna bağlanmaktadır.

Acinetobacter baumannif de

duyarlılığın azalması AdeABC efluks pompasının fazla ekspresyonuna bağlanmaktadır.

Tigesiklin genellikle bakteriostatik olarak değerlendirilmektedir. Minimum inhibitör konsantrasyonun (MİK) 4 katı konsantrasyonda tigesiklin ile

EnterococcusStaphylococcus aureusEscherichia coliyeNeisseria gonorrhea

''ya karşı tigesiklin ile kısmi bakterisidal etki ve 3-logazalma gözlemlenmiştir.

Tigesiklin ayrıca,

S. PneumoniaeH. influenzaeL. pneumophila

gibi yaygın solunum yolu suşlarına karşı bakterisidal etki göstermiştir.

Mümkün olduğu takdirde, klinik mikrobiyoloji laboratuvarı, yerel hastaneler ve uygulama alanlarında kullanılan antimikrobiyal ilaçlara ait kümülatif

in vitro

duyarlılık test sonuçlarını,nozokomiyal ve toplum kökenli patojenlerin duyarlılık profilini tanımlayan periyodikraporları hekimlere sunmalıdır. Bu raporlar, hekimlerin en etkili antimikrobiyal ilacıseçmelerinde yardımcı olacaktır.

Avrupa Komitesi Antimikrobiyal Duyarlılık Testi (EUCAST) tarafından yayınlanan minimum inhibe edici konsantrasyon (MİK) eşik değerleri aşağıdaki gibidir.

Staphylococcus spp.

S < 0.5 mg/L ve R > 0.5 mg/L

S. pneumoniaeStreptococcus spp.

S < 0.25 mg/L ve R > 0.5 mg/L

Enterococcus spp.

S < 0.25 mg/L ve R > 0.5 mg/L

Enterobacteriaceae

S < 1(^A) mg/L ve R > 2 mg/L

(^A) Tigesiklin

Proteus, ProvidenciaMorganella spp.

karşı azalmış in vitro aktiviteye sahiptir.

Anaerobik bakteriler için polimikrobiyal intra abdominal enfeksiyonlarda klinik olarak etkililik kanıtları olmakla birlikte MİK değerleri, farmakokinetik/farmakodinamik PK/PDverileri ve klinik çıktılar arasında bir korelasyon yoktur. Bu yüzden duyarlılık eşik değeriverilmemiştir. Bilinmelidir ki

BacteroidesClostridium

cins organizmalar için MİKdağılımı geniş olup 2 mg/L tigesiklini aşan değerleri içerebilir.

Tigesiklinin enterekoklara karşı klinik etkililiği olduğuna dair sınırlı kanıt bulunmaktadır. Bunun yanında klinik çalışmalarda polimikrobiyal intra abdominal enfeksiyonların tigesiklintedavisine yanıt verdiği gösterilmiştir.

Duyarlılık:

Edinilmiş direnç prevalansı coğrafik bölgelere göre ve belirli türler için zamana göre değişkenlik gösterebilir; bu nedenle, özellikle şiddetli enfeksiyonların tedavisinde dirençleilgili lokal bilgi bulunması çok önemlidir. Aşağıda yer alan bilgiler, mikroorganizmalarıntigesikline duyarlı olup olmayacağını belirlemeye yönelik tahmini bir kılavuz niteliğindedir:

11 / 22

Patojen_

Gram pozitif aeroblar:_

Enterococcus türleri Staphylococcus aureus

^{1 2}

Staphylococcus epidermidis Staphylococcus haemolyticusStreptococcus agalactiae

²

Streptococcus anginosus² (S. anginosus, S. intermediusS. constellatus

dahil)

Streptococcus pyogenes²

Viridans grup streptococci

Gram negatif aeroblar_

Citrobacter freundii²

Citrobacter koseri Escherichia coli²

Klebsiella oxytoca²

Anaerob bakteriler_

Clostridium perfringens?

Peptostreptococcus?

Prevotella

spp.

Kazanılmış direncin problem olabileceği türler_

Gram negatif aeroblar

Acinetobacter baumannii Burkholderia cepaciaEnterobacter aerogenesEnterobacter cloacae²

Klebsiella pneumoniae

²

Morganella morganii Proteus spp.

Providencia spp.

Serratia marcescens Stenotrophomonas maltophilia

Aeroblar

Bacteroides _ fragilis group ?

