Kovel 625 Mg Film Kaplı Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

KOVEL 625 mg film kaplı tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Etkin madde:Yardımcı maddeler:

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Film kaplı tablet

Beyaz-beyazımsı renkli, oblong film kaplı tablet

4. KLİNİK ÖZELLİKLER
4.1. Terapötik endikasyonlar

KOVEL,

- Statin tedavisini tolere edemeyen veya statin tedavisinin uygun olmadığıdüşünülen primer hiperkolesterolemili yetişkin hastalarda yükselmiş LDL -K(düşük yoğunluklu lipoprotein) ve total kolesterolün düşürülmesinde diyete ektedavi olarak endikedir.

- 3-hidroksi-3-metil-glutaril-koenzim A (HMG-CoA) redüktaz inhibitörü (statin) ilebirlikte, tek başına statinle yeterli olarak kontrol edilemeyen primerhiperkolesterolemili yetişkin hastalarda diyete ek tedavi olarak LDL-Kseviyelerinde ek düşüş sağlanmasında endikedir.

- Ailesel hiperkolesterolemi dahil primer hiperkolesterolemili yetişkin hastalardastatinlerle birlikte veya statin olmadan, ezetimib ile birlikte kombinasyon halindekullanılabilir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Monoterapi

KOVEL'in önerilen başlangıç dozu öğünlerle birlikte alınan günde iki kez 3 tablet veya günde bir kez 6 tablettir. Maksimum olarak önerilen doz günde 7 tablettir.

Tedavi sırasında kolesterol düşürücü diyete devam edilmelidir ve uygun başlangıcı ve yeterli uzun süreli tedavi cevaplarını doğrulamak için serum total-K, LDL-K vetrigliserid seviyeleri periyodik olarak belirlenmelidir.

Eşzamanlı uygulamaya ilişkin veri mevcut olmadığında veya terapötik düzeyde minör varyasyonlar klinik açıdan önemli olup eşzamanlı uygulamada ilaç etkileşimi göz ardıedilemediğinde, eşzamanlı olarak uygulanan ilacın emiliminin azalma riskini minimizeetmek için KOVEL eşzamanlı uygulanacak ilaçtan en az dört saat önce veya dört saatsonra uygulanmalıdır.

1/10

Kombinasyon tedavisi

Bir statinle veya statin ile birlikte ezetimible kombinasyonunda KOVEL'in önerilen dozu günde 4-6 tablettir. Önerilen maksimum doz öğünlerle birlikte alınan günde iki kez 3tablet veya günde bir kez 6 tablettir. Klinik çalışmalar kolesevelamın statinlerle veyaezetimible eş zamanlı olarak ya da ayrı ayrı uygulanabileceğini göstermiştir.

Uygulama şekli:

KOVEL oral yolla alınmalı ve sıvı yardımıyla bütün olarak yutulmalıdır. KOVEL'in yemeklerle ile birlikte alınması önerilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliği olan hastalarda KOVEL kullanımına yönelik özel bir önlem veya doz ayarlaması önerilmemektedir.

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda KOVEL kullanımına yönelik özel bir önlem veya doz ayarlaması önerilmemektedir.

Pediatrik popülasyon:

Mevcut veriler Bölüm 5.1'de yer almaktadır ancak pediyatrik popülasyona ilişkin doz önerisi yapılamamaktadır.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlılarda herhangi bir doz ayarlamasına gerek yoktur.

4.3. Kontrendikasyonlar

KOVEL,

- Kolesevelam'a veya KOVEL'in içeriğindeki herhangi bir bileşene karşı aşırıduyarlılığı olanlarda,

- Bağırsak veya biliyer obstrüksiyon durumlarında kontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Kolesevelam ile tedaviye başlamadan önce hiperkolesteroleminin sekonder nedenleri (örneğin yeterli kontrol edilemeyen diabetus mellitus, hipotiroidizm, nefrotik sendrom,disproteinemi, obstrüktif karaciğer rahatsızlığı) tanımlanmalı ve uygun bir şekilde tedaviedilmelidir.

Siklosporin tedavisi alan ve kolesevelam tedavisine başlayacak veya son verecek olan hastalar veya kolesevelam tedavisi alan ve siklosporin tedavisine başlaması gerekenhastalar:

Kolesevelam siklosporinin biyoyararlanımını düşürmektedir (bakınız 4.5). Kolesevelam tedavisi almakta olan ve siklosporine başlayan hastalar normal olarak gözlenensiklosporin kan konsantrasyon değerlerine ve normal doz ayarına sahip olmalıdırlar.Siklosporin tedavisi almakta olan ve kolesevelam tedavisine başlayanhastalarda siklosporin kan konsantrasyonları kombinasyon tedavisinden önceve kombine tedavi başlangıcından itibaren sık aralıklarla takip edilmeli ve doz uygunşekilde ayarlanmalıdır. Kolesevelam tedavisi bırakıldığında siklosporin kankonsantrasyonlarının yükseleceği dikkate alınmalıdır. Bu nedenle siklosporin ile birliktekolesevelam alan hastalarda kolesevelam tedavisi bırakılmadan önce ve bırakıldıktansonra sık aralıklarla siklosporin kan konsantrasyonları ölçülmeli ve dozu uygun olarak

2/10

ayarlanmalıdır. Trigliserid seviyeleri 3.4 mmol/L'den fazla olan hastaları tedavi ederken kolesevelamın trigliserit arttırıcı etkisinden dolayı dikkatli olunmalıdır. Trigliseridseviyeleri 3.4 mmol/L'den fazla olan hastalar klinik çalışmaların dışında tutulduğuiçin güvenirlik ve etkinlik bu hastalar için belirlenmemiştir.
Kolesevelamın disfaji, yutma bozukluğu, şiddetli gastrointestinal motilite bozuklukları, inflamatuvar bağırsak hastalığı, karaciğer yetmezliği ve majörgastrointestinal kanal ameliyatı olan hastalarda güvenirliği ve etkinliği kanıtlanmamıştır.Bu nedenle bahsedilen rahatsızlıklara sahip hastalarda KOVEL kullanılırken dikkatliolunmalıdır.

Kolesevelam mevcut olan konstipasyonu indükleyebilir veya kötüleştirebilir. Konstipasyon riski özellikle koroner kalp rahatsızlığı ve angina pektorisi olan hastalardagöz önünde bulundurulmalıdır.

Kolesevelam gibi safra asidi bağlayıcı ilaçlar K vitamini emilimini azalttığından varfarinin antikoagülan etkisini etkiler. Varfarin veya benzeri ilaçlar alan hastalardaantikoagülan tedavisi yakından izlenmelidir (4.5'e bakınız).

Kolesevelam oral kontraseptiflerle eş zamanlı olarak uygulandığında oral

kontraseptiflerin biyoyararlanımını etkileyebilir. Herhangi bir etkileşim riskini en aza indirmek için kolesevelamın oral kontraseptif ilaçlardan en az 4 saat sonra alınmasıönemlidir (4.5'e bakınız).

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Genel

Kolesevelam diğer ilaçların biyoyararlanımını etkileyebilir. Terapötik seviyede minör varyasyonlar klinik açıdan önemli olacağından eş zamanlı ilaç kullanımı ile ilaçetkileşimleri göz ardı edilemediği durumlarda, eş zamanlı olarak kullanılan ilacınemiliminin azalma riskini minimize etmek için, kolesevelam eş zamanlı ilaçuygulamasından en az 4 saat önce veya en az 4 saat sonra uygulanmalıdır. Kolesevelamile eş zamanlı alınacak ilaçların bölünmüş dozlar halinde uygulanması gerekiyorsaihtiyaç duyulan kolesevelam dozunun günde bir kere alınabileceği göz önündebulundurulmalıdır.

Kan seviyelerindeki değişikliklerin etkinlik ve güvenlilikleri üzerine klinik açıdan önemli etkilerinin olabileceği tıbbı ürünler uygulanırken serum seviyelerinin veya etkilerininizlenmesi hekimler tarafından düşünülmelidir.

Kolesevelamın etkileşim çalışmaları sadece yetişkinlerde yapılmıştır. Sağlıklı gönüllülerle yapılan etkileşim çalışmalarında kolesevelamın digoksin, metoprolol,kinidin, valproik asit ve varfarinin biyoyararlanımı üzerine etkisi olmamıştır.Kolesevelam sürekli salınımlı verpamilin Cmaks ve EAA'sını sırasıyla yaklaşık olarak%31 ve %11 oranında düşürmüştür. Verpamilin biyoyararlanımında yüksek derecededeğişkenlik olduğu için klinik anlamlılığı belirsizdir.

Fenitoin ile birlikte kolesevelam alan hastalarda çok seyrek olarak fenitoin seviyelerinde azalma bildirilmiştir.

Antikoagülan tedavisi

Kolesevalam gibi safra asit bağlayıcıları K vitamini emilimini azalttığından varfarinin antikoagülan etkisini değiştirmektedir. Bu nedenle varfarin veya benzeri ilaçlar alanhastalarda antikoagülan tedavi, yakından takip edilmelidir. Kolesevelam ve K vitamin ilespesifik klinik etkileşim çalışması gerçekleştirilmemiştir.

3/10

Levotiroksin

Sağlıklı gönüllülerle yapılan bir etkileşim çalışmasında kolesevelam ile birlikte veya 1 saat sonra levotiroksin uygulandığında kolesevelam levotroksinin EAA ve Cmaksdeğerlerini düşürmüştür. Kolesevelam levotiroksinden en az dört saat sonrauygulandığında etkileşim gözlenmemiştir.

Oral kontraseptifler

Sağlıklı gönüllülerle yapılan bir etkileşim çalışmasında kolesevelam oral kontraseptiflerle eş zamanlı olarak alındığında noretindronun EAA'sını, etinilestradiolünise EAA ve Cmaks değerleri düşmüştür. Bu etkileşim kolesevelam oral kontraseptiften 1saat sonra uygulandığında da gözlemlenmiştir. Bununla birlikte kolesevelam oralkontraseptiften 4 saat sonra uygulandığında etkileşim gözlemlenmemiştir.

Siklosporin

Sağlıklı gönüllülerle yapılan bir etkileşim çalışmasında siklosporin ve kolesevelamın birlikte uygulanması siklosporinin EAA 0-ro ve Cmaks'ını sırasıyla %34 ve

%

44oranında anlamlı ölçüde düşürmüştür. Bu açıdan siklosporin kan konsantrasyonlarınınyakından izlenmesi tavsiye edilmektedir (bkz. bölüm 4.4). Buna ek olarak siklosporin vekolesevelamın birlikte uygulanmasına bağlı riskleri en aza indirgemek için, kolesevelamsiklosporinden en az 4 saat sonra alınmalıdır. Ayrıca siklosporin ve kolesevelamın alımzamanı teorik olarak siklosporinin biyoyararlanımının azalma derecesinietkileyebileceğinden kolesevelam her zaman aynı zamanda alınmalıdır.

Statinler

Klinik çalışmalarda kolesevelam statinlerle birlikte uygulandığında beklendiği gibi ek bir LDL kolesterol düşürücü etki gözlemlenmiştir ve beklenmeyen hiçbir etki görülmemiştir.Bir etkileşim çalışmasında kolesevelamın lovastatinin biyoyararlanımı üzerine etkisiolmamıştır.

Antidiyabetik ilaçlar
Kolesevelam ve gliburidinin (glibenkalmid olarak bilinen) birlikte uygulanması gliburidin EAA0-ro ve Cmaks'ında sırasıyla %32 ve %47'lik düşüş meydana getirmiştir.Kolesevelam gliburidden 4 saat sonra uygulandığında etkileşim meydana gelmemiştir.Kolesevelam ve repaglinidin birlikte uygulanması EAA üzerinde bir etki yapmamıştır verepaglinidin Cmaks'ını %19 oranında düşürmüştür (klinik anlamlılık bilinmemektedir).Kolesevelam repaglinidden 1 saat sonra uygulandığında etkileşim göstermemiştir.

Sağlıklı gönüllülerle kolesevelam ve pioglitazon eş zamanlı olarak uygulandığında hiçbir etkileşim gözlenmemiştir.

Ursodeoksikolik asit

Kolesevelam ağırlıklı olarak hidrofibik safra asitlerine bağlanır. Yapılan bir klinik çalışmada kolesevelam endojen (hidrofilik) ursodeoksikolik asitin fekal atılımınıetkilememiştir. Buna rağmen ursodeoksikolik asit ile uygun etkileşim çalışmalarıyapılmamıştır. Birlikte alınan ilacın emiliminin azalma riskini en aza indirgemek içinkolesevelam birlikte alınan ilaçtan en az dört saat önce veya en az dört saat sonrauygulanmalıdır. Ursodeoksikolik asit ile tedavinin klinik etkilerinin izlenmesidüşünülmelidir.

4/10

Diğer etkileşimler

Kolesevelam 1 yılı aşkın klinik çalışmalar sırasında A, D, E veya K vitamini absorbsiyonunda klinik olarak anlamlı herhangi bir düşüşü indüklememiştir. Bunarağmen malabsorbsiyonu olan hastalar gibi K vitamini hassasiyeti olan veya yağdaçözünen vitamin yetmezliği olan hastalarda tedavi yapılırken dikkat edilmelidir. Buhastalarda A, D ve E vitamin seviyelerinin izlenmesi ve koagülsayon parametrelerininölçülmesi aracılığıyla K vitamini durumunun değerlendirilmesi tavsiye edilmektedir.Gerektiğinde vitamin takviyesi yapılmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Özel popülasyonlara ilişkin herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyona ilişkin bir etkileşim çalışması bulunmamaktadır.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: B

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Kolesevelamın eş zamanlı kullanımı, oral yolla alınan doğum kontrol ilaçları ile etkileşime neden olmaktadır. Bu nedenle birlikte kullanımının gerekli olduğudurumlarda KOVEL, oral kontraseptiflerden en az dört saat önce alınmalıdır (bkz.,bölüm 4.5.)

Gebelik dönemi

KOVEL için, gebeliklerde maruz kalmaya ilişkin klinik veri mevcut değildir.

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik/ embriyonel/fetal gelişim/ doğum ya da doğum sonrası gelişim ile ilgili olarak doğrudan ya da dolaylı zararlı etkiler olduğunugöstermemektedir. Gebe kadınlara verilirken tedbirli olunmalıdır.

Laktasyon dönemi

Kolesevelam'ın anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Emzirme dönemindeki kadınlardaki güvenirliği kanıtlanmamıştır. Emziren kadınlara reçete edilirken dikkatliolunmalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite

Sıçanlarda ve tavşanlarda yapılan hayvan üreme çalışmaları fetal zararlı etkiler olduğunu göstermemiştir. Vitaminler ve diğer besin maddelerine ihtiyaç gebelik dönemindeartmıştır. Buna rağmen kolesevelamın yağda çözünen vitaminlerin üzerine etkisi gebekadınlarda çalışılmamıştır. Hayvan üreme çalışmalarında insanlara uygulanan maksimumdozun sırasıyla 50 ve 17 katı dozlarda sıçan ve tavşanlara uygulandığında fetal zararlıetki göstermemiştir. Hayvanlardaki üreme çalışmaları insanlardaki etkinin tahminedilmesinde her zaman yeterli bir belirteç olamayacağından bu ilaç ancak açıkça gerekliolduğu takdirde gebelik döneminde kullanılmalıdır.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Kolesevelam, araç ve makine kullanma yeteneğini etkilemez ya da etkisi önemsenmeyecek düzeydedir.

5/104.8. İstenmeyen etkiler

Yaklaşık 1400 kişiyi kapsayan kontrollü klinik çalışmalarda kolesevelam verilen hastalarda aşağıda verilen advers etkiler bildirilmiştir.

Sıklık kategorileri: Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000);bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Baş ağrısı

Gastrointestinal hastalıkları

Çok yaygın: Flatulans, konstipasyon

Yaygın: Kusma, diyare, dispepsi, karın ağrısı, anormal dışkı, mide bulantısı, abdominal distensiyonYaygın olmayan: DisfajiÇok seyrek: Pankreatit

Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın olmayan: Miyalji

Ölçülen parametrelere etkisi

Yaygın: Artmış serum trigliserid seviyeleri Yaygın olmayan: Artmış serum transaminaz seviyeleri

Aynı kontrollü klinik çalışmalarda plasebo alan hastalarda flatulans ve diyare insidansı daha yüksek olmuştur. Kolesevelam alan hastalar arasında sadece konstipasyon vedispepsi bildirim oranı plaseboyla karşılaştırıldığında daha yüksek olmuştur.

Advers etkiler genellikle hafif veya orta şiddete olmuştur.

Kolesevelamın statinlerle veya ezetimib ile kombinasyonu genel olarak iyi tolere edilmiştir ve advers etkiler statinlerin veya ezetimibin tek başlarına kullanımındakibilinen güvenirlik profili ile tutarlı olmuştur.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarakizlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli adversreaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir(www.titck.gov.tr; e- posta: [email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 3599).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Kolesevelam absorbe olmadığından sistemik toksisite riski düşüktür. Gastrointestinal semptomlar meydana gelebilir. Önerilen maksimum dozun (günde 4.5 g (7 tablet))aşıldığı dozlar test edilmemiştir

Doz aşımı meydana gelmesi durumunda, başlıca potansiyel zarar gastrointestinal yolun tıkanmasıdır. Bu potansiyel tıkanıklığın lokasyonu, tıkanıklığın derecesi ve normalbağırsak motilitesinin varlığı ya da yokluğu tedaviyi belirler.

6/10

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Safra asit bağlayıcıları ATC kodu: C10AC04

Etki Mekanizması:

Kolesevelamın etki mekanizması birçok

in vitroin vivo

çalışmada araştırılmıştır. Çalışmalar kolesevelamın insanlarda majör safra asidi olan glikokolik asit dahil safraasitlerini bağladığını göstermiştir. Kolesterol safra asitlerinin tek prekürsörüdür. Normalsindirim süresince safra asitleri barsağa salgılanır. Safra asitlerinin çok büyük bir kısmıdaha sonra bağırsak kanalından emilir ve enterohepatik dolaşım yoluyla karaciğere geridöner.

Kolesevelam, geri emilimlerini engelleyerek bağırsakta safra asitlerine bağlanan, absorbe olmayan, lipit düşürücü bir polimerdir. Safra asit bağlayıcılarının LDL-K düşürücümekanizması daha önceden şu şekilde kanıtlanmıştır: safra asidi havuzu boşaltıldığında,kolesterolün safra asidine dönüşümünü arttıran hepatik enzim, kolesterol 7-a-hidroksilazup-regüle olur. Bu durum karaciğer hücrelerinde kolesterol gereksiniminin artmasınaneden olur ve kolesterol biyosentezinden sorumlu enzim HMG-CoA'nın etkisinin vetranskripsiyonun artmasıyla ve de karaciğerde düşük yoğunluklu lipoproteinreseptörlerinin artmasıyla sonuçlanır. Çok düşük yoğunluklu lipoprotein sentezindeeşzamanlı bir artış meydana gelebilir. Bu kompansatuar etkiler, kanda LDL-Kklerensinin artmasına neden olur ve serumda LDL-K seviyelerinde düşüş ile sonuçlanır.Günde 3.8 veya 4.5 g kolesevelam alan primer hiperkolesterolemili hastalarlagerçekleştirilen 6 aylık doz yanıt çalışmasında LDL-K seviyelerinde uygulamabaşlangıcından sonra 2 hafta içerisinde %15-%18 oranında düşüş gözlenmiştir. Ayrıcatotal-K seviyelerinde %7-10 oranında düşüş gözlenirken HDL-K'da %3 ve trigliseridseviyelerinde % 9-10 oranında artış görülmüştür. Apo B seviyeleri %12 oranındaazalmıştır. Plasebo alan hastalarda LDL-K, total-K, HDL-K ve Apo B seviyelerindedeğişim meydana gelmemekle birlikte trigliserit seviyeleri %5 oranında artmıştır.Kahvaltıyla birlikte tek doz, akşam yemeğiyle birlikte tek doz veya kahvaltı ve akşamyemeği ile birlikte bölünmüş 2 doz halinde kolesevelam uygulamasının değerlendirildiğibir çalışmada farklı doz uygulamalarının LDL-K seviyesini azaltmada anlamlı farklılıklargöstermediği belirtilmiştir. Bununla birlikte, gerçekleştirilen bir çalışmada kahvaltıylabirlikte tek doz olarak uygulanan kolesevelamın trigliseridleri daha fazla arttırma eğilimigösterdiği belirtilmiştir.

Karma hiperlipidemili 129 hastanın yer aldığı 6 haftalık çalışmada, hastalar tek başına fenofibrat veya 160 mg fenofibrat + 3.8 g kolesevelam almak üzere randomizeedilmişlerdir. Fenofibrat + kolesevelam tedavisi alan grupta (64 hasta) LDL-Kseviyelerinde %10 düşüş meydana gelirken sadece fenofibrat alan hastalarda (65 hasta)%2 oranında artış olmuştur. Ayrıca non-HDL-K, total K ve Apo B seviyelerinde dedüşüş gözlenmiştir. Trigliseritlerde anlamlı olmamakla birlikte %5 oranında bir artışmeydana gelmiştir. Fenofibrat ve kolesevelam kombinasyonunun miyopati vehepatotoksisite riski üzerindeki etkileri bilinmemektedir.

487 hastayla gerçekleştirilen çok merkezli, randomize, çift-kör, plasebo-kontrollü çalışmalar 2.3 - 3.8 g kolesevelam ve statinin (atorvastatin, lovastatin veyasimvastatin) eş zamanlı uygulanmasıyla LDL-K seviyelerinde %8-16 oranında ekdüşüş meydana geldiğini göstermiştir. Kolesevelam (3.8 g)- ezetimib (10 mg) kombinetedavisine karşı tek başına 10 mg ezetimib tedavisinin LDL kolesterol seviyeleri üzerineetkisi çok merkezli, randomize, çift kör, plasebo kontrollü, paralel grup çalışmasındaprimer hiperkolesterolemisi olan 86 hastayla 6 haftalık tedavi periyodu boyunca

7/10

değerlendirilmiştir. Ezetimib (10 mg/gün) ve kolesevelam (3.8 g/gün) kombinasyonu statin yokluğunda belirgin bir kombine bir etki ile LDL kolesterolü %32 oranındadüşürmüştür ve ezetimibin monoterapisine kıyasla kolesevelam ile kombine tedavisi%11'lik ek LDL kolesterol düşürücü etki sağlamıştır.

Tolere edilebilen maksimum statin ve ezetimib tedavisine 3.8 g kolesevelam eklenmesinin etkinliği çok merkezli, randomize, çift kör, plasebo kontrollü çalışmadaailesel hiperkolesterolemisi olan 86 hastada değerlendirilmiştir. Toplamda hastaların%85'inin atorvastatin (%50'si 80 mg dozunu almış olan) veya rosuvastatin (%72'si 40mg dozunu almış olan) tedavisi görmekte olduğu belirtilmiştir. Kolesevelam LDLkolesterolde istatistiksel olarak anlamlı ölçüde %11'lik düşüş ile sonuçlanmıştır ve 6 ve12. haftalardaki %11'lik düşüşe karşı plasebo grubunda %7'lik ve %1'lik artışgörülmüştür (ortalama başlangıç seviyeleri 3.75 mmol/L ve 3.86 mmol/L). Kolesevelamgrubundaki trigliserit seviyeleri 6 ve 12. haftalarda görülen %19'luk ve %13'lük artışakarşı plasebo grubunda %6 ve %13'lük bir artış gözlenmiştir fakat bu artışların anlamlıölçüde farklı olmadığı açıklanmıştır. HDL-kolesterol ve hsCRP seviyeleri de 12. haftadaplasebo ile kıyaslandığında anlamlı ölçüde farklı olmamıştır.

Pediyatrik bir popülasyonda 1.9 veya 3.8 g/gün kolesevelamın güvenirliği ve etkinliği 8 haftalık çok merkezli, randomize, çift kör, plasebo kontrollü çalışmada heterozigotailesel hiperkolesterolemisi olan ve sabit dozlarda statin tedavisinde olan (47 hasta, %24)veya lipid düşürücü tedavi tecrübesi olmayan (147 hasta, %76) 194 erkek ve 10-17yaşlarında menarş sonrası kızlarda değerlendirilmiştir. Plasebo grubundaki %3'lükartışa karşı 3.8 g/gün kolesevelam ile %11'lik ve 1.9 g/gün kolesevelam ile %4 oranındaistatiksel olarak anlamlı bir artış ile sonuçlanmıştır. Statin tedavisi görmemiş olanmonoterapi tedavisindeki hastalarda plasebo grubundaki %1'lik düşüşe karşı 3.8 g/günkolesevelam istatiksel olarak anlamlı %12'lik ve 1.9 g/gün kolesevelam %7'lik LDLkolesterol düşüşü ile sonuçlanmıştır. Büyüme, cinsel olgunlaşma, yağda çözünen vitaminseviyelerine veya pıhtılaşma faktörü üzerine anlamlı ölçüde bir etkisi olmamıştır ve yanetkilerin plasebo ile kıyaslanabilir olduğu belirtilmiştir.

Kolesevelam klinik çalışmalarda diğer safra asit bağlayıcıları ile direk olarak karşılaştırılmamıştır.

Şimdiye kadar kolesevelamın kombine veya monoterapisinin kardiyovasküler morbidite ve mortaliteye herhangi bir etkisinin olup olmadığını direk olarak gösteren birçalışma yapılmamıştır.

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Emilim:

Kolesevelam hidroklorid hidrofilik, suda çözünmeyen ve sindirim enzimleri ile hidrolize olmayan bir polimerdir . Kolesevelam gastrointestinal yoldan absorbe olmaz.

Dağılım:

Kolesevelam absorbe olmadığından gastrointestinal yoldan dağılımı sınırlıdır.

Biyotransforınasyon:

Kolesevelam hidroklorür sistemik olarak metabolize olmaz ve sitokrom P450 gibi sistemik ilaç metabolize edici enzimler ile etkileşime girmez.

Eliminasyon:

16 sağlıklı gönüllüye uygulanan tek bir ¹⁴C radyoaktif işaretli kolesevelam hidrokloridin ortalama olarak % 0.05'i idrarda atılmaktadır.

8/10

Doğrusallık/Doğrusal Olmayan Durum:

Veri mevcut değildir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Klinik olmayan çalışmalardaki etkiler klinik kullanım ile az ilişkili olan, insanlar için önerilen maksimum maruziyetin aşıldığı dozlarda gözlenmiştir.

Karsinogenez

CD-1 farelerine besinlerle oral yoldan 3 g/kg/gün (Bu doz mg/kg vücut ağırlığına dayanarak insanlar için önerilen maksimum günlük dozun [4.5 g/gün] yaklaşık 50katıdır) kolesevelam hidroklorür uygulanan 104 haftalık karsinojenite çalışmasıyapılmıştır. Erkek veya dişi farelerde ilaç tarafından indüklenen anlamlı tümörbulgularına rastlanmamıştır. Harlan Sprague-Dawley sıçanlarında kolesevelamhidroklorür ile gerçekleştirilen 104-haftalık karsinojenite çalışmasında >1.2 g/kg/gündozlarda erkek sıçanlarda pankreatik asinar hücre adenomları insidansında istatistikselolarak anlamlı artış gözlenmiştir (Bu doz mg/kg vücut ağırlığına dayanarak insanlar içinönerilen maksimum günlük dozun [4.5 g/gün] yaklaşık 20 katıdır). Dişi sıçanlarda 2.4g/kg/gün kolesevelam dozlarında tiroit C-hücre adenomlarında istatistiksel olarak artışmeydana gelmiştir (Bu doz mg/kg vücut ağırlığına dayanarak insanlar için önerilenmaksimum günlük dozun [4.5 g/gün] yaklaşık 40 katıdır).

Mutagenez

Kolesevelam hidroklorür ve ilaçta mevcut olan 4 degradant Ames testinde ve memeli kromozomal aberasyon testinde mutajenite açısından değerlendirilmiştir. 4 degradant veana bileşiğin ekstraktı sıçan karaciğer ile metabolik aktivasyonlu veya aktivasyonsuz

S.typhimuriumE.coliin vitro

bakteriyel mutagenez testinde genetiktoksisite göstermemiştir. Ana bileşiğin ekstraktı, Çin hamster ovaryum hücrelerindekromozom aberasyon deneyi için metabolik aktivasyon varlığında pozitif, yokluğundaise negatif sonuçlanmıştır. 4 degradantın ikisi için desilamin HCL ve aminohekziltrimetilamonyum klorür HCl Çin hamster ovaryum hücreleri kromozomal aberasyon testisonuçları metabolik aktivasyon yokluğunda belirsiz, varlığında ise negatif olmuştur.Diğer iki degradant didesilamimin HCl ve 6- desilaminohekziltrimetil amonyum klorürHCl metabolik aktivasyon varlığında ve yokluğunda negatif olmuştur.

Fertilitenin bozulması

Sıçanlarda 3 g/kg/gün'e kadar olan dozlarda kolesevelam fertiliyeti bozmamıştır (Bu doz mg/kg vücut ağırlığına dayanarak insanlar için önerilen maksimum günlük dozun [4.5g/gün] yaklaşık 50 katıdır).

Hayvan toksikolojisi

3 g/kg/gün kolesevelam dozlarına kadar sıçanlarda ve 1 g/kg/gün kolesevelam dozlarına kadar dozlarda tavşanlarda hayvan çalışmaları gerçekleştirilmiştir (Bu doz mg/kg vücutağırlığına dayanarak insanlar için önerilen maksimum günlük dozun [4.5 g/gün] sırasıylayaklaşık 50 ve 17 katıdır). Kolesevelam hidroklorür dozlarından dolayı fetüse herhangibir zarar olduğuna dair bir kanıta rastlanmamıştır.

9/106. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Kolloidal silikon dioksit Mikrokristalin selülozMagnezyum stearatHidroksipropil metilselülozDiasetile monogliserit

6.2. Geçimsizlikler

Bilinen herhangi bir geçimsizliği yoktur.

6.3. Raf ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25 °C'nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

30, 60, 90 ve 180 film kaplı tablet ve polyester yumak içeren çocuk korumalı ve indiksiyon folyolu, polipropilen kapaklı HDPE şişe ve karton kutu ambalaj

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliklerine uygunolarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Adı : SