Hivent 200mg/245mg Film Kaplı Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

HİVENT 200 mg/245 mg film kaplı tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Etkin madde:

Her bir film kaplı tablet 200 mg emtrisitabin ve 245 mg tenofovir disoproksile eşdeğer 300 mg tenofovir disoproksil fumarat içerir.

Yardımcı maddeler:

Her bir film kaplı tablette;

Laktoz monohidrat (inek sütünden elde edilmiştir): 88.4 mg Yardımcı maddelerin tam listesi için bölüm 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Film kaplı tablet.

Mavi renkli, oblong, film kaplı tabletlerdir.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

HİVENT, HIV-1 ile enfekte olmuş 18 yaşın üzerindeki yetişkinlerin tedavisinde diğer anti-retroviral ilaçlarla kombinasyon halinde kullanılır.

Antiretroviral tedavide emtrisitabin ve tenofovir disoproksil fumarat kombinasyonunun faydasının gösterimi, yalnızca daha önce tedavi almamış hastalarda yapılan çalışmalaradayanmaktadır (Bkz. Bölüm 5.1).

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji uygulama sıklığı ve süresi

Tedavi, HIV enfeksiyonu tedavisinde deneyimli bir hekim tarafından başlatılmalıdır.

Yetişkinler:

Önerilen doz, günde bir kez ağız yolundan alınan bir tablettir.

Tenofovirin absorpsiyonunu optimize etmek için HİVENT'in yemekle birlikte alınması önerilir. Hafif bir öğün dahi kombinasyon tabletten tenofovirin absorpsiyonunu iyileştirir (Bkz.Bölüm 5.2).

HİVENT bileşenlerinden biriyle tedavinin kesilmesinin gerektiği veya doz modifikasyonunun gerektiği durumlarda, emtrisitabin ve tenofovir disoproksil fumaratın ayrı preparatlarıkullanılabilir. Lütfen bu tıbbi ürünlerin Kısa Ürün Bilgilerine bakınız.

Uygulama şekli:

HİVENT tablet günde bir kez yiyecekle beraber ağız yoluyla kullanılır. Yutmada zorluk çeken hastalarda, HİVENT tablet yaklaşık 100 ml su, portakal suyu veya üzüm suyunda eritiliphemen alınabilir.

1/21

Hasta HİVENT dozunu unutmuşsa ve dozun normalde alındığı saatten sonraki 12 saat içindeyse, HİVENT'i en kısa sürede yemekle birlikte almalı ve normal dozlama planına devametmelidir. Hastanın HİVENT dozunu unutmasından bu yana 12 saatten fazla zaman geçmişseve yeni doz saati yaklaştıysa, hasta unutulan dozu almamalı ve normal dozlama planına devametmelidir.

Hasta HİVENT'i aldıktan sonraki 1 saat içinde kusarsa, başka bir tablet alınmalıdır. Hasta HİVENT'i almasından 1 saatten daha uzun bir süre sonra kusarsa, başka bir doz almasıgerekmez.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Emtrisitabin ve tenofovir, böbreklerden itrah yoluyla elimine edilir ve böbrek işlev bozukluğu olan hastalarda emtrisitabin ve tenofovire maruziyet artar. Orta veşiddetli böbrek bozukluğu (kreatinin klerensi < 50 ml/dak) olan hastalarda HİVENT'ingüvenliliği ve etkililiğiyle ilgili veriler sınırlıdır ve hafif böbrek bozukluğu (kreatinin klirensi50-80 ml/dak) için uzun süreli güvenlilik verisi değerlendirilmemiştir. Dolayısıyla, böbrekbozukluğu olan hastalarda HİVENT yalnızca tedavinin olası faydalarının olası risklerden dahaağır bastığı düşünülüyorsa kullanılmalıdır. Böbrek bozukluğu olan hastalarda böbrekfonksiyonunun yakından izlenmesi gerekebilir (Bkz. Bölüm 4.4). Kreatinin klerensi 30 ile 49mL/dak aralığında olan hastalarda, dozlam aralığı ayarlamalarının yapılması önerilir. Bu dozayarlamaları, klinik çalışmalarda doğrulanmamıştır ve bu hastalarda tedaviye verilen klinikcevabın yakından izlenmesi gerekmektedir (Bkz. Bölüm 4.4 ve 5.2).

Hafif böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi 50-80 ml/dak):

Klinik çalışmalardan elde edilen sınırlı veriler, hafif böbrek yetmezliği olan hastalarda günde bir kez HİVENT uygulanmasınınuygun olduğunu destekler (Bkz. Bölüm 4.4).

Orta derecede böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi 30-49 ml/dak):

Her 48 saatte bir HİVENT alımı önerilir, bu öneri değişen derecelerde böbrek yetmezliği bulunan HIV ile enfekte olmamışhastalarda emtrisitabin ve tenofovir disoproksil fumarat için tek doz farmakokinetik verilerinmodellemesine dayanır (Bkz. Bölüm 4.4).

Şiddetli böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi < 30 ml/dk) ve hemodiyaliz hastaları:

Uygun doz azaltımları kombinasyon tablet ile elde edilemediğinden, şiddetli böbrek yetmezliği olan(kreatinin klerensi < 30 ml/dak.) ve hemodiyalize ihtiyaç duyan hastalara HİVENT önerilmez.

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda HİVENT ve emtrisitabinin

farmakokinetiği incelenmemiştir. Tenofovirin farmakokinetiği karaciğer yetmezliği olan hastalarda incelenmiştir; bu hastalarda tenofovir disoproksil fumarat için doz ayarlamasınagerek yoktur. Emtrisitabinin böbrek yolundan eliminasyonuna ve minimal hepatikmetabolizmasına dayanarak, karaciğer yetmezliği olan hastalarda HİVENT için dozayarlamasına gerek duyulması pek olası değildir (Bkz. Bölüm 4.4 ve 5.2).

HIV ve Hepatit B virüsü (HBV) ko-enfeksiyonu olan hastalarda HİVENT tedavisi kesilirse, hastalar, hepatitin alevlendiğine dair kanıt açısından yakından izlenmelidir (Bkz. Bölüm 4.4).

Pediatrik popülasyon:

18 yaşından küçük çocuklarda HİVENT'in güvenliliği ve etkililiği belirlenmemiştir. (Bkz. Bölüm 5.2).

2/21

Geriatrik popülasyon:

65 yaşın üzerindeki hastalar için bir doz önerilerisinde bulunulmasını gerektirecek herhangi bir veri yoktur. Bununla birlikte, böbrek yetmezliği kanıtı bulunmadığısürece, yetişkinler için önerilen günlük dozda ayarlama yapılmasına gerek yoktur (Bkz. Bölüm4.4).

Ancak yaşlılarda, böbrek işlevlerinin azalma olasılığı fazla olduğu için, yaşlı hastaların HİVENT ile tedavisi sırasında bu açıdan dikkat edilmelidir.

4.3. Kontrendikasyonlar

Etkin maddelere veya yardımcı maddelerden (bkz. Bölüm 6.1) herhangi birine aşırı duyarlılık.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

HİVENT, tenofovir disoproksil (fumarat, olarak), emtrisitabin veya lamivudin gibi diğer sitidin analogları içeren başka tıbbi ürünlerle eşzamanlı olarak uygulanmamalıdır (Bkz. Bölüm 4.5).HİVENT adefovir dipivoksil ile beraber kullanılmamalıdır.

Tenofovir disoproksil fumarat ve didanozinin birlikte uygulanması önerilmez. Tenofovir disoproksil fumarat ve didanozinin birlikte uygulanması, didanozine sistemik maruziyette%40-60'lık bir artış sonucu, didanozinle ilgili advers reaksiyon riskini arttırır (Bkz. Bölüm 4.5).Bazıları ölümcül olan, nadir pankreatit ve laktik asidoz vakaları rapor edilmiştir. Tenofovirdisoproksil fumarat ile didanozinin 400 mg dozunda birlikte uygulanması, muhtemelenfosforile (aktif) didanozini arttıran intrasellüler bir etkileşimden dolayı, CD4 hücre sayımındakianlamlı düşüşle ilişkilendirilmiştir. Tenofovir disoproksil fumarat tedavisiyle birlikteuygulanan azaltılmış 250 mg didanozin dozajı, test edilen birkaç kombinasyon dahilindeyüksek oranlarda virolojik başarısızlık bildirimleriyle ilişkilendirilmiştir.

Üçlü nükleozid tedavisi: Tenofovir disoproksil fumarat, günde tek doz rejimi halinde lamivudin ve abakavirin yanı sıra lamivudin ve didanozinle de kombine edildiğinde, yüksek orandavirolojik başarısızlık ve erken aşamada direnç geliştiği bildirilmiştir. Lamivudin ileemtrisitabin arasında yapısal benzerlik vardır. Bu iki ajanın farmakokinetiği vefarmakodinamiğinde de benzerlikler vardır. Bu nedenle, HİVENT, üçüncü bir nükleozidanaloğuyla birlikte uygulanırsa aynı sorunlar görülebilir.

