Servalos 2 G Oral Süspansiyon Hazırlamak İçin Granül Kısa Ürün BilgisiKISA ÜRÜN BİLGİSİ¡Bu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini sağlayacaktır. Sağlık mesleği mensuplarının şüpheli advers reaksiyonları TÜFAM'abildirmeleri beklenmektedir. Bakınız Bölüm 4.8. Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması.1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADISERVALOS 2 g oral süspansiyon hazırlamak için granül 2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:Her tek dozluk paket 2 g stronsiyum ranelat içerir. Yardımcı madde(ler):Aspartam 20 mg Mannitol 1660 mg Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız. 3. FARMASÖTİK FORMOral Süspansiyon için sarı renkli homojen granüle toz. 4. KLİNİK ÖZELLİKLER4.1. Terapötik endikasyonlarDiğer osteoporoz ilaçlarını kontrendikasyon veya intolerans nedeniyle kullanamayan yüksek kırık riski bulunan - post-menopozal kadın hastalarda ve - yetişkin erkek hastalarda ciddi osteoporoz tedavisinde endikedir. Stronsiyum ranelat, menopoz sonrası evrede bulunan kadın hastalarda vertebral ve kalça kırıklarına dair riski azaltmaktadır (Bkz. bölüm 5.1). 4.2. Pozoloji ve uygulama şekliTedavi, osteoporoz tedavisinde deneyimli bir doktor tarafından başlatılmalıdır. 1/20 SERVALOS'un reçetelendirme kararında, her hastanın genel risklerine ilişkin değerlendirme temel alınmalıdır. Pozoloji:Önerilen günlük doz, günde bir kez oral alınan 2 g'lık tek doz pakettir. Uygulama sıklığı ve süresi:Tedavi edilen hastalığın yapısı gereği, stronsiyum ranelatın uzun süreli kullanımı amaçlanmıştır. Stronsiyum ranelatın emilimi gıda, süt ve türevi ürünlerin tüketiminden etkilendiğinden SERVALOS öğünler arasında kullanılmalıdır. Ancak yavaş emilimi dikkate alındığında,SERVALOS yatmadan önce ve tercihen akşam yemeğinden en az iki saat sonra kullanmalıdır(Bkz. bölüm 4.5 ve 5.2). Uygulama şekli:Tek dozluk paketteki granüller, 30 mL su içeren bardak içinde (yaklaşık standart bir bardağın üçte biri kadar) süspansiyon haline getirilerek kullanılmalıdır. Her ne kadar çalışmalardastronsiyum ranelatın hazırlandıktan sonra süspansiyon içinde 24 saat stabil kaldığıgözlemlenmiş olsa da, süspansiyon hazırlandıktan hemen sonra içilmelidir. Stronsiyum ranelat ile tedavi edilen hastalar, eğer gıda ile yeterli karşılanmıyorsa, D vitamini ve kalsiyum katkısı almalıdırlar. Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Böbrek yetmezliği:SERVALOS ileri derece böbrek yetmezliği olan hastalara (kreatinin klirensi 30 ml/dak'ın altında) önerilmemektedir (Bkz. bölüm 4.4 ve 5.2). Hafif - orta derecede böbrek yetmezliğiolan hastalarda (kreatinin klirensi 30-70 ml/dak) doz ayarlamasına gerek yoktur (Bkz. bölüm5.2). Karaciğer yetmezliği:Karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz ayarlamasına gerek yoktur (Bkz. bölüm 5.2). 2/20 Pediyatrik popülasyon:Stronsiyum ranelatın çocuklar ve 18 yaş altındaki gençlerde etkililiği ve güvenliliği üzerinde yeterli veri bulunmamaktadır. Geriyatrik popülasyon:Stronsiyum ranelatın etkililiği ve güvenliliği osteoporozu olan yetişkin erkeklerde ve post-menopozal kadınlarda (100 yaşına kadar) geniş bir yaş aralığında kanıtlanmıştır. Yaşa ilişkin olarak doz ayarlamasına gerek yoktur. 4.3. Kontrendikasyonlar• Aktif madde veya yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılık. (Bkz.Bölüm 6.1) • Derin ven trombozu ve pulmoner embolizm dahil şu anda ya da daha önceden venöztromboembolik (VTE) olaylara ilişkin öyküsü olan hastalarda. • Geçici ya da kalıcı olarak immobilize hastalarda örn. ameliyat sonrası iyileşme ya dauzatılmış yatak istirahati gibi. • Şu anda veya geçmişte iskemik kalp hastalığı, periferik arter hastalığı ve/veyaserebrovasküler hastalığı yaşayan veya bu hastalıkların teşhis edildiği kişiler. • Kontrol edilemeyen hipertansiyon. 