Veltezo 3.5 Mg Iv/sc Enjeksiyonluk Çözelti Hazırlamak İçin Toz Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

VELTEZO 3,5 mg I.V./S.C. enjeksiyonluk çözelti hazırlamak için toz

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Her flakon 3,5 mg bortezomib içerir.

Subkütan enjeksiyon için sulandırılan çözelti 2,5 mg/ml bortezomib içerir.

İntravenöz enjeksiyon için sulandırılan çözelti 1 mg/ml bortezomib içerir.

Yardımcı madde(ler):

Yardımcı maddeler için Bölüm 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Enjeksiyonluk solüsyon için toz.

Beyaz liyofilize toz.

Sulandırılmış çözelti berrak, gözle görünür partikül içermeyen çözeltidir.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1 Terapötik endikasyonlar

65 yaş üzeri ve otolog transplantasyon şansı olmayan multiple myelom hastalarında veya 13. delesyonu saptanan multiple myelom hastalarında çoklu ajanlı kemoterapi şeması yanında ilkbasamakta talidomid veya yine uygun kombinasyon kemoterapi şemasıyla VELTEZO(bortezomib) eklenebilir.

Diğer tüm multiple myelom hastalarında en az 2 kür VAD ve/veya melfalan/prednizolon tedavisi sonrası hastalık progesyonu geliştiğinde talidomid veya VELTEZO (bortezomib)tedavileri başlanabilir.

Durumu uygun olan hastalar yüksek doz tedavisi uygulamaları açısından değerlendirilmelidir.

VELTEZO (bortezomib) daha önceden antrasiklin ve/veya alkilleyici ajan veya bu tedavilerin rituksimab ile kombinasyonlarını içeren tedavilerden en az birini uygun dozda ve uygun sürealmış ve buna rağmen nüks eden veya tedaviye dirençli mantle hücreli lenfoma hastalarınıntedavisinde endikedir.

4.2 Pozoloji ve uygulama şekli

Tedavi kemoterapötik ajanların kullanımı konusunda uzman ve deneyimli bir hekim tarafından başlatılmalı ve uygulanmalıdır. VELTEZO'nun sulandırma işlemi sağlıkpersonelince yapılmalıdır.

VELTEZO 3,5 mg enjeksiyonluk çözelti hazırlamak için toz, intravenöz veya subkütan yoldan uygulanabilir. ¹

VELTEZO diğer yollardan uygulanmamalıdır. İntratekal uygulama ölümle sonuçlanmıştır.

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Monoterapide önerilen dozaj

VELTEZO'nun iki hafta süreyle, haftada iki kez (1, 4, 8 ve 11. günler) olmak üzere 1,3 mg/m /doz olarak uygulanması ve bunun ardından 10 günlük bir dinlenme dönemi (12-21.günler) bırakılması önerilmektedir. Bu üç haftalık dönem bir tedavi siklusu olarak alınmalıdır.Birbirini izleyen VELTEZO dozları arasında en az 72 saatlik bir süre bırakılmalıdır.

Tam remisyonu doğrulanan hastaların, tam remisyon doğrulanması sonrası 2 ek siklus daha VELTEZO almaları önerilir. VELTEZO ile tedavi sırasında tam remisyon elde edilemeyenhastaların da toplamda 8 siklus olana kadar VELTEZO ile tedaviye devam etmeleri önerilir.

VELTEZO ile yeniden tedavi konusunda bilgiler kısıtlıdır.

Dozun değiştirilmesi ve tedavinin yeniden başlatılması

Aşağıda belirtildiği gibi, nöropati dışında herhangi bir Evre 3 hematolojik olmayan ya da Evre

4 hematolojik toksisitenin başlaması durumunda VELTEZO tedavisi bırakılmalıdır (bkz.

Bölüm 4.4). Toksisite semptomları düzeldikten sonra, VELTEZO tedavisi %25 oranında

0 0 0 0 azaltılmış bir doz (1,3 mg/m /doz, 1 mg/m /doz'a düşürülür; 1 mg/m /doz 0,7 mg/m /doz'a

düşürülür) kullanılarak yeniden başlatılabilir. En düşük dozda toksisite semptomları

düzelmezse ve tedaviden sağlanacak yarar olası riskten belirgin bir şekilde yüksek değilse

VELTEZO tedavisini sonlandırma düşünülmelidir.

Nöropatik ağrı ve/veya periferik nöropati

VELTEZO ile ilişkili nöröpatik ağrı ve/veya periferik nöropati ortaya çıkan hastaların tedavisi Tablo 1'deki gibi yapılmalıdır. Önceden ciddi nöropatisi bulunan hastalar, ancak dikkatli birrisk/yarar değerlendirmesi yapıldıktan sonra VELTEZO ile tedavi edilmelidir.

Tablo 1: VELTEZO ile ilişkili nöropatik ağrı ve/veya periferik duyusal veya motor nöropati için önerilen* doz değişiklikleri

Nöropatinin derecesi Doz ve şema değişikliği Evre 1 (asemptomatik; derin tendon reflekslerin kaybı veya parestezi) ağrı ya dafonksiyon kaybı yok Değişiklik yok Evre 1 ağrılı ya da Evre 2 (orta dereceli semptomlar; aletli Gündelik YaşamAktivitelerini (GYA)** kısıtlayan) VELTEZO dozu 1 mg/m2' ye düşürülür veya VELTEZO tedavi şeması haftada bir defa 1,3mg/m2 olacak şekilde değiştirilir. Evre 2 ağrılı ya da Evre 3 (şiddetli semptomlar; kişisel bakım GYA***kısıtlayan) Toksisite düzelinceye kadar VELTEZO tedavisi kesilir. Toksisite düzeldiğinde,VELTEZO'nun haftada bir 0,7 mg/m2'yedüşürülmüş dozu ile tedaviye tekrar başlanır.

* Faz II ve III multipl myelom çalışmalarındaki doz ayarlamaları ve pazarlama sonrası deneyim temel alınmıştır. Evrelemede NCI Ortak Toksisite Kriterleri CTCAE ve 4.0temel alınmıştır.

** Aletli GYA: yemek pişirilmesi, yiyecek ve giysiler için alışveriş yapılması, telefon kullanılması, paranın idaresi ve bunun gibi aktivitelerdir.

*** Kişisel bakım GYA: yatağa bağımlı olmama ve yıkanma, giyinip soyunma, kendi yemeğini yiyebilme, tuvaleti kullanabilme ile ilaçlarını alabilme gibi aktivitelerdir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Karaciğer yetmezliği olan hastalar:

Hafif şiddette karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz ayarlamasına gerek yoktur ve önerilen VELTEZO dozuna göre tedavi edilmelidirler. Orta şiddette veya şiddetli karaciğer yetmezliğiolan hastalarda VELTEZO ile tedaviye, ilk tedavi siklusunda 0,7 mg/m 'lik azaltılmış dozlabaşlanarak hastanın toleransına göre 1 mg/m 'lik dozlara yükseltilerek ya da 0,5 mg/m 'likdozlara düşürülerek tedaviye devam edilir (bkz. Tablo 2, Bölüm 4.4 ve Bölüm 5.2).

Tablo 2: Karaciğer yetmezliği olan hastalar içim önerilen VELTEZO başlangıç dozu modifikasyonu

Karaciğer yetmezliğinin derecesi* Bilirubin seviyesi SGOT (AST) Seviyeler Başlangıç dozu modifikasyonu Hafif < 1x NÜS > NÜS Doz ayarlamasına gerek yok > 1x-1,5x NÜS Herhangi biri Doz ayarlamasına gerek yok Orta derecede > 1,5x-3x NÜS Herhangi biri Birinci siklus VELTEZO 0,7 mg/m2'ye düşürülebilir. Takip edensikluslarda hasta toleransına bakılarak doz artışı 1 mg/m veya 2 doz azalması 0,5 mg/m düşünülebilir. Ciddi >3x NÜS Herhangi biri

SGOT=serum glutamik oksaloasetik transaminaz; AST=aspartat aminotransferaz; NÜS=normal aralık üst sınırı. *Karaciğer yetmezliğinin kategorizasyonu için NCI Organ Disfonksiyon Çalışma Grubunun sınıflaması (hafif, orta derecede, ciddi) temel alınmıştır.

Böbrek yetmezliği olan hastalar:

Bortezomibin farmakokinetik özellikleri hafif ve orta dereceli böbrek yetmezliğinden (kreatinin klerensi > 20 ml/dakika/1,73 m ) etkilenmez; bu nedenle, bu tür hastalarda dozunayarlaması gerekli değildir. Bortezomibin farmakokinetik özelliklerinin diyaliz tedavisigörmeyen ağır böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi < 20 ml/dakika/1,73 m ) olan hastalardaetkilenip etkilenmediği bilinmemektedir. Diyaliz VELTEZO konsantrasyonlarınıazaltabileceğinden ilaç diyaliz prosedüründen sonra uygulanmalıdır (bkz. Bölüm 5.2). ³

Pediyatrik popülasyon:

VELTEZO'nun 18 yaş altı çocuklardaki güvenliliği ve etkililiği belirlenmemiştir (bkz. Bölüm 5.1 ve Bölüm 5.2).

Geriyatrik popülasyon:

65 yaşından yaşlı hastalarda doz ayarlaması yapılmasını önerebilecek herhangi bir kanıt bulunmamaktadır.

Melfalan ve prednizonla kombinasyon halinde kullanıldığında önerilen dozaj VELTEZO (bortezomib) Tablo 3'de gösterildiği gibi, dokuz tedavi siklusu boyunca oralmelfalanla ve oral prednizonla kombinasyon halinde uygulanır. 6 haftalık bir periyod birtedavi siklusu olarak kabul edilir. VELTEZO siklus 1-4'te haftada 2 defa uygulanır (gün 1, 4,8, 11, 22, 25, 29 ve 32). VELTEZO siklus 5-9'da haftada bir defa uygulanır (gün 1, 8, 22 ve29). Melfalan ve prednizon her siklusun ilk haftasındaki ilk 4 günde (gün 1, 2, 3 ve 4) oralyoldan uygulanır. Birbirini izleyen VELTEZO dozları arasında en az 72 saatlik bir sürebırakılmalıdır.