_

Kalıtsal olarak dirençli organizmalar

Pediyatrik popülasyon

Açık-etiketli, artan çoklu doz çalışmasında, 8 ila 11 yaşları arasında klAE veya kDYDE'li 39 çocuğa tigesiklin (0.75, 1 veya 1.25 mg / kg) uygulandı. En fazla 14 ardışık gün olmak üzere,4. günde veya sonrasında oral antibiyotiğe geçme seçeneği ile tüm hastalar en az 3 ardışık günboyunca IV tigesiklin aldılar.

Klinik iyileşme son dozun uygulanmasından 10 ve 21 gün sonra değerlendirildi.

Modifiye tedavi etme amaçlı (mITT) popülasyon sonuçlarındaki klinik cevabın özeti aşağıdaki tabloda gösterilmiştir.

Klinik tedavi / mITT popülasyonu
	0.75 mg/kg	1 mg/kg	1.25 mg/kg
Endikasyon	n/N (%)	n/N (%)	n/N (%)
kİAE	6/6 (100.0)	3/6 (50.0)	10/12 (83.3)
kDYDE	3/4 (75.0)	5/7 (71.4)	2/4 (50.0)
Genel	9/10 (90.0)	8/13 (62.0%)	12/16 (75.0)

Bu çalışmada birlikte kullanılan başka antibiyotikler de olduğu için, gösterilen etkinlilik verileri dikkatli incelenmelidir. Ayrıca, az hasta sayısı da dikkate alınmalıdır.

Direnç

Avrupa'da yapılan gözlem çalışmalarında tigesikline duyarlı olduğu belirlenen suşlarda direnç seyrek olarak görülmüştür. Tigesiklin ile diğer antibiyotikler arasında hiçbir çapraz dirençgelişimi olmamıştır. Tigesiklin, tetrasiklin için iki önemli direnç mekanizması olan ribozomalkorunma ve efluksa karşı gelme özelliğine sahiptir.

In vitroKlinik etkililik ve güvenlilik

Komplike Deri ve Deri Yapısı Enfeksiyonları:

Tigesiklinin, yetişkinlerde komplike deri ve deri yapısı enfeksiyonlarının tedavisindeki (kDYDE) etkinliği iki randomize, çift-kör, aktif kontrollü, çokuluslu ve çok merkezli (çalışma300 ve 305) çalışmada değerlendirilmiştir. Bu çalışmalarda 5-14 gün arasında uygulananTigesiklin (100 mg başlangıç dozu takiben her 12 saatte bir 50 mg I.V.), vankomisin (12saatte bir 1 gr I.V.)/aztreonam (12 saatte bir 2 gr I.V.) ile karşılaştırılmıştır. Bu çalışmalara,yara enfeksiyonları ve selülit (>10 cm, cerrahi girişim/drenaj gerektiren veya altta yatankomplike hastalığı olan), major abseler, enfekte ülserler ve yanık gibi komplike derinyumuşak doku enfeksiyonu olan hastalar alınmıştır. Etkililik için primer son nokta,iyileşmenin değerlendirildiği vizitte (TOC -Test of Cure), klinik açıdan değerlendirilebilirgrup (CE-Clinically Evaluable) ile klinik modifiye tedaviye niyet grubundaki (c-mITT:clinical modified intent-to-treat) hastalardaki klinik yanıt oranıdır.

(bknzTablo 1)

Mikrobiyolojik olarak değerlendirilebilinen hastalarda TOC'daki klinik iyileşme oranıaşağıdaki tabloda verilmiştir.

13 / 22

Tablo 1: Komplike Deri ve Deri Yapısı Enfeksiyonlarında5-14 günlük Tedavi Sonucunda Klinik Yanıt Oranlan

Tigesiklina Vankomisin/ Aztreonamb n/N (%) n/N (%) Çalışma 300 CE 165/199 (82.9) 163/198 (82.3) c-mITT 209/277 (75.5) 200/260 (76.9) Çalışma 305 CE 200/223 (89.7) 201/213 (94.4) c-mITT 220/261 (84.3) 225/259 (86.9)

a başlangıçta 100 mg, daha sonra her 12 saatte bir 50 mg b Vankomisin (her 12 saatte bir 1 g I.V.) / Aztreonam (her 12 saatte bir 2 g I.V.)

Tigesiklin, diyabetik ayak enfeksiyonlu hastalarda ertapenem ile karşılaştırmalı yapılan çalışmada eşdeğerlik kriterini karşılamamıştır.