4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleriBilinen kalp ve dolaşım problemi olanlarda, kontrolsüz hipertansiyon veya anjinası olan hastalarda ya da tedavi sırasında bu problemlerle karşılaşan hastalarda kullanılmamalı vekullanan hastalarda tedaviye son verilmelidir (bakınız bölüm 4.3). Kardiyak iskemik olaylar Menopoz sonrası osteoporotik hastalarda yapılan toplu randomize plasebo-kontrollü çalışmalarda stronsiyum ranelat ile tedavi edilen hastalarda miyokard infarktüsü plaseboyagöre anlamlı derecede artmıştır (bakınız bölüm 4.8). Tedaviye başlanmadan önce ve düzenli aralıklarla hastalar kardiyovasküler risk açısından değerlendirilmelidir. 3/20 Kardiyovasküler olaylar açısından anlamlı risk faktörlerine sahip olan hastalar (örn. hipertasiyon, hiperlipidemi, diabetes mellitus, sigara) yalnızca dikkatli bir incelemeden sonrastronsiyum ranelat ile tedavi edilmelidir (bakınız bölüm 4.3 ve 4.8). Kardiyovasküler gelişim riski olan hastalar tedavi başlamadan önce değerlendirilmeli ve tedavi süresince genel olarak her 6 ile 12 ay düzenli olarak izlenmelidir. Eğer hastada iskemik kalp hastalığı, periferik arter hastalığı, serebrovasküler hastalık gelişirse veya hipertansiyon kontrol altına alınamazsa tedaviye son verilmelidir (bknz bölüm 4.3). Venöz tromboembolizm: Faz III plasebo kontrollü çalışmalarda, stronsiyum ranelat tedavisi pulmoner embolizmi de içeren, venöz tromboembolizm (VTE) vakalarının yıllık görülme sıklığında artış ileilişkilendirilmiştir (Bkz. bölüm 4.8). Bu bulgunun nedeni bilinmemektedir. SERVALOS,venöz tromboembolik olaylara ilişkin geçmiş öyküsü olan hastalarda kontrendikedir (bkz.bölüm 4.3) ve VTE riski olan hastalarda dikkatli şekilde kullanılmalıdır. VTE riski olan 80 yaşın üzerindeki hastalar tedavi edilirken, SERVALOS ile sürekli tedavi gerekip gerekmediği tekrar değerlendirilmelidir. İmmobilizasyona yol açan bir hastalık veyadurum oluşması halinde SERVALOS mümkün olan en kısa sürede kesilmelidir (bkz. bölüm4.3) ve uygun önleyici tedbirler alınmalıdır. Ortaya çıkan durum kaybolmadan ve hasta tamanlamıyla hareketli hale gelmeden, tedavi tekrar başlatılmamalıdır. VTE oluşması durumundaSERVALOS tedavisi sonlandırılmalıdır. Böbrek yetmezliği: Stronsiyum ranelat ile tedavi edilen ve ileri derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda kemik güvenliği verisinin yetersiz olması nedeniyle, SERVALOS kreatinin klirensi 30 ml/dak'ınaltında olan hastalara önerilmemektedir (Bkz. bölüm 5.2). İyi medikal uygulamalar (GMP)gereğince, kronik böbrek rahatsızlığı olan hastalarda renal fonksiyonların periyodik takibiönerilmektedir. İleri derece böbrek yetmezliği gelişen hastalarda SERVALOS ile tedaviyedevam edilmesi, kişisel bazda düşünülmelidir. Deri reaksiyonları: SERVALOS kullanımıyla, yaşamı tehdit edici kütanöz reaksiyonlar (Stevens-Johnson sendromu (SJS), toksik epidermal nekroliz (TEN) ve eozinofili ile sistemik semptomlarınolduğu ilaç döküntüsü (DRESS) bildirilmiştir. 4/20 Hastalara belirti ve semptomlar konusunda öneride bulunulmalı ve hastalar, deri reaksiyonları açısından yakından izlenmelidir. SJS veya TEN oluşumu açısından risk, tedavinin ilkhaftasında ve DRESS için genellikle 3-6 haftada en yüksektir. SJS veya TEN (örn. sıklıkla su toplaması veya mukozal lezyonlar ile birlikte progresif deri döküntüsü) ya da DRESS (örn. döküntü, ateş, eozinofili ve sistemik semptomlar [örn.adenopati, hepatit, interstisiyel nefropati, interstisiyel akciğer hastalığı] veya belirtileri)mevcutsa, SERVALOS tedavisi derhal sonlandırılmalıdır. SJS, TEN veya DRESS'in kontrol altına alınmasında en iyi sonuçlar, erken tanıyla ve şüphelenilen ilacın derhal sonlandırılmasıyla elde edilir. Bu vakalarda erken tanı ve şüpheliilacın kesilmesi iyi prognoz sağlamaktadır. Çoğu vakada, SERVALOS'un kesilmesi vegerektiğinde kortikosteroid tedavisine başlanmasından sonra DRESS için klinik tablo düzelir.