Limiten Plus 80mg/12,5mg Film Kaplı Tablet Kt Kısa Ürün Bilgisi

KISA URUN BİLGİSİ1.BEŞERI TIBBİ URUNUN ADI

LİMİTEN PLUS® 80 mg/12,5 mg film kaplı tablet

2. KALITATIF VE KANTITATIF BİLEŞİMEtkin madde:

Valsartan

Hidroklorotiyazid

Yardımcı maddeler:

Lesitin (soya (E322)) 0,218 mg

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Film kaplı tablet.

LİMİTEN PLUS 80 mg/12,5 mg film kaplı tablet, açık pembe, bikonveks, oblong film kaplı tabletler şeklindedir.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Hipertansiyon tedavisi.

LİMİTEN PLUS, kan basıncı monoterapiyle yeterince kontrol altına alınamayan hastalardaki hipertansiyonun tedavisinde endikedir. Bu sabit doz kombinasyonu, ikinci basamak tedavisiolarak kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 4.3, 4.4, 4.5 ve 5.1).

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji:

Doktor tarafından başka bir şekilde tavsiye edilmediği takdirde önerilen LİMİTEN PLUS dozu, günde 1 film kaplı tablettir (bkz. Bölüm 4.3, 4.4, 4.5 ve 5.1).

Uygulama sıklığı ve süresi:

Klinik olarak uygun olduğunda 80 mg valsartan/12,5 mg hidroklorotiyazid veya 160 mg valsartan/12,5 mg hidroklorotiyazid ya da 320 mg valsartan/12,5 mg hidroklorotiyazidkullanılabilir. Gerektiğinde 160 mg valsartan/25 mg hidroklorotiyazid veya 320 mgvalsartan/25 mg hidroklorotiyazid kullanılabilir. Maksimal antihipertansif etki, 2-4 haftaiçerisinde görülür.

Uygulama şekli:

LİMİTEN PLUS besinlerle birlikte ya da tek başına su ile birlikte alınabilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Hafif-orta şiddetteki böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi >30 ml/dakika) ¹ dozaj ayarlanmasına ihtiyaç yoktur. Hidroklorotiyazid bileşeni nedeniyle LİMİTEN PLUS,anürisi olan hastalarda kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3.) ve şiddetli böbrek yetmezliği olanhastalarda (GFR < 30 ml/dk) dikkatle kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 4.4.). Tiyazid diüretikleri,şiddetli böbrek yetmezliğinde (GFR<30 ml/dk) monoterapi olarak etkili değildirler ancak birkıvrım diüretiği ile birlikte dikkatle kullanıldığında GFR<30 ml/dk olan hastalarda bile yararlıolabilir.

Karaciğer yetmezliği:

Kolestazın eşlik etmediği hafif-orta şiddette karaciğer yetersizliği olan hastalarda doz, 80 mg'ı aşmamalıdır. Valsartan bileşeni nedeniyle şiddetli karaciğer yetmezliği ya da safrasirozu ve kolestazı bulunan hastalarda LİMİTEN PLUS kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3, 4.4.ve 5.2).

Pediyatrik popülasyon:

Valsartan/Hidroklorotiyazid kombinasyonunun, güvenlilik ve etkililik verilerinin olmaması sebebiyle, 18 yaş altındaki çocuklarda kullanımı önerilmemektedir.

Geriyatrik popülasyon:

65 yaş veya üzerindeki hastalarda, valsartanın etkililiği ve güvenliliğinde bir fark gözlenmemiştir. Ancak bu popülasyonda, tedavide daha fazla hassasiyet gösterilmesi göz ardıedilmemelidir.

4.3. Kontrendikasyonlar

• Valsartan, hidroklorotiyazid, diğer sülfonamid kökenli tıbbi ürünler veya LİMİTENPLUS'ın içerdiği diğer maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılıkta,

• Gebelikte (Bkz. Bölüm 4.4. ve 4.6.),

• Şiddetli karaciğer yetmezliği, safra sirozu ve kolestazda,

• Hidroklorotiyazid nedeniyle, LİMİTEN PLUS, anürisi olan hastalarda,

• Refrakter hipokalemi, hiponatremi, hiperkalsemi ve semptomatik hiperürisemide,

• LİMİTEN PLUS ile aliskiren içeren ilaçların birlikte kullanımı, diyabetes mellitus veyaböbrek yetmezliği (GFR < 60 ml/dak/1,73 m²) olan hastalarda kontrendikedir (bkz.Bölüm 4.5 ve 5.1).

LİMİTEN PLUS lesitin (soya) ihtiva eder. Fıstık ya da soyaya alerjisi olan hastalar bu tıbbi ürünü kullanmamalıdır.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Serum elektrolit değişiklikleri

Potasyum takviyesi, potasyum tutucu diüretikler, potasyum içeren yapay tuzlar veya potasyum düzeylerini artıran heparin vs. gibi diğer ilaçlar LİMİTEN PLUS ile birliktedikkatle kullanılmalıdır. Tiyazid diüretikleri, yeni başlayan hipokalemiyi hızlandırabilir ya daönceden mevcut hipokalemiyi şiddetlendirebilir. Tiyazid diüretikleri, örneğin tuz kaybettiricinefropatiler ve böbrek fonksiyonunun prerenal (kardiyojenik) bozukluğu gibi ilerlemişpotasyum kaybının bulunduğu koşullara sahip hastalarda dikkatle kullanılmalıdır. Eğerhipokalemiye klinik bulgular eşlik ediyor ise (örn. kas zayıflığı, parezi ya da EKGdeğişiklikleri) LİMİTEN PLUS kullanımına son verilmelidir. Tiyazidlere başlamadan öncehipokaleminin ve eşlik eden hipomagnezeminin düzeltilmesi tavsiye edilir. Potasyum vemagnezyum serum konsantrasyonları periyodik olarak kontrol edilmelidir. Tiyaziddiüretiklerini kullanmakta olan tüm hastalar, elektrolit dengesizlikleri (özellikle potasyum)açısından izlenmelidir.

Tiyazid diüretikleri, yeni başlayan hiponatremi ve hipokloremik alkalozu hızlandırabilir ya da önceden mevcut hiponatremiyi şiddetlendirebilir. İzole vakalarda nörolojik belirtilerin(bulantı, progresif oryantasyon bozukluğu) eşlik ettiği hiponatremi gözlemlenmiştir. Serumsodyum konsantrasyonlarının düzenli takibi tavsiye edilir.

Sodyum ve/veya hacim açığı olan hastalar

Hidroklorotiyazid dahil olmak üzere tiyazid diüretik alan hastalar sıvı ya da elektrolit dengesizliği ile ilgili klinik belirtiler açısından gözlenmelidir.

Yüksek doz diüretik kullananlarda olduğu gibi ileri derecede sodyum ve/veya hacim açığı olan hastalarda LİMİTEN PLUS tedavisine başlanmasından sonra nadir de olsa semptomatikhipotansiyon görülebilir LİMİTEN PLUS, sadece önceden varolan sodyum ve/veya hacimaçığı düzeltme yapıldıktan sonra kullanılmalıdır aksi durumda tedaviye yakın tıbbi gözetimaltında başlanmalıdır.

Hipotansiyon görülürse hasta sırtüstü yatırılmalı ve gerekirse intravenöz serum fizyolojik infüzyonu uygulanmalıdır. Kan basıncı stabilize olduktan sonra, tedaviye devam edilebilir.

Şiddetli kronik kalp yetmezliği/post-miyokardiyal infarktüsü ya da renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin stimülasyonu ile ilgili başka rahatsızlıkları olan hastalar:

Böbrek fonksiyonu renin-anjiyotensin-aldosteron sistemine bağlı olabilecek hastalarda (örneğin şiddetli konjestif kalp yetmezliği olan hastalar) anjiyotensin dönüştürücü enziminhibitörleri ya da anjiyotensin reseptör antagonistleri ile tedavi oligüri ve/veya progresifazotemi ve nadir vakalarda akut böbrek yetmezliği ve/veya ölümle ile ilişkili bulunmuştur.Kalp yetmezliği ya da post-miyokardiyal infarktüsü olan hastaların değerlendirmesi, herzaman böbrek fonksiyonu değerlendirmesini de kapsamalıdır. Şiddetli kronik kalp yetmezliğiolan hastalarda LİMİTEN PLUS kullanımı ile ilgili bilgi bulunmamaktadır.

Bu nedenle, renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin inhibisyonu nedeniyle, LİMİTEN PLUS uygulamasının böbrek fonksiyonunun bozulmasıyla da ilişkili olma olasılığıdışlanamamaktadır. LİMİTEN PLUS bu hastalarda kullanılmamalıdır.

Böbrek arter stenozu

Bir veya her iki böbrek arterinde stenoz mevcut olan hastalarda ya da böbrek arterinde stenoz gelişmiş olan, tek böbrekli hastalarda kandaki üre ve kreatinin düzeyleri yükselebileceğindenLİMİTEN PLUS kullanılmamalıdır. ³

Primer hiperaldosteronizm:

Primer hiperaldosteronizmi olan hastalar, renin-anjiyotensin sistemlerinin aktif durumda olmaması nedeniyle, LİMİTEN PLUS ile tedavi edilmemelidir.

Aortik ve mitral kapakçık stenozu, hipertrofik obstrüktif kardiyomiyopati:

Diğer tüm vazodilatatörlerde olduğu gibi, aortik ve mitral kapakçık stenozu ya da hipertrofik obstrüktif kardiyomiyopatisi (HOCM) olan hastalarda özel dikkat gerekmektedir.

Böbrek yetmezliği:

Hafif ila orta şiddette böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi >30 ml/dakika) olan hastalarda doz ayarlaması gerekmez. Hidroklorotiyazid bileşeni nedeniyle LİMİTEN PLUS şiddetliböbrek yetmezliği olan hastalarda (GFR<30 ml/dk) dikkatle kullanılmalıdır. Tiyaziddiüretikleri, kronik böbrek hastalığı olanlarda azotemiyi tetikleyebilir. Tiyazid diüretikleri,şiddetli böbrek yetmezliğinde (GFR<30 ml/dk) monoterapi olarak etkili değildirler ancak birkıvrım diüretiği ile birlikte dikkatle kullanıldığında GFR<30 ml/dk olan hastalarda bile yararlıolabilir (bkz. Bölüm 4.2. ve 5.2). Böbrek yetmezliği olan hastalarda LİMİTEN PLUSkullanılırken serum potasyum, kreatinin ve ürik asit düzeylerinin periyodik olarak izlenmesiönerilir.

Böbrek transplantasyonu:

Yakın zamanda böbrek transplantasyonu yapılmış olan hastalarda valsartan/hidroklorotiyazid kombinasyonunun güvenli kullanımı ile ilgili olarak herhangi bir deneyim mevcut değildir.

Karaciğer yetmezliği:

Kolestazın eşlik etmediği, hafif-orta şiddette karaciğer yetmezliği olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 4.2. ve 5.2).

Renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin (RAAS) dual blokajı:

ADE-inhibitörleri, anjiyotensin II reseptör blokerleri ya da aliskirenin birlikte kullanılması durumunda hipotansiyon, senkop, hiperkalemi riskinin arttığı ve böbrek fonksiyonununazaldığına (akut böbrek yetmezliği dahil) dair kanıtlar bulunmaktadır. RAAS'ın dualblokajına yol açtığından ADE inhibitörleri, anjiyotensin II reseptör blokerleri ya da aliskireninbirlikte kullanılması önerilmez (bkz. Bölüm 4.5 ve 5.1).

Eğer dual blokaj tedavisi mutlaka gerekli görülürse sadece uzman gözetimi altında yapılmalı ve böbrek fonksiyonu, elektrolitler ve kan basıncı yakından sık sık takip edilmelidir.

Diyabetik nefropatisi bulunan hastalarda ADE-inhibitörleri ve anjiyotensin II reseptör blokerleri birlikte kullanılmamalıdır.

Anjiyoödem:

Valsartan ile tedavi edilmiş hastalarda, larinks ve glotisin şişmesi dahil olmak üzere solunum yolu obstrüksiyonu ve/veya yüz, dudaklar, farinks ve/veya dilin şişmesine neden olananjiyoödem bildirilmiştir; bu hastaların bazıları, ADE inhibitörleri dahil olmak üzere diğerilaçlarla da anjiyodem yaşamıştır. LİMİTEN PLUS anjiyodem geliştiren hastalarda acilenbırakılmalıdır ve bu hastalara LİMİTEN PLUS yeniden uygulanmamalıdır. ⁴

Sistemik lupus eritematozus

Hidroklorotiyazidin de dahil olduğu tiyazid grubu diüretiklerin sistemik lupus eritematozusu aktif duruma geçirebildiği veya şiddetlendirebildiği bildirilmiştir.

Diğer metabolik bozukluklar

Hidroklorotiyazidin de dahil olduğu tiyazid grubu diüretikler, glukoz toleransını değiştirebilir; kolesterol ve trigliserit düzeylerini yükseltebilir. Diyabetik hastalarda insülin ya da oralhipoglisemik ajanlarda doz ayarlamaları gerekebilir.

Diğer diüretikler gibi hidroklorotiyazid de azalmış ürik asit klerensinden ötürü serum ürik asit seviyesini yükseltebilir veya hiperürisemiye yol açabilir veya hiperürisemiyi alevlendirebilirve duyarlı bireylerde gutu tetikleyebilir. Bilinen kalsiyum metabolizması bozukluklarınınolmadığı durumlarda, tiyazidler idrarla kalsiyum atılımını azaltarak serum kalsiyumdüzeylerinde aralıklı ve hafif artışlara neden olabilir. Hidroklorotiyazid, serum kalsiyumkonsantrasyonlarını artırabildiğinden dolayı, hiperkalsemili hastalarda dikkatlikullanılmalıdır. Tiyazidin kesilmesine ya da >12 mg/dl düzeyinde olmasına yanıt vermeyenbelirgin hiperkalsemi altta yatan hiperparatiroidizmin göstergesi olabilir. Paratiroidfonksiyonu için yapılan testlerden önce tiyazidler kesilmelidir.

Hiperkalsemi ve hipofosfatemili hastalarda uzun süreli tiyazid tedavisi altındaki birkaç hastada paratiroid bezinin patolojik değişiklikleri gözlenmiştir. Eğer hiperkalsemi görülürsedaha fazla tanısal tetkik gerekmektedir.

Işığa duyarlılık (fotosensitivite):

Tiyazid diüretiklerin kullanımında ışığa duyarlılık reaksiyonlarıyla ilgili vakalar bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Tedavi sırasında ışığa duyarlılık reaksiyonu meydana geldiği takdirdetedavinin durdurulması önerilir. Diüretiğin yeniden uygulanması gerekli görüldüğü takdirde,güneşe ya da suni UVA'ya (ultraviole ışınlarına) maruz kalan bölgelerin korunması önerilir.

Gebelik:

Anjiyotensin II Reseptör Antagonistleri (AIIRA'lar) tedavisine gebelik sırasında başlanmamalıdır. AIIRA tedavisine devam edilmesinin mutlaka gerekli görüldüğü durumlarharicinde, gebe kalmayı planlayan hastalarda gebelikte kullanım için güvenlilik profilikanıtlanmış alternatif antihipertansif tedavilere geçilmelidir. Gebelik saptandığında, AIIRAtedavisi derhal kesilmeli ve eğer uygunsa alternatif tedaviye başlanmalıdır (bkz. Bölüm 4.3 ve4.6).