Tablo 3: Önceden tedavi edilmemiş multipl miyelomlu hastalarda melfalan ve prednizonla kombinasyon halinde kullanıldığında VELTEZO için önerilen pozoloji

Haftada iki defa VELTEZO (Siklus 1-4)
Hafta	1	2	3	4	5	6
Vt(1,3mg/m2)	Gün -- -- Gün	Gün Gün	dinlenme	Gün Gün	Gün Gün	dinlenme
	1 4	8 11	periyodu	22 25	29 32	periyodu
M (9mg/m2)	Gün Gün Gün Gün	-- --	dinlenme	-- --	-- --	dinlenme
P (60mg/m2)	1 2 3 4		periyodu			periyodu
Haftada bir defa VELTEZO (Siklus 5-9)
Hafta	1	2	3	4	5	6
Vt(1,3mg/m3)	Gün -- -- --	Gün	dinlenme	Gün	Gün	dinlenme
	1	8	periyodu	22	29	periyodu
M (9mg/m4)	Gün Gün Gün Gün	--	dinlenme	--	--	dinlenme
P (60mg/m2)	1 2 3 4		periyodu			periyodu
Vt = VELTEZO; M = melfalan, P = prednizon

Kombine tedavide ve yeniden kombine tedaviye başlarken doz ayarlamaları Yeni bir tedavi siklusunun başlatılmasından önce:

• Trombosit sayımı >70 x 10⁹/L, MNS (mutlak nötrofil sayısı) >1 x 10⁹/L olmalıdır.

• Hematolojik olmayan toksisitelerde Evre 1'e ya da başlangıç noktasına düzelmemeydana gelmiş olmalıdır. ⁵

Tablo 4: takip eden sikluslar arasındaki doz değişiklikleri

Toksisite Doz değişikliği ya da ertelemesi Bir siklus sırasından meydana gelen hematolojik toksisite: • Önceki siklusta uzun süreli Evre 4 nötropeni ya da trombositopeni veyakanamayla birlikte seyredentrombositopeni görülmesi halinde Bir sonraki siklusta melfalan dozunu %25 azaltmayı düşünün. • Bir VELTEZO dozu gününde (gün 1 haricinde) trombosit sayımı <30 x109/L yada MNS <0,75 X 109/L olduğu takdirde VELTEZO dozu uygulaması durdurulmalıdır. • Bir siklusta birkaç VELTEZO dozu verilmediği takdirde (haftada iki defaşeklindeki uygulama sırasında >3 doz yada haftada bir defa şeklindeki uygulamasırasında >2 doz) VELTEZO dozu 1 doz seviyesi 0 0 düşürülmelidir (1,3 mg/m 'den 1 mg/m 'ye 2 2 ya da 1 mg/m 'den 0,7 mg/m 'ye). Evre > 3 hematolojik olmayan toksisiteler VELTAZO tedavisi toksisite semptomlarında Evre 1'e ya da başlangıç noktası temelindedüzelme meydana gelene kadar kesilmelidir.Ardından VELTEZO doz seviyesinde birazalma yapılmasıyla tedavi yenidenbaşlatılabilir (1,3 mg/m 'den 1 mg/m 'ye yada 1 mg/m2'den 0,7 mg/m2'ye). VELTEZOile ilişkili nöropatik ağrı ve/veya periferiknöropati için VELTEZO tedavisini Tablo1'de özetlendiği şekilde durdurun ve/veyadeğiştirin.

Melfalan ve prednizon konusunda daha fazla bilgi için üreticinin ürün bilgisine bakın.

Uygulama şekli:

İntravenöz enjeksiyonla uygulama:

VELTEZO 3,5 mg periferik veya santral intravenöz bir kateterden 3-5 saniyelik bolus enjeksiyon şeklinde ve bunu takiben enjeksiyonluk %0,9'luk sodyum klorür çözeltisi ileyıkanarak uygulanır. Birbirini izleyen VELTEZO dozları arasında en az 72 saatlik bir sürebırakılmalıdır.

Subkütan enjeksiyonla uygulama:

VELTEZO 3,5 mg sulandırılmış solüsyonu uyluktan (sağ veya sol) veya karından (sağ veya sol) subkütan olarak uygulanır. Solüsyon 45-90 derece açıyla subkütan olarak uygulanmalıdır.Takip eden enjeksiyonlar için farklı uygulama bölgesi seçilmelidir. ⁴

VELTEZO'nun subkütan olarak uygulanması sonrasında yerel enjeksiyon bölgesi reaksiyonu oluşursa, bir sonraki subkütan uygulamanın ya daha düşük konsantrasyonla yapılması(VELTEZO 3,5 mg sulandırılmış solüsyonu 2,5 mg/ml konsantrasyon yerine 1 mg/mlkonsantrasyonda olacak şekilde hazırlanmalıdır) ya da intravenöz enjeksiyona geçilmesiönerilir.

4.3 Kontrendikasyonlar

VELTEZO, bortezomib, boron ya da mannitole karşı aşırı duyarlılığı olan hastalarda kontrendikedir.

Akut diffüz infiltratif pulmoner ve perikardiyal rahatsızlığı bulunan hastalarda kontrendikedir.

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

İntratekal uygulama:

Bortezomib'in yanlışlıkla intratekal yoldan uygulanmasına bağlı fatal vakalar görülmüştür. VELTEZO 3,5 mg enjeksiyonluk solüsyon için toz intravenöz veya subkütan uygulama içinkullanılabilir.

VELTEZO intratekal yoldan uygulanmamalıdır.

Gastrointestinal toksisite:

VELTEZO tedavisi çok yaygın sıklıkta, bulantı, diyare, konstipasyon ve kusmaya neden olabilir. Barsak tıkanması vakaları çok az rapor edilmiş olmakla birlikte (bkz. Bölüm 4.8)konstipasyon şikayeti olan hastalar yakından takip edilmelidir.

Hematolojik toksisite:

VELTEZO tedavisi çok yaygın olarak hematolojik toksisitelere (trombositopeni, nötropeni ve anemi) neden olur. Bortezomib (intravenöz olarak enjekte edilen) ile deksametazonunkarşılaştırıldığı bir faz 3 çalışmasında en sık görülen hematolojik toksisite geçicitrombositopeniydi. Gerçekleştirilen bir faz 2 çalışmasında trombositlerin her bir bortezomibtedavi siklusunun 11. gününde en düşük düzeyde olduğu saptanmıştır. Faz 2 çalışmasınındevam çalışması da dahil kümülatif trombositopeniye ilişkin bir kanıt bulunamamıştır.Ölçülen en düşük trombosit sayısı yaklaşık olarak başlangıcın

%

40'ı düzeyinde olmuştur.İleri evre multipl myelomu olan hastalarda trombositopeninin şiddeti tedavi öncesi değerlerleilişkiliydi: başlangıçtaki trombosit sayısı <75.000/mikroL olan 21 hastanın %90'ınıntrombosit sayısı çalışma sırasında 25.000/mikroL veya altına indi (10.000/ mikroL altına inen%14 hasta dahil); bunun tersine başlangıçtaki trombosit sayısı >75.000/mikroL olan 309hastanın yalnızca %14'ünün trombosit sayısı çalışma sırasında 25 x 10⁹/L düzeyine veyaaltına indi. Trombosit sayımları her bir bortezomib dozundan önce izlenmelidir. Trombositsayısı <25.000/mikroL olduğunda (melfalan ve prednizonla kombine kullanıldığında<30.000/mikroL olduğunda) bortezomib tedavisi durdurulmalı ve azaltılmış bir dozda tekrarbaşlatılmalıdır (bkz Bölüm 4.2). Tedavinin potansiyel yararları risklerine karşı özellikle ortave ciddi trombositopeni ve kanama risk faktörlerine karşı dikkatlice değerlendirilmelidir.

6 / 28

Bundan dolayı, VELTEZO ile tedavi süresince trombosit değerlerini içeren ayırıcı tam kan sayımı (CBC) sık sık takip edilmelidir.

Herpes zoster virüs reaktivasyonu:

VELTEZO ile tedavi edilen hastalarda antiviral profilaksi yapılması düşünülmelidir. Daha önceden tedavi görmemiş multipl myelomlu hastalarda yapılan faz 3 çalışmasında herpeszoster reaktivasyonunun toplam insidansı, Bortezomib + Melfalan + Prednizon tedavisialanlarda, Melfalan + Prednizon tedavisi alanlara göre daha sıktı (sırasıyla %14'e karşılık%4).

Periferik nöropati:

VELTEZO tedavisi, çok yaygın olarak başlıca duyusal olan periferik bir nöropatiye neden olur. Ancak, duyusal periferik nöropati ile birlikte veya olmaksızın ciddi motor nöropatiolguları da bildirilmiştir. Tedavinin erken dönemlerinde periferik nöropati artar ve tedavininbeşinci siklusunda en üst seviyeye ulaştığı gözlenmiştir.

Hastalar, yanma hissi, hiperestezi, hipoestezi, parestezi, rahatsızlık, nöropatik ağrı veya güçsüzlük gibi nöropati semptomları açısından izlenmelidir.

Bortezomid'in intravenöz kullanımıyla subkütan kullanımını karşılaştıran faz 3 çalışmasında Evre 2 ya da daha şiddetli periferik nöropati olay sıklığı subkütan enjeksiyon grubunda %24iken, intravenöz enjeksiyon grubunda %41'idi (p=0,0124). Evre 3 ya da daha şiddetliperiferik nöropati olay sıklığı ise subkütan enjeksiyon grubunda %6 iken, intravenözenjeksiyon grubunda % 16 olarak bulundu (p=0,0264). MMY-3021 çalışmasında intravenözyoldan uygulanan bortezomib ile görülen tüm evrelerdeki periferik nöropati insidansı,bortezomib'in intravenöz yoldan uygulandığı önceki çalışmalardan daha düşüktü.

Yeni bir periferik nöropati ya da periferik nöropatide kötüye gidiş yaşayan hastalarda nörolojik değerlendirme yapılmalıdır; VELTEZO dozunda, tedavi şemasında veya uygulamayolunun subkütana değiştirilmesi şeklinde değişiklik yapılması gerekli olabilir (bkz. Bölüm4.2). Bortezomib (intravenöz olarak uygulanan) ile deksametazonu karşılaştıran faz 3 multiplmyelom araştırmasında, > Evre2 periferik nöropati bulunan hastaların %51'inde destektedavisi ve diğer tedavilerle periferik nöropatinin düzeldiği ya da iyileştiği bildirilmiştir. Faz 2bortezomib (intravenöz olarak uygulanan) araştırmalarında, periferik nöropati nedeniyletedaviyi bırakan ya da > Evre 3 periferik nöropatisi olan hastaların %71'inde düzelme ya daiyileşme olduğu bildirilmiştir.

Periferik nöropatiye ek olarak postural hipotansiyon ve barsak tıkanmasıyla seyreden şiddetli konstipasyon gibi advers reaksiyonlara otonomik nöropatinin katkısı olabilir. Otonomiknöropati ve otonomik nöropatinin istenmeyen etkilere katkısına ilişkin veriler sınırlıdır.