İyileşme yavaş olabilir ve bazı vakalarda kortikosteroid tedavisi sonlandırıldıktan sonrasendromun yinelediği bildirilmiştir. SERVALOS kullanımıyla SJS, TEN veya DRESS gelişen hastalarda SERVALOS tedavisi herhangi bir zamanda tekrar başlatılmamalıdır. Asya kökenli hastalarda seyrek olmasına rağmen ciltte döküntü, SJS ve TEN gibi hipersensitivite reaksiyonlarının görülme sıklığı daha yüksektir. Laboratuvar testleri: Stronsiyum, kan ve idrar kalsiyum konsantrasyonlarının tayininde kullanılan kolorimetrik metodlar ile etkileşmektedir. Bu durumda doğru kan ve idrar kalsiyum seviyelerini belirlemekiçin tıbben plazma atomik emisyon spektrometri veya atomik emilim spektometri metodlarıkullanılmalıdır. Yardımcı maddeler: SERVALOS fenilalanin için bir kaynak olan aspartam içerdiğinden, fenilketonürisi olan hastalar için zararlı olabilir. 5/20 4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleriGıda, süt ve türevi ürünleri ve kalsiyum içeren ilaçlar stronsiyum ranelat'ın biyoyararlanımım yaklaşık %60-70 azaltabilmektedir. Bu nedenle SERVALOS bu ürünler tüketildikten en az ikisaat sonra kullanılmalıdır (Bkz. bölüm 5.2). Divalent katyonik yapıdaki stronsiyum ranelat oral tetrasiklinler (örn. doksisiklin) ve kinolon antibiyotikler (örn. siprofloksasin) ile gastrointestinal seviyede kompleks oluşturduğu veemilimi azalttığı için, bu ilaçlarla aynı anda alınmamalıdır. Tedbir olarak, oral tetrasiklinlerveya kinolon antibiyotikleri ile tedavi sırasında SERVALOS tedavisi geçici olarakdurdurulmalıdır. İn vivoklinik çalışmalar, stronsiyum ranelat ile beraber veya iki saat önce alınan aluminyum ve magnezyum hidroksitlerinin, stronsiyum ranelat emiliminde az miktarda azalmaya (%20-25 EAA azalması) sebep olduğunu göstermektedir. Ancak antasid SERVALOS'tan 2 saatsonra alındığında emilim neredeyse etkilenmemektedir. Dolayısıyla, antasidlerinSERVALOS'tan en az iki saat sonra alınması önerilmektedir. Ancak, SERVALOS'unönerilen kullanımının yatmadan önce olması sebebiyle, bu dozaj rejimi pratik olmadığından,ilaçların birlikte kullanımı kabul edilmektedir.Oral yoldan alınan D vitamini katkısı ile herhangi bir etkileşim gözlemlenmemiştir. Klinik araştırmalarda, genellikle stronsiyum ranelat ile aynı anda reçete edilen medikal ürünlerle, hedef kitlede herhangi bir klinik etkileşim veya buna ilişkin olarak kan stronsiyumseviyelerinde artış gözlenmemiştir. Bu ürünler: NSAİİ'lar (asetilsalislik asit dahil), anilidler(örn. parasetamol), H2 blokörleri ve proton pompası inhibitörleri, diüretikler, digoksin vekardiyak glikozidler, organik nitratlar ve kardiyak hastalıklar için kullanılan diğervazodilatörler, kalsiyum kanal blokörleri, beta blokörler, ADE inhibitörleri, anjiyotensin IIantagonistleri, selektif beta-2 adrenoseptör agonistleri, oral antikoagülanlar, plateletagregasyon inhibitörleri, statinler, fibrat ve benzodiazepin türevleridir. Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler: Pediatrik popülasyon: Veri bulunmamaktadır. 6/20 4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiyeGebelik kategorisi: X Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)SERVALOS sadece postmenopozal kadınlarda kullanım için önerilmektedir. Gebelik dönemiStronsiyum ranelat'ın gebelikte kullanımı ile ilgili herhangi klinik veri bulunmamaktadır. Yüksek dozlarda hayvan çalışmalarında gebe sıçan ve tavşanların yavrularında geridönüşebilir kemik etkisi görünmüştür (bölüm 5.3'e Bkz.). SERVALOS gebelik dönemindekazara kullanılıyorsa kullanımı kesilmelidir.Laktasyon dönemiStronsiyum süte salgılanır. Stronsiyum ranelat emziren kadınlara verilmemelidir. Üreme yeteneği/FertiliteHayvanlarda yapılan çalışmalarda erkek ve dişi fertilitesi üzerinde etkisi gözlenmemiştir. 