Fırsatçı enfeksiyonlar: HİVENT veya diğer anti-retroviral tedavilerden birini alan hastalar, fırsatçı enfeksiyonlar ve diğer HIV enfeksiyonu komplikasyonları geliştirmeye devam edebilir;bu nedenle, HIV ile ilişkili hastalıkların tedavisinde deneyimli hekimler tarafından yakın klinikgözetim altında tutulmalıdırlar.

HIV bulaşı:

Antiretroviral tedaviyle etkili viral süpresyonun HIV in cinsel yolla bulaşma riskini önemli ölçüde azalttığı kanıtlanmış olmakla birlikte, kalan risk yine dedışlanamaz.

Bulaşı önlemek için ulusal kılavuzlara uygun önlemler alınmalıdır.

Böbrek yetmezliği: Tenofovir ve emtrisitabin, esas olarak böbreklerden glomerüler filtrasyon ve aktif tübüler sekresyon ile elimine edilir. Klinik uygulamada tenofovir disoproksil fumaratınkullanımıyla böbrek yetmezliği, böbrek yetersizliği, kreatinin düzeyinde artış, hipofosfatemi veproksimal tübülopati (Fanconi sendromu dahil) bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.8).

HİVENT tedavisi başlatılmadan önce tüm hastalarda kreatinin klerensinin hesaplanması ve böbrek fonksiyonunun da (kreatinin klerensi ve serum fosfat) renal risk faktörü taşımayanhastalarda tedaviden 2 - 4 hafta sonra, ardından her üç ayda bir ve sonrasında her 3-6 ayda birizlenmesi önerilir. Böbrek yetmezliği riski olan hastalarda, daha önce adefovir dipivoksil

3/21

tedavisi alırken böbrek sorunları yaşayanlar dahil, böbrek fonksiyonunun daha sık izlenmesine dikkat edilmelidir.

Hemodiyaliz hastaları dahil, böbrek bozukluğu (kreatinin klerensi < 80 ml/dk) olan hastalar: Böbrek fonksiyonu bozulmuş (kreatinin klerensi <80 ml/dk) hastalarda,

tenofovir-emtrisitabin'in renal güvenliliği yalnızca çok sınırlı derecede incelenmiştir. Kreatinin klerensi 30-49 ml/dk olan hastalarda dozlam aralığı ayarlamalarının yapılması önerilmektedir(Bkz. Bölüm 4.2). Sınırlı düzeydeki klinik çalışma verileri, uzatılmış dozlam aralığınınoptimum olmadığını ve toksisitede artışa ve muhtemelen yetersiz cevaba yol açabileceğinigöstermektedir. Ayrıca, yapılan küçük bir klinik çalışmada, kreatinin klerensi 50 ila 60 ml/dkarasında olan ve 24 saatte bir emtrisitabinle kombinasyon halinde tenofovir disoproksil fumaratalan hastalardan oluşan bir alt grupta 2-4 kat daha yüksek tenofovir maruziyeti ve böbrekfonksiyonunda kötüleşme görülmüştür (Bkz. Bölüm 5.2). Dolayısıyla, HİVENT'in kreatininklerensi < 60 ml/dk olan hastalarda kullanımı sırasında dikkatli bir fayda-riskdeğerlendirmesinin yapılması ve böbrek fonksiyonunun yakından izlenmesi gerekir. Ayrıca,uzun doz aralıklarıyla HİVENT alan hastalarda tedaviye verilen klinik cevap yakındanizlenmelidir. Kombinasyon tabletiyle gereken doz azaltımı yapılamadığından, HİVENT'inşiddetli böbrek bozukluğu olan hastalarda (kreatinin klerensi < 30 ml/dk) ve hemodiyalizeihtiyaç duyan hastalarda kullanılması önerilmez (Bkz. Bölüm 4.2 ve 5.2).

HİVENT alan herhangi bir hastada serum fosfat düzeyi <1.5 mg/dl (0.48 mmol/l) veya kreatinin klerensi < 50 ml/dak. olur ise, kan şekeri, kanda potasyum ve idrarda şekerkonsantrasyonları ölçümleri dahil böbrek fonksiyonu bir hafta içinde tekrardeğerlendirilmelidir (Bkz. Bölüm 4.8., proksimal tübülopati). Kreatinin klerensi 50 ml/dak'nınveya serum fosfat düzeyi 1.0 mg/dl'nin (0.32 mmol/l) altına düşen hastalarda HİVENTtedavisine ara verilmesi de düşünülmelidir. Böbrek işlevlerinde progresif azalma olması vebaşka bir neden bulunamaması durumunda da HİVENT tedavisine ara verilmesidüşünülmelidir.

Yakın zamanda veya eşzamanlı olarak nefrotoksik ilaç kullanan hastalarda HİVENT kullanımından kaçınılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.5). HİVENT ile nefrotoksik ajanların eşzamanlıkullanımı kaçınılmazsa, böbrek fonksiyonu haftada bir izlenmelidir.

Tenofovir disoproksil fumarat ile tedavi edilen ve böbrek işlev bozukluğu risk faktörleri bulunan hastalarda yüksek doz veya birden çok nonsteroid antiinflamatuar ilaca (NSAİİ)başlandıktan sonra akut böbrek yetmezliği olguları bildirilmiştir, HİVENT bir NSAİİ ilebirlikte uygulanacaksa böbrek fonksiyonu gerektiği gibi izlenmelidir.

Bir ritonavirle veya kobisistat takviyeli proteaz inhibitörüyle kombinasyon halinde tenofovir disoproksil fumarat alan hastalarda böbrek yetmezliği riskinin arttığı bildirilmiştir. Buhastalarda böbrek işlevlerinin yakından izlenmesi gereklidir (bkz. bölüm 4.5). Böbrek riskfaktörleri bulunan hastalarda tenofovir disoproksil fumaratın takviyeli bir proteaz inhibitörüylebirlikte uygulanması dikkatle değerlendirilmelidir.

HIV-1 mutasyonu barındıran hastalar: K65R mutasyonunu barındıran HIV-1 bulunan, daha önce anti-retroviral kullanmış hastalarda, HİVENT kullanımından kaçınılmalıdır (Bkz. Bölüm5.1).

4/21

Kemik etkileri: Lamivudin ve efavirenzle kombinasyon halinde stavudin ile tenofovir disoproksil fumaratın karşılaştırıldığı daha önce anti-retroviral tedavi görmemiş hastalardaki144 haftalık kontrollü bir klinik çalışmada, her iki tedavi grubunda kalça ve omurganın kemikmineral yoğunluğunda küçük azalmalar gözlenmiştir. Omurganın kemik mineral dansitesindekiazalmalar ve başlangıca göre kemik biyomarkerlerindeki değişimler, 144. haftada tenofovirdisoproksil fumarat tedavi grubunda anlamlı oranda daha büyüktür. Kalçanın kemik mineraldansitesindeki azalmalar, 96. haftaya kadar bu grupta anlamlı oranda daha büyüktür. Bununlabirlikte, 144. haftadan sonra klinik olarak ilgili kemik anormallikleri açısından kırık riski veyakanıtı artmamıştır.

Kemik anormallikleri (seyrek şekilde kırıklara katkıda bulunan) proksimal renal tübülopatiyle ilişkilendirilebilir (Bkz. Bölüm 4.8). Kemik anormalliklerinden şüpheleniliyorsa, uygunkonsültasyon yapılmalıdır.

HIV ve hepatit B veya C virüsü ile ko-enfekte olan hastalar: Anti-retroviral tedavi görmüş kronik hepatit B veya C hastaları, şiddetli ve potansiyel olarak ölümcül hepatik adversreaksiyonlar açısından artan bir risk altındadır.

Hekimler, HBV ile ko-enfekte olmuş hastalarda HIV enfeksiyonunun optimal tedavisi için mevcut HIV tedavi kılavuzlarına başvurmalıdır.

Hepatit B veya C için eşzamanlı antiviral tedavi durumunda, lütfen aynı zamanda bu tıbbi ürünlerle ilgili Kısa Ürün Bilgilerine başvurun.

Kronik HBV enfeksiyonunun tedavisi açısından HİVENT'in güvenliliği ve etkililiği, belirlenmemiştir. Emtrisitabin ve tenofovir, farmakodinamik çalışmalarda HBV'ye karşı ayrıayrı ve kombinasyon halinde aktivite sergilemiştir (Bkz. Bölüm 5.1). Sınırlı klinik deneyim,emtrisitabin ve tenofovir disoproksil fumaratın, HIV enfeksiyonunu kontrol etmek içinanti-retroviral kombinasyon tedavisi kullanıldığında anti-HBV aktivitesine sahip olduğunugöstermiştir.