Genel:

Diğer anjiyotensin II reseptör antagonistlerine daha önce aşırı duyarlılık göstermiş olan hastalarda dikkatli olunmalıdır. Alerjisi ve astımı olan hastalarda hidroklorotiyazide aşırıduyarlılık reaksiyonlarının meydana gelme olasılığı daha yüksektir. ⁵

Akut dar açılı glokom:

Bir sülfonamid olan hidroklorotiyazid, akut geçici miyop ve akut dar açılı glokom ile sonuçlanan idiyosenkratik reaksiyonla ilişkilendirilmiştir. Semptomlar arasında görselkeskinlik azalmasının akut olarak başlaması veya göz ağrısı bulunmaktadır ve genellikleilacın başlamasını takiben saatler içinde ortaya çıkmaktadır. Tedavi edilmeyen dar açılıglokom, kalıcı görme kaybına yol açabilmektedir.

Ana tedavi, hidroklorotiyazid tedavisinin bir an önce sonlandırılmasıdır. Göz içi basınç kontrol altına alınamadığı takdirde hemen tıbbi veya cerrahi tedavi gerekebilmektedir. Akutdar açılı glokom oluşumundaki risk faktörleri arasında sülfonamide veya penisiline karşı alerjiöyküsü bulunmaktadır.

Lesitin (soya) uyarısı

LİMİTEN PLUS lesitin (soya) ihtiva eder. Fıstık ya da soyaya alerjisi olan hastalar bu tıbbi ürünü kullanmamalıdır.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleriValsartan-hidroklorotiyazid

LİMİTEN PLUS'ın her iki bileşiğine bağlı olarak (valsartan ve/veya hidroklorotiazit) aşağıdaki ilaç etkileşimleri ortaya çıkabilir:

Lityum:Valsartan

Klinik çalışma verileri, renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin (RAAS), ADE-inhibitörleri, anjiyotensin II reseptör blokerleri ya da aliskirenin kombine kullanımıyla ikili blokajının, tekliRAAS-etkili ajanın kullanımına kıyasla daha yüksek sıklıkta hipotansiyon, hiperkalemi veböbrek fonksiyonunda azalma (akut böbrek yetmezliği dahil) gibi advers olaylarla ilişkiliolduğunu göstermiştir (bkz. Bölüm 4.3, 4.4 ve 5.1).

Aliskiren ile birlikte kullanım: Diyabetes mellitus veya böbrek yetmezliği (GFR < 60 ml/dak/1,73 m²) olan hastalarda kontrendikedir (bkz.Bölüm 4.3 ve 4.4).

Potasyum: Potasyum takviyesi, potasyum tutucu diüretikler, potasyum içeren yapay tuzlar veya potasyum düzeylerini artıran heparin vs. gibi diğer ilaçlarla birlikte dikkatle ve serumpotasyum düzeyleri sık aralıklarla izlenerek kullanılmalıdır.

Seçici siklooksijenaz-2 inhibitörleri (COX-2 İnhibitörleri) dahil inflamatuvar ajanlar (NSAID): Anjiyotensin II antagonistleri NSAID ile eşzamanlı uygulandığında, antihipertansif ⁶etkinin hafiflemesi yönünde bir etki ortaya çıkabilir. Ayrıca hacim-açığı olan (diüretik tedavialanlar dahil) yaşlı hastalarda veya böbrek fonksiyonu bozulmuş olan hastalarda eşzamanlıanjiyotensin II antagonistleri ve NSAID kullanımı böbrek fonksiyonlarının kötüleşme riskiniartırabilir. Dolayısıyla, valsartan ve eşzamanlı olarak NSAID alan hastaların tedavisinebaşlarken veya modifiye ederken böbrek fonksiyonlarının takip edilmesi önerilmektedir.

Taşıyıcılar: İnsan karaciğer dokusu ile yapılan

in vitro

çalışmadan elde edilen bulgular, valsartanın hepatik alım taşıyıcısı OATP1B1 ve hepatik akış taşıyıcısı MRP2'nin bir substratıolduğunu göstermiştir. Alım taşıyıcısı (rifampin, siklosporin) veya akış taşıyıcısı (ritonavir)inhibitörleri ile eşzamanlı uygulama valsartana sistemik maruziyeti artırabilir.

Valsartan ile monoterapi sırasında aşağıdaki ilaçlarla, klinik önemi olan herhangi bir ilaç etkileşimi bildirilmemiştir: Simetidin, varfarin, furosemid, digoksin, atenolol indometasin,hidroklorotiyazid, amlodipin, glibenklamid.

Hidroklorotiyazid:

Aşağıdaki potansiyel ilaç etkileşimleri, LİMİTEN PLUS'ın tiyazid bileşeni sebebiyle gelişebilir.

Diğer antihipertansif ilaçlar: Tiyazidler, diğer antihipertansif ilaçların antihipertansif etkisini artırabilir [örn. guanitidin, metildopa, beta blokörler, vazodilatörler, kalsiyum kanalblokörleri, ADE inhibitörleri, anjiyotensin reseptör blokorleri (ARB) ve direkt renininhibitörleri (DRI)].

İskelet kası gevşeticileri: Hidroklorotiyazid dahil tiyazidler, kürar türevleri gibi iskelet kası gevşeticilerinin etkisini artırabilir.

Serum eşzamanlı diüretikler, kortikosteroidler, ACTH, amfoterisin, karbenoksolon, penisilin G, salisilik asit türevleri veya antiaritmiklerin uygulamasıyla artabilir (bkz. Bölüm 4.4).Potasyum seviyelerini etkileyen tıbbi ürünler: Diüretiklerin hipokalemik etkisi

Torsades de pointes'i indükleyebilecek tıbbi ürünler:

• Sınıf Ia antiaritmikler (örneğin kinidin, hidrokinidin, disopiramid),

• Sınıf III antiaritmikler (örneğin amiodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid)

• Bazı antipsikotikler (örneğin tioridazin, klorpromazin, levomepromazin, trifluoperazin,siyamemazin, sulpirid, sultoprid, amisulprid, tiaprid, pimozid, haloperidol, droperidol)

• Diğerleri (örneğin bepridil, sisaprid, difemanil, eritromisin i.v., halofantrin, ketanserin,mizolastin, pentamidin, sparfloksasin, terfenadin, vinkamin i.v.)

Hipokalemi riski nedeniyle, torsades de pointes'i indükleyebilecek tıbbi ürünlerle ilişkili durumlarda hidroklorotiyazid dikkatle uygulanmalıdır.

Serum sodyum seviyelerini etkileyen tıbbi ürünler: Diüretiklerin hiponatremik etkisi antidepresanlar, antipsikotikler, antiepileptikler gibi ilaçların eşzamanlı uygulamasıyla ⁷artabilir. Bu ilaçların uzun vadeli uygulamasında dikkatli olunmalıdır (bkz. Bölüm 4.4).

Antidiyabetik ajanlar: Herhangi bir tiyazid ile tedavi glukoz toleransını etkileyebilir. İnsülinin veya oral antidiyabetik ajanların dozajını ayarlamak gerekebilir.

Hidroklorotiyazide bağlı olası fonksiyonel böbrek yetmezliğiyle indüklenen laktik asidoz riski nedeniyle metformin dikkatle kullanılmalıdır.

Dijitalis glikozidleri: İstenmeyen etki olarak gelişebilen, tiyazidlere bağlı hipokalemi veya hipomagnezemi, digitalise bağlı kalp aritmilerinin başlamasını kolaylaştırabilir (bkz. Bölüm4.4).