Komplike İntraabdominal Enfeksiyonlar:

Tigesiklinin yetişkinlerde komplike intraabdominal enfeksiyonların (kIAE) tedavisindeki etkililiği, iki randomize, çift-kör, aktif kontrollü, çokuluslu ve çok merkezli çalışmada(çalışma 301 ve 306) değerlendirilmiştir. Bu çalışmalarda 5-14 gün süreyle uygulananTigesiklin (100 mg'lık başlangıç dozunu takiben her 12 saatte bir 50 mg I.V.)imipenem/silastatin (her 6 saatte bir 500 mg I.V.) ile karşılaştırılmıştır. Bu çalışmalaraapandisit, kolesistit, divertikülit, gastrik/duodenal perforasyon, intraabdominal abse, barsakperforasyonu ve peritonit gibi komplike tanılı hastalar dahil edilmiştir. Primer etkinlik sonnoktası, iyileşme değerlendirmesi vizitinde (TOC) mikrobiyolojik açıdan değerlendirilebilirpopülasyon (ME) ile mikrobiyolojik modifiye tedaviye niyet popülasy onundaki (m-mITT)klinik yanıttır

(bknzTablo 2).

Mikrobiyolojik olarak değerlendirilebilinen hastalardaTOK'daki klinik iyileşme oranı aşağıdaki tabloda verilmiştir.

Tablo 2: Komplike İntraabdominal Enfeksiyonlarda 5-14 gün Süreli Tedaviyi Değerlendirenİki Pivotal Çalışmadaki Klinik İyileşme Oranlan__

Tigesiklina n/N ( % ) İmipenem/Silastatinb n/N (%) Çalışma 301 ME 199/247 (80.6) 210/255 (82.4) m-mITT 227/309 (73.5) 244/312 (78.2) Çalışma 306 ME 242/265 (91.3) 232/258 (89.9) m-mITT 279/322 (86.6) 270/319 (84.6)

a Başlangıçta 100 mg dozdan sonra her 12 saatte bir 50 mg b İmipenem/Silastatin (her 6 saatte bir 500 mg)

Toplum Kökenli Bakteriyel Pnömoni

Tigesiklin, erişkinlerde yapılan randomize, çift-kör, aktif-kontrollü, çok uluslu, çok merkezli iki çalışmada toplum kökenli bakteriyel pnömoninin tedavisi açısından değerlendirilmiştir(çalışma 308 ve 313). Bu çalışmalarda Tigesiklin (100 mg intravenöz başlangıç dozununardından her 12 saatte bir 50 mg), levofloksasin (her 12 veya 24 saatte bir 500 mg intravenöz)

14 / 22

ile karşılaştırmıştır. Bir çalışmada (çalışma 308), en az 3 günlük intravenöz tedaviden sonra her iki tedavi kolunda oral levofloksasin'e (günde 500 mg) geçişe izin verilmiştir. Tedavinintoplam süresi 7-14 gündür. Çalışmalara, hospitalizasyon ve intravenöz tedavi gerekentoplumdan edinilmiş bakteriyel pnömoni hastaları dahil edilmiştir. Primer etkinlik sonnoktası, klinik açıdan değerlendirilebilir (CE) ve klinik açıdan modifiye tedavi ilacını en azbir kez alan hastaların (c-mITT) ko-primer popülasyonlarında, iyileşmenin değerlendirildiğivizitteki (Test of Cure-TOC) klinik yanıttır (bkz., Tablo 2). Mikrobiyolojik açıdandeğerlendirilebilir hastalarda, patojene göre TOC'da görülen klinik iyileşme oranlarıTablo 3'de sunulmaktadır.

Tablo 3: Toplum Kökenli Bakteriyel Pnömoni'de Yapılan İki Çalışmada Toplam 7-14 Gün Süreli Tedaviden Sonra Klinik İyileşme Oranları

Tigesiklina n/N (%) Levofloksasinb n/N (%) %95 CIc Çalışma 308d CE 125/138 (90.6) 136/156 (87.2) (-4.4, 11.2) c-mITT 149/191 (78) 158/203 (77.8) (-8.5, 8.9) Çalışma 313 CE 128/144 (88.9) 116/136 (85.3) (-5.0, 12.2) c-mITT 170/203 (83.7) 163/200 (81.5) (-5.6, 10.1)

^Başlangıçta 100 mg, ardından her 12 saatte bir 50 mg bLevofloksasin (her 12 veya 24 saatte bir 500 mg intravenöz)cTedaviler arası farklılık için %95 güvenlik aralığı dEn az 3 günlük intravenöz tedaviden sonra, çalışma 308'deki her iki tedavi kolunda oral levofloksasin'e (günde 500 mg) geçiş izni verilmiştir.