7 / 28

Konvülsiyonlar:

Yaygın olmayan bir şekilde daha önceden konvülsiyon ya da epilepsi anamnezi olmayanlarda konvülsiyonlar bildirilmiştir. Konvülsiyon açısından herhangi bir risk faktörü olan hastalarıntedavisinde özel dikkat edilmelidir.

Hipotansiyon:

Bortezomib tedavisi yaygın olarak ortostatik/postüral hipotansiyonla ilişkili bulunmuştur. İstenmeyen etkilerin çoğu hafif - orta şiddetteydi ve bu olaylar tedavi boyunca gözlenmiştir.Bortezomib (intravenöz enjeksiyonla uygulanan) tedavisi almaktayken ortostatik hipotansiyongelişen hastalarda, bortezomib tedavisinden önce ortostatik hipotansiyon öyküsübulunmuyordu. Hastaların çoğunda ortostatik hipotansiyonun tedavi edilmesi gerekmişti.Ortostatik hipotansiyonlu hastaların küçük bir bölümündesenkopgörülmüştür.

Ortostatik/postüral hipotansiyonun bortezomibin bolus infüzyonuyla doğrudan ilişkisi yoktur. Muhtemel bir komponenti otonomik nöropati olsa da bu olayın mekanizmasıbilinmemektedir. Otonomik nöropati bortezomib uygulanmasıyla ilişkili olabilir veyabortezomib uygulanması altta yatan diyabetik ya da amiloidotik nöropatiyi alevlendirebilir.Hipotansiyon ile bağlantılı olduğu bilinen ilaçları kullanan hastaların veya tekrarlayan diyareya da kusmaya bağlı dehidrate olan hastaların tedavisi sırasında dikkatli davranılmalıdır.Ortostatik/postural hipotansiyon tedavisi, antihipertansif ilaç tedavilerinin ayarlanmasını,hidratasyonu ve mineralokortikoidler ve/veya sempatomimetiklerin uygulanmasını içerebilir.Baş dönmesi, göz kararması, bayılma gibi semptomları olan hastalar tıbbi yardım almalarıkonusunda bilgilendirilmelidirler.

Posterior Reversible Ensefalopati Sendromu (PRES):

Bortezomib alan hastalarda Posterior Reversible Ensefalopati Sendromu rapor edilmiştir. Posterior Reversible Ensefalopati Sendromu nadir, sıklıkla geri dönüşümlü ve nöbet,hipertansiyon, baş ağrısı, letarji, konfüzyon, körlük, diğer görsel ve nörolojik bozukluklar ileortaya çıkan nörolojik bir rahatsızlıktır. Teşhisin doğrulanmasında beyin görüntüleme için,tercihen MRI (Magnetik Rezonans Görüntüleme) kullanılmaktadır. Posterior ReversibleEnsefalopati Sendromu görülen hastalarda bortezomib tedavisi kesilmelidir.

Kalp yetmezliği:

Bortezomib tedavisi sırasında akut konjestif kalp yetmezliğinin geliştiği ya da ağırlaştığı ve/veya yeni sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonunda azalma başlangıcı bildirilmiştir.

Faz 3 randomize kontrollü karşılaştırmalı çalışmada bortezomib (intravenöz olarak enjekte edilen) grubundaki kalp yetmezliği sıklığı deksametazon gnrbunda görülenlerle benzerbulunmuştur. Sıvı retansiyonu kalp yetmezliğinin işaret ve semptomları açısından predispozanfaktör olabilir. Kalp hastalığı açısından risk faktörü olan hastalar veya mevcut kalp hastalığıolanlar yakından izlenmelidir.

Elektrokardiyografik araştırmalar:

Klinik araştırmalarda, izole olgularda QT-aralığında uzama saptanmıştır; nedensellik ilişkisi saptanamamıştır.

8 / 28

Pulmoner bozukluklar:

Bortezomib kullanan hastalarda pnömoni, interstisyel pnömoni, akciğer filtrasyonu, akut respiratuar distres sendromu (ARDS) gibi etiyolojisi bilinmeyen akut diffüz infiltratifpulmoner hastalık seyrek olarak bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Bu olayların bazıları ölümcülolmuştur. Ek tanı testleri belirlemek ve temel olarak potansiyel tedavi sonrası akciğerdeğişikliklerini değerlendirmek için tedavi öncesi göğüs grafisi önerilir.

Yeni veya kötüleşen pulmoner semptomlar (örn: öksürük, dispne) görüldüğünde hızla tanıya yönelik değerlendirme yapılmalıdır ve hastalar uygun şekilde tedavi edilmelidir. VELTEZOtedavisine devam etmeden önce yarar/risk oranı değerlendirilmelidir.

Bir klinik çalışmada, relaps olmuş akut myelojenik lösemi için 24 saatlik infüzyon ile verilen yüksek doz sitarabin (günde 2 mg/m ) ile birlikte daunorubisin ve bortezomib verilen her ikihasta, tedavinin erken döneminde ARDS nedeniyle ölmüş ve çalışma sonlandırılmıştır. Buyüzden, bu spesifik tedavinin 24 saatlik yüksek doz sitarabin (günde 2 mg/m ) infüzyonu ileeş zamanlı uygulanması tavsiye edilmemektedir.

Böbrek yetmezliği olan hastalar:

Multipl miyelom hastalarında renal komplikasyonlara sık rastlanır. Böbrek yetmezliği olan hastalar yakından takip edilmelidirler (bkz. Bölüm 4.2 ve 5.2).

Karaciğer yetmezliği:

Bortezomib karaciğer enzimleri tarafından metabolize edilir. Orta şiddette ve şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda bortezomib maruziyeti artmıştır. Bu hastalar azaltılmışdozda bortezomib ile tedavi edilmelidir ve toksisiteler açısından yakından izlenmelidir (bkzBölüm 4.2 ve 5.2).

Hepatik olaylar:

Birlikte çoklu ilaç tedavisi gören hastalarda ve alta yatan ciddi medikal bozuklukların olduğu hastalarda seyrek karaciğer yetmezliği olguları bildirilmiştir. Bildirilen diğer hepatik olaylarkaraciğer enzimlerinde artma, hiperbiluribinemi ve hepatiti içermektedir. Bu değişikliklerVELTEZO tedavisinin kesilmesi ile birlikte geri dönüşümlü olabilir (bkz Bölüm 4.8).

Tümör lizis sendromu:

Bortezomibin sitotoksik bir ajan olması ve malign hücreleri hızla öldürebilmesi nedeniyle, tümör lizis sendromu komplikasyonları ortaya çıkabilir. Tümör lizis sendromu riski taşıyanhastalar, tedaviden önce yüksek tümör yükü olan hastalardır. Bu hastalar yakından izlenmelive uygun önlemler alınmalıdır.

Birlikte uygulanan ilaçlar:

Bortezomib güçlü CYP3A4 inhibitörleriyle kombinasyon halinde verildiğinde hastalar yakından izlenmelidir. Bortezomib CYP3A4 veya CYP2C19 substratlarıyla kombineedildiğinde dikkatli olunmalıdır (bkz Bölüm 4.5).

9 / 28

Normal karaciğer fonksiyonları doğrulanmalı ve oral antidiyabetik kullanan hastalarda dikkatli olunmalıdır (bkz Bölüm 4.5).

Potansiyel immünokompleks aracılı reaksiyonlar:

Serum hastalığı tipi reaksiyonlar, döküntü ile birlikte poliartrit ve proliferatif glomerülonefrit gibi potansiyel immünokompleks aracılı reaksiyonlar seyrek rapor edilmiştir. Ciddireaksiyonlarla karşılaşılması durumunda bortezomib kullanımı kesilmelidir.

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

İn vitro

çalışmalar bortezomibin sitokrom P450 (CPY) izoenzimleri olan 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 ve 3A4'ün zayıf bir inhibitörü olduğunu göstermektedir. CYP2D6'nın bortezomibinmetabolizmasına olan katılımının sınırlı (%7) olmasına dayanarak, CYP2D6 zayıf metabolizeedici fenotipinin bortezomibin genel dispozisyonunu etkilemesi beklenmemektedir.

Güçlü bir CYP3A4 inhibitörü olan ketokonazolün etkisinin değerlendirildiği bir ilaç-ilaç etkileşimi çalışması 12 hastadan elde edilen veriler temelinde bortezomibin EAA değerinde%35'lik bir ortalama artış meydana geldiğini ortaya koymuştur (CI%₉₀ [1,032-1,772]).Dolayısıyla, bortezomib güçlü CYP3A4 inhibitörleriyle (örneğin ketokonazol ve ritonavir)kombinasyon halinde verildiğinde hastalar yakından izlenmelidir.

Güçlü bir CYP2C19 inhibitörü olan omeprazolün etkisinin değerlendirildiği bir ilaç-ilaç etkileşimi çalışmasında, 17 hastadan elde edilen veriler temelinde, bortezomibinfarmakokinetiği üzerinde hiçbir anlamlı etki söz konusu değildi.

Bortezomibin farmakokinetiğine, güçlü bir CYP3A4 indükleyicisi olan rifampisinin etkisinin değerlendirildiği bir ilaç-ilaç etkileşimi çalışmasında, 6 hastadan elde edilen veriler temelindebortezomibin EAA değerinde %45'lik bir azalma meydana geldiği gösterilmiştir. Bu nedenlebortezomib ile güçlü CYP3A4 indükleyicilerin birlikte kullanımı, etkinlikte azalmaya nedenolabileceğinden önerilmemektedir. CYP3A4 indükleyicilere örnek olarak rifampisin,karbamazepin, fenitoin, fenobarbital ve St. John's Wort (sarı kantaron) gösterilebilir.

Aynı ilaç-ilaç etkileşimi çalışmasında, daha zayıf bir CYP3A4 indükleyicisi olan deksametazonun etkisi de değerlendirilmiştir. 7 hastadan elde edilen veriler temelinde,bortezomibin farmakokinetiği üzerinde hiçbir anlamlı etki söz konusu değildi.

Melfalan-prednizonun bortezomib üzerindeki etkisinin değerlendirildiği bir ilaç-ilaç etkileşimi çalışması 21 hastadan elde edilen veriler temelinde bortezomibin ortalama EAAdeğerinde %17'lik bir artış meydana geldiğini ortaya koymuştur. Bu, klinik açıdan anlamlıkabul edilmemektedir.