HIV ve HBV ile koenfekte hastalarda HİVENT tedavisinin kesilmesi, hepatitte şiddetli akut kötüleşmelerle ilişkilendirilebilir. Ko-enfekte olmuş hastalar, HİVENT ile tedavinindurdurulmasından sonra en az birkaç ay hem klinik hem de laboratuvar takibi açısındanyakından izlenmelidir. Uygunsa, hepatit B tedavisine yeniden başlanması gerekli görülebilir.İlerlemiş karaciğer hastalığı veya siroz bulunan hastalarda, tedavi sonrası hepatitinkötüleşmesiyle hepatik dekompansasyona yol açabileceğinden tedavinin kesilmesi önerilmez.

Karaciğer hastalığı: Altta yatan önemli karaciğer bozuklukları bulunan hastalarda, HİVENT'in güvenliliği ve etkililiği belirlenmemiştir. Karaciğer yetmezliği olan hastalarda HİVENT veemtrisitabinin farmakokinetiği incelenmemiştir. Tenofovirin farmakokinetiği karaciğeryetmezliği olan hastalarda incelenmiştir; bu hastalarda doz ayarlaması gerekmemektedir.Emtrisitabinin böbrek yolundan eliminasyonuna ve minimal hepatik metabolizmasınadayanarak, karaciğer yetmezliği olan hastalarda HİVENT için doz ayarlamasına gerekduyulması pek olası değildir (Bkz. Bölüm 5.2).

Kronik aktif hepatit dahil olmak üzere, önceden karaciğer fonksiyon bozukluğu bulunan hastalarda, kombine antiretroviral tedavi (KART) sırasında, karaciğer fonksiyonanormalliklerindeki sıklık artmıştır ve standart uygulamaya göre izlenmelidir. Bu hastalarda,karaciğer hastalığının kötüleşmesi görülür ise, tedaviye ara verilmesi veya tedavinindurdurulması düşünülmelidir.

5/21

Lipodistrofi: KART (Kombine Anti-Retroviral Tedavi), HIV hastalarında vücut yağının yeniden dağılımı (lipodistrofi) ile ilişkilendirilmiştir. Bu olayların uzun vadede sonuçları şuanda bilinmemektedir. Bu durumun mekanizması hakkındaki bilgi eksiktir. Viserallipomatoz ile proteaz inhibitörleri ve lipoatrofi ile nükleozid revers transkriptaz inhibitörleriarasında bir bağlantı olduğu hipotezi ortaya atılmıştır. Lipodistrofi riskinin yüksek olması,ilerlemiş yaş gibi bireysel faktörlere, uzun süreli antiretroviral tedavi gibi ilaca bağlı faktörlereve metabolik bozukluklara bağlı olabilir. Klinik inceleme, yağın yeniden dağılımına ilişkinfiziksel belirtilere yönelik değerlendirmeyi içermelidir. Açlık serum lipidleri ve kan şekerininölçümüne dikkat edilmelidir. Lipid bozuklukları, klinik olarak uygun şekilde tedavi edilmelidir(Bkz. Bölüm 4.8).

Tenofovir, nükleozid analoglarıyla yapısal olarak ilişkilidir, bu nedenle lipodistrofi riski göz ardı edilemez. Bununla birlikte, daha önce antiretroviral tedavi görmemiş hastalardan eldeedilen 144 haftalık klinik veriler, lamivudin ve efavirenz ile birlikte uygulandığında, stavudinegöre tenofovir disoproksil fumarat ile lipodistrofi riskinin daha düşük olduğunu göstermiştir.

Mitokondriyal fonksiyon bozukluğu: Nükleozid ve nükleotid analoglarının,

in vitroin vivo

olarak, değişken oranlarda mitokondriyal hasara neden olduğu gösterilmiştir. Gebelik sırasındave/veya postnatal olarak nükleozid analoglarına maruz kalan HIV negatif bebeklerdemitokondriyal fonksiyon bozukluğu bildirilmiştir. Rapor edilen başlıca advers reaksiyonlarhematolojik (anemi, nötropeni) ve metabolik (hiperlaktatemi, hiperlipazemi) bozukluklardır.Bu etkiler çoğunlukla geçicidir. Geç başlayan bazı nörolojik bozukluklar (hipertoni,konvülsiyon, anormal davranış) rapor edilmiştir. Nörolojik bozuklukların geçici mi yoksakalıcı mı olduğu şu anda bilinmemektedir. Gebelik sırasında nükleozid ve nükleotidanaloglarına maruz kalan herhangi bir çocuğun, hatta HIV negatif çocukların, klinik velaboratuvar takibi yapılmalı ve ilgili belirti veya semptomların görülmesi durumunda olasımitokondriyal fonksiyon bozukluğu açısından tam olarak incelenmelidirler. Bu bulgular,HIV'in dikey geçişini önlemek için gebe kadınlarda mevcut antiretroviral tedavi kullanımınayönelik önerileri etkilememiştir.

İmmün Reaktivasyon Sendromu: KART başlangıcı sırasında, ciddi immün yetmezliği olan HIV enfeksiyonlu hastalarda, asemptomatik veya rezidüel fırsatçı patojenlere karşıenflamatuvar bir reaksiyon gelişebilir ve ciddi klinik durumlara veya semptomlarınşiddetlenmesine neden olabilir. Tipik olarak, bu tip reaksiyonlar, KART tedavisibaşlatılmasından sonra ilk birkaç hafta veya ay içinde gözlenmiştir. Bunlarla ilgili örneklersitomegalovirüs retiniti, genel ve/veya fokal mikobakteri enfeksiyonları ve

Pneumocystisjiroveci

pnömonisidir. Tüm enflamatuvar semptomlar değerlendirilmeli ve gerektiğindetedaviye başlanmalıdır.

Ayrıca, immün reaktivasyon durumunda otoimmün bozuklukların da (Graves hastalığı gibi) meydana geldiği bildirilmiştir; bununla birlikte, raporlanan başlangıca kadar geçensüreler daima değişkendir ve bu olaylar tedavi başladıktan aylar sonra da meydanagelebilmektedir.

Hepatit B virüsü koenfeksiyonlu HIV ile enfekte hastalarda antiretroviral tedavinin başlanmasının ardından immün reaktivasyon sendromuyla ilişkili akut hepatit alevlenmelerigörülebilir.

Osteonekroz: Etyolojinin çok faktörlü (kortikosteroid kullanımı, alkol tüketimi, şiddetli immünosupresyon, daha yüksek vücut kitle indeksi dahil) olduğunun düşünülmesine rağmen,osteonekroz özellikle ilerlemiş HIV hastalığı ve/veya KART'a uzun süreli maruziyeti bulunan

6/21

hastalarda bildirilmiştir. Eklemlerde sızı ve ağrı, eklemlerde sertlik veya hareket güçlüğü yaşamaları halinde hastalara tıbbi yardım almaları tavsiye edilmelidir.

HİVENT, laktoz monohidrat içerir. Nadir kalıtsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz eksikliği veya glukoz-galaktoz malabsorpsiyonu sorunları olan hastalar bu ilacı almamalıdır.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

HİVENT emtrisitabin ve tenofovir disoproksil fumarat içerdiğinden, bu ajanlarla ayrı olarak tanımlanan her etkileşim HİVENT kullanımıyla da meydana gelebilir. Etkileşim çalışmalarıyalnızca yetişkinlerde gerçekleştirilmiştir.

Tenofovir disoproksil fumarat ve emtrisitabin, tek başına uygulanan her tıbbi ürün dozuna karşılık birlikte uygulandığında tenofovir ve emtrisitabinin kararlı durum farmakokinetiğietkilenmemiştir.

İn vitro

ve klinik farmakokinetik etkileşim çalışmaları, tenofovir disoproksil fumarat ve emtrisitabinin diğer tıbbi ürünlerle, CYP450 aracılı etkileşim olasılığının düşük olduğunugöstermiştir.

Eşzamanlı kullanımın önerilmediği durumlarda:

Emtirisitabine benzerliklerinden dolayı, HİVENT lamivudin gibi sitidin analoglarıyla eşzamanlı kullanılmamalıdır (Bkz. Bölüm 4.4).

Sabit bir kombinasyon olarak HİVENT, bileşenleri olan emtrisitabin veya tenofovir disoproksil fumarattan herhangi birini içeren diğer tıbbi ürünlerle eşzamanlı olarak uygulanmamalıdır.

HİVENT, adefovir dipivoksille eşzamanlı olarak uygulanmamalıdır.

Didanozin:

HİVENT'in didanozin ile birlikte kullanımı önerilmemektedir (Bkz. Bölüm 4.4 ve tablo 1).