NSAİİ'ler ve Seçici COX-2 İnhibitörleri: Salisilik asit türevleri, indometazin gibi nonsteroidal antiinflamatuvar ilaçların birlikte kullanılması, valsartan/hidroklorotiyazid kombinasyonununtiyazid komponentinin diüretik ve antihipertansif etkilerini zayıflatabilir. Aynı zamandamevcut hipovolemi, akut böbrek yetersizliğini başlatabilir.

Gut tedavisinde kullanılan tıbbi ürünler (probenesid, sülfinpirazon ve allopurinol): Hidroklorotiyazid serum ürik asit düzeyini yükseltebileceğinden, ürikozürik ilaçlarda dozayarlaması gerekebilir. Probenesid ya da sülfinpirazon dozunun artırılması gerekebilir.Tiyazid diüretiklerin (hidroklorotiyazid dahil) eşzamanlı uygulaması, allopurinole karşı aşırıhassasiyet reaksiyonlarının insidansını artırabilir.

Amantadin: Tiyazid diüretiklerin (hidroklorotiyazid dahil) eşzamanlı uygulaması amantadinin advers etki riskini yükseltebilir.

Antineoplastik ajanlar (mesela siklofosfamid, metotreksat): Tiyazid diüretikleriyle eşzamanlı uygulanması sitotoksik ajanların böbreklerden atılımını azaltabilir ve miyelosupresif etkileriartabilir.

Antikolinerjik ajanlar: Tiyazid-tipi diüretiklerin biyoyararlanımı antikolinerjik ajanlarla (mesela atropin, biperiden) artabilir. Muhtemelen bunun nedeni gastrointestinal motilitenin vemide boşalma hızının azalmasıdır. Tam tersine sisaprid gibi prokinetik ilaçlar tiyazid-tipidiüretiklerin biyoyararlanımını azaltabilir.

İyon değiştirici reçineler: Hidroklorotiyazid dahil tiyazid diüretiklerinin emilimi, kolestiramin veya kolestipol ile azalmaktadır. Bununla birlikte, hidroklorotiyazid ve reçine dozajıayarlanarak reçinenin uygulanmasından en az dört saat önce veya 4-6 saat sonrahidroklorotiyazid uygulanması etkileşim ihtimalini minimum seviyeye indirecektir.

D vitamini: Hidroklorotiyazidin de dahil olduğu tiyazid grubu diüretiklerin D vitamini veya kalsiyum tuzlarıyla birlikte verilmesi, serum kalsiyumundaki yükselmeyi artırabilir. ⁸

Siklosporin: Siklosporin ile birlikte kullanılması, hiperürisemi ve gut-tipi komplikasyon gelişme riskini artırabilir.

Kalsiyum tuzları: Tiyazid-tipi diüretikleriyle eşzamanlı kullanım tübüler kalsiyum yeniden emilimini artırarak hiperkalsemiye yol açabilir.

Diazoksit: Tiyazid diüretikleri diazoksidin hiperglisemik etkisini artırabilir.

Beta blokörler: Hidroklorotiyazid dahil olmak üzere tiyazid diüretiklerin beta blokörlerle eş zamanlı kullanımı, hiperglisemi riskini artırabilir.

Metildopa: Literatürde, hidroklorotiyazid ve metildopanın birlikte kullanılmasından

kaynaklanan hemolitik anemi vakaları vardır.

Alkol, barbitüratlar veya narkotikler: Tiyazid-tipi diüretikleriyle eşzamanlı alkol, barbitüratlar veya narkotikler kullanımı ortostatik hipotansiyonu artırabilir.

Pressör aminler: Hidroklorotiyazid, noradrenalin gibi uyarıcı aminlere yanıtı azaltabilir. Bu etkinin klinik anlamı belirsizdir ve kullanım önünde bir engel oluşturmak açısındanyetersizdir.

İyotlu kontrast madde:

Diüretikle indüklenen dehidrasyon durumunda, özellikle de yüksek dozlarda iyotlu ürün kullanımıyla, akut böbrek yetmezliği riski artmaktadır. Uygulamadan önce hastalar rehidrateedilmelidir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Özel popülasyonlara ilişkin hiçbir klinik etkileşim çalışması yürütülmemiştir.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyona ilişkin hiçbir klinik etkileşim çalışması yürütülmemiştir.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi, D'dir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Valsartan/hidroklorotiyazid kombinasyonunun gebelik ve/veya fetus/yeni doğan üzerinde zararlı farmakolojik etkileri bulunmaktadır.

RAAS üzerine doğrudan etkili diğer ilaçlarda olduğu gibi LİMİTEN PLUS gebe kalmayı planlayan kadınlarda kullanılmamalıdır. RAAS üzerinde etkili bir ilaç reçete eden hekimler,gebe kalma potansiyeli olan kadınlara bu gruptaki ilaçların gebelik süresince ortayaçıkabilecek potansiyel riskleri konusunda bilgi vermelidirler. ⁹

Gebelik dönemi

RAAS üzerine doğrudan etkili diğer ilaçlarda olduğu gibi LİMİTEN PLUS da gebelik sırasında (bkz. Bölüm 4.3) kullanılmamalıdır.

Anjiyotensin II antagonistlerin etki mekanizması nedeniyle, fetus için bir risk olacağı göz ardı edilemez. Gebeliğin ikinci ve son üç aylık dönemlerindeki kadınlara anjiyotensin dönüştürücüenzim (ADE) inhibitörlerinin (renin-anjiyotensin-aldosteron sistemi-RAAS üzerinde etkilispesifik bir ilaç grubu) verilmesi sonucu bu bileşiklere

in utero

maruz kalmasının, gelişmekteolan fetusa zarar verdiği (azalmış böbrek fonksiyonu, kafatası kemikleşmesinde gecikme) vefetus ölümlerine (hipotansiyon, hiperkalemi) neden olduğu bildirilmiştir. Ayrıca retrospektifverilerde, gebeliğin ilk trimesterinde ADE inhibitörlerinin kullanımı potansiyel doğumdefektleri riski ile ilişkilendirilmiştir. İstemeyerek valsartan kullanan gebe kadınlarda spontandüşük, oligohidramniyon ve yeni doğan renal bozukluğu vakaları bildirilmiştir. AnjiyotensinII Reseptör Antagonistlerine (AIIRA'lara) maruziyetin gebeliğin ikinci trimesterinden itibarengerçekleşmesi durumunda, böbrek fonksiyonunun ve kafatasının ultrason ile kontrolü önerilir.Anneleri AIIRA almış olan bebekler hipotansiyon açısından yakından izlenmelidir.

AIIRA tedavisine devam edilmesinin mutlaka gerekli görüldüğü durumlar haricinde, gebe kalmayı planlayan hastalarda gebelikte kullanım için güvenlilik profili kanıtlanmış alternatifantihipertansif tedavilere geçilmelidir. Tedavi sırasında gebelik fark edilecek olursa,LİMİTEN PLUS kullanımı mümkün olan en kısa zamanda durdurulmalıdır.

Hidroklorotiyazidin de dahil olduğu tiyazid grubu diüretiklere intrauterin olarak maruz kalınmasına fetal veya neonatal sarılık ya da trombositopeniye eşlik eder ve erişkinlerdegörülen diğer advers reaksiyonlarla birlikte görülebilir.

Gebelik sırasında, özellikle de ilk trimester sırasında hidroklorotiyazid kullanımıyla ilgili deneyimler sınırlıdır. Hayvanlar üzerindeki çalışmalar yetersizdir. Hidroklorotiyazidplasentadan geçer. Hidroklorotiyazidin farmakolojik etki mekanizmasına dayanarak, ikinci veüçüncü trimester sırasında hidroklorotiyazid kullanımı föto-plasental perfüzyonu tehlikeyeatabilir ve sarılık, elektrolit dengesinde bozulma gibi fötal ve neonatal etkilere neden olabilir.