Klinik çalışmalar sırasında, oral hipoglisemik ilaçlar kullanan diyabetik hastalarda yaygın olmayan bir şekilde hipoglisemi ve yaygın bir şekilde hiperglisemi bildirilmiştir. VELTEZOtedavisi sırasında oral antidiyabetik ajanlar kullanan hastalarda kan glukoz düzeylerininyakından izlenmesi ve antidiyabetik ilaçlarının dozunun ayarlanması gerekli olabilir.

10 / 28

4.6 Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Gebelikte bortezomibe maruz kalmayla ilgili klinik bir veri bulunmamaktadır. Hastalara, gebeliği önlemek için etkili kontraseptif önlemler kullanmaları öğütlenmelidir. VELTEZO'yukullanırken veya tedaviden 3 ay sonrasına kadar hem erkek hem de kadın hastalar doğumkontrolüyle ilgili tüm önlemleri aldıklarından emin olmalıdırlar.

Gebelik dönemi

Bortezomibin teratojenik potansiyeli tam olarak araştırılmamıştır.

Klinik dışı çalışmalarda bortezomibin sıçan ve tavşanlarda maternal olarak tolere edilebilen en yüksek dozlarında embriyonal/fötal gelişim üzerinde bir etkisi olmamıştır. Bortezomibindoğum ve doğum sonrası gelişim üzerindeki etkilerini araştıran hayvan çalışmalarıyapılmamıştır (bkz Bölüm 5.3). VELTEZO, hastanın klinik durumu VELTEZO ile tedaviyigerekli kılmıyorsa gebelik döneminde kullanılmamalıdır. VELTEZO'nun gebelik sırasındakullanılması ya da hastanın bu ilacı kullanırken gebe kalması durumunda, hastanın fötüs içinsöz konusu olan potansiyel tehlikeler konusunda bilgilendirilmesi gereklidir.

Laktasyon dönemi

Bortezomibin insanlarda anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Anne sütüyle beslenen bebeklerde ciddi advers reaksiyon potansiyeli bulunması nedeniyle, kadın hastalaraVELTEZO ile tedavi sırasında bebeklerini emzirmemeleri öğütlenmelidir.

Üreme yeteneği/Fertilite

Bortezomib ile fertilite çalışmaları yapılmamıştır (bkz. Bölüm 5.3).

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

VELTEZO'nun araç ve makine kullanımı üzerinde orta dereceli etkileri olabilir. VELTEZO çok yaygın olarak bitkinlik, yaygın olarak baş dönmesi, yaygın olmayan bir sıklıkla senkoplave yaygın olarak ortostatik/postural hipotansiyon ya da bulanık görme ile bağlantılı olabilir.Bu nedenle hastalar otomobil ya da makine kullandıklarında dikkatli davranmalıdır.

4.8 İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profili özeti

Bortezomib ile tedavi sırasında en yaygın bildirilen advers etkiler bulantı, diyare, konstipasyon, kusma, halsizlik/yorgunluk, pireksi, trombositopeni, anemi, nötropeni, periferalnöropati (duyusal nöropati dahil), baş ağrısı, parestezi, iştah azalması, dispne, döküntü, herpeszoster ve miyalji olmuştur.

Bortezomib ile tedavi sırasında yaygın olmayan bir şekilde bildirilen ciddi advers etkiler arasında kalp yetmezliği, tümör lizis sendromu, pulmoner hipertansiyon, geri dönüşümlü

11 / 28

posterior lökoensefalopati sendromu, akut diffüz pulmoner hastalıklar ve nadiren de otonom nöropati bulunmaktadır.

Aşağıda sıralanan istenmeyen etkiler araştırmacılarca bortezomib ile nedensellik ilişkisi olarak ilişkili ya da ilişkili olması muhtemel olarak değerlendirilenlerdir. Advers etkiler2.606'sı 1,3 mg/m dozda bortezomib ile tedavi uygulanan 3.628 hastalık entegre bir verisetinden alınmıştır. Bortezomib uygulanan bu 2.606 hastanın dağılımı aşağıdaki şekildedir:

• Bortezomibin tek intravenöz ajan olarak kullanıldığı 2.068 multipl myelomlu hasta

• Bortezomibin melfalan ve prednizonla kombine olarak intravenöz yoldan kullanıldığı 369multipl myelomlu hasta

• Bortezomibin subkütan yoldan tek ajan olarak kullanıldığı 147 multipl myelomlu hasta

• Bortezomibin tek intravenöz ajan olarak kullanıldığı 22 B-hücreli kronik lenfositiklösemili (KLL) hasta

Bortezomib toplamda 2.584 multipl myelomlu hastanın tedavisinde kullanılmıştır.

Aşağıda sıralanan advers reaksiyonlar sistem-organ sınıflaması ve sıklıklarına göre sıralanmıştır. Sıklık derecelendirmesi şu şekilde yapılmıştır: Çok yaygın (>1/10); yaygın(>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000);çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor). Her birsıklık sıralaması içinde istenmeyen etkiler şiddetliden hafife doğru azalan sırayla yeralmaktadır. Advers etkilerin tanımlanmasında MedDRA versiyon 13.1 kullanılmıştır. Listedeklinik çalışmalarda görülmemesine rağmen pazarlama sonrası deneyim sırasında görülenadvers reaksiyonlar da yer almaktadır.

Enfeksiyonlar ve enfetasyonlar

Yaygın: Herpes zoster (vücuda yayılmış ve oftalmik dahil), pnömoni*; herpes

simplex*, fungal enfeksiyon*

Yaygın olmayan: Sepsis*, bronkopnömoni, herpes virüs enfeksiyonu*, bakteriyemi

(stafilokoklara bağlı olanlar dahil), hordeolum, influenza, selülit, tıbbi cihazla ilişkili enfeksiyon, cilt enfeksiyonu*, kulak enfeksiyonu*, dişenfeksiyonu*

Seyrek: Menenjit (bakteriyel dahil), Epstein-Barr virüs enfeksiyonu, erizipel,

genital herpes, stafilokok enfeksiyonu, tonsillit, varisella, mastoidit, post viral halsizlik sendromu, progresif multiflokal lökoensefalopati

İyi ve kötü huylu tümörler (Kistler ve Polipler dahil)

Yaygın olmayan: Malign neoplazm

Seyrek: Plazmasitik lösemi, renal hücreli karsinoma, kitle, mikozis fungoides,

bening neoplazm

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Trombositopeni*,nötropeni*,anemi*,lökopeni

Yaygın: Lenfopeni*

Yaygın olmayan: Pansitopeni*, febril nötropeni*, koagülopati*, lökositoz*, lenfadenopati

12 / 28

Hiperviskozite sendromu, trombositopeni purpura*, kan hastalıkları, hemorajik diyatez, lenfositik infiltrasyon

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan: Hipersensitivite*

Seyrek: Anafilaktik şok, tip-III immün-kompleks aracılı reaksiyon

Endokrin hastalıklar

Yaygın olmayan: Hipertiroidizm*, düzensiz antidiüretik hormon (ADH) sekresyonu

Seyrek: Cushing sendromu*,hipotiroidizm

Metabolizma ve beslenme hastalıkları Çok yaygın: İştah azalması

Yaygın: Elektrolit dengesizliği*, dehidrasyon, enzim anormalliği*, hiperürisemi* Yaygın olmayan: Tümör lizis sendromu, sağlıklı olamama*, hipoglisemi*, hiperglisemi, hipoproteinemi*, sıvı retansiyonu, hipovolemi Seyrek: Asidoz, sıvı yüklenmesi, hipokloremi*, diyebetes mellitus*, hiperproteinemi*, hipoürisemi*, metabolik hastalık, vitamin Bkompleks eksikliği, vitamin B12 eksikliği, gut, hiperamonemi*, iştahartması, alkol intoleransı

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın: Mizaçta değişiklik*, anksiyete bozukluğu*, uyku bozukluğu*

Yaygın olmayan: Mental bozukluk*, halüsinasyon, konfüzyon*, huzursuzluk

Seyrek: İntihar düşünceleri*, psikotik bozukluklar*, anormal rüyalar, ayarlama

bozukluğu, deliryum, libido azalması

Sinir sistemi hastalıkları Çok yaygın: Periferik nöropati*, periferik sensör nöropati*, disestezi*, nöralji*, baş

Yaygın: ağrısı* Periferal motor nöropati, polinöropati, bilinç kaybı (bayılma dahil), baş dönmesi*, tat alma duyusunda bozukluk*, letarji Yaygın olmayan: İntrakranial hemoraji*, tremor, periferik sensörimotor nöropati, ataksi*, diskinezi*, hafıza bozukluğu*, ensefalopati*, denge bozukluğu,nörotoksisite, presenkop, post-herpetik nöralji, konuşma bozukluğu*,huzursuz bacak sendromu, migren, siyatik, dikkat bozukluğu, anormalrefleksler*, parosmi Seyrek: Beyin ödemi, serebral hemoraji, transient iskemik atak, otonom sinir sistemi dengesizliği, otonom nöropati, konvülsiyon, kraniyal palsi*,paralizi*, parezi*, beyin kökü sendromu, serebrovasküler bozukluk,sinir kökü lezyonu, psikomotor hiperaktivite, spinal kord kompresyonu,kognitif bozukluklar, motor disfonksiyon, sinir sistemi hastalığı,radikülit, saçma sapan konuşma, hipotoni

13 / 28

Göz hastalıkları

Yaygın: Gözde şişme*, görmede anormallik*, konjonktivit*, göz kuruluğu*

Yaygın olmayan: Gözde hemoraji*, göz kapağı enfeksiyonu*, göz enflamasyonu*, oküler

hiperemi, diplopi, gözde iritasyon*, göz ağrısı, lakrimasyonda artış, gözde akıntı

Seyrek: Korneal lezyon*, ekzoftalmi, retinit, skotom, göz hastalığı (göz kapağı

dahil), kazanılmış dakriyoadenit, fotofobi, fotopsi, optik nöropati#, değişik derecelerde görme bozukluğu (körlüğe kadar gidebilen)*

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın: Vertigo*

Yaygın olmayan: İşitmede bozulma (sağırlık dahil sağırlığa kadar olan), disakuzi*,

tinnitus*, kulakta rahatsızlık hissi*

Seyrek: Kulak kanaması, kulak hastalıkları

Kardiyak hastalıklar

Yaygın: Kalp yetmezliği*, taşikardi*

Yaygın olmayan: Kardiyopulmoner arest*, kalp fibrilasyonu (atriyal fibrilasyon dahil),

aritmi*, çarpıntı, anjina pektoris, perikardit, kardiyomiyopati*, ventiküler disfonksiyon*, bradikardi