4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkilerStronsiyum ranelat'ın araç ve makine kullanma yetisine etkisi önemsenmeyecek kadar az ya da hiç yoktur. 4.8. İstenmeyen etkilerGüvenlilik profil özeti: Stronsiyum ranelat ile yaklaşık 8,000 katılımcıyı içeren klinik çalışmalar yapılmıştır. Stronsiyum ranelat'ın uzun dönem güvenilirliği, faz III çalışmalar ile 60 ay süreylestronsiyum ranelat (n=3,352) veya plasebo (n=3,317) kullanılarak postmenopozal osteoporozuolan kadınlarda değerlendirilmiştir. Çalışmaya alınan hasta grubunda ortalama yaş 75 vehastaların %23'ü 80 ile 100 yaş arasındadır. Tedavi başlangıcında, 80 yaşın altı veya üzerinde fark olmaksızın tedavi gruplarında görülen advers etkilerin türü ve sıklığı arasında hiç bir fark görülmemiştir. 7/20 Stronsiyum ranelat ile genel advers etki oranı plasebo grubundan farksızdır ve rastlanan advers etkiler genellikle hafif ve geçicidir. En sık görülen advers etki bulantı ve ishal olupgenellikle tedavinin başında başlayıp, tedavinin ilerleyen safhalarında iki grup arasında farkgözlemlenmemiştir. Tedavinin durdurulma sebebi genellikle bulantıdır (Plasebo grubunda%1.3 ve stronsiyum ranelat grubunda %2.2 oranındadır). Faz III çalışmaları sırasında 5 yıl süresince gözlenen yıllık venöz tromboembolizm vakaları (VTE), stronsiyum ranelat ile tedavi edilen hastalarda plaseboya karşı 1,4 mutlak riskle (CI%95, [1.0:2.0]) yaklaşık %0,7'dir (Bkz. bölüm 4.4). Menopoz sonrası osteoporotik hastalarda yapılan toplu randomize plasebo-kontrollü çalışmalarda stronsiyum ranelat ile tedavi edilen hastalarda miyokard infarktüsü plaseboyagöre anlamlı derecede artmıştır (%1.1 karşısında %1.7) ve göreceli risk 1.6 (%95 GA = [1.07;2.38]) olarak saptanmıştır. Advers reaksiyonların tablolaştırılmış listesi: Klinik çalışmalar ve/veya pazarlama sonrasında stronsiyum ranelat ile aşağıdaki advers olaylar bildirilmiştir. Faz III klinik çalışmalarda stronsiyum ranelat tedavisiyle ilişkilendirilebilecek advers olaylar, istenmeyen etkiler olarak listelenmiştir (sıklık plaseboya karşı değerlendirilmiştir): Çokyaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1000 ila <1/100); seyrek(>1/10000 ila <1/1000); çok seyrek (<1/10000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketletahmin edilemiyor). Kan ve lenf sistemi hastalıklarıYaygın olmayan: Lenfadenopati (cilt reaksiyonları ile ilişkilendirilmiş duyarlılık) Seyrek:Kemik iliği yetmezliği# Eozinofili (cilt reaksiyonları ile ilişkilendirilmiş duyarlılık) 8/20 Metabolik ve beslenme hastalıklarıYaygın:Hiperkolesterolemi Psikiyatrik hastalıklarYaygın:İnsomnia Yaygın olmayan: Konfüzyon durumu Sinir sistemi hastalıklarıYaygın:Başağrısı Bilinçte rahatsızlıklar Hafıza kaybıBaş dönmesiParasteziYaygın olmayan: Nöbet Kulak ve iç kulak hastalıklarıYaygın:Vertigo Kardiyak hastalıklarYaygın:Miyokard infarktüsü Vasküler hastalıklarYaygın:Venöz tromboembolizm (VTE)
9/20 Solunum, göğüs bozuklukları ve mediyastinal hastalıklarYaygın:Bronşiyal hiperreaktivite Gastrointestinal hastalıklarYaygın:Bulantı İshal ve gevşek dışkı Kusma Karın ağrısı Gastrointestinal ağrı Gastroözofajeal reflü Dispepsi Kabızlık Flatulans Yaygın olmayan: Oral mukozal iritasyon (stomatit ve/veya ağızda ülserasyon) Ağız kuruluğu Hepato-bilier hastalıklarYaygın:Hepatit Yaygın olmayan: Serum transaminazlarında artış (cilt reaksiyonları ile ilişkilendirilmiş duyarlılık) Deri ve derialtı doku hastalıklarıÇok yaygın:Ciltte duyarlılık reaksiyonları (döküntü, kaşıntı, ürtiker, anjiyoödem)§ Yaygın: Ekzema Seyrek: Yaygın olmayan: Dermatit Alopesi 10/20 Seyrek: Ciddi kütanoz advers reaksiyonlar (SCAR): Stevens-Johnson sendromu, toksik epidermal nekroliz* (bakınız bölüm 4.4) Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıklarıÇok yaygın:Kas-iskelet sistemi ağrıları (kas spazmı, miyalji, kemik ağrısı, artralji ve ekstremitelerde ağrı) § Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklarYaygın:Periferik ödem Yaygın olmayan: Pireksi (cilt reaksiyonları ile ilişkilendirilmiş duyarlılık) Kırgınlık AraştırmalarYaygın:Kreatin fosfokinaz (CK) aktivitesinde artışa §Klinik çalışmalardaki ilaç ve plasebo grubunda benzer görülme sıklığı.*Asya ülkelerinde seyrek olarak ile rapor edilmiştir.#Klinik çalışmalarda gözlemlenmeyen advers reaksiyonlar, %95 güven aralığının üst sınırı olan3/X'den daha yüksek değildir. X tüm ilgili klinik çalışmalardan toplanmış olan, toplam örneklembüyüklüğünü temsil etmektedir.aKas-iskelet bozuklukları bölümünde normal dağılımın üst limitinin 3 katından fazla. Pek çok vakada, bu değerler tedavide bir değişiklik yapılmaksızın normale dönmüştür.11/20 Bazı advers reaksiyonların tanımıVenöz tromboembolismFaz 3 çalışmalarında 5 yıl boyunca gözlenmiş olan venöz tromboembolizm olaylarının yıllık insidansı stronsiyum ranelat ile tedavi edilen hastalarda plaseboya kıyasla 1,4 relatif risk ileyaklaşık %0,7'dir (%95 CI = [1.0 ; 2.0]). (Bkz. Bölüm 4.4).Miyokard infarktüsüPostmenapozal osteoporotik hastalarda yapılmış plasebo-kontrollü çalışmaların havuz verilerine göre, stronsiyum ranelat ile tedavi edilen hastalarda plaseboya göre 1,6 relatif riskile miyokard infarktüsünde anlamlı bir artış gözlemlenmiştir (Plasebo grubunda %1.1'ekarşılık, stronsiyum ranelat grubunda % 1,7), (%95 CI = [1.07 ; 2.38]). Şüpheli advers reaksiyonların raporlanmasıRuhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir. (www.titck.gov.tr; e- posta: [email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99) 4.9. Doz aşımı ve tedavisiSemptomlar: Klinik araştırmalarda, sağlıklı postmenopozal kadınlarda 25 gün boyunca tekrarlanan günde 4 g'lık stronsiyum ranelat uygulaması sonucunda, ilacın iyi tolere edildiği gözlemlenmiştir.Sağlıklı erkek gönüllülerde ise tek doz olarak uygulanan 11 g stronsiyum ranelat sonucundaherhangi bir semptom görülmemiştir. Tedavi: Klinik çalışmalarda uygulanan diğer doz aşımları sonucunda (maksimum 147 gün boyunca günde 4 g'a kadar) tıbben herhangi bir olay gözlemlenmemiştir. Süt veya antasitler aktif maddenin emilimini azaltmakta yardımcı olabilir. Doz aşımı durumunda absorbe olmamış ilaç kusma yolu ile atılabilir. 5. FARMAKOLOJIK ÖZELLIKLER5.1. Farmakodinamik Özellikleri12/20 Farmakoterapötik grup: Kemik hastalıkları tedavisi için ilaçlar - Kemik yapısı ve mineralizasyonunu etkileyen diğer ilaçlarATC kod: M05BX03 Etki mekanizması:In vitro, stronsiyum ranelat:- Hem kemik doku kültüründe kemik yapımını, hem de osteoblast prekürsör replikasyonve kemik hücre kültüründe kolajen sentezini artırır. - Osteoklast farklılaşmasını ve rezorbsiyon aktivitesini azaltarak kemiğin tekrarrezorbsiyonunu azaltır. Bunlar da, kemik döngüsünün kemik yapımı yönünde yeniden dengelenmesini sağlamaktadır. Stronsiyum ranelat'ın aktivitesi çeşitli klinik olmayan deneylerde incelenmiştir. Özellikle, sağlam sıçanlarda, stronsiyum ranelat trabeküler kemik kütlesini, trabeküla sayısını vekalınlığını artırmaktadır; bunlar da kemik gücünde iyileşmeye neden olmaktadır. Tedavi edilen insan ve hayvanların kemik dokularında, stronsiyum genel olarak kristal yüzeye absorbe olup, yeni oluşan kemiğin apatit kristalindeki kalsiyumun yerini önemsiz miktardaalır. Stronsiyum ranelat kristal özelliklerini değiştirmez. Faz III çalışmalarında günde 2 gstronsiyum ranelat ile 60 