Laktasyon dönemi

Valsartanın insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, emziren sıçanlarda valsartanın sütle atıldığını göstermektedir. Hidroklorotiyazid,plasentaya geçer ve anne sütü ile atılmaktadır. Bu nedenle LİMİTEN PLUS'ın laktasyondöneminde kullanımı önerilmemektedir.

Özellikle yenidoğanın ya da prematüre bebeklerin emzirilmesi sırasında, emzirmede kullanım için güvenlilik profilinin daha iyi olduğu kanıtlanmış alternatif tedaviler tercih edilebilir.

Üreme yeteneği/Fertilite

Valsartanın ya da hidroklorotiyazidin insan fertilitesi üzerindeki etkilerine dair bilgiler bulunmamaktadır. Sıçanlar üzerinde gerçekleştirilen çalışmalar, valsartanın ya dahidroklorotiyazidin fertilite üzerindeki etkilerine işaret etmemiştir (bkz. Bölüm 5.3.).

10

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

LİMİTEN PLUS'ın araç ve makine kullanma yeteneği üzerindeki etkisi ile ilgili herhangi bir çalışma yapılmamıştır.

Araç veya makine kullanılırken, zaman zaman baş dönmesi ya da bitkinlik olabileceği göz önünde bulundurulmalıdır.

Diğer antihipertansif ilaçlarla olduğu gibi, araç veya makine kullanırken dikkatli olunması önerilir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Plasebo ile karşılaştırıldığında valsartan + hidroklorotiyazid ile daha sık meydana gelen, klinik çalışmalarda bildirilmiş advers ilaç reaksiyonları ve laboratuar bulguları sistem organsınıfına göre aşağıda sunulmaktadır. Bireysel olarak verilen her bir bileşenle meydana geldiğibilinen, fakat klinik çalışmalarda gözlenmemiş advers reaksiyonlar, valsartan/hidroklorotiyazid tedavisi sırasında meydana gelebilir.

Advers ilaç reaksiyonları, en sık olan başta olmak üzere sıklığa göre aşağıdaki standart terim kullanılarak sıralanmaktadır: çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan(>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000); bilinmiyor(mevcut veriler kullanılarak hesaplanamaz). Her bir sıklık gruplaması içinde adversreaksiyonlar azalan ciddiyet sırasına göre sıralanmaktadır.

Valsartan/hidroklorotiyazid:

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Yaygın olmayan: Dehidrasyon

Sinir sistemi hastalıkları

Çok seyrek: Baş dönmesi Yaygın olmayan: ParesteziBilinmiyor: Senkop

Göz hastalıkları

Yaygın olmayan: Bulanık görme

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın olmayan: Kulak çınlaması

Vasküler hastalıklar

Yaygın olmayan: Hipotansiyon

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Yaygın olmayan: Öksürük

Bilinmiyor: Kardiyojenik olmayan pulmoner ödem

11

Gastrointestinal hastalıklar

Çok seyrek: Diyare

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın olmayan: Miyalji Çok seyrek: Artralji

Böbrek ve idrar hastalıkları

Bilinmiyor: Bozulmuş böbrek fonksiyonu

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın olmayan: Yorgunluk

Araştırmalar

Bilinmiyor: Serum ürik asit düzeyinde artış, serum bilirubin ve serum kreatinin düzeyinde artış, hipokalemi, hiponatremi, kan üre azotunda yükselme, nötropeni.

Çalışma ilacıyla nedensel ilişkisinden bağımsız olarak hipertansif hastalarda klinik çalışmalar sırasında aşağıdaki olaylar gözlenmiştir: Abdominal ağrı, üst abdominal ağrı, anksiyete, artrit,asteni, sırt ağrısı, bronşit, akut bronşit, göğüs ağrısı, postüral baş dönmesi, dispepsi, dispne,ağız kuruması, epistaksi, erektil fonksiyon bozukluğu, gastroenterit, baş ağrısı, hiperhidroz,hipoestezi, grip, uykusuzluk, eklem bağı burkulması, kas spazmları, kas gerginliği, buruntıkanıklığı, nazofarenjit, mide bulantısı, boyun ağrısı, ödem, periferik ödem, otitis media,uzuvlarda ağrı, palpitasyonlar, faringolaringeal ağrı, pollakiüri, pireksi, sinüzit, sinüstıkanıklığı, uyku basması, taşikardi, üst solunum yolu enfeksiyonları, idrar yoluenfeksiyonları, baş dönmesi, viral enfeksiyonlar, görme bozukluğu.

Bireysel bileşenlerle ilgili ilave bilgiler:

Bireysel bileşenlerin birisi ile daha önce bildirilmiş advers reaksiyonlar, klinik çalışmalar ya da pazarlama sonrası dönemde gözlenmemiş olsa bile valsartan hidroklorotiyazidkombinasyonunun da potansiyel istenmeyen etkileri olabilir.

Valsartan:

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Bilinmiyor: Hemoglobinde azalma; hematokritte azalma; trombositopeni

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Bilinmiyor: Serum hastalığı dahil diğer aşırı duyarlılık/alerjik reaksiyonlar

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Bilinmiyor: Serum potasyum artışı, hiponatremi

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın olmayan: Baş dönmesi

12

Vasküler hastalıklar

Bilinmiyor: Vaskülit

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın olmayan: Abdominal ağrı

Hepato-bilier hastalıklar

Bilinmiyor: Karaciğer fonksiyon değerlerinin yükselmesi

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Bilinmiyor: Anjiyodem, büllöz dermatit, deri döküntüsü, prurit

Böbrek ve idrar hastalıkları

Bilinmiyor: Böbrek yetmezliği

Çalışma ilacıyla nedensel ilişkisinden bağımsız olarak hipertansif hastalarda klinik çalışmalar sırasında aşağıdaki olaylar gözlenmiştir: Artralji, asteni, sırt ağrısı, ishal, baş dönmesi, başağrısı, uykusuzluk, libido azalması, mide bulantısı, ödem, farenjit, rinit, sinüzit, üst solunumyolu enfeksiyonu, viral enfeksiyonlar

Hidroklorotiyazid:

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Seyrek: Kimi zaman purpura ile birlikte trombositopeni

Çok seyrek: Lökopeni, agranülositoz, kemik iliği yetmezliği ve hemolitik anemi Bilinmiyor: Aplastik anemi

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Çok seyrek: Aşırı duyarlılık reaksiyonları - pnömonit ve pulmoner ödem dahil olmak üzere solunum güçlüğü

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Çok yaygın: Büyük oranda yüksek dozlarda kan lipidlerinde artış Yaygın: Hiponatremi, hipomagnezemi ve hiperürisemi

Seyrek: Hiperkalsemi, hiperglisemi, glikozüri ve diyabetik metabolik durumun ağırlaşması Çok seyrek: Hipokloremik alkolozis

Sinir sistemi hastalıkları

Seyrek: Baş ağrısı, baş dönmesi, uyku bozuklukları, depresyon ve parestezi

Göz hastalıkları

Seyrek: Özellikle tedavinin ilk birkaç haftasında görme bozukluğu Bilinmiyor: Akut açı kapanması glokomu

Kardiyak hastalıklar

Seyrek: Aritmiler

13

Vasküler hastalıklar

Yaygın: Alkol, anestezikler ya da sedatiflerle artabilen ortostatik hipertansiyon

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: Azalmış apetit (iştahsızlık), hafif mide bulantısı ve kusma Seyrek: Abdominal rahatsızlık, kabızlık ve ishalÇok seyrek: Pankreatit