Seyrek: Atriyal flutter, miyokard enfarktüsü*,atriyoventrikülerblok*,

kardiyovasküler hastalık (kardiyojenik şokdahil),Torsadedepointes,

anstabil anjina, koroner arter yetmezliği, sol ventrikül yetmezliği, mitral kapak yetersizliği, sinüs aresti

Vasküler hastalıklar

Yaygın: Hipotansiyon*, ortostatik hipotansiyon, hipertansiyon*

Yaygın olmayan: Derin ven trombozu*, hemoraji*, trombofilebit (yüzeysel olan dahil),

dolaşım kolapsı (hipovolemik şok dahil), filebit, yüzde kızarma, hematom*, periferik dolaşımın zayıflaması, sıcak basmaları, vaskülit,solukluk

Seyrek: Periferik embolizm, lenfödem, eritromelalji, vazodilatasyon, ven

diskolarasyonu, venöz yetmezlik

Solunum, göğüs ve mediastinal hastalıklar

Yaygın: Dispne*, burun kanaması, üst/alt solunum yolu enfeksiyonu*, öksürük*

Yaygın olmayan: Pulmoner embolizm, plevral effüzyon, pulmoner ödem (akut dahil),

bronkospazm, kronik obstrüktif akciğer hastalığı*, hipoksemi, pulmoner hipertansiyon, solunum yolu konjesyonu*, hipoksi, plörezi*,pulmoner fibrozis, hıçkırık, rinore, disfoni, hırıltılı solunum

Seyrek: Solunum yetmezliği, akut respiratuvar distres sendromu, apne,

pnömotoraks, atelektazi, hemoptizi, hiperventilasyon, ortopne, taşipne, pnömoni, respiratuvar alkalöz, hipokapni*, interstisiyel akciğerhastalığı, akciğer infiltrasyonu, boğazda gerginlik, boğazda kuruma,

14 / 28

bronşiyal hiperaktivite, üst solunum yolunda sekresyon artışı, boğazda tahriş

Gastrointestinal hastalıklar Çok yaygın: Kusma, diyare*, mide bulantısı, konstipasyon, karın ağrısı (mide-

Yaygın: bağırsak sistemi ağrısı dahil)* Gastrointestinal hemoraji (mukozal olanlar dahil)*, dispepsi, stomatit*, abdominal gerginlik, orofarengeal ağrı*, karında rahatsızlık hissi, ağızhastalığı*, gaz Yaygın olmayan: Pankreatit (kronik dahil), hematemez, dudaklarda şişme*, oral ülserasyon*, ileus*, enterit*, gastrit*, dişeti kanaması, gastroözofagealreflü hastalığı*, gastrointestinal enflamasyon*, disfaji, iritabl bağırsaksendromu, özofajit, gastrointestinal hastalık, öğürtü, gastrointestinalmotilite bozukluğu*, tükürük bezleri hastalığı*, orofarengeal sıvıkabarcıkları* Seyrek: Akut pankreatit, peritonit*, dilde ödem*, asit, çeilit, fekal inkontinans, anal sfinkter atonisi, fekaloma, rektal akıntı, dudak ağrısı, periodontit,anal fissür, dışkılama alışkanlığında değişiklik, proktalji, anormal feçes

Hepato-biliyer hastalıklar

Yaygın: Hepatik enzim anormalliği*

Yaygın olmayan: Hepatotoksisite (karaciğer hastalığıdahil),hepatit*, kolestaz

Seyrek: Karaciğer yetmezliği, hepatomegali,Budd-Chiarisendromu, karaciğer

kanaması, kolelithiyazis

Deri ve deri-altı doku hastalıkları Çok yaygın: Döküntü*

Yaygın: Yaygın olmayan: Ürtiker, kaşıntı*, eritem, dermatit*, kuru cilt Akut febril nötrofilik dermatoz, toksik deri erüpsiyonu, saç hastalığı*, peteşi, ekimoz, deri lezyonu, purpura, deri nodülü*, psoriyazis, palmar-plantar eritrodizestezi sendromu, hiperhidrozis, gece terlemesi, akne*,kanlı sıvı kabarcıkları, pigmentasyon bozukluğu*, tırnak bozukluğu Seyrek: Eritema multiforme, deri reaksiyonu, Jessner lenfositik infiltrasyon, subkütan hemoraji, Livedo retikülaris, deride indurasyon,kabarcıklanma, soğuk terleme, papül, fotosensivite reaksiyonu, sebore,deri hastalığı

Kas-iskelet, bağ dokusu ve kemik hastalıkları

Çok yaygın: Yaygın: Yaygın olmayan: Kas-iskelet ağrısı* Kas spazmları*, ekstremitede ağrı, kas zayıflığı Kas seyirmesi, eklem şişmesi, artrit*, eklem sertliği, miyopati*, ağırlık hissi

15 / 28

Seyrek:

Rabdomiyoliz, -temporo- mandibüler eklem sendromu, fistül, eklemlerde şişlik, çene kemiğinde ağrı, kemik hastalığı, daktilit,sinoviyal kist

Böbrek ve idrar hastalıklar Yaygın: Renal bozukluk*, kronik böbrek yetmezliği*

Yaygın olmayan: Akut böbrek yetmezliği, idrar yolu enfeksiyonu*, hematüri*, üriner retansiyon, dizüri*, işeme bozukluğu*, proteinüri, azotemi, oligüri*,pollaküri Seyrek: Renal kolik, mesane iritasyonu, idrar kokusunda anormallik

Üreme sistemi ve meme hastalıkları Yaygın olmayan: Vajinal kanama, genital ağrı*, erektil disfonksiyon, testis hastalığı*

Seyrek: Prostatit, kadınlarda meme hastalığı, epididimal gerginlik, epididimit, pelvik ağrı, vulva ülserasyon

Konjenital ve kalıtımsal/genetik hastalıklar

Seyrek: Aplazi, gastrointestinal malformasyon, ihtiyozis

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar Çok yaygın: Pireksi*, yorgunluk, asteni

Yaygın: Ödem (periferik dahil), titreme, ağrı*, enjeksiyon yeri reaksiyonu*, kırıklık* Yaygın olmayan: Ölüm (ani ölüm dahil), genel fiziki durumda kötüleşme*, yüzde ödem*, göğüste ağrı, mukozal bozukluk*, yürüme bozukluğu, üşüme,ekstravazasyon*, kateterle ilişkili komplikasyonlar*, susama, göğüsterahatsızlık hissi, vücut sıcaklığın değiştiğini hissetme*, enjeksiyonyerinde ağrı* Seyrek: Enjeksiyon yerinde hemoraji*, herni*, enjeksiyon yerinde flebit*, yara iyileşmesinde gecikme, enflamasyon, gerginlik, ülser, iritabilite,kardiyak olmayan göğüs ağrısı, kateter bölgesinde ağrı, yabancı cisimvarmış hissi Araştırmalar Yaygın: Yaygın olmayan: Seyrek: Kiloda azalma Hiperbilirubinemi*, vücut sıcaklığında artış, C-reaktif proteinde artma Megakoryasit sayısında azalma, PO2 artışı, kan bikarbonatında azalma,kan kreatininde artış*, elektrokardiyografide anormallikler, INRanormalleşmesi, beta 2 mikroglobulin düzeylerinde yükselme, kankreatininde azalma, sitomegalovirüs testinde pozitifleşme, midepH'ında azalma, trombosit agregasyonunda artış, troponin I düzeyindeyükselme, kan testesteron düzeyinde azalma, idrarda protein pozitifliği,serum ferritin düzeyinde yükselme, idrar pH'ında yükselme

16 / 28

Yaralanma ve zehirlenmeler

Yaygın olmayan: Düşme, kontüzyon

Seyrek: Kafatası kırığı, transfüzyonreaksiyonu,sertlikler*,yüzdeyaralanma,

eklem yaralanması, laserasyon,işlemebağlıağrı,radyasyon

yaralanması*

Cerrahi ve tıbbi prosedürler

Seyrek: Makrofaj aktivasyonu

*: MedDRA terminolojisine göre birden fazla yerde sınıflandırılmış #: Pazarlama sonrası görülen advers reaksiyon

Seçilmiş advers reaksiyonların tanımlanması:

Herpes zoster virüs reaktivasyonu:

Bortezomib+melfalan+prednizon kolundaki hastaların %26'sında antiviral profilaksi uygulanmıştır. Bortezomib+melfalan+prednizon tedavisi grubundaki antiviral profilaksialmamış hastalar için herpes zoster insidansı %17 iken, antiviral profilaksi almış olanhastalarda insidans %3 olmuştur.

Subkütan yoldan uygulanan ile intravenöz yoldan tek ajan olarak uygulanan bortezomibin güvenlilik profilinde hatırı sayılır farklılıklar:

Faz 3 çalışmasında subkütan yoldan bortezomib alan hastalarda tedaviyle ilişkili evre 3 ve daha şiddetli advers reaksiyonların toplam sıklığı bortezomibin intravenöz yoldan uygulandığıhastalardakine göre %13 azalmış; tedaviyi bırakma sıklığı da %5 daha az olmuştur. Subkütanuygulamanın yapıldığı grupta diyare, gastrointestinal ve abdominal ağrı, astenik durumlar, üstsolunum yolu enfeksiyonu ve periferik nöropatinin toplam sıklığı, intravenöz uygulamanınyapıldığı gruptakinden %12-15 kadar daha az olmuştur. Buna ek olarak subkütanuygulamanın yapıldığı grupta intravenöz yoldan uygulama yapılan gruba kıyasla evre 3 ya dadaha şiddetli periferik nöropati oranı %10 ve periferik nöropati nedeniyle tedaviyi bırakmaoranı da %8 daha az olmuştur.

Subkütan uygulama yapılan hastaların %6'sında çoğunlukla kızarıklık olmak üzere yerel bir advers reaksiyon görülmüştür. Vaklarda ortalama 6 günde düzelme görülmüş, iki hastada dozayarlanması gerekmiştir. Hastaların ikisinde yani %1'inde (kaşıntı olan 1 vaka ile kızarıklıkolan bir vakada) reaksiyonlar şiddetliydi.

Subkütan uygulama yapılan hastalarda tedavi sırasında ölüm oranı %5 iken, intravenöz uygulamanın yapıldığı grupta bu oran %7 olmuştur. Progresif hastalık nedeniyle ölümsubkütan uygulama yapılan hastalarda %18 iken, intravenöz uygulamanın yapıldığı grupta buoran %9 olmuştur.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine

17 / 28

olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr;e-posta: [email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9 Doz aşımı ve tedavisi

Hastalarda önerilen dozun iki katından daha yüksek düzeydeki doz aşımı, ölümcül sonuçları olan akut başlangıçlı semptomatik hipotansiyon ve trombositopeni ile ilişkili bulunmuştur.Preklinik kardiyovasküler güvenlilik çalışmaları için bölüm 5.3'e bakınız.