Böbrek yoluyla itrah edilen tıbbi ilaçlar:

Emtrisitabin ve tenofovir, esasen böbrek yoluyla itrah edildiğinden dolayı, HİVENT'in böbrek işlevlerini azaltan ya da aktif tübüler sekresyon (örn:sidofovir) için rekabet eden ilaçlar ile birlikte kullanımı emtrisitabinin, tenofovirin ya da diğerbirlikte kullanılan tıbbi ilaçların serum konsantrasyonlarında artışa neden olabilir.

Yakın zamanda veya eşzamanlı olarak nefrotoksik ilaç kullanan hastalarda HİVENT kullanımından kaçınılmalıdır. Aminoglikozidler, amfoterisin B, foskarnet, gansiklovir,pentamidin, vankomisin, sidofovir veya interlökin-2 örnek olarak verilebilir, ancak örneklerbunlarla sınırlı değildir (Bkz. bölüm 4.4).

Diğer etkileşimler

Hivent bileşenleri ile proteaz inhibitörleri ve nükleozid revers transkriptaz inhibitörleri arasındaki etkileşimler, aşağıda Tablo 1'de sıralanmıştır (artış "t" ile düşüş "j" ile, değişimolmaması “^” ile, günde iki kez "b.i.d." ile ve günde bir kez "q.d.” ile gösterilmektedir). Varsa,%90 güven aralıkları parantez içinde gösterilmiştir.

7/21

Tablo 1: Hivent'in tek tek bileşenleri ile diğer tıbbi ürünler arasındaki etkileşimler

Terapötik alanlara göre tıbbi ürün İlaç düzeyleri üzerindeki etkileri AUC, Cmax, Cmin değerlerindeki ortalamadeğişim yüzdesi, varsa%90 güven aralıkları ilebirlikte (mekanizma) HİVENT ile birlikte uygulamaya ilişkinöneriler (emtrisitabin 200 mg, tenofovir disoproksilfumarat 300 mg) ANTİ-ENFEKTİFLER Antiretroviraller Proteaz inhibitörleri Atazanavir/Ritonavir/Tenofovir disoproksil fumarat (300 mg q.d./100 mg q.d./300 mg q.d.) Atazanavir: EAA: | %25 (|42 ila j 3) Cmaks: 1 %28 d 50 ila i 5)Cmin: |%26(|46 ila i 10) Tenofovir: EAA: i %37 Cmaks: i%34Cmin:i%29 Doz ayarlaması önerilmez. Tenofovir maruziyetindekiartış, böbrek bozukluklarıdahil, tenofovirle ilişkiliadvers olayları artırabilir.Böbrek fonksiyonuyakından izlenmelidir(bkz. bölüm 4.4). Atazanavir/Ritonavir/Emtrisitabi n Etkileşim araştırılmamıştır. Darunavir/Ritonavir/Tenofovir disoproksil fumarat (300 mg q.d./100 mg q.d./300 mg qd.) Darunavir: EAA: ~ Cmin: Tenofovir: EAA: i %22Cmin:i%37 Doz ayarlaması önerilmez. Tenofovir maruziyetindekiartış, böbrek bozukluklarıdahil, tenofovirle ilişkiliadvers olayları artırabilir.Böbrek fonksiyonuyakından izlenmelidir(bkz. bölüm 4.4). Darunavir/Ritonavir/Emtrisitabin Etkileşim araştırılmamıştır. Lopinavir/Ritonavir/Tenofovir disoproksil fumarat (400 mgb.i.d./100 mg b.i.d./300 mg q.d.) Lopinavir/Ritonavir: EAA : ~ Cmaks: Cmin: Tenofovir: EAA: |%32 (j 25 ila 138) Cmaks: Cmin:|%51(| 37 ila i 66) Doz ayarlaması önerilmez. Tenofovir maruziyetindekiartış, böbrek bozukluklarıdahil, tenofovirle ilişkiliadvers olayları artırabilir.Böbrek fonksiyonuyakından izlenmelidir(bkz. bölüm 4.4). Terapötik alanlara göre tıbbi ürün İlaç düzeyleri üzerindeki etkileri AUC, Cmaks, Cmin değerlerindeki ortalama HİVENT ile birlikte uygulamaya ilişkinöneriler (emtrisitabin 200

8/21

	değişim yüzdesi, varsa %90 güven aralıkları ilebirlikte (mekanizma)	mg, tenofovir disoproksil fumarat 300 mg)
Lopinavir/Ritonavir/Emtrisitabin	Etkileşim araştırılmamıştır.
NRTI'ler
Didanozin/Tenofovir disoproksil fumarat	Tenofovir disoproksil fumarat ile didanozininbirlikte uygulanmasıdidanozine sistemikmaruziyette %40-60 artışaneden olur; bu dadidanozine bağlı adversreaksiyon riskiniartırabilir. Bazen ölümcülolan pankreatit ve laktikasidoz olayları seyrekolarak rapor edilmiştir.Tenofovir disoproksilfumarat ile didanoziningünlük 400 mg dozundabirlikte uygulanması,muhtemelen fosforileedilmiş (etkin) didanoziniartıran intrasellüleretkileşimden dolayı, CD4hücre sayımındaki anlamlıdüşüşle ilişkilendirilmiştir.Tenofovir disoproksilfumarat tedavisiyle birlikteuygulanan 250 mg'lıkdüşürülmüş didanozindozajı, HIV-1enfeksiyonunun tedavisiiçin test edilen birkaçkombinasyonda yüksekoranda virolojikbaşarısızlık raporlarıylailişki lendiril miştir.	HİVENT ile didanozinin birlikte uygulanmasıönerilmez (bkz. bölüm4.4).
Didanozin/Emtrisitabin	Etkileşim araştırılmamıştır.

Diğer tıbbi ürünler ile yürütülen çalışmalar

Emtrisitabin: In vitro,

emtrisitabin, insan CYP450 izoformlarının (1A2, 2A6, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6 ve 3A4) herhangi birisinin aracılık ettiği metabolizmayı inhibe etmemiştir. Emtrisitabin,glukuronidasyondan sorumlu enzimi inhibe etmemiştir.

Emtrisitabin, indinavir, zidovudin, stavudin veya famsiklovir ile birlikte uygulandığında klinik olarak anlamlı herhangi bir farmakokinetik etkileşim yoktur.

Tenofovir disoproksil fumarat:

Lamivudin, indinavir, efavirenz, nelfinavir veya sakinavirin (etkililiği artırılmış ritonavir) metadon, ribavirin, rifampisin, adefovir dipivoksil ya da

9/21

hormonal kontraseptif norgestimat/etinil östradiolün tenofovir disoproksil fumaratla birlikte uygulanması, klinik olarak ilgili herhangi bir etkileşimle sonuçlanmamıştır.

Takrolimusun Tenofovir/Emtrisitabin kombinasyonu ile birlikte uygulanması klinik olarak anlamlı herhangi bir farmakokinetik etkileşimle sonuçlanmamıştır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Bilgi bulunmamaktadır.

Pediatrik popülasyon:

Bilgi bulunmamaktadır.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: B

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (kontrasepsiyon

)

HİVENT tedavisi sırasında gebe kalma olasılığı varsa, etkili bir doğum kontrol yöntemi kullanılmalıdır.

Gebelik dönemi

Gebe kadınlarda elde edilen makul miktarda veri (300 ile 1000 arasında gebelik sonucu) emtrisitabin ve tenofovir disoproksil fumarat ile ilgili malformasyon veya fetal/neonataltoksi siteye işaret etmemektedir.

Emtrisitabin ile tenofovir disoproksil fumarat üzerine hayvan çalışmaları üreme toksisitesine işaret etmemektedir (bkz. bölüm 5.3). Bu nedenle, gerekirse gebelikte HİVENT kullanımıdüşünülebilir.

HİVENT, gebelik sırasında yalnızca olası faydası fetüse yönelik olası riske üstün olduğunda kullanılmalıdır.

Laktasyon dönemi

Tenofovir ve emtrisitabinin anne sütüne geçtiği görülmüştür. Emtrisitabin ve tenofovirin yenidoğan/bebekler üzerindeki etkisiyle ilgili yeterli veri yoktur. Bu nedenle, HİVENT iletedavi edilen annelerin bebeklerini emzirmemeleri önerilir.

Genel bir kural olarak, bebeğe HIV bulaşmasını engellemek için, HIV ile enfekte kadınlar bebeklerini hiçbir koşulda emzirmemelidir.Üreme yeteneği / Fertilite

İnsanlarda Hivent'in etkisine ilişkin veriler bulunmamaktadır. Hayvan çalışmaları emtrisitabin veya tenofovir disoproksil fumaratın fertilite üzerinde zararlı etkileri olduğunugöstermemektedir.