Hepato-bilier hastalıklar

Seyrek: Kolestaz ya da sarılık

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın: Ürtiker ve diğer deri döküntüsü formları Seyrek: Işığa duyarlılık reaksiyonu

Çok seyrek: Nekrotizan vaskülit ve toksik epidermal nekroliz, kutanöz lupus eritematozus benzeri reaksiyonlar, kutanöz lupus eritematozus reaktivasyonuBilinmiyor: Eritem multiforme

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Bilinmiyor: Kas spazmları

Böbrek ve idrar hastalıkları

Bilinmiyor: Akut böbrek yetmezliği, böbrek fonksiyon bozukluğu

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Bilinmiyor: Pireksi, asteni

Genito-üriner sistem bozuklukları

Yaygın: İmpotans

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması:

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr;e-posta: [email protected]; tel: 0800 314 00 08; faks: 0312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Valsartan ile doz aşımı bilinç bulanıklığı, dolaşım kollapsı ve/veya şoka yol açabilen belirgin hipotansiyonla sonuçlanabilir. Ayrıca, hidroklorotiyazid bileşeninin doz aşımına bağlı olarakşu belirti ve semptomlar ortaya çıkabilir: bulantı, somnolans, hipovolemi, kardiyak aritmilerve kas spazmlarıyla ilişkili elektrolit bozuklukları.

14

Terapötik tedbirler, yutma zamanına ve semptomların tipine ve şiddetine bağlıdır; birincil öncelik dolaşım durumunun stabilizasyonu olmalıdır. Hipotansiyon görüldüğü takdirde, hastasırt üstü yatırılmalı ve tuz ve hacim desteği hızla verilmelidir.

Eğer hasta ilacı yeni almışsa kusturulmalıdır. Aksi taktirde intravenöz yoldan serum fizyolojik infüzyonu uygulanır.

Valsartan plazma proteinlerine güçlü bir şekilde bağlandığından, hemodiyaliz yoluyla vücuttan uzaklaştırılamaz, hidroklorotiyazid ise diyalizle vücuttan uzaklaştırılabilir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Anjiyotensin IIantagonistleri(valsartan)-diüretikler

(hidroklorotiyazid) kombinasyonudur.

ATC kodu: C09D A03

Renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin (RAAS) aktif hormonu, ADE (anjiyotensin dönüştürücü enzim) etkisiyle anjiyotensin I(AT

12

)'dir. Anjiyotensin II çeşitli dokuların hücre membranlarındaki spesifik reseptörlerebağlanır. Özellikle kan basıncının hem doğrudan, hem de dolaylı yoldan düzenlenmesi olmaküzere, çok çeşitli fizyolojik etkilere sahip olan anjiyotensin II, güçlü vazokonstriktör etkisinedeniyle doğrudan pressör cevaba yol açar. Ayrıca vücutta sodyum tutulmasını ve aldosteronsalgılanmasını teşvik eder.

Valsartan, ağızdan alındığında aktif olan, spesifik bir anjiyotensin II (Ang II) reseptör antagonistidir. Özellikle, kendisinin bilinen etkilerinden sorumlu olan AT

112112

reseptörüne olanın yaklaşık 20.000katıdır.

Valsartan, aynı zamanda kininaz II adıyla da bilinen, anjiyotensin I'i anjiyotensin II'ye dönüştüren ve bradikinini parçalayan bir enzim olan anjiyotensin dönüştürücü enzimi (ADE)inhibe etmez. Bradikininle ilgili yan etkilerin güçlenmesi, valsartan tedavisi sırasındabeklenmez. Valsartanın bir ADE inhibitörü ile karşılaştırıldığı klinik çalışmalarda, valsartanile tedavi edilen hastalarda kuru öksürük görülme sıklığının, ADE inhibitörü ile tedavi edilenhastalardan anlamlı olarak (p< 0,05) az olduğu gözlenmiştir (sırasıyla %2,6'ya karşı % 7,9).ADE inhibitor tedavisi süresince kuru öksürük öyküsü olan hastalar ile yapılan bir klinikçalışmada, valsartan alan hastaların %19,5'i ve tiyazid diüretiği alan hastaların %19,0'undaöksürük görülürken, ADE inhibitör tedavisi görenlerin % 68,5'inde öksürük görülmüştür(p <0,05).

Valsartan, diğer hormon reseptörlerine veya kardiyovasküler düzenlemede önemli oldukları bilinen iyon kanallarına bağlanmaz ya da bunları bloke etmez.

15

Tiyazid grubu diüretikler öncelikle, renal distal tübülde etkilidir. Böbrek korteksinde, tiyazidlerin diüretik ve distal tübülde NaCl transportu üzerindeki inhibe edici etkilerinigöstermek üzere öncelikle bağlandığı, afinitesi yüksek bir reseptörün mevcut olduğugösterilmiştir. Tiyazid grubu diüretikler, Na+Cl^- ortak taşıyıcısını inhibe ederek etkigösterirler; burada olasılıkla klorür iyonunun geri emildiği noktası için kompetisyona girerekelektrolit geri-emilim mekanizmasının etkilenmesi söz konusudur: böylece doğrudan etkiylesodyum ve klorür iyonlarının atılması yaklaşık eşit miktarlarda artırılır; dolaylı olarak dadiüretik etki plazma hacmini azaltarak, plazma renin aktivitesinin ve aldosteron salgısınınartmasına, idrar ile daha fazla potasyum kaybına ve serum potasyum düzeyinin azalmasınayol açar. Renin-aldosteron bağlantısını kuran, angiotensin II'dir; bu nedenle tiyazid grubu birdiüretikle birlikte bir angiotensin II reseptör antagonistinin verilmesi, bu diüretiklerinkullanımı ile ilişkili potasyum kaybını önleme eğilimi gösterir.

Hipertansiyon hastalarına valsartan verilmesi sonucunda, nabız hızı değişmeksizin kan basıncı azalır.

Hastaların çoğunda, bir tek oral doz uygulamasını takiben, 2 saat içinde antihipertansif etki başlar ve 4 ila 6 saat içinde kan basıncındaki azalma en üst noktaya erişir. Antihipertansif etkidozun verilmesinden sonra 24 saat boyunca devam eder. Tekrarlanan dozlar kullanıldığızaman, maksimal kan basıncı azalması, hangi doz kullanılırsa kullanılsın genellikle 2-4 haftaiçerisinde elde edilir ve uzun süreli tedavi sırasında aynı şekilde devam eder. Valsartanınhidroklorotiyazid ile birlikte kullanılması, kan basıncında önemli bir ilave azalma sağlar.

160/1,25 mg doz ile başlayan, valsartan/hidroklorotiyazid kombinasyonu ile başlangıç tedavisi, şiddetli hipertansiyonu (oturur durumda diyastolik kan basıncı 110 mmHg ve sistolikkan basıncı 140 mmHg) olan hastalarda 160 mg doz ile başlayan valsartan monoterapisi ilekarşılaştırıldığında kan basıncında anlamlı oranda daha yüksek azalmalara yol açmıştır. Diğerçalışmalarda, sistolik ve diyastolik kan basıncı kontrolüne ulaşma olasılığı, tüm başlangıç kanbasıncı düzeylerinde valsartan ve hidroklorotiyazid monoterapisi ile karşılaştırıldığındabaşlangıç kombinasyon tedavisi ile daha yüksek olmuştur.

İki büyük randomize kontrollü çalışma (ONTARGET (Ongoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) ve VA NEPHRON-D (The VeteransAffairs Nephropathy in Diabetes)) bir ADE-inhibitörünün bir anjiyotensin II reseptörblokeriyle kombine kullanımını incelemiştir.