Bortezomib doz aşımı için bilinen spesifik antidot mevcut değildir. Bir doz aşımı durumunda, hastanın vital bulguları izlenmeli ve kan basıncını (sıvılar, pressörler ve/veya inotropik ajanlargibi) ve vücut sıcaklığını korumak için uygun destekleyici bakım sağlanmalıdır (bkz. Bölüm4.2 ve 4.4).

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antineoplastik ajanlar, diğer antineoplastik ajanlar ATC kodu: L01XX32

Etki mekanizması:

Bortezomib bir proteazom inhibitörüdür. Memeli hücrelerindeki 26S proteazomun kimotripsin benzeri aktivitesini spesifik olarak inhibe etmek üzere tasarlanmıştır. 26Sproteazom, ubikitinleşmiş proteinleri degrade eden büyük bir protein kompleksidir. Ubikitin-proteazom yolakları, spesifik proteinlerin intraselüler konsantrasyonunun regülasyonunda,dolayısıyla hücrelerin içindeki homeostazın sürdürülmesinde temel bir rol oynar. 26Sproteazomun inhibisyonu, hedeflenmiş proteolizi önler ve hücre içindeki çoklu sinyalkaskatını (dizisini) etkileyerek nihayetinde kanser hücrelerinin ölümüne yol açar.

Bortezomib proteazom için ileri derecede selektiftir. Bortezomib 10 mikroM konsantrasyonda, geniş bir seri reseptör ve proteazdan hiçbirini inhibe etmez ve proteazomiçin tercih edilebilen bir sonraki enzimden 1500 defa daha spesifiktir. Proteazominhibisyonunun kinetiği

in vitro

olarak değerlendirilmiş ve bortezomibin proteazominhibisyonunun geri dönüşümlü olduğunu gösterir şekilde proteazomdan 20 dakikalık bir t_1/2süresi ile disosiye olduğu gösterilmiştir.

Bortezomib ile oluşturulan proteazom inhibisyonunun kanser hücrelerini, aralarında hücre siklusunda progesyonu ve nükleer faktör kapa B'yi (NF-kB) kontrol eden düzenleyiciproteinleri değiştirmek de olmak üzere (bununla kısıtlı olmaksızın) bir dizi yoldan etkiler.Proteazom inhibisyonu hücre siklusunda durma ve apopitozla sonuçlanır. NF-kB,tümörogenezis için aralarında hücre gelişimi ve sağ kalımı, anjiyogenezis, hücre-hücreetkileşimi ve metastaz gibi birçok açıdan aktive olması gereken bir transkripsiyon faktörüdür.Myelomda bortezomib myeloma hücrelerinin kemik iliğinin mikro çevresi ile etkileşimyeteneğini etkilemektedir.

18 / 28

Yapılan deneylerde, bortezomibin çeşitli kanser hücresi tiplerine karşı sitotoksik olduğu ve kanser hücrelerinin proteazom inhibisyonunun pro-apoptotik etkilerine normal hücrelerdendaha duyarlı olduğu gösterilmiştir. Bortezomib klinik dışı tümör modellerinde, multiplmyelom da dahil olmak üzere tümör büyümesinde

in vivo

olarak azalmaya neden olur.

İn vitro, ex vivo

ve hayvan modellerinden alınan veriler; bortezomibin osteoblast farklılaşmasını ve aktivitesini arttırdığı ve osteoklast fonksiyonunu inhibe ettiğinigöstermektedir. Bu etkiler bortezomib ile tedavi edilen ilerlemiş bir osteolitik hastalığı olanmultipl myelom hastalarında gözlemlenmiştir.

Daha önce tedavi edilmemiş multipl miyelomda klinik etkililik

Daha önce tedavi edilmemiş multipl miyelom hastalarında melfalan (9 mg/m ) ve prednizon (60 mg/m ) ile kombinasyon halinde uygulanan bortezomibin (intravenöz yolla enjekte edilen1,3 mg/m ) melfalan (9 mg/m ) ve prednizona (60 mg/m ) kıyasla progesyona kadar geçensürede (TTP) iyileşme sağlayıp sağlamadığını belirlemek için 682 hastayı içeren birprospektif Faz III, uluslararası, randomize (1:1), açık etiketli klinik çalışma (VISTA)yürütülmüştür. Tedavi maksimum 9 döngü (yaklaşık olarak 54 hafta) uygulanmıştır vehastalık progesyonu veya kabul edilemez düzeyde toksisite görüldüğünde erken kesilmiştir.Çalışmadaki hastaların ortalama yaşı 71, %50'si erkek, %88'i beyaz ırktandır ve hastalar içinmedyan Karnofsky performans durumu skoru 80'dir. Hastalar vakaların %63/%25/%8'indeIgG/IgA/Hafif zincir miyelomu, 105g/L medyan hemoglobin ve 221,5x10⁹/L medyantrombosit sayımına sahiptir. Benzer olanlarda hasta<30 ml/dak (her kolda %3) kreatininklerensine sahiptir.

Önceden belirlenen ara analiz zamanında, birincil son nokta olan progesyona kadar geçen süre karşılanmıştır ve melfalan+prednizon kolundaki hastalara bortezomib+melfalan+prednizontedavisi sunulmuştur. Medyan takip süresi 16,3 aydır. Nihai sağkalım güncellemesi medyan

60,1 aylık takip süresi ile gerçekleştirilmiştir. Bortezomib tabanlı rejimler dahil olmak üzeretakip eden tedavilere rağmen bortezomib+melfalan+prednizon tedavi grubu lehine istatistikselolarak anlamlı bir sağkalım yararı gözlenmiştir (HR=0,695;p=0,00043).

Bortezomib+melfalan+prednizon tedavi grubu için medyan sağkalım 56,4 ay, buna karşılık melfalan+prednizon tedavi grubu için 43,1 aydır. Etkililik sonuçları Tablo 6'da sunulmuştur.

Tablo 6: VISTA çalışmasında nihai sağkalım güncellemesini takiben etkililik sonuçları

Etkililik sonlanım noktası B+M+P n=344 M+P n=338 Progresyona kadar geçen süre Olaylar n (%) 101(29) 152 (45) Medyana (%95 CI) 20,7 ay 15 ay (17,6, 24,7) (14,1, 17,9) Tehlike oranıb 0,54 (%95 CI) (0,42, 0,70) p-değeric 0,000002

19 / 28

Progresyonsuz sağkalıııı Olaylar n (%)	135 (39)	190 (56)
Medyana (%95 CI)	18,3 ay	14 ay
	(16,6, 21,7)	(11,1, 15)
Tehlike oranıb	0,61
(%95 CI)	(0,49, 0,76)
p-değeric	0,00001
Genel sağkalım* Olaylar (ölümler) n (%)	176 (51,2)	211 (62,4)
Medyana	56,4 ay	43,1 ay
(%95 CI)	(52,8, 60,9)	(35,3, 48,3)
Tehlike oranıb	0,695
(%95 CI)	(0,567, 0,852)
p-değeric	0,00043
Yanıt oranı Popülasyone n=668	n=337	n=331
CRf n (%)	102 (30)	12 (4)
PRf n (%)	136 (40)	103 (31)
nCR n (%)	5 (1)	0
CR + PRf n (%)	238 (71)	115 (35)
p-değerid	<10-10
Serum M-proteininde azalma Popülasyong n=667	n=336	n=331
>=%90 n (%)	151(45)	34 (10)
CR + PR'de ilk yanıta kadar geçen süre
Medyan	1,4 ay	4,2 ay
Medyana yanıt sürekliliği
"cR	24 ay	12,8 ay
CR + PRf	19,9 ay	31,1 ay
Bir sonraki tedaviye kadar geçen süre Olaylar n (%)	224 (65,1)	260 (76,9)
Etkililik sonlanım noktası	B+M+P	M+P
	n=344	n=338
Medyana (%95 CI)	27 ay	19,2 ay
	(24,7, 31,1)	(17, 21)
Tehlike oranıb	0,557
(%95 CI)	(0,462, 0,671)
p-değeric	<0,000001

^a: Kaplan- Meier tahmini

^b: Tehlike oranı tahmini katmanlaştırma faktörleri için ayarlanmış Cox orantılı tehlike modeli temelinde hesaplanmıştır: p₂-mikroglobülin, albümin ve bölge. 1'den az bir tehlike oranıVMP için bir avantaj göstermektedir.

20 / 28

^c: p₂-mikroglobülin, albümin ve bölge katmanlaştırma faktörleri için ayarlanmış katmanlı log-rank testi temelinde nominal p-değeri

: Katmanlaştırma faktörleri için ayarlanmış Cochran-Mantel-Haenszel ki-kare testinden Yanıt Oranı (CR + PR) için p-değeri

^e: Yanıt popülasyonu başlangıçta ölçülebilir hastalığı olan hastaları içerir ^f: CR=Tam Yanıt; PR=Kısmi Yanıt. EBMT kriterleri^g: Sekretuar hastalığı olan bütün hastalar

*: Sağkalım güncellemesi medyan 60,1 aylık takip süresine dayanmaktadır.

CI = Güven Aralığı

Nükseden veya refrakter multipl miyelomda klinik etkililik

Bortezomibin (intravenöz yolla enjekte edilen) güvenlilik ve etkinliği önerilen 1,3 mg/m dozda 2 çalışmada değerlendirilmiştir: daha önce 1-3 tedavi almış hastalığı nükseden veyarefrakter multipl miyelom olan 669 hastada deksametazona karşı bir Faz III randomize,karşılaştırmalı çalışma (APEX) ve daha önce en az 2 tedavi basamağı almış ve en sontedavisinde progesyon gösteren, hastalığı nükseden veya refrakter multipl miyelom olan 202hastada bir Faz II tek kollu çalışma.

Faz III çalışmada, daha önce 1 basamak tedavi almış olan hastalar dahil olmak üzere tüm hastalarda deksametazon ile tedaviye (bkz. Tablo 7) kıyasla bortezomib ile tedavi, progesyonakadar geçen sürede önemli anlamlı uzamaya yol açmış, sağkalımı anlamlı ölçüde uzatmış veanlamlı ölçüde daha yüksek yanıt oranı sağlamıştır. Önceden planlanan ara analizin birsonucu olarak, veri izleme kurulunun tavsiyesi ile deksametazon kolu durdurulmuştur vedeksametazon randomize edilmiş bütün hastalara hastalık durumuna bakılmasızın bortezomibtedavisi verilmiştir. Bu erken geçiş nedeniyle, sağ kalan hastalar için ortalama takip süresi 8,3aydır. Önceki son tedavilerine refrakter ve refrakter olmayan hastalarda, bortezomib kolundagenel sağkalım anlamlı ölçüde daha uzun ve yanıt oranı anlamlı ölçüde daha yüksektir.