10/21

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkileriyle ilgili herhangi bir çalışma yapılmamıştır. Bununla birlikte, hastalar, tenofovir disoproksil fumarat ve emtrisitabin tedavisi sırasında başdönmesi gözlendiğinin bildirildiği konusunda bilgilendirilmelidir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profili özeti

Açık etiketli, randomize bir klinik çalışmada (GS-01-934, Bkz. Bölüm 5.1) muhtemelen emtrisitabin ve/veya tenofovir disoproksil fumarat ile ilgili olduğu düşünülen en yaygın olarakbildirilen advers reaksiyonlar bulantı (%12) ve ishal (%7) olmuştur. Bu çalışmada emtrisitabinve tenofovir disoproksil fumaratın güvenlilik profili, bu ajanların her birinin diğer antiretroviralajanlarla birlikte uygulandığı önceki deneyimlerle tutarlılık göstermiştir.

Tenofovir disoproksil fumarat kullanan hastalarda nadir böbrek yetmezliği, böbrek bozukluğu ve bazen kemik anormalliklerine neden olan (seyrek şekilde kırıklara katkıda bulunan)proksimal renal tübülopati (Fanconi sendromu dahil) bildirilmiştir. HİVENT alan hastalardaböbrek işlevlerinin izlenmesi önerilir (Bkz. Bölüm 4.4).

Lipodistrofi, tenofovir disoproksil fumarat ve emtrisitabinle ilişkilendirilmiştir (bkz. bölüm 4.4 ve 4.8).Tenofovir disoproksil fumaratın didanozin ile birlikte kullanımı yüksek riskte adversolaya neden olabileceğinden dolayı önerilmemektedir (bkz. bölüm 4.5). Bazen ölümcül olannadir pankreatit ve laktik asidoz bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.4).

HIV ve HBV ile koenfekte hastalarda HİVENT tedavisinin kesilmesi, hepatitte şiddetli akut kötüleşmeyle ilişkilendirilebilir (Bkz. Bölüm 4.4).

Tablolanmış güvenlilik profili özeti

Klinik çalışma ve pazarlama sonrası deneyime dayanarak, HİVENT'in bileşenleriyle en azından muhtemelen ilişkili olduğu düşünülen advers reaksiyonlar, aşağıda Tablo 2'de vücutsistem organ sınıfı ve sıklığa göre listelenmektedir. Her sıklık grubu içinde, istenmeyen etkilerazalan ciddiyete göre sunulmaktadır. Sıklıklar, çok yaygın (> 1/10), yaygın (> 1/100, < 1/10),yaygın değil (> 1/1000, < 1/100), seyrek (> 1/10,000, < 1/1000) veya izole raporlar dahil çokseyrek (< 1/10,000) veya bilinmiyor olarak tanımlanmaktadır (pazarlama sonrası güvenlilikgözetimi yoluyla tanımlanmıştır ve mevcut verilerden sıklık tahmin edilememektedir).

Tablo 2: Klinik çalışma ve pazarlama sonrası deneyimlere dayanılarak HİVENT'in ayrıbileşenleriyle ilişkilendirilen advers reaksiyonların tablo halindeki özeti_

Sıklık Emtrisitabin Tenofovir disoproksil fumarat Kan ve lenfatik sistem bozuklukları: Yaygın: Nötropeni Yaygın değil: 2 Anemi Bağışıklık sistemi bozuklukları: Yaygın: Alerjik reaksiyon Metabolizma ve beslenme bozuklukları: Çok yaygın: Hipofosfatemi1

11/21

Yaygın:	Hiperglisemi, hipertrigliseridemi
Yaygın değil:		Hipokalemi1
Seyrek:		Laktik asidoz
Psikiyatrik bozukluklar:
Yaygın:	Uykusuzluk, anormal rüyalar
Sinir sistemi bozuklukları:
Çok yaygın:	Baş ağrısı	Sersemlik hali
Yaygın:	Sersemlik hali	Baş ağrısı
Gastrointestinal bozukluklar:
Çok yaygın:	İshal, bulantı	İshal, kusma, bulantı
Yaygın:	Pankreatik amilaz artışı dahil amilaz düzeylerinde artış, serumlipazda artış, kusma, karın ağrısı,dispepsi	Karın ağrısı, karında şişkinlik
Yaygın değil:		pankreatit
Hepatobiliyer bozukluklar:
Yaygın:	Serum aspartat aminotransferaz (AST) düzeyinde ve/veya serumalanin aminotransferaz (ALT)düzeyinde artış, hiperbilirubinemi	Transaminazlarda artış
Seyrek:		Hepatosteatoz, Hepatit
Deri bozuklukları ve derialtı doku bozukluklar:
Çok yaygın:		Döküntü
Yaygın:	Vezikülobüllöz döküntü, püstüler döküntü, makülopapüler döküntü,döküntü, pruritus, ürtiker, ciltrenginde bozulma (pigmentasyonartışı)2
Yaygın değil:	" " ' T Anjiyoödem
Seyrek:		Anjiyoödem
Kas-iskelet ve bağ dokusu bozuklukları:
Çok yaygın:	Kreatin kinazda artış
Yaygın değil:		Rabdomiyoliz1, kas zayıflığı1
Seyrek:		Osteomalazi (kemik ağrısı olarak kendini gösterir ve nadir olarak 1 3 kırıklara katkıda bulunur) , , Miyopati1
Böbrek ve idrar yolu bozukluklar:
Yaygın değil:		Kreatininde artış, proteinüri
Seyrek:		Böbrek yetmezliği (akut ve kronik), Akut tübüler nekroz,Fanconi sendromu dahilproksimal renal tübülopati, nefrit(akut interstisyel nefrit dahil)3,nefrojenik diabetes insipidus
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesi rahatsızlıkları
Çok yaygın:		Asteni

12/21

1 Bu advers reaksiyon, proksimal renal tübülopatinin sonucu olarak meydana gelebilir. Burahatsızlığın yokluğunda, tenofovir disoproksil fumarat tedavisiyle nedensel olarak ilişkili kabuledilmez.

2 Pediatrik hastalara emtrisitabin uygulandığında anemi yaygın olarak ve cilt renginde bozulma(pigmentasyon artışı) çok yaygın olarak gözlenmiştir.

3 Bu advers reaksiyon pazarlama sonrası gözetim sürecinde tanımlanmıştır ancak emtrisitabiniçin yetişkinlerdeki randomize, kontrollü klinik çalışmalarda veya pediatrik HIV klinik çalışmalarındaveya tenofovir disoproksil fumarata ilişkin randomize kontrollü klinik çalışmalarda veya tenofovirdisoproksil fumarat genişletilmiş erişim programında gözlenmemiştir. Sıklık kategorisi, randomizekontrollü klinik çalışmalarda emirisitabine maruz kalan (n=1563) veya randomize kontrollü klinikçalışmalarda ve genişletilmiş erişim programında tenofovir disoproksil fumarata maruz kalan toplamhasta sayısına (n=7319) dayalı bir istatistiksel hesaplamadan tahmin edilmiştir.

Seçilmiş advers olayların açıklamaları

Böbrek bozukluğu:

HİVENT böbrek hasarına neden olabileceğinden dolayı böbrek fonksiyonunun izlenmesi önerilir (Bkz. Bölüm 4.4 ve 4.8). Tenofovir disoproksil fumaratkesildikten sonra proksimal renal tübülopati genellikle düzelmiş veya iyiye gitmiştir. Ancak,bazı hastalarda kreatin klerensindeki düşüşler tenofovir disoproksil fumarat kesilmesinerağmen tam olarak düzelmemiştir. Böbrek bozukluğu riski altındaki hastalarda (başlangıç renalrisk faktörleri, ilerlemiş H1V hastalığı olan hastalar veya eşzamanlı nefrotoksik ilaçlar alanhastalar gibi) tenofovir disoproksil fumarat kesilmesine rağmen böbrek fonksiyonlarının tamolarak düzelmeme riski yüksektir (Bkz. Bölüm 4.4).

Didanozinle etkileşim:

Didanozine sistemik maruziyette %40-60 artışa neden olarak didanozine bağlı advers olay riskini arttırabileceği için, tenofovir disoproksil fumarat vedidanozinin birlikte uygulanması önerilmez (bkz. bölüm 4.5). Bazen ölümcül olan nadirpankreatit ve laktik asidoz vakaları rapor edilmiştir.

Lipidler, lipodistrofi ve metabolik anormallikler:

KART hipertrigliseridemi,

hiperkolesterolemi, insülin direnci, hiperglisemi ve hiperlaktatemi gibi metabolik anormallikler ile ilişkilendirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.4).

KART, HIV hastalarında periferal ve fasiyal subkütan yağ kaybı, intra-abdominal ve viseral yağda artış, meme hipertrofisi ve dorsoservikal yağ birikimi (buffalo hörgücü) dahil vücutyağının yeniden dağılımı ile (lipodistrofi) ilişkilendirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.4).