ONTARGET çalışması, kardiyovasküler ya da serebrovasküler hastalık öyküsü olan ya da kanıtlanmış son-organ hasarı ile birlikte seyreden tip 2 diyabetes mellitus hastalarındayürütülmüştür. VA NEPHRON-D çalışması, tip 2 diyabetes mellitus hastalığı olan vediyabetik nefropatisi bulunan hastalarda yürütülmüştür.

Bu çalışmalar, renal ve/veya kardiyovasküler sonlanımlar ve mortalite üzerinde anlamlı yarar göstermemiş, monoterapiyle kıyaslandığında hiperkalemi, akut böbrek hasarı ve/veya

16

hipotansiyon riskinin arttığı gözlenmiştir. Benzer farmakodinamik özellikleri dikkate alındığında, bu sonuçlar diğer ADE-inhibitörleri ve anjiyotensin II reseptör blokerleri için deanlamlıdır.

Bu nedenle ADE-inhibitörleri ve anjiyotensin II reseptör blokerleri diyabetik nefropati bulunan hastalarda birlikte kullanılmamalıdır.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) çalışması, kronik böbrek hastalığı, kardiyovasküler hastalık ya da her ikisibulunan tip 2 diyabetes mellitus hastalarında standart bir ADE-inhibitörü ya da biranjiyotensin II reseptörü blokeri tedavisine aliskiren eklenmesinin yararını test etmek içintasarlanan bir çalışma olmuştur. Advers sonuç riskinde artış olması nedeniyle çalışma erkensonlandırılmıştır. Aliskiren grubunda, plasebo grubuna kıyasla, kardiyovasküler ölüm ve inmevakalarının her ikisi de sayısal olarak daha sık görülmüş ve ilgili advers olaylar ve ciddiadvers olaylar (hiperkalemi, hipotansiyon ve renal disfonksiyon) aliskiren grubunda plasebogrubuna göre daha sık bildirilmiştir.

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Valsartanla birlikte verilen hidroklorotiyazidin sistemik biyoyararlanımı %30 kadar azalır. Valsartan kinetiği ise, hidroklorotiyazidin birlikte verilmesinden belirgin şekilde etkilenmez.Kontrollü klinik çalışmalar bu kombinasyonun, her bir etkili maddenin ayrı ayrı verilmesineveya plaseboya kıyasla daha fazla antihipertansif etkiye sahip olduğunu gösterdiğinden,gözlenmiş olan bu etkileşim, valsartan ve hidroklorotiyazidin kombine kullanımını etkilemez.

Valsartan

Emilim:

Tek başına valsartanın oral uygulamasını takiben, valsartanın pik plazma konsantrasyonlarına 2-4 saat içinde ulaşılmaktadır. Valsartan için ortalama mutlak biyoyararlanım %23'tür.Valsartan yemeklerle birlikte alındığında, plazma konsantrasyonu/zaman eğrisi altındaki alan(EAA değeri) %48 kadar azalır, ama dozdan 8 saat sonraki plazma valsartankonsantrasyonları bakımından, ilacı aç karnına ve tok karnına alan gruplar arasında benzerdir.Ancak EAA değerindeki bu azalmaya, terapötik etkide klinik önemi olan bir azalma eşliketmez.

Dağılım:

Valsartan, başlıca serum albümini olmak üzere serum proteinlerine yüksek oranda (%94-97) bağlanır. İntravenöz uygulamadan sonra valsartanın kararlı durum dağılım hacmi yaklaşık 17litredir ve valsartanın dokulara kapsamlı bir şekilde dağılmadığına işaret etmektedir.

Biyotransformasyon:

Valsartan yüksek oranda biyotransformasyona uğramaz; yalnızca dozun %20'si metabolitler olarak geri kazanılmaktadır. Plazmada düşük konsantrasyonlarda bir hidroksi metabolititanımlanmıştır (valsartanın EAA'nin %10'undan daha az). Bu metabolit farmakolojik olarakinaktiftir.

17

Eliminasyon:

Valsartan, çok üslü bir yıkılma kinetiğine sahiptir (t

ı/2ı/2

beta yaklaşık 9 saat). Valsartan temelde dışkı (dozun yaklaşık %83'ü) ve idrar (dozun yaklaşık %13'ü)yoluyla, büyük oranda değişmemiş ilaç olarak atılır. İntravenöz uygulamayı takiben,valsartanın plazma klerensi yaklaşık 2 L/s'tir ve renal klerensi 0,62 L/s'tir (total klerensinyaklaşık %30'u). Valsartanın yarı ömrü 6 saattir.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Valsartanın farmakokinetiği, test edilen doz aralığında lineerdir. Tekrarlanan kullanımda valsartanın farmakokinetiğinde değişiklik olmaz ve günde tek doz alındığında, pek azbirikime neden olur. Erkeklerdeki ve kadınlardaki plazma konsantrasyonlarının benzer olduğugözlenmiştir.

Hidroklorotiyazid

Emilim:

Oral doz sonrasında hidroklorotiyazidin emilimi hızlıdır (T

maks

yaklaşık 2 saat).

Yiyeceklerle birlikte uygulanmasının hidroklorotiyazidin sistemik yararlanımı açlık durumuna nazaran artırdığı ve azalttığı bildirilmiştir. Bu etkilerin şiddeti küçüktür ve klinikönemi azdır. Oral uygulama sonrasında hidroklorotiyazidin mutlak biyoyararlanımı yüzde 70olarak bulunmuştur.

Dağılım:

Dağılım ve eliminasyon kinetiği genellikle bi-eksponansiyel bozunma fonksiyonu olarak tanımlanmıştır. Görünen dağılım hacmi 4-8 L/kg olarak bulunmuştur. Dolaşımdakihidroklorotiyazid başta serum albümin olmak üzere serum proteinlerine bağlıdır (%40-70).Hidroklorotiyazid aynı zamanda plazmadaki seviyesinin üç misli kadar seviyede eritrositlerdebirikmektedir.

Biyotransformasyon:

Hidroklorotiyazid ağırlıklı olarak değişmemiş ilaç şeklinde atılmaktadır.

Eliminasyon:

Hidroklorotiyazid terminal eliminasyon fazında ortalama 6 ila 15 saat arasındaki yarılanma ömrü ile plazmadan atılmaktadır. Tekrarlayan dozlarda hidroklorotiyazid kinetiğideğişmemiştir ve günde bir kere uygulandığında birikim minimal seviyededir. Emilen dozunyüzde 95'ten fazlası değişmemiş bileşik olarak idrarla atılmaktadır.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Ortalama EAA artışı doğrusaldır ve terapötik aralıkta dozla orantılıdır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği:

Glomerüler Filtrasyon Hızı 30-70 ml/dakika olan hastalarda doz ayarlaması gerekmez.

18

Şiddetli böbrek yetmezliği (GFR < 30 ml/dakika) ve diyaliz uygulanan hastalarda LİMİTEN PLUS kullanımıyla ilgili herhangi bir veri mevcut değildir. Valsartan, plazma proteinlerineyüksek oranda bağlanır ve bu yüzden, diyalizle vücuttan uzaklaştırılamaz. Buna karşılık,hidroklorotiyazid vücuttan diyaliz ile uzaklaştırılabilir.

Böbrek yetmezliği durumunda, hidroklorotiyazidin ortalama doruk plazma seviyeleri ve EAA değerleri artmaktadır ve idrarla atılım hızı azalmaktadır. Hafif ila orta dereceli böbrekyetmezliği olan hastalarda, ortalama eliminasyon yarılanma ömrü neredeyse ikiyekatlanmıştır. Hidroklorotiyazidin renal klerensi de böbrek fonksiyonları normal olan, 300mL/dakika civarında renal klerense sahip hastalara nazaran büyük miktarda azalmaktadır.Bundan dolayı, LİMİTEN PLUS şiddetli böbrek yetmezliği olan (GFR <30 mL/dakika)hastalarda dikkatli bir şekilde kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 4.4).