Tigesiklinin etkinliğini daha iyi değerlendirmek için, mortalite riski yüksek olan ve geçmişinde antibiyotik tedavisi alan toplum kökenli bakteriyel pnömoni hastalarında bir post-hoc analiz gerçekleştirilmiştir. Yüksek risk grubu, her iki çalışmada, aşağıdakilerden herhangibirinin görüldüğü toplum kökenli bakteriyel pnömoni hastalarını içermektedir:

• Yaş > 50

• PSI skoru > 3

•

Streptococcus pneumoniae

pnömoni si

Bu analizin sonuçları Tablo 4'de gösterilmektedir. Yüksek risk grubunda en sık rastlanan risk faktörü > 50 yaş'tır.

Tablo 4. Toplum Kökenli Bakteriyel Pnömoni Hastalarında Klinik İyileşme Oranlarının Mortalite Riski Bazında Post-hoc Analizia

Tigesiklin n/N (%) Levofloksasin n/N (%) %95 CIb Çalışma 308c CE Yüksek risk VarYokc-mITT 93/103 (90.3) 32/35 (91.4) 84/102 (82.4) 52/54 (96.3) (-2.3, 18.2) (-20.8, 7.1)

15 / 22

Yüksek risk

Var 111/142 (78.2) 100/134 (74.6) (-6.9, 14) Yok Çalışma 313 CE Yüksek risk 38/49 (77.6) 58/69 (84.1) (-22.8, 8.7) Var 95/107 (88.8) 68/85 (80) (-2.2, 20.3) Yok c-mITTYüksek risk 33/37 (89.2) 48/51 (94.1) (-21.1, 8.6) Var 112/134 (83.6) 93/120 (77.5) (-4.2, 16.4) Yok 58/69 (84.1) 70/80 (87.5) (-16.2, 8.8)

a Ölüm riski yüksek olan hastalar, aşağıdakilerden herhangi birine uyanlan kapsamaktadır: yaş>50, PSI skoru > 3, veyaStreptococcuspneumoniae'yebağlı bakteriyemib Tedaviler arası farklılık için % 95 güvenlik aralığı Tedaviler arası farklılık için % 95 güvenlik aralığı c En az 3 günlük intravenöz tedaviden sonra, çalışma 308'deki her iki tedavi kolunda oral levofloksasin'e (günde 500 mg) geçiş izni verilmiştir.

5.2. Farmakokinetik ÖzelliklerGenel Özellikler

Emilim:

Tigesiklin intravenöz yolla uygulanır, dolayısıyla biyoyararlanımı %100'dür.

Dağılım:

Klinik çalışmalarda gözlemlenen konsantrasyonlarda (0.1-1.0 pg/mL) tigesiklinin

in vitro

plazma proteinlerine bağlanma oranı ortalama % 71- %89 arasındadır. Hayvan ve insanlarüzerinde yapılan çalışmalar tigesiklinin dokulara hızlı bir şekilde dağıldığını ortayakoymuştur.

¹⁴C-tigesiklinin tek doz veya çoklu dozlar halinde verildiği sıçanlarda, radyoaktivitenin birçok dokuya iyi bir şekilde dağıldığı, en fazla tutulum olan bölgelerin ise kemik, kemik iliği,tükürük bezleri, tiroid bezi, dalak ve böbrekler olduğu görülmüştür. İnsanlarda tigesiklininkararlı durum dağılım hacmi ortalama 500-700 l (7-9 l/kg)'dır ve bu değerler, tigesiklinininsanlarda plazma dışında dokulara yaygın bir şekilde dağıldığının bir ifadesidir.

Tigesiklinin kan-beyin bariyerini geçebildiğine dair veri bulunmamaktadır.

100 mg başlangıç dozu takiben her 12 saatte bir 50 mg tigesiklin verilen bir klinik farmakoloji çalışmasında 30 dakika infüzyon için kararlı durum serum tigesiklin Cmaks değeri 866±233ng/ml 60 dakika infüzyon için kararlı durum serum tigesiklin C maks değeri 634±97 ng/ml'dir.Kararlı durum EAÂ0-i2saat değeri 2349±850 ng.s/ml'dir. Sağlıklı deneklerde tigesiklininspesifik dokular veya vücut sıvılarındaki kararlı durum farmakokinetik profili, iki ayrıçalışmada incelenmiştir. Bir bronkoalveolar lavaj çalışmasında, alveolar hücrelerdetigesiklinin eğri altında kalan konsantrasyonu (EAA0-i2s) 134 pg.s/ml bulunmuştur ve budeğer, bu hastalardaki serum EAA0-i2s'in 78 katıdır.

Aynı çalışmada epitel doku sıvısındaki EAÂ0-i2s (2.28pg.s/ml) ise serum EAA0-i2s'den %32 daha fazla bulunmuştur. Bir deri blister çalışmasında, blister sıvısında EAA0-i2s (1.61 pg.s/ml)değerinin bu deneklerdeki serum EAA0-12s değerlerinin yaklaşık %26 altında olduğu

16 / 22

saptanmıştır.