İmmün Reaktivasyon Sendromu:

KART başlatıldığı sırada, şiddetli immün yetersizliği olan, HIV ile enfekte hastalarda, asemptomatik veya kalıntı fırsatçı enfeksiyonlara karşıenflamatuvar bir reaksiyon gelişebilir. Ayrıca, otoimmün bozukluklar da (Graves hastalığı gibi)bildirilmiştir; bununla birlikte, bildirilen başlangıç zamanı daha değişkendir ve bu olaylartedavi başladıktan aylar sonra da meydana gelebilmektedir (Bkz. Bölüm 4.4).

Osteonekroz:

Osteonekroz vakaları özellikle genel olarak bilinen risk faktörleri, ilerlemiş HIV hastalığı veya KART uzun süreli maruziyeti olan hastalarda bildirilmiştir. Bunun sıklığıbilinmemektedir (Bkz. Bölüm 4.4).

13/21

Özelpopülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Pediatrik popülasyon:

18 yaş altı çocuklarda güvenlilikle ilgili veriler yetersizdir. HİVENT'in bu popülasyonda kullanımı önerilmemektedir (Bkz. Bölüm 4.2).

Geriatrik popülasyon:

HİVENT 65 yaş üstü hastalarda incelenmemiştir.

Ancak yaşlılarda, böbrek işlevlerinin azalma olasılığı fazla olduğu için, yaşlı hastaların HİVENT ile tedavisi sırasında bu açıdan dikkat edilmelidir (Bkz. bölüm 4.2).

Böbrek bozukluğu olan hastalar:

Tenofovir disoproksil fumarat renal toksisiteye neden olabileceğinden, HİVENT ile tedavi edilen ve böbrek bozukluğu bulunan hastalarda renalfonksiyonun yakından izlenmesi önerilir (Bkz. bölüm 4.2, 4.4 ve 5.2).

HIV/HBVveya HCVko-enfekte hastalar:

GS-01-934 çalışmasında yalnızca sınırlı sayıda hasta HBV (n=13) veya HCV ile (n=26) ko-enfektedir. HIV/HBV veya HIV/HCV ile ko-enfektehastalarda emtrisitabin ve tenofovir disoproksil fumaratın advers reaksiyon profili,ko-enfeksiyon olmaksızın HIV ile enfekte hastalarda gözlenen profille benzerdir. Ancak, buhasta popülasyonunda beklenildiği gibi, AST ve ALT'de yükselmeler genel HIV enfektepopülasyona kıyasla daha yaygın görülmüştür.

Tedavinin kesilmesinden sonra hepatitte kötüleşmeler:

HIV ile enfekte ve HBV ile koenfekte olan hastalarda, tedavinin kesilmesinden sonra hepatitle ilgili klinik kanıtlar ve laboratuvarkanıtları ortaya çıkmıştır (Bkz. Bölüm 4.4).

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması:

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e- posta:[email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Doz aşımı oluştuğu takdirde, hasta toksisite belirtileri açısından izlenmeli (Bkz. Bölüm 4.8) ve gereken şekilde standart destek tedavisi uygulanmalıdır.

Tenofovir dozunun yaklaşık %10'u ve emtrisitabin dozunun en fazla %30'u hemodiyaliz ile uzaklaştırılabilir. Tenofovir veya emtrisitabinin peritonal diyalizle atılıp atılmayacağıbilinmemektedir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik özellikler: Sistemik kullanım için antiviral; HIV enfeksiyonlarının tedavisi için antiviraller, kombinasyonlar.

ATC kodu: J05AR03.

Etki mekanizması ve farmakodinamik etkiler:in vivo

olarak adenozin monofosfatın bir nükleozid monofosfat(nükleotid) analoğu olan tenofovire dönüştürülür. Tenofovir ve emtrisitabin, insan immünyetmezlik virüsü (HIV-1 ve HIV-2) ve hepatit B virüsüne özgü aktiviteye sahiptir.

14/21

Tenofovir ve emtrisitabin, sırasıyla tenofovir difosfat ve emtrisitabin trifosfat oluşturmak üzere hücre enzimleri tarafından fosforile edilir.

İn vitro

çalışmalar, tenofovir ve emtrisitabininhücrelerde birleştirildiğinde tamamen fosforile olabildiğini göstermiştir. Tenofovir difosfat veemtrisitabin trifosfat, kompetitif olarak HIV-1 revers trinskriptazı inhibe ederler ve DNAzincirinin sonlanmasına neden olurlar.

Tenofovir difosfat ve emtrisitabin trifosfat, kompetetif olarak HIV-1 revers transkriptazı inhibe ederler ve DNA zincirinin sonlanmasına neden olurlar.

Tenofovir difosfat ve emtrisitabin trifosfat, memeli DNA polimerazlarının zayıf inhibitörleridir ve mitokondrilere

in vitroin vivo

toksisitesi üzerine hiçbir kanıt yoktur.

İn vitro antiviral aktivite: İn vitro

olarak tenofovir ve emtrisitabinin kombinasyonu ile sinerjistik antiviral aktivite gözlenmiştir. Proteaz inhibitörleri ile ve HIV revers transkriptazınnükleozid ve non-nükleozid analog inhibitörleri ile kombinasyon çalışmalarında sinerjistiketkilerin arttığı gözlenmiştir.

Direnç:in vitro

olarak direnç görülmüştür.M184V/I mutasyonuna sahip emtrisitabin-dirençli virüsler lamivudine karşı çapraz dirençlidirancak didanozin, stavudin, tenofovir, zalsitabin ve zidovudine duyarlılıklarınıkaybetmemişlerdir. K65R mutasyonu abakavir veya didanozin ile de seçilebilir ve bu ajanlaraek olarak lamivudin, emtrisitabin ve tenofovire duyarlılıkta azalmayla sonuçlanabilir.Tenofovir disoproksil fumarat, K65R mutasyonuna sahip HIV-1 hastalarındakullanılmamalıdır. Ayrıca, tenofovir tarafından HIV 1 revers transkriptazında bir K70Esubstitüsyonu seçilmiştir ve abakavir, emtrisitabin, lamivudin ve tenofovire düşük alt düzeyduyarlılıkla sonuçlanır.

M41L veya L210W revers transkriptaz mutasyonunu içeren, timidin analoğuyla ilişkili üç veya daha fazla mutasyonları (TAM'ler) bulunan HIV-1'li hastalar, tenofovir disoproksil fumarataazalan duyarlılık göstermiştir.

İn vivo direnç (daha önce antiretroviral tedavi almamış hastalar):

Daha önce antiretroviral tedavi almamış hastalarda açık etiketli, randomize bir klinik çalışmada (GS-01-934),genotipleme 48, 96 veya 144 haftada veya çalışma ilacının erken kesilmesi sırasında,doğrulanmış HIV RNA > 400 kopya/ml'ye sahip tüm hastalardan alınan plazma HIV-1izolatları üzerinde gerçekleştirilmiştir. 144. hafta itibariyle:

• M184V/I mutasyonu, emtrisitabin/tenofovir disoproksil fumarat/efavirenz grubundakihastalardan analiz edilen izolatların 2/19'sinde (%10.5) velamivudin/zidovudin/efavirenz grubundan analiz edilen izolatların 10/29'unda (%34.5)gelişmiştir (p değeri < 0.05, tüm hastalar arasında emtrisitabin+tenofovir disoproksilfumarat grubunu lamivudin/zidovudin grubuyla karşılaştıran Fisher kesin olasılık testi).

• Analiz edilen virüslerin hiçbirinde K65R veya K70E mutasyonu yoktur.

• Efavirenze karşı genotipik direnç, baskın olarak K103N mutasyonu,emtrisitabin/tenofovir disoproksil fumarat/efavirenz grubundaki hastalardan 13/19'ünde(%68) ve karşılaştırmalı grupta hastaların 21/29'inde (%72) gelişmiştir.

Klinik etkililik ve güvenlilik:

Açık etiketli, randomize bir klinik çalışmada (GS-01-934) daha önce antiretroviral tedavi almamış, HIV-1 ile enfekte olmuş hastalar günde bir kez emtrisitabin,tenofovir disoproksil fumarat ve efavirenz (n=255) rejimi veya günde iki kez uygulanan

15/21

lamivudin ve zidovudinin sabit bir kombinasyonu (COMBIVIR) ile günde bir kez efavirenz (n=254) almıştır. Emtrisitabin ve tenofovir disoproksil fumarat grubundaki hastalara 96.haftadan 144. haftaya kadar emtrisitabin/tenofovir kombinasyonu ve efavirenz verilmiştir.Başlangıçta, randomize gruplar benzer ortanca plazma HIV-1 RNA (5.02 ve 5.00 logı₀

o

kopya/ml) ve CD4 sayımlarına sahiptir (233 ve 241 hücre/mm ). Bu çalışmanın birincil etkinlik sonlanım noktası, 48 hafta sonunda 400 kopya/ml'den az, doğrulanmış HIV-1 RNAkonsantrasyonlarının elde edilmesi ve korunmasıdır. 144 hafta sonunda ikincil etkinlikanalizleri 400 veya 50 kopya/ml'den az HIV-1 RNA konsantrasyonları olan hastalarınyüzdesini ve CD4 hücre sayımında başlangıca göre değişimi içermiştir.