Karaciğer yetmezliği:

Hafif (n=6) ila orta (n=5) şiddette karaciğer yetmezliği olan hastalarda yapılan bir farmakokinetik çalışmada, valsartanın plazmada kalış süresinin, sağlıklı gönüllülerdekininyaklaşık iki katı olduğu bulunmuştur.

Valsartanın şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda kullanılması konusunda herhangi bir veri yoktur. Karaciğer hastalığı hidroklorotiyazid farmakokinetiğini anlamlı şekilde etkilemezve bu hastalarda hidroklorotiyazid dozunun azaltılmasının gerekli olduğu düşünülmez. AncakLİMİTEN PLUS, şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda ve biliyer obstrüktifi olanhastalarda dikkatli kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 4.4.).

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyonda farmakokinetik veri yoktur.

Geriyatrik popülasyon:

Bazı yaşlı hastalardaki valsartanın sistemik varlığının, gençlere kıyasla biraz daha yüksek olduğu gözlenmiştir ama bunun, klinikte önem taşıdığı gösterilmemiştir.

Sınırlı veriler hidroklorotiyazidin sistemik klirensinin, ileri yaştaki hem sağlıklı hem de hipertansif kişilerde, sağlıklı genç gönüllülere kıyasla azaldığı izlenimini vermektedir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileriValsartan - Hidroklorotiyazid

Çeşitli hayvan türleri kullanılarak yapılan ve ilaç emniyetini araştıran çeşitli klinik-öncesi çalışmalarda, insanlarda terapötik dozlarda valsartan:hidroklorotiyazid kullanımınıengelleyecek bulgulara ulaşılmamıştır. Sıçanlarda yüksek doz (100:31,25 - 600:187,5 mg/kg)valsartan + hidroklorotiyazid, eritrosit parametrelerinde (sayı, hemoglobin, hematokrit)azalmaya ve böbrek hemodinamiğinde değişiklik kanıtlarının (plazma üre düzeyinde orta-ileriderecede yükselme, plazma potasyum ve magnezyum düzeylerinde artış, idrar hacminde veidrara çıkan elektrolitlerde hafif bir artış, en yüksek dozlarda minimal-hafif tübüler bazofili veafferent arteriol hipertrofisi) ortaya çıkmasına neden olmuştur. Marmosetlerde (30:9,375 -400:125 mg/kg) yine benzer değişiklikler, özellikle yüksek dozlarda olmak üzere daha şiddetli

19

bir şekilde belirmiş ve nefropati sonucu üre ve kreatinin düzeyleri yükselmiştir. Marmosetlerde 30:9,373 ila 400:125 mg/kg'da gastrointestinal mukozal değişikliklermeydana gelmiştir.

Ayrıca sıçanlar ve marmosetlerde de böbrek jukstaglomerüler hücrelerde hipertrofi görülmüştür. Bütün bu değişiklikler, valsartan + hidroklorotiyazid kombinasyonunun özelliklemarmosetlerde olmak üzere uzun süreli hipotansiyona yol açmak bakımından aditif değil desinerjik nitelikteki farmakolojik etkisine bağlanmıştır (bu kombinasyonun hipotansif etkisi,valsartan monoterapisindekinin yaklaşık 10 katıdır). Valsartan + hidroklorotiyazidininsanlardaki terapötik dozlarında, böbrek jukstaglomerüler hücrelerde hipertrofi herhangi biröneme sahip gözükmemektedir. Klinik-öncesindeki başlıca ilaç emniyeti bulguları, aralarındaetkileşim kanıtı olmaksızın sinerjik etki sergileyen iki bileşiğin farmakolojik etkisinebağlanmıştır. İki bileşiğin klinikteki etkileri aditif karakterdedir ve sözü edilen klinik öncesibulguların herhangi bir klinik önem taşıdığı gösterilmemiştir.

Valsartan + hidroklorotiyazid kombinasyonunun mutajen, klastojen ve karsinojen etki olasılıkları, iki bileşik arasında herhangi bir etkileşim kanıtı bulunmaması nedeniyle testedilmemiştir.

Valsartan

Valsartan mutajen, klastojen, üreme performansı ve karsinojen etki bakımından değerlendirilmiş ve negatif sonuç alınmıştır.

Birçok hayvan türü üzerinde yürütülen klinik öncesi güvenlilik çalışmalarında, insanlarda terapötik dozlarda valsartan kullanımını engelleyecek bulgulara ulaşılmamıştır. Klinik öncesigüvenlilik çalışmalarında yüksek dozlarda valsartan (200 ila 600 mg/kg vücut ağırlığı)sıçanlarda eritrosit hücre parametrelerinde bir azalmaya (eritrositler, hemoglobin, hematokrit)ve böbrek hemodinamiğinde değişikliklere (biraz yükselmiş plazma üresi ve erkeklerde renaltübüler hiperplazi ve bazofili) neden olmuştur. Sıçanlardaki bu dozlar (200 ve 600mg/kg/gün) mg/m² temelinde önerilen maksimum insan dozunun yaklaşık 6 ila 18 katıdır(hesaplamalar 320 mg/gün oral doz ve 60 kg'lık bir hastayı varsaymıştır). Marmosetlerdebenzer dozlarda benzer fakat daha şiddetli değişiklikler meydana gelmiştir; özellikleböbreklerde, artmış üre ve kreatinin dahil olmak üzere değişiklikler nefropatiye doğruilerlemiştir. Her iki türde de renal jukstaglomerular hücrelerde hipertrofi gözlenmiştir. Tümdeğişikliklerin, özellikle marmosterlerde olmak üzere uzun süreli hipotansiyon oluşturanvalsartanın farmakolojik etkisinden kaynaklandığı düşünülmüştür. İnsanlarda valsartanınterapötik dozları için renal jukstaglomerular hücrelerdeki hipertrofinin bağlantısı yok gibigörünmektedir. Fareler, sıçanlar ve tavşanlardaki embriyofötal gelişim çalışmalarında(Segment II), sıçanlarda >200 mg/kg/gün valsartan dozlarında ve tavşanlarda >10 mg/kg/gündozlarda maternal toksisite ile bağlantılı fetotoksisite gözlenmiştir. Peri ve postnatal gelişimtoksisitesi (segment III) çalışmalarında son trimester ve laktasyon sırasında 600 mg/kg verilensıçan yavruları biraz azalmış sağkalım oranı ve hafif gelişim gecikmesi sergilemiştir.

20

Hidroklorotiyazid

Hidroklorotiyazid mutajen, klastojen, üreme performansı ve karsinojen etki bakımından değerlendirilmiş ve negatif sonuç alınmıştır.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Starch RX 1500 Krospovidon
Sodyum hidrojen karbonat Aerosil 200Magnezyum stearat

Opadry II 85G34788 (içeriği: kırmızı demir oksit (E172ii), sarı demir oksit (E172iii), siyah demir oksit (E172i), titanyum dioksit (E171), makrogol/PEG 3350, lesitin (soya (E322)),polivinil alkol ve talk)

6.2. Geçimsizlikler

Bilinen herhangi bir geçimsizliği bulunmamaktadır.

6.3. Raf ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C'nin altındaki oda sıcaklığında ve ambalajında saklayınız. Nemden koruyunuz.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

28 ve 98 film kaplı tablet içeren, PVC / Alü blister ambalaj ve karton kutuda kullanma talimatı ile beraber ambalajlanır.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Neutec İlaç San. Tic. A.Ş Esenler / İSTANBULTelefon : 0 850 201 23 23Faks : 0 212 481 61 11e-mail : [email protected]

8. RUHSAT NUMARASI(LARI)

244/53

21

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 31.08.2012 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

22
¹

²

³

⁴

⁵

⁶

⁷

⁸

⁹