Bir tek doz çalışmasında doku ekstraksiyonu için elektif cerrahi ya da medikal prosedürler uygulanacak hastalara bu işlem öncesinde 100 mg i.v. tigesiklin verilmiştir. Uygulamadan 4saat sonra şu dokulardaki konsantrasyon ölçümü yapılmıştır: safra kesesi, akciğer, kolon,sinoviyal sıvı ve kemik. Tigesiklin, seruma oranla safra kesesi (38 kat, 6 hasta), akciğer (3.7kat 5 hasta) ve kolon (2.3 kat 6 hasta)'da daha yüksek konsantrasyonlara ulaşmıştır. Budokularda, tigesiklinin çoklu dozlarından sonraki konsantrasyonları ile ilgili çalışmayapılmamıştır.

Biyotransformasyon:

Ortalama olarak, tigesiklinin

%

20'sinden azının atılımdan önce metabolize olduğu tahmin edilmektedir. Sağlıklı erkek gönüllülerde, ¹⁴C-tigesiklin uygulamasının ardından idrar vefeçeste saptanan başlıca ¹⁴C işaretli materyal, tigesiklin olmuştur fakat, her biri verilen dozunen fazla %10'u kadar miktarlarda olmak üzere , bir glukronid (N-asetil metaboliti) metabolitive tigesiklin epimeri de bulunmuştur.

İnsan karaciğer mikrozomları ile yapılan

in vitro

çalışmalarda, sitokrom P450 (CYP) izoformlarından 1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 ve 3A4 aracılığıyla gerçekleşen metabolizmalarıntigesiklin ile kompetitif inhibisyon ile inhibe edilmediği gösterilmiştir. Ayrıca tigesiklinCYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ve CYP3A inhibisyonunda NADPH'e bağımlılık göstermemişolup bu durum CYP enzimlerinin mekanizma bazlı inhibisyonunun olmadığı hakkında fikirvermiştir.

Eliminasyon:

¹⁴C-tigesiklin uygulamasının ardından idrar ve feçeste total radyoaktivitenin saptanması, verilen dozun %59'unun safra/feces, % 33'ünün ise idrarla atıldığını göstermektedir. Genelolarak tigesiklinin primer atılım yolu ve şekli, değişmemiş tigesiklin halinde safra yolu ileatılımdır. Değişmemiş haldeki tigesiklinin glukuronidasyonu ve idrarla atılımı sekonderyollardır.

Tigesiklinin toplam klirensi intravenöz infüzyon sonrası 24L/s'dir. Renal klirens toplam klirensin %13'üdür. Tigesiklin bireyler arası çeşitliliğin yüksek olmasına rağmen 42 saatlikçoklu dozdan sonra serumdan ortalama terminal yarılanma ömrü ile polieksponansiyeleliminasyon gösterir.

P-gp'yi aşırı üreten hücre hattının kullanıldığı bir in vitro çalışmaya göre tigesiklin bir P-gp substratıdır. P-gp aracılı taşımanın tigesiklinin in vivo eğilimine potansiyel katkısıbilinmemektedir. P-gp inhibitörleri (örn. ketakonazol veya siklosporin) veya P-gpindükleyicileri (örn. rifampisin) ile birlikte kullanılması tigesiklinin farmakokinetiğinietkileyebilir.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

TİGENEX doğrusal farmakokinetik özellik gösterir.

17 / 22

Hastalardaki karakteristik özellikler

Karaciğer Yetmezliği:

Hafif karaciğer bozukluğu olan hastalarda tigesiklinin tek-doz farmakokinetiğinin değişmediği gözlemlenmiştir. Buna karşılık orta düzeyde karaciğer bozukluğu olanlarda(Child Pugh B), tigesiklinin yarılanma ömrü

%

23 uzamış ve sistemik klirensi de % 25azalmıştır.

Ayrıca, ileri derecede karaciğer bozukluğu olanlarda (Child Pugh C), tigesiklinin yarılanma ömrü %43 uzamış, klirensi ise %55 azalmıştır (bölüm 4.2'ye bakınız).

Böbrek Yetmezliği:

Böbrek yetmezliği olan hastalarda tigesiklinin tek doz farmakokinetiğinin değişmediği gözlemlenmiştir (kreatin klirensi < 30 mL/dak, n=6). İleri derecede böbrek yetmezliğindeEAA, normal böbrek fonksiyonları olanlara oranla %30 artmıştır.