Kaydolan 669 hastadan 245'i (%37) 65 yaş ve üzeridir. Yaştan bağımsız olarak bortezomib için yanıt parametrelerinin yanı sıra TTP önemli ölçüde daha iyi kalmıştır. Başlangıçtaki p₂-mikroglobülin düzeylerine bakılmaksızın, bütün etkililik parametreleri (progesyona kadargeçen süre ve genel sağkalımın yanı sıra yanıt oranı) bortezomib kolunda anlamlı olarakiyileşmiştir.

Faz II çalışmasının refrakter popülasyonunda, yanıtlar bağımsız bir inceleme kurulu tarafından belirlenmiştir ve yanıt kriterleri Avrupa Kemik İliği Transplant Grubununkriterleridir. Kaydolan bütün hastaların ortalama sağkalımı 17 aydır (<1 ila 36 + ayaralığında). Bu sağkalım benzer bir hasta popülasyonu için danışman klinik araştırmacılarınbeklediği altı ila dokuz aylık ortalama sağkalımdan daha uzundur. Çok değişkenli analizegöre, yanıt oranı miyelom türü, performans durumu, kromozom 13 delesyon durumu veyaönceki tedavilerin sayısı veya türünden bağımsızdır. Daha önce 2 ila 3 tedavi rejimi alanhastalar %32 (10/32) ve daha önce 7'den fazla tedavi rejimi alan hastalar %31 (21/67) yanıtoranına sahiptir.

21 / 28

Tablo 7: Faz III (APEX) ve Faz II çalışmalarında hastalık sonuçlarının özeti

Faz III Faz III Faz III Faz II Tüm hastalar Önceki tedavi basamak sayısı: 1 Önceki tedavi basamak sayısı> 1 Önceki tedavibasamaksayısı > 2 Zaman ile ilişkili olaylar B n=333a Dex n=336a B n=132a Dex n=119a B n=200a Dex n=217a B n=202a TTP, gün (%95 CI) 189b (148,211) 106b (86,128) 212d (188,267) 169d (105,191) 148b (129,192) (84, 107) 210 (154, 281) 1 yıllık sağkalım, %(%95 CI) 80d (74, 85) 66d (59, 72) 89d (82, 95) 72d (62, 83) 73 (64, 82) 62 (53, 71) 60 En iyi yanıt (%) B n=315c Dex n=312c B n=128 Dex n=110 B n=187 Dex n=202 B n=193 CR 20 (6) b 2 (<1) b 8 (6) 2 (2) 12 (6) 0 (0) (4)** CR + nCR 41(13)b 5 (2) b 16 (13) 4 (4) 25 (13) 1 (<1) (10)** CR + nCR +PR 121(38)b 58(18)b 57(45)d 29(26)d 64(34)b 27(13)b (27)** CR + nCR +PR +MR 146(46) 108(35) 66(52) 45(41) 80(43) 63(31) (35)** Medyan süre Gün (ay) 242(8) 169(5,6) 246(8,1) 189(6,2) 238(7,8) 126(4,1) 385* Yanıt verme süresi CR + PR (gün) 43 43 44 46 41 27 38*

^a: Tedavi Amaçlı (ITT) popülasyon

: Katmanlı log-rank testinden p-değeri; tedavi basamağına göre analiz tedavi geçmişi katmanını hariç tutar p<0,0001

^c: Yanıt popülasyonu başlangıçta ölçülebilir hastalığı olan ve çalışma tıbbi ürününden en az 1 doz almış hastaları içerir

^d: Katmanlaştırma faktörleri için ayarlanmış Cochran-Mantel-Haenszel ki-kare testinden p-değeri; tedavi basamağına göre analiz tedavi geçmişi katmanını hariç tutar *: CR+PR+MR **: CR=CR, (IF-); nCR=CR (IF+)

NA=geçerli değildir, NE=hesaplanmamıştır TTP-İlerleme süresi (Progesyona kadar geçen süre)

CI=Güven Aralığı

B=Bortezomib; Deks=deksametazon CR=Tam Yanıt; nCR-Tama yakın yanıtPR=Kısmi yanıt; MR-Minimum yanıt

22 / 28

Faz II çalışmasında, tek başına bortezomib ile tedaviye optimum yanıt elde edilemeyen hastalar bortezomib ile birlikte yüksek doz deksametazon alabilmiştir. Protokol hastaların tekbaşına bortezomibe optimumdan daha düşük yanıt vermeleri durumunda deksametazonalmalarına olanak sağlamıştır. Değerlendirilebilen toplam 74 hastaya bortezomib ilekombinasyon halinde deksametazon uygulanmıştır. Hastaların %18'i kombinasyon tedavi ileyanıta ulaşmış veya daha iyi yanıta MR (%11) veya PR'ye (%7) ulaşmıştır.

Relaps yaşamış/refrakter multipl miyelom hastalarında subkütan bortezomib uygulaması ile klinik etkililik

Bir açık etiketli, randomize, Faz III eşdeğerlik çalışmasında, bortezomibin subkütan uygulaması ile intravenöz uygulamasının etkililiği ve güvenliliği karşılaştırılmıştır. Buçalışma 8 döngü boyunca subkütan veya intravenöz yolla 1,3 mg/m bortezomib almak üzere2:1 oranında randomize edilmiş 222 relaps yaşamış/refrakter multipl miyelom hastasınıiçermiştir. Tek başına bortezomib ile 4 siklustan sonra tedaviye optimum bir yanıt vermemiş(Tam Yanıttan [CR] az) hastaların, bortezomib uygulama gününde ve takip eden günde 20 mgdeksametazon almasına izin verilmiştir. Başlangıçta Evre >2 periferik nöropati veya trombositsayısı <50.000/mikroL olan hastalar çalışmadan çıkarılmıştır. Toplam 218 hasta yanıt içindeğerlendirilebilir nitelikteydi.

Bu çalışma, her iki grupta %42 ile subkütan ve intravenöz yolları için tek başına bortezomib ajanının 4 döngüsünden sonra yanıt oranı için eşdeğerlik (CR+PR) birincil amacınıkarşılamıştır. Ayrıca, ikincil yanıtla ilgili veya olaya kadar geçen süre ile ilgili sonlanımnoktaları, subkütan ve intravenöz uygulaması açısından tutarlı sonuçlar sergilemiştir (bkz.Tablo 8).

Tablo 8: Bortezomibin subkütan ve intravenöz uygulamalarını karşılaştıran etkililik analizlerinin özeti

Bortezomib intravenöz kolu Bortezomib subkütan yolu Yanıtı Değerlendirilebilir Popülasyon n=73 n=145 4 Silkusta Yanıt Oranı n (%) ORR (CR+PR) 31 (42) 61 (42) p-değeria 0,00201 CR n (%) 6 (8) 9 (6) PR n (%) 25 (34) 52 (36) nCR n (%) 4 (5) 9 (6) 8 Siklusta Yanıt Oranı n (%) ORR (CR+PR) 38 (52) 76 (52) p-değeria 0,0001 CR n (%) 9 (12) 15 (10) PR n (%) 29 (40) 61 (42) nCR n (%) 7 (10) 14 (10)

23 / 28

Tedavi Amaçlı Popülasyonb	-r I" II fi	n=148
TTP, ay	9,4	10,4
(%95 CI)	(7,6, 10,6)	(8,5, 11,7)
Tehlike oranı (%95 CI)c	0,839 (0,564, 1,249)
p-değerid	0,38657
Progesyonsuz Sağkalım, ay	8	10,2
(%95 CI)	(6,7, 9,8)	(8,1, 10,8)
Tehlike oranı (%95 CI)c	0,824 (0,574, 1,183)
p-değerid	0,295
1 Yıllık Sağkalım (%)e	76,7	72,6
(%95 CI)	(6,1, 85,4)	(63,1, 80)

^a: p-değeri SC kolunun IV kolundaki yanıt oranının en az %60'ını koruduğu eşdeğerlik hipotezi içindir.

^b: Çalışmaya 222 hasta kaydolmuştur; 221 hasta bortezomib ile tedavi edilmiştir.

^c: Tehlike oranı tahminleri katmanlaştırma faktörleri için ayarlanmış Cox modeli temelinde

hesaplanmıştır: ISS evreleme ve önceki alınan tedavi basamaklarının sayısı.

: Log sıra testi basamaklandırma faktörleri için ayarlanmıştır: ISS evreleme ve önceki alınan tedavi basamaklarının sayısı.^e: Medyan takip süresi 11,8 aydır.

5.2 Farmakokinetik özellikler

Emilim:

Kreatinin klerensi 50 ml/dakikadan yüksek olan 11 multipl myelomlu hastaya 1 mg/m ve 1,3 mg/m dozlarında intravenöz bolus uygulamadan sonra bortezomibin ortalama ilk-dozmaksimum plazma konsantrasyonları sırasıyla 57 ve 112 ng/ml'dir. Bunu izleyen dozlarda,

ortalama maksimum gözlenmiş konsantrasyonlar, 1 mg/m dozu için 67-106 ng/ml ve 1,3

2

mg/m dozu için 89-120 ng/ml arasında bulunmuştur.

Bortezomibin multipl myelomlu hastalara 1,3 mg/m dozunda intravenöz bolus ve subkütan olarak (intravenöz grupta n=14 ve subkütan grupta n=17) çoklu doz uygulamasından sonratotal sistemik maruziyet (EAA_son) subkütan ve intravenöz uygulama için eşdeğer olarakbulunmuştur. Subkütan uygulama sonrası C_maks değeri (20,4 ng/ml) intravenöz uygulamasonrası elde edilenden (223 ng/ml) daha düşüktü. EAA_son için geometrik ortalama oranı 0,99ve %90 güven aralıkları %80,18 ve %122,8' idi.

Dağılım:

Bortezomibin multipl myelom hastalarında 1 mg/m ve 1,3 mg/m 'lık tek veya tekrarlanan intravenöz dozlarından sonra ortalama dağılım hacmi 1659-3294 litre arasındadır. Bu,bortezomibin periferik dokularda yaygın olarak dağıldığını göstermektedir. Bortezomibininsan plazma proteinlerine bağlanma oranı 0,01 ile 1 mcg/ml'lik konsantrasyon aralığındaortalama %82,9 olarak saptanmıştır. Plazma proteinlerine bağlı bortezomib fraksiyonukonsantrasyondan bağımsızdır.