48. hafta birincil sonlanım noktası verileri, Tablo 3'de gösterildiği gibi, efavirenzle sabit lamivudin ve zidovudin (COMBIVIR) kombinasyonuna kıyasla, emtrisitabin, tenofovirdisoproksil fumarat ve efavirenzin kombinasyon tedavisinin daha üstün antiviral etkililiksağladığını göstermiştir. 144. hafta ikincil sonlanım noktası verileri de Tablo 3'desunulmaktadır.

Tablo 3: Emtrisitabin, tenofovir disoproksil fumarat ve efavirenzin HIV-1 enfeksiyonlu, daha önce antiretroviral tedavi almamış hastalara uygulandığı GS-01-934 çalışmasındanalınan 48 ve 144 haftalık etkililik verileri

GS-01-934 48 hafta boyunca tedavi GS-01-934 144 hafta boyunca tedavi Emtrisitabin+ tenofovir disoproksil fumarat+efavirenz Lamivudin+ zidovudin+efavirenz Emtrisitabin+ tenofovir disoproksil fumarat+efavirenz* Lamivudin+ zidovudin+efavirenz HIV-1 RNA < 400kopya/ml(TLOVR) %84 (206/244) %73 (177/243) %71 (161/227) %58 (133/229) P değeri 0.002** 0.004** % fark (%95 GA) %11 (%4 ila %19) %13 (%4 ila %22) HIV-1 RNA < 50 kopya/ml (TLOVR) %80 (194/244) %70 (171/243) %64 (146/227) %56 (130/231) p değeri 0.021** 0.082** % fark (%95 GA) %9 (%2 ila %17) %8 (%-1 ila %17) CD4 hücre sayımındabaşlangıcagöre ortalama değişim +190 +158 +312 +271 p değeri 0.002a 0.089a Fark (%95 CI) 32 (9 ila 55) 41 (4 ila 79) * Emtrisitabin, tenofovir disoproksil fumarat ve efavirenz a an hastalara 96. haftadan 144. haftaya kadar

emtrisitabin/tenofovir kombinasyonu ve efavirenz verilmiştir. **Cochran-Mantel-Haenszel Testine dayanan p-değeri başlangıç CD4 hücre sayımına göre

16/21

gruplandınlmıştır.

TLOVR=Virolojik Cevabın Kaybına Kadar Geçen Süre a: Van Elteren Testi

Ayrı bir randomize klinik çalışmada (M02-418), daha önce antiretroviral tedavi almamış yüz doksan yetişkin günde bir veya iki kez lopinavir/ritonavir ile kombinasyon halinde verilengünde bir kez tenofovir disoproksil fumarat ve emtrisitabin ile tedavi edilmiştir. 48. haftada,hastaların %70'i ve %64'ü, sırasıyla günde bir kez ve iki kez lopinavir/ritonavir rejimleriyle 50kopya/ml'den az HIV-1 RNA göstermiştir. CD4 hücre sayımında başlangıca göre ortalamadeğişiklikler, günde bir kez ve iki kez lopinavir/ritonavir rejimleriyle sırasıyla +185 hücre/mm³ve +196 hücre/mm³ olmuştur.

HIV ve HBV ile ko-enfekte olan hastalardaki sınırlı klinik deneyim, tenofovir disoproksil fumarat veya emtrisitabin ile kombine antiretroviral tedavisinin, HIV enfeksiyonunu kontrolettiğini ve HBV DNA'da (sırasıyla 3 log_ıo azalma ya da 4'den 5'e log_ıo azalma) bir azalmayaneden olduğunu göstermektedir (Bkz. Bölüm 4.4).

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Absorpsiyon:

Bir 245 mg tenofovir ve emtrisitabin sabit doz kombinasyonunun film kaplı tabletin, bir emtrisitabin 200 mg sert kapsül ve bir tenofovir disoproksil fumarat 245 mg film kaplı tablet ilebiyoeşdeğerliği aç sağlıklı gönüllülere tek doz uygulamanın ardından belirlenmiştir.

Sağlıklı gönüllülere oral tenofovir-emtrisitabin uygulamasının ardından, tenofovir disoproksil fumarat ve emtrisitabin hızla emilir ve tenofovir disoproksil fumarat, tenofovire dönüştürülür.Serumda maksimum tenofovir ve emtrisitabin konsantrasyonları, aç karnına doz verildiktensonra 0.5 ila 3 saat içinde gözlenir. Tenofovir-emtrisitabin yiyecek ile birlikte alındığında, açkarnına uygulamaya kıyasla, yağ içeriği yüksek veya düşük yemekle uygulandığında,maksimum tenofovir konsantrasyonlarına erişim ve tenofovir EAA ve C_maks değerlerindesırasıyla yaklaşık %35 ve %15'lik artış yaklaşık bir saatin dörtte üçü kadar bir gecikmeylesonuçlanmıştır. Tenofovirin absorpsiyonunu optimize etmek için HİVENT'in yemekle birliktealınması önerilir.

Dağılım

:

İntravenöz uygulamanın ardından, tenofovir ve emtrisitabinin kararlı durum dağılım hacmi sırasıyla yaklaşık 0.8 L/kg ve 1.4 L/kg'dir. Tenofovir disoproksil fumarat veya emtrisitabininoral uygulamasından sonra, tenofovir ve emtrisitabin vücutta yaygın olarak dağılır.Emtrisitabinin

in vitroin vitro

proteinbağlanması sırasıyla %0.7 ve %7.2'den daha azdır.

Biyotransformasyon

:

Emtrisitabin metabolizması sınırlıdır. Emtrisitabinin biyotransformasyonu, 3'-sülfoksit diastereomerler (dozun yaklaşık %9'u) ve 2'-O-glukuronoit oluşturmak üzere glukuronik asitlekonjugasyonunu (dozun yaklaşık %4'ü) içerir.

İn vitro

çalışmalarda, tenofovir disoproksilfumaratın ve tenofovirin CYP450 enzimlerinin substratları olmadığı belirlenmiştir. Tenofovirve emtrisitabin, ilaç biyotransformasyonunda yer alan ana insan CYP450 izoformlarınınherhangi birisinin aracılık ettiği in vitro ilaç metabolizmasını inhibe etmemiştir. Ayrıca,

17/21

emtrisitabin glukuronidasyondan sorumlu enzim olan üridin-5'-difosfoglukuronil transferazı inhibe etmemiştir.

Eliminasyon:

Emtrisitabin esas olarak böbrekler yoluyla, idrarda (yaklaşık %86) ve feçeste (yaklaşık %14) atılır. Emtrisitabin dozunun yüzde on üçü, idrarda üç metabolit olarak bulunur. Emtrisitabininsistemik klerensi, ortalama 307 ml/dk'dır. Oral uygulamadan sonra, emtrisitabinin eliminasyonyarılanma ömrü yaklaşık 10 saattir.

Tenofovir primer olarak böbreklerden filtrasyon ve aktif tübüler taşınma sistemi ile atılır; intravenöz uygulama sonrasında idrarda atılan dozun yaklaşık %70-80'i değişmemiş haldedir.Tenofovirin görünen klerensi ortalama yaklaşık 307 ml/dak'dır. Renal klerensin ise yaklaşık210 ml/dak olduğu tahmin edilmektedir ve glomerüler filtrasyon hızından fazladır. Bu da aktiftübüler sekresyonun tenofovir eliminasyonunun önemli bir parçası olduğunu göstermektedir.Oral uygulamadan sonra, tenofovirin eliminasyon yarılanma ömrü yaklaşık 12 ila 18 saattir.

Geriatrik popülasvon:

65 yaşın üstündeki yaşlılarda farmakokinetik çalışmalar gerçekleştirilmemiştir.

Cinsiyet:

Tenofovir ve emtrisitabin farmakokinetiği erkek ve kadın hastalarda benzerdir.

Etnik yapı:

Emtrisitabinin farmakokinetiğinde, ırka bağlı klinik olarak önemli herhangi bir farklılık belirlenmemiştir. Farklı etnik gruplarda tenofovirin farmakokinetiği özel olarakincelenmemiştir,

Pediatrik popülasyon:

Genel olarak, emtrisitabinin bebekler, çocuklar ve adölesanlardaki (4 aylıktan 18 yaşına kadar) farmakokinetiği yetişkinlerde görülenlerle benzerdir. Çocuklarda ve adölesanlarda (18 yaş altı)tenofovir ile farmakokinetik çalışmalar gerçekleştirilmemiştir.

Böbrek yetmezliği:

Böbrek bozukluğu olan hastalarda ayrı preparatların birlikte

uygulanmasının veya tenofovir-emtrisitabin olarak uygulamanın ardından emtrisitabin ve tenofovir için sınırlı farmakokinetik veri mevcuttur. Farmakokinetik parametreler temel olarak,başlangıçtaki kreatinin klerensine (CrCl) göre tanımlanan (CrCl>80 ml/dk olduğunda böbrekfonksiyonu normal; CrCl=50-79 ml/dk olduğunda hafif böbrek yetmezliği; CrCl=30-49 ml/dkolduğunda orta dereceli böbrek yetmezliği ve CrCl=10-29 ml/dk olduğunda ciddi böbrekyetmezliği olarak değerlendirilmiştir) çeşitli derecelerde böbrek yetmezliği olan non-HIVenfekte hastaya 245 mg tenofovir disoproksilin veya 200 mg emtrisitabinin tek dozuygulanmasından sonra belirlenmiştir.

Normal böbrek fonksiyonu olan hastalarda ortalama (%CV) emtrisitabin ilaç maruziyeti 12 (%25) mikrogram*sa/ml'den ve hafif, orta ve şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalardasırasıyla 20 (%6) mikrogram*sa/ml, 25 (%23) mikrogram*sa/ml ve 34 (%6) mikrogramsa/ml'yeyükselmiştir.

Normal böbrek fonksiyonu olan hastalarda ortalama (%CV) tenofovir ilaç maruziyeti 2,185 (%12) ng*sa/ml'den ve hafif, orta ve şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda sırasıyla 3,064(%30) ng*sa/ml, 6,009 (%42) ng*sa/ml ve 15,985 (%45) ng*sa/ml'ye yükselmiştir.

18/21

Orta dereceli böbrek yetmezliği olan hastalarda HİVENT için artan doz aralığının, normal böbrek fonksiyonu olan hastalar ile kıyaslandığında, daha yüksek pik plazmakonsantrasyonlarına ve daha düşük C_min seviyelerine yol açması beklenmektedir. Bunun klinikönemi bilinmemektedir.

Hemodiyaliz gerektiren son dönem böbrek hastalığı olan hastalarda, diyaliz arasında ilaç maruziyetleri emtrisitabinin 72 saat sonra 53 (%19) mikrogram.sa/ml'ye ve tenofovirin 48 saatsonrasında 42,857 (%29) ng*sa/ml'ye yükselmesine neden olmuştur.

HİVENT'in doz aralığının kreatinin klerensi 30 ila 49 ml/dak arasında olan hastalarda değiştirilmesi önerilmektedir (Bkz. Bölüm 4.2). HİVENT, CrCl< 30 ml/dk'dan az olanhastalar veya hemodiyaliz alan hastalara uygun değildir (Bkz. bölüm 4.2).

Böbrek bozukluğu olan HIV ile enfekte hastalarda emtrisitabinle kombinasyon halinde tenofovir disoproksil fumaratın güvenliliği, antiviral aktivitesini ve farmakokinetiğinideğerlendirmek için küçük bir klinik çalışma yapılmıştır. Başlangıçtaki kreatinin klerensi 50 ila60 ml/dk olan ve günde bir kez doz alan hastalardan oluşan bir alt grubun tenofovirmaruziyetinde 2-4 kat artış ve böbrek fonksiyonunda kötüleşme görülmüştür.

Karaciğer yetmezliği:

HİVENT'in farmakokinetiği karaciğer yetmezliği olan hastalarda çalışılmamıştır. Ancak, karaciğer yetmezliği olan hastalarda HİVENT için bir dozayarlamasının gerekli olması olasılık dışıdır.

Emtrisitabinin farmakokinetiği, farklı derecelerde karaciğer yetmezliği olan non-HBV enfekte hastalarda incelenmemiştir. Genel olarak, HBV ile enfekte hastalarda emtrisitabininfarmakokinetiği, sağlıklı hastalardaki ve HİV'le enfekte hastalardakilerle benzerdir.

Tenofovir disoproksil fumarat 245 mg tek dozu, Child-Pugh-Turcotte (CPT) sınıflandırmasına göre tanımlanan karaciğer bozukluğunun değişen derecelerindeki non-HIV enfekte hastalarauygulanmıştır. Tenofovirin farmakokinetiği, karaciğer yetmezliği bulunan hastalarda önemlioranda değişmemiştir, bu durum, bu hastalarda hiçbir doz ayarlamasına gerek olmadığınıortaya koymaktadır. Normal hastalarda tenofovirin ortalama (CV %'si) C_maks ve EAA₀.«değerleri sırasıyla 223 (%34.8) ng/ml ve 2,050 (%50.8) ng*saat/ml'dir; bu değerler, ortaşiddette karaciğer yetmezliği bulunan hastalarda 289 (%46.0) ng/ml ve 2,310 (%43.5)ng.saat/ml ve şiddetli karaciğer yetmezliği bulunan hastalarda 305 (%24.8) ng/ml ve 2,740(%44.0) ng.saat/ml'dir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Emtrisitabin: Güvenlilik farmakolojisi, tekrarlı doz toksisitesi, genotoksisite, üreme ve gelişim toksisitesi üzerine geleneksel çalışmalara dayalı klinik dışı emtrisilabin verileri insanlar içinözel bir tehlike ortaya koymamaktadır.

Tenofovir disoproksil fumarat: Tenofovir disoproksil fumarat üzerine klinik dışı güvenlilik farmakolojisi çalışmaları insanlar için özel bir tehlike ortaya koymamaktadır. Klinik maruziyetdüzeylerine eşit veya daha yüksek ve klinik kullanımla ilgili olabilecek maruziyet düzeylerindesıçanlar, köpekler ve maymunlarda yapılan tekrarlı doz çalışmalarında böbrek ve kemiktoksisitesi ve serum fosfat konsantrasyonunda bir azalma görülmüştür. Kemik toksisitesi tanısıosteomalazi (maymunlarda) ve kemik mineral yoğunluğunda (BMD) azalma (sıçanlar veköpekler) ile koyulmuştur. Genç yetişkin sıçanlar ve köpeklerde kemik toksisitesi pediatrikveya yetişkin hastalardaki maruziyetin >5 katı maruziyetlerde meydana gelmiştir; kemiktoksisitesi juvenil enfekte maymunlarda subkütan dozlamanın ardından çok yüksek

19/21

maruziyetlerde (hastalardaki maruziyetin >40 katı) meydana gelmiştir. Sıçan ve maymun çalışmalarındaki bulgular, BMD'de potansiyel sekonder azalma ile birlikte fosfatın bağırsakabsorpsiyonunda maddeyle ilişkili bir azalma olduğunu göstermiştir.

Genotoksisite çalışmaları

in vitroin vivo

fare kemik iliği mikronükleus miktartayininde negatif bulunmuştur.

Sıçanlar ve farelerde oral karsinojenisite çalışmalarında sadece farelerde uygulanan aşırı yüksek dozda düşük insidansta duodenum tümörleri bulunmuştur. Bu tümörlerin insanlarlailgili olması olası değildir.

Sıçanlar ve tavşanlarda üreme toksisitesi çalışmaları çiftleşme, fertilite, gebelik veya fetal parametrelerde hiçbir etki ortaya koymamıştır. Bununla birlikte, perinatal-postnatal toksisiteçalışmalarında maternal toksik dozlarda tenofovir disoproksil fumarat yavruların viabiliteindeksini ve vücut ağırlığını azaltmıştır.

Emtrisitabin ile tenofovir disoproksil fumaratın kombinasyonu: Bu iki bileşenin kombinasyonuyla yapılan bir aylık genotoksisite ve tekrarlı doz toksisitesi çalışmalarında,bileşenlerle ayrı ayrı yapılan çalışmalara kıyasla toksikolojik etkilerde kötüleşmebulunmamıştır.

6. FARMASÖTİK BİLGİLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Laktoz monohidrat (inek sütünden elde edilmiştir)

Mikrokristalin selüloz Prejelatinize nişastaKroskarmelloz sodyumMagnezyum stearatOpadry II Mavi 32K205003

Opadry II Mavi 32K205003 içeriği:

Hipromelloz

Laktoz monohidrat (inek sütünden elde edilmiştir)

Titanyum dioksit Triasetin

FD&C mavi no.2 alüminyum lak (indigo karmin)

6.2. Geçimsizlikler

Bilinen bir geçimsizliği bulunmamaktadır.

6.3. Raf ömrü

24 ay.

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C'nin altında oda sıcaklığında saklayın. Işık ve nemden korumak için orijinal ambalajı içinde saklayın.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Kutuda, PA/Al/PVC-Al folyo blisterde, 30 film kaplı tablet

20/21

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler yada atık materyaller 'Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği' ve 'Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği'ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

İlko İlaç San. ve Tic. A.Ş.

Veysel Karani Mah. Çolakoğlu Sok. No:10 34885 Sancaktepe /İstanbulTel : (0216) 564 80 00Faks:(0216) 564 80 99

8. RUHSAT NUMARASI

2014/765

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 26.09.2014 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

21/21