aylık tedavi sonrasında elde edilen iliyak krest kemiğibiyopsilerinde, kemik kalitesi veya mineralizasyonunda azalma etkileri görülmemiştir. Kalsiyumla karşılaştırıldığında, kemikte stronsiyum dağılımı (Bkz. bölüm 5.2) ve stronsiyumun artmış X-ışını emiliminin kombine etkisi, dual-foton X-ışını absorpsiyometri(DXA) ile yapılan kemik mineral yoğunluğu (KMY) ölçümünde artışa yol açmaktadır. Eldekiveri, bu faktörlerin stronsiyum ranelat 2 g/gün ile 3 yıl tedavi sonrasında ölçülen KMYdeğişiminin %50'sine karşılık gelmektedir. Bu konu, stronsiyum ranelat ile tedavi süresince,KMY ölçümlerinin yorumlanması sırasında dikkate alınmalıdır. Stronsiyum ranelattedavisinin kırılmaya karşı etkinliğini gösteren faz III çalışmalarında, ölçülen ortalama KMYartışı, lumbar kemikte yıllık yaklaşık %4 ve femur boynunda yıllık yaklaşık %2'dir;çalışmaya göre 3 yıllık tedavi sonunda lumbar kemikte %13-15, femur boynunda ise %5-6artış gözlenmiştir. Faz III çalışmalarda, plaseboyla karşılaştırıldığında tedavinin üçüncü ayından itibaren 3 yıla kadar, kemik yapımının biyokimyasal markerleri (kemiğe özgü alkalin fosfataz ve tip I 13/20 prokolajen'in C-terminal propeptidi) artmış ve kemik rezorbsiyonununkiler (serum C-telopeptid ve üriner N-telopeptid çapraz bağlantılar) azalmıştır. Stronsiyum ranelat'ın farmakolojik etkilerinin yanısıra, kalsiyum ve paratiroid hormon (PTH) serum konsantrasyonlarında çok az azalma, kan fosfor konsantrasyonları ve toplam alkalinfosfataz aktivitesinde artış gözlemlenmiş, ancak bunların klinik sonuçları görülmemiştir. Klinik etkinlik:Osteoporoz, normal genç popülasyonun ortalama değerinden 2,5 SD ve daha az belkemiği veya kalça KMY olarak tanımlanmaktadır. Postmenopozal osteoporozla ilişkilendirilen riskfaktörleri arasında, düşük kemik kütlesi, düşük kemik mineral yoğunluğu, erken menopoz,sigara kullanımı hikayesi ve ailede osteoporoz hikayesi sayılmaktadır. Osteoporozun kliniksonucu kırıklardır. Kırık riski, risk faktörlerinin sayısına bağlı olarak artmaktadır. Postmenopozal osteoporozun tedavisi:Stronsiyum ranelat ile kırığa karşı çalışma programı plasebo kontrollü, iki Faz III çalışmasından oluşmaktadır: SOTI çalışmasına, osteoporoz teşhisi konan (düşük lumbarKMY ve yaygın vertebra kırıkları) ve ortalama 70 yaş grubundaki 1,649 postmenopozal kadındahil edilmiştir. TROPOS çalışması, osteoporoz teşhisi konan (alt femoral boyun KMY veyarısından fazlasında yaygın kırık) ve ortalama 77 yaş grubundaki 5,091 postmenopozalkadını içermektedir. SOTI ve TROPOS çalışmaları beraber, 80 yaşının üzerindeki 1,556hastayı içermektedir (çalışmadaki popülasyonun %23,1'i). Hastalar, günlük tedavilerine ekolarak (2 g/gün stronsiyum ranelat veya plasebo), her iki çalışma boyunca kalsiyum ve Dvitamini katkısı almışlardır. SOTI çalışmasında, 3 yıllık tedavi sonucunda, stronsiyum ranelat yaygın vertebra kırıklarının göreceli riskini %41 oranında azaltmıştır (Tablo 1). Bu etki birinci yıldan itibaren anlamlıorandadır. Benzer faydalar, temelde birden fazla kırığı olan kadınlarda da gözlenmiştir. Klinikvertebral kırıklarla ilgili olarak (sırt ağrısıyla bağlantılı kırıklar ve/veya vücut yüksekliğindeen az 1 cm kısalma olarak tanımlanmaktadır) göreceli risk %38 oranında azalmıştır. Stronsiyum ranelat, boyda en az 1 cm kısalma olan hastaların sayısında plaseboya oranla azalma sağlamıştır. Hem QUALIOST özel ölçümünün tüm skorları (fiziksel ve zihinsel), hem 14/20 de SF-36 genel ölçümünün Genel Sağlık algılama skoru, stronsiyum ranelat'ın plaseboyla karşılaştırıldığında faydalı olduğunu göstermektedir. Stronsiyum ranelat'ın yeni vertebral kırık riskini azaltmadaki etkinliği, temelde frajilite fraktürü olmayan osteoporozlu hastaları içeren TROPOS çalışması ile doğrulanmıştır.