Geriyatrik popülasyon:

Sağlıklı yaşlı vakalar ile genç vakalar arasında farmakokinetik özellikler açısından önemli bir değişiklik gözlemlenmemiştir.

Pediyatrik Hastalar:

8-18 yaş aralığındaki hastalarda tigesiklinin farmakokinetik özellikleri belirlenmemiştir. Tigesiklin farmakokinetiği 2 çalışmada araştırılmıştır. Birinci çalışma 30 dakika boyuncaintravenöz olarak tek doz tigesiklin alan (0.5, 1 veya 2 mg/kg doz sınırlaması olmadan) 8-16yaş arası (n=24) kapsamaktadır. İkinci çalışma ise 30 dakika boyunca her 12 saatte birintravenöz olarak çoklu doz tigesiklin alan (0.75, 1 veya 1.25 mg/kg, maksimum 50 mg dozakadar) 8-11 yaş arası (n=47) kapsamaktadır. Gözlemlenen farmakokinetik parametreleraşağıda verilmiştir.

Çocuklarda 1 mg/kg'a normalize edilen doz ortalama ± SD tigesiklin Cmaks ve EAA Yaş (yıl) N Cmaks (ng/mL) EAA (ng.s/mL) Tek Doz 8-11 8 3881±6637 4034 ± 2874 12-16 16 8508± 11433 7026 ± 4088 Çoklu doz 8-11 42 1911±3032 2404± 1000

*tek doz EAA0-®, çoklu doz EAA0-12s Önerilen 100 mg yükleme dozu ve her 12 saatte bir 50 mg sonrası hedef EAA0-12s yaklaşık 2500 ng.s/mL'dir.

Her iki çalışmanın popülasyon PK analizinde, 8 yaş ve üstü yaştaki çocuklarda vücut ağırlığı tigesiklin klirensinin bir kovaryantı olarak tanımlandı.

8 ile 12< yaş arası çocuklarda her 12 saatte bir 1.2 mg/kg tigesiklin (maksimum doz ; her 12 saatte 50 mg) ve 12 ile 18 yaş arası adölesanlarda her 12 saatte 50 mg tigeksiklinuygulanması, onaylanmış doz rejimi ile tedavi edilen erişkinlerdeki gözlemlenenlerle,karşılaştırılabilir maruziyete neden olacaktır. Bu çalışmalarda, birçok çocukta erişkinhastalardan daha yüksek Cmaks değerleri gözlemlendi.

Sonuç olarak, çocuklar ve ergenlerde tigesiklinin infüzyon hızına dikkat edilmelidir.

18 / 22

Cinsiyet:

Erkek ve kadınlar arasında tigesiklinin klirensi açısından klinik olarak anlamlı bir farklılık görülmemiştir. EAA değerinin kadınlarda erkeklere oranla %20 daha fazla olması tahminedilmiştir.

Irk:

Tigesiklinin klirensinde ırka bağlı bir değişiklik gözlemlenmemiştir.

Kilo:

Vücut ağırlığı > 125 kg olan kişilerin de dahil olduğu farklı kilolu hastalarda klirens, ağırlık-normalize klirens ve EAA değerleri kayda değer farklı değildir. Vücut ağırlığı > 125 kg olan kişilerde EAA %24 daha azdı. Vücut ağırlığı > 140 kg ve üzeri olan hastalar için veribulunmamaktadır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Sıçanlarda ve köpeklerde yapılan çoklu doz toksisite çalışmalarında sıçan ve köpeklerdeki EAA değerleri baz alınarak insandaki günlük dozların sırasıyla 8.0 ve 10.0 katı dozlardakitigesiklin uygulamaları ile kemik iliğinde hiposellülerite ve renal ve gastrointestinal yanetkiler ile birlikte lenfoid tükenmesi / lenf bezleri, dalak ve timus atrofisi, eritrosit, retikülosit,lökosit ve trombosit sayısında azalma gözlemlenmiştir. Bu değişimlerin iki hafta dozuygulaması sonrasında geri dönüşümlü olduğu gösterilmiştir.

Kemiğin renk değiştirmesi sıçanlarda gözlenmiş olup iki hafta doz uygulaması sonrasında geri dönüşümlü değildir.

Hayvan çalışmaları sonuçlarına göre tigesiklin plasentayı geçerek fetal dokularda bulunmuştur. Üreme toksisite çalışmalarında tigesiklin ile sıçan ve tavşanlarda fetal ağırlıktaazalma (ossifikasyonda gecikme ile ilgilidir) ve tavşanlarda fetal kayıp gözlenmiştir.Tigesiklin sıçan veya tavşanlarda teratojenik değildir. Sıçanlarda EAA değeri baz alınarakinsandaki günlük dozun 4.7 katı dozlardaki tigesiklin uygulamaları çiftleşmeyi veya fertiliteyietkilememiştir.