24 / 28

Biyotransformasyon:

İnsan karaciğer mikrozomları ve insan c-DNA-eksprese P450 izoenzimleri ile yapılan

in vitro

araştırmalar, bortezomibin birincil olarak sitokrom P450, 3A4, 2C19 ve 1A2 enzimleriaracılığıyla oksidatif olarak metabolize edildiğini göstermektedir. Bortezomibin CYP 2D6 ve2C9 enzimleri ile metabolizması ikincildir. Majör metabolik yolak, daha sonrahidroksilasyonla çeşitli metabolitlere dönüşen, deboronize edilmiş 2 metabolit oluşturmayayönelik deboronasyondur. Deboronize edilmiş bortezomib metabolitleri 26S proteazominhibitörleri olarak inaktiftir.

Eliminasyon:

Bortezomibin multiple dozlarından sonraki ortalama eliminasyon yarı ömrü (t_1/2) 40 ile 193 saat arasında değişmektedir. Bortezomib ilk dozu, izleyen dozlardan daha hızlı elimineedilmektedir. İlk doz olarak 1 mg/m ve 1,3 mg/m dozlarında uygulandığında ortalamatoplam vücut klerensleri sırasıyla 102 ve 112 L/saat olmuştur. İzleyen dozlarda 1 mg/m ve

1,3 mg/m dozlarında uygulandığında ise ortalama toplam vücut klerensleri sırasıyla 15-32L/saat ile 18-32 L/saat arasında değişmiştir.

Doğrusallık / Doğrusal olmayan durum:

Bortezomibin multipl myelomlu hastalara 1,3 mg/m dozunda intravenöz bolus ve subkütan olarak çoklu doz uygulamasından sonra total sistemik maruziyet (EAA_son) subkütan veintravenöz uygulama için eşdeğer olarak bulunmuştur.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliğinin bortezomibin farmakokinetik özellikleri üzerindeki etkileri, primer olarak solid tümörü ve çeşitli derecelerde karaciğer yetmezliği olan 61 hastayı içeren bir faz Içalışmasının ilk tedavi siklusunda 0,5 ila 1,3 mg/m aralığındaki değişen dozlarda bortezomibkullanılarak değerlendirilmiştir.

Hastalar, normal karaciğer fonksiyonlarına sahip ve hafif şiddetli karaciğer yetmezliği bulunan hastalarla karşılaştırıldığında bortezomibin doza göre normalleştirilmiş bortezomibEAA değerlerinde değişme görülmedi. Buna rağmen orta şiddetli veya şiddetli karaciğeryetmezliği bulunan hastalarda doza göre normalleştirilmiş bortezomib EAA değerindeyaklaşık %60'lık bir artış görülmüştür. Orta şiddetli veya şiddetli karaciğer yetmezliğibulunan hastalarda düşük bir başlama dozu önerilmektedir ve bu hastalar yakından takipedilmelidir (bkz Bölüm 4.2 ve Tablo 2).

Böbrek yetmezliği:

Kreatinin klirensi (CrCL) değerlerine göre aşağıdaki şekilde gruplara ayrılmış olan çeşitli derecelerde böbrek yetmezliği olan hastalar üzerinde bir farmakokinetik çalışmagerçekleştirilmiştir. Normal (CrCL >60 mL/dak/1,73 m², n=12), hafif (CrCL=40-59mL/dak/1,73 m², n=10), orta seviyeli (CrCL =20-39 mL/dak/1,73 m², n=9) ve ağır (CrCL <20mL/dak/1,73 m , n=3). Doz uygulamaları diyaliz uygulamasından sonra gerçekleştirilen birgrup diyaliz hastası (n=8) da çalışmaya dahil edilmiştir. Hastalara haftada iki defa intravenöz

25 / 28

2

yolla 0,7 ila 1,3 mg/m seviyesinde bortezomib uygulanmıştır. Bortezomibe mağruz kalım (doza göre normalize edilmiş EAA ve C_maks) tüm gruplarda karşılaştırılabilir nitelikteydi (bkz.Bölüm 4.2).

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Bortezomib, değerlendirilen en düşük doz olan 3,125 mcg/ml'lik düşük dozlarda Çin hamsteri over hücrelerinin kullanıldığı

in vitroin vitroin vivo

mikronukleus testinde genotoksik olmadığı görülmüştür.

Sıçan ve tavşanda yapılan gelişimsel toksisite testlerinde maternal olarak toksik olan dozlarda embriyo-fetal letalite görülmüştür; ancak maternal olarak toksik dozların altındaki dozlardadoğrudan embriyo-fetal letalite görülmemiştir.

Bortezomib ile fertilite çalışmaları yapılmamıştır fakat genel toksisite çalışmalarında reprodüktif dokuların değerlendirilmesi yapılmıştır. Altı aylık sıçan çalışmasında, hemtestislerde hem de overlerde dejeneratif etkiler gözlenmiştir. Bu yüzden bortezomibin erkekve dişi fertilitesi üzerinde potansiyel bir etkisi olabilir. Peri ve postnatal gelişimsel çalışmalaryapılmamıştır.

Sıçan ve maymunlarda yapılan multi-siklus genel toksisite çalışmalarında esas olarak etkilenen organ/sistemler arasında şunlar yer almıştır: kusma ve/veya diyare ile sonuçlanacakşekilde gastrointestinal kanal; periferik kan hücrelerinde azalmalar, lenfatik dokuda atrofi vehematopoietik kemik iliği hiposellüleritesi ile sonuçlanacak şekilde hematopoietik organlar;duyusal sinir aksonlarını da içerecek şekilde periferal nöropati (maymunlarda, farelerde veköpeklerde); böbreklerde hafif değişiklikler. Tüm bu hedef organlarda tedavi bırakıldığındakısmi ya da tam iyileşme görülmüştür.

İnsanlarda ilişkisi bilinmemesine rağmen, yapılan hayvan çalışmalarına göre bortezomib kan-beyin bariyerinden kısıtlı olarak geçer.

Maymunlarda ve köpeklerde yapılan kardiyovasküler güvenlilikle ilgili farmakoloji çalışmalarında mg/m² bazında önerilen klinik dozların yaklaşık iki ya da üç katı intravenözdozlar kalp hızında artış, kontraktilitede azalma, hipotansiyon ve ölümle ilişkili bulunmuştur.Köpeklerde azalmış kardiyak kontraktilite ve hipotansiyon pozitif inotropik veya pressörajanlarla yapılan akut girişime yanıt vermiştir. Dahası köpek çalışmasında, düzeltilmiş QTaralığında hafif bir artış gözlenmiştir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1 Yardımcı maddelerin listesi

D-mannitol enjektabl

26 / 28

6.2 Geçimsizlikler

Bu tıbbi müstahzar “Bölüm 6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler”de bildirilenlerin dışında diğer tıbbi müstahzarlarla karıştırılmamalıdır.

6.3 Raf ömrü

24 ay

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C altındaki oda sıcaklığında, dış karton ambalajı içinde ışıktan korunarak saklanmalıdır.

VELTEZO hazırlandıktan hemen sonra kullanılmalıdır. Hemen kullanılmadığı takdirde orijinal flakonunda 25°C altındaki oda sıcaklığında 8 saat saklanabilmektedir.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

VELTEZO, beher mühürlü sızdırmaz flakon içerisinde ambalajlanmıştır. Her bir karton kutu içerisinde beher mühürlü sızdırmaz flakon, kullanma talimatı ile birlikte sunulmaktadır.

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Genel önlemler

VELTEZO bir antineoplastiktir. Bu nedenle ürüne elle temas ederken ve hazırlama sırasında dikkatli davranılmalıdır. Ciltle teması önlemek için eldiven ve diğer koruyucu giysilerinkullanılması önerilmektedir.

Koruyucu içermediğinden VELTEZO'nun hazırlanması sırasında mutlaka

aseptik teknik

kullanılmalıdır.

Bortezomibin yanlışlıkla intratekal yoldan uygulanmasına bağlı fatal vakalar görülmüştür. VELTEZO 3,5 mg IV/SC enjeksiyonluk solüsyon için toz, intravenöz veya subkütan yoldankullanılmalıdır.

VELTEZO bir sağlık personelince sulandırılmalıdır.

İntravenöz uygulama için sulandırma/hazırlama:

Her bir 10 ml'lik VELTEZO, sodyum klorürün 9 mg/ml (%0,9) enjeksiyonluk çözeltisinden 3,5 ml kullanılarak sulandırılmalıdır. Liyofilize tozun çözünmesi 2 dakikadan kısa süredegerçekleşir. Sulandırıldıktan sonra her ml çözelti 1 mg botezomib içerir. Sulandırılmış çözeltiberrak ve renksizdir; pH'sı 4 ile 7 arasındadır.

Sulandırılmış çözelti uygulanmadan önce partikül varlığı ve renklenme açılarından görsel olarak kontrol edilmelidir. Eğer herhangi bir renklenme veya partikül gözlenirse,sulandırılmış ilaç kullanılmadan atılmalıdır.

27 / 28

Subkütan uygulama için sulandırma/hazırlama:

Her bir 10 ml'lik VELTEZO, sodyum klorürün 9 mg/ml (%0,9) enjeksiyonluk çözeltisinden

1,4 ml kullanılarak sulandırılmalıdır. Liyofilize tozun çözünmesi 2 dakikadan kısa süredegerçekleşir. Sulandırıldıktan sonra her ml çözelti 2,5 mg bortezomib içerir. Sulandırılmışçözelti berrak ve renksizdir; pH'ı 4 ile 7 arasındadır.

Sulandırılmış çözelti uygulanmadan önce partikül varlığı ve renklenme açılarından görsel olarak kontrol edilmelidir. Eğer herhangi bir renklenme veya partikül gözlenirse,sulandırılmış ilaç kullanılmadan atılmalıdır.

Uygun imha işlemi:

VELTEZO tek kullanımlıktır.

Kullanılmamış ilaç ya da artık maddeler yerel yönetmeliklere uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Deva Holding A.Ş.

Halkalı Merkez Mah. Basın Ekspres Cad. 34303 No:1

Küçükçekm ece/İSTANBUL

Tel: 0212 692 92 92

Faks: 0212 697 00 24

E-mail: [email protected]

8. RUHSAT NUMARASI(LARI)

2018/289

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 30.05.2018 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

28 / 28
¹

/ 28
²

/ 28
³

/ 28
⁴

/ 28
⁵

/ 28