SOTI ve TROPOS çalışmalarının katılan 80 yaşın üzerindeki hastaların ortak analizinde, stronsiyum ranelat 3 seneyi aşan tedavi süresince, yeni vertebral kırıkların göreceli oluşmariskini %32 azaltmıştır (vaka oranı plasebo ile %26,5 iken, stronsiyum ranelat ile %19,1).SOTI ve TROPOS çalışmalarının ortak analizinden lumbar kemik ve / veya femur boynuKMY osteopenik aralıkta olan, yaygın kırığı olmayan ancak ek olarak kırık için en az bir riskfaktörü taşıyan hastaların (N=176) çalışma sonrası analizinde, stronsiyum ranelat 3 yılsüresince ilk vertebral kırık riskini %72 azaltmıştır (vertebral kırık vaka oranı plasebo ile%12,0 iken stronsiyum ranelat ile %3,6). TROPOS çalışmasından ayrıca, yüksek kırık riski taşıyan ve belirli bir medikal durumu olan [femoral boyun KMY T-değeri <-3 SD (NHANES III kullanılarak üreticinin -2,4'e karşılıkgelen aralıkta) ve yaş > 74] bir hasta altgrubunda (n=1,997, yani TROPOS çalışmapopülasyonunun %40'ı), çalışma sonrası analizde, 3 yıllık tedavi sonrasında stronsiyumranelat'ın plasebo grubuyla karşılaştırıldığında kalça kırığı riskini %36 oranında azalttığıgözlemlenmiştir (tablo 2). 15/20 Tablo 2: Kalça kırıkları olan hastalardaki vakalar ve KMY <-2,4 SD (NHANES III) ve yaş > 74 olan hastalarda göreceli risk azalması
Erkeklerde osteoporoz tedavisi:Stronsiyum ranelat'ın erkeklerde osteoporoz tedavisindeki etkililiği 2 yıllık, çift-kör, plasebo kontrollü yüksek kırık riski bulunan (yaş ortalaması 72.7; ortalama lumbar KMY T-skoru -2.6; %28 yaygın vertebral kırık) 243 hasta (ITT popülasyonu, 162 hastaya stronsiyum ranelatverilmiştir) üzerinde yapılan çalışma ile kanıtlanmıştır. Çalışmanın genel analizleri 1. yılınsonunda yapılmıştır. Tüm hastalara günlük kalsiyum (1000 mg) ve D vitamini (800 IU) takviyesi verilmiştir. Stronsiyum ranelat tedavisinin başlangıcından itibaren 6 ay gibi kısa bir zamanda plaseboyakıyasla KMY'nda istatistiksel olarak anlamlı artışlar görülmüştür. 12 ayın sonunda ana etkililik kriteri olan ortalama lumbar omurga KMY'nda postmenopozal kadınlar üzerinde yapılan pivotal kırık karşıtı Faz III çalışmalarında görülen ile benzeristatistiksel olarak anlamlı bir artış (%5.32; p<0.001) görülmüştür. 12 ay sonunda femur boynu KMY ve toplam kalça KMY'nda istatistiksel olarak anlamlı artışlar (p<0.001) görülmüştür. 5.2. Farmakokinetik özelliklerStronsiyum ranelat 2 stabil stronsiyum atomu ve 1 ranelik asit molekülünden oluşmakta ve organik kısım, moleküler ağırlık, farmakokinetik ve molekülün kabul edilebilirliği açısındanen iyi uyuşmayı sağlamaktadır. Stronsiyum ve ranelik asidin farmakokinetiği, sağlıklı gençerkeklerde ve sağlıklı postmenopozal kadınlarda değerlendirilmiş, aynı zamanda yaşlıkadınları da içeren postmenopozal osteoporozlu kadınlarda da uzun dönem etkilerigözlemlenmiştir. 16/20 Yüksek polaritesi sebebiyle ranelik asidin emilim, dağılım ve plazma proteinlerine bağlanması düşüktür. Ranelik asidin birikimi yoktur, hayvan ve insanlarda metabolizmasıylailgili bir kanıt görülmemiştir. Emilen ranelik asit değişmeden böbrekler yoluyla elimineolmaktadır. Emilim:2 g stronsiyum ranelat oral alımından sonra, stronsiyumun mutlak biyoyararlanımı yaklaşık %25'tir (aralık %19-27). En yüksek plazma konsantrasyonlarına 2 g'lık tek doz alımından 3-5saat sonra ulaşılmaktadır. Stronsiyum ranelat'ın kalsiyum veya gıda ile alımı, yemekten 3 saatsonra alınması ile karşılaştırıldığında stronsiyumun biyoyararlanımını yaklaşık %60-70azaltmaktadır. Stronsiyumun göreceli yavaş emilimi sebebiyle, stronsiyum ranelat alımındanhemen önce veya sonra kalsiyum ve gıda alımından kaçınılmalıdır. Oral yoldan alınan Dvitamininin stronsiyum ranelata maruz kalma üzerine hiçbir etkisi görülmemiştir. Dağılım:Stronsiyumun dağılma hacmi yaklaşık 1 L/kg.'dır. Stronsiyumun insan plazma proteinlerine bağlanması düşüktür (%25) ve stronsiyumun kemik dokusuna yüksek afinitesi vardır. İliyakkrest kemiği biyopsilerinden ölçülen stronsiyum konsantrasyonlarından, günde 2 g stronsiyumranelat ile 60 aya kadar tedavi edilen hastalarda 3 yıllık tedavi sonrasında kemik stronsiyumkonsantrasyonunun bir platoya ulaşabildiği gözlenmiştir. Hastalarda tedavi haricindestronsiyumun kemikten eliminasyon kinetiğini gösterecek veri bulunmamaktadır. Biyotransformasyon:Divalent katyon olduğundan, stronsiyum metabolize olmaz. Stronsiyum ranelat sitokrom P450 enzimlerini inhibe etmemektedir. Eliminasyon:Stronsiyumun eliminasyonu zaman ve dozdan bağımsızdır. Stronsiyumun etkili yarılanma ömrü 60 saattir. Stronsiyumun atılımı böbrekler ve gastrointestinal sistem yoluyla olur.Plazma klirensi yaklaşık 12 mL/dak (CV %22) ve renal klirensi yaklaşık 7 mL/dak.'dır (CV%28). Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:17/20 Veri bulunmamaktadır. Hastalardaki karakteristik özelliklerGeriyatrik popülasyon:Popülasyon farmakokinetik verisi hedef popülasyonda, yaş ile stronsiyumun klerensi arasında bir ilişki göstermemektedir. Böbrek yetmezliği:Hafif ve orta derece böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klirensi 30-70 ml/dak), kreatinin klirensi azaldıkça stronsiyum klirensi de azalmakta (30-70 ml/dak kreatininklirensinden yaklaşık %30 azalma), dolayısıyla stronsiyum plazma seviyelerinde artışa sebepolmaktadır. Faz III çalışmalarda, hastaların %85'inin kreatinin klirensleri 30 ile 70 ml/dakarasında, %6'sı 30 ml/dak'nın altındadır ve ortalama kreatinin klirensi yaklaşık 50 ml/dak'dır.Dolayısıyla, hafif ve orta derece böbrek yetmezliği olan hastalarda dozaj ayarlamasına gerekyoktur. İleri derece böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klirensi 30 ml/dak'ın altında), farmakokinetik veri bulunmamaktadır. Karaciğer yetmezliği:Karaciğer yetmezliği olan hastalarda farmakokinetik veri bulunmamaktadır. Stronsiyumun farmakokinetik özellikleri nedeniyle herhangi bir etki beklenmemektedir. 5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileriKlinik öncesi veri, güvenlilik farmakolojisi, genotoksisite ve karsinojenik potansiyele dayalı konvansiyonel çalışmalar temel alındığında, insanlar üzerinde belirli bir zarar olmadığıgörülmektedir. Sıçanlara kronik olarak oral yoldan verilen yüksek dozda stronsiyum ranelat, özellikle de kendinden kırıklar ve gecikmiş mineralizasyon olmak üzere kemik ve diş anormalliklerineyol açmıştır ancak tedavinin kesilmesiyle bu etkiler geri döndürülmektedir. Bu etkiler, 3 yılsüreyle tedavi gören hastaların kemik stronsiyum seviyelerine göre 2-3 kat fazla kemikstronsiyum seviyelerinde bildirilmiştir. Uzun dönem kullanımda iskelet üzerinde stronsiyumranelat birikimi ile ilgili veriler sınırlıdır. Sıçan ve tavşanlarda yapılan gelişme toksisitesi 18/20 çalışmalarında, yavrularda kemik ve diş anormalliklerine (örneğin eğri uzun kemikler ve dalgalı kaburgalar) rastlanmıştır. Bu etkiler tedavinin kesilmesinden 8 hafta sonra geridöndürülebilmektedir. Çevresel Risk DeğerlendirmesiStronsiyum ranelat'ın çevresel risk değerlendirmesi Avrupa Çevresel Risk Değerlendirme Kılavuzu doğrultusunda yapılmıştır. Bu değerlendirmelerin sonucu stronsiyum ranelat'ın çevresel risk taşımadığı desteklenmiştir ve stronsiyum ranelat çevreye zararlı değildir. 6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesiAspartam (E951) Maltodekstrin Mannitol (E421) 6.2. GeçimsizliklerYoktur 6.3. Raf ömrü24 ay Suyla sulandırıldıktan sonra oluşan süspansiyon 24 saat stabildir. Yine de hazırlandıktan sonra hemen içilmesi önerilir. 6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler25°C altındaki oda sıcaklığında saklayınız. 6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği1 adet saşe kağıt /polietilen/ alüminyum/ polietilen ambalajda 28 saşe karton kutuda kullanma talimatı ile beraber ambalajlanır. 6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemlerGeçerli olduğu takdirde kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların 19/20 Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelikleri” ne uygun olarak imha edilmelidir. 7. RUHSAT SAHİBİWorld Medicine İlaç San. ve Tic A.Ş. Bağcılar/İstanbul 8. RUHSAT NUMARASI2018/308 9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİİlk ruhsat tarihi: 08.06.2018 Ruhsat yenileme tarihi: 10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ20/20 |
İlaç BilgileriServalos 2 G Oral Süspansiyon Hazırlamak İçin GranülEtken Maddesi: Stronsiyum Ranelat Kullanma talimatı ve kısa ürün bilgileri
Google Reklamları
|
Ana Sayfa | Hakkımızda | İlaçlar | İlaç Ara | İlaç Firmaları | Gizlilik | Bize Ulaşın
Telif Hakkı 2008-2024 © İlaç Prospektüsü. Tüm Hakları Saklıdır.Uyarı: Sitemizde yayınladığımız ilaç bilgileri ile doktora danışmadan kesinlikle ilaç kullanmayınız!
Aksi halde doğabilecek sağlık sorunlarından ilacprospektusu.com sorumlu tutulamaz.