Tigesiklin tavşan ve sıçanlarda teratojenik değildir. Preklinik güvenlilik çalışmalarında ¹⁴C-işaretli tigesiklinin plesantadan geçtiği ve fetal dokularda (fetal kemik yapısı da dahil) tespit edildiği kanıtlanmıştır. Tigesiklinin sıçan ve tavşanlardaki EAA baz alınarak insan günlükdozunun sırasıyla 5 katı ve 1 katı (12 ve 4 mg/kg/günde 28 mcg.saat/mL ve 6 mcg.saat/mL)uygulaması ile sıçan ve tavşanlarda fetal vücut ağırlığında hafif azalma ve minör iskeletanormallikleri (kemik oluşumunda gecikme ile birlikte) insidansında artış gözlenmiştir. İnsandozuna eşit dozda uygulandığında maternatoksik dozda tavşanlarda fetal kayıp insidansındaartış görülmüştür.

¹⁴C-işaretlenmiş tigesiklin kullanılan hayvan çalışmaları tigesiklinin emziren sıçanlarda süte geçtiğini göstermiştir. Tigesiklinin kısıtlı oral biyoyararlanımı ile uyumlu olarak tigesiklininmaternal süte geçmesi sonucu emzirilen yavrularda tigesikline çok az veya herhangi birsistemik maruziyet gözlenmemiştir.

19 / 22

Karsinojenisite

Tigesiklinin karsinojenik potansiyelini saptamaya yönelik, yaşam boyu uzun süreli hayvan çalışmaları gerçekleştirilmemiştir.

Mutagenisite

Çin hamster yumurtalık hücresi (CHO)

in vitroin vitroin vitroin vivo

mikronukleusdeğerlendirmelerinin de dahil olduğu bir seri testte mutajenik ve klastojenik potansiyelgözlenmemiştir.

Hayvan çalışmalarında tigesiklinin bolus I.V. uygulaması ile birlikte bir histamin yanıtı ortaya çıktığı görülmüştür. Bu etkiler, sırasıyla sıçan ve köpeklerde, insandaki günlük dozların 14 ve3 katı dozlarda kullanımı ile ortaya çıkmıştır.

Tigesiklin uygulamasının ardından sıçanlarda herhangi bir fotosensitivite bulgusuna rastlanmamıştır.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı Maddelerin Listesi

Maltoz monohidrat Hidroklorik asitEnjeksiyonluk su

6.2. Geçimsizlikler

Aşağıda belirtilen ilaçlar, TİGENEX ile aynı setten eşzamanlı olarak verilmemelidir: Amfoterisin B, amfoterisin B likit kompleks, diazepam, esomeprazol, omeprazol.

Uygun intravenöz solüsyonları şunlardır: enjeksiyon için 9mg/ml (%0.9) sodyum klorür solüsyonu (USP), enjeksiyon için 50 mg/ml (%5) dekstroz solüsyonu (USP) ve LaktatlıRinger enjeksiyonu (USP). TİGENEX % 0.9 sodyum klorür (USP) veya %5'lik dekstrozsolüsyonu (USP) ile birlikte uygulandığında aşağıda belirtilen ilaç ya da çözeltiler ile aynısetten verilebilir:

Amikasin, dobutamin, dopamin HCI, gentamisin, haloperidol, Laktatlı Ringer solüsyonu, lidokain HCI, metoklopramid, morfin, norepinefrin, piperasilin/tazobaktam (EDTAformülasyonu) potasyum HCI, propofol, ranitidin HCI, teofilin, tobramisin.

6.3. Raf ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25^oC'nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

Rekonstitüe edilmiş solüsyon sarı-turuncu renginde olmalıdır; bu renk oluşmamışsa solüsyon kullanılmayıp atılmalıdır.

Rekonstitüe edildiğinde, tigesiklin oda sıcaklığında (25^oC) 24 saate kadar (flakonda 6 saate kadar, IV torbasında geri kalan 18 saat boyunca) saklanabilir.

Alternatif olarak 9 mg/ml (%0.9)'luk enjeksiyon için sodyum klorür solüsyonu veya 50mg/ml (%5)'lik enjeksiyon için dekstroz solüsyonu ile karıştırılan tigesiklin rekonstitüe edilen

20 / 22

solüsyonun I.V. torbasına ivedilikle aktarılmasını takiben buzdolabında 2-8^oC'de 48 saat süreyle saklanabilir.

Kullanılmayan solüsyon atılmalıdır.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

5 ml Tip I berrak cam flakon 10 flakonluk ambalajlarda sunulur.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemlerUygulama talimatları:

Toz 5.3 ml, 9 mg/ml (% 0.9)'luk enjeksiyon için sodyum klorür solüsyonu veya 50mg/ml (%5)'lik enjeksiyon için dekstroz solüsyonu veya Laktatlı Ringer enjeksiyonu (USP) ilekarıştırılarak, 10 mg/ml konsantrasyonunda tigesiklin elde edilir. Flakon, ilacın tamamenerimesini sağlamak amacıyla hafifçe döndürülmelidir. Daha sonra, derhal hazırlanmışsolüsyondan flakon içerisinden 5 ml çekilir ve infüzyon için 100 ml I.V. torbasına aktarılır.100 mg'lık doz için, 2 flakon ilaç hazırlanarak 100 ml I.V torbasına aktarılmalıdır. (Not:Flakonda % 6'lık bir fazlalık bulunmaktadır, bu nedenle hazırlanan solüsyonun 5 ml'si 50 mgilaca eşdeğerdir

). Hazırlanan solüsyon sarı-turuncu renkte olmalıdır, değilse solüsyonkullanılmayıp atılmalıdır.

Parenteral ürünler, uygulama öncesinde renk değişikliği (örn.yeşil veya siyah) ve partikül açısından mutlaka incelenmelidir. Rekonstitüe edildiğinde odasıcaklığında 24 saate kadar (flakonda 6 saate kadar, I.V. torbasında geriye kalan süreboyunca) saklanabilir. Alternatif olarak 9 mg/ml (% 0.9)'luk enjeksiyon için sodyum klorürsolüsyonu veya 50 mg/ml (%5)'lik enjeksiyon için dekstroz solüsyonu ile karıştırılantigesiklin rekonstitüe edilen solüsyonun I.V. torbasına ivedilikle aktarılmasını takibenbuzdolabında 2-8^oC'de 48 saat süreyle saklanabilir.

TİGENEX tek başına ayrı bir I.V. hattan veya ortak I.V. hat üzerinden uygulanabilir. Aynı I.V. hattın peşpeşe birkaç ilaç infüzyonu için kullanıldığı durumlarda, TİGENEXuygulanmasından önce ve sonra damar hattı 9 mg/ml (%0.9)'luk enjeksiyon için sodyumklorür solüsyonu veya 5 mg/ml (%5)'lik enjeksiyon için dekstroz solüsyonu iletemizlenmelidir. Tigesiklin ile uyumlu bir infüzyon solüsyonu kullanılmalı ve aynı damarhattından uygulanan ilaç (ilaçların) tigesiklin ile geçimli olmasına dikkat edilmelidir.

(bkzBölüm 6.2)

Tigesiklin orta-ciddi bakteriyel enfeksiyonların empirik tedavisi için intravenöz kullanılan geniş spektrumlu bir antibiyotiktir. Doğrudan doğruya çevreye risk vermez. Onayı takiben EUülkelerinde ve diğer Avrupa ülkelerinde enjeksiyon için uygulama amacı ile dağıtılacaktır.Ürünün ana kullanıcıları hastaneler ve klinikler olacaktır. Ürün flakon içinde sunulacaktır.Kullanılan ambalaj malzemeleri dosyamızda izah edildiği üzere bu aktif maddenin dağıtımınauygun amaçtadır; sağlığa ve çevreye riskli maddeler içermez.

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

21 / 22

7. RUHSAT SAHİBİ

MS Pharma İlaç San. ve Tic. A.Ş.

Ulaş OSB Mah. D100 Cad., No:28/1, Ergene 2 OSB

Ergene/TEKİRDAĞ

Tel : 0 282 655 55 05

Faks : 0 282 655 55 328. RUHSAT NUMARASI

2018/2459. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

Ruhsat tarihi: 04.05.2018 Ruhsat yenileme tarihi:10. KUB'UN YENİLENME TARİHİ

22 / 22
¹

Gram negatif aeroblar

Pseudomonas aeruginosa

²

Klinik çalışmalarda gösterilen aktivitenin tatmin edici olduğu şeklinde değerlendirilen türleri belirtmektedir.

t

Bölüm 5.1'e bakınız, eşik değerleri yukarıdadır.

Kardiyak Elektrofizyoloji

Randomize, plasebo ve aktif, kontrollü dört kollu çapraz QTc çalışmasında 46 sağlıklı gönüllüde, tigesiklinin 50 mg veya 200 mg'lık tek bir intravenöz dozunun QTc aralığıüzerinde anlamlı etkisi gözlenmemiştir.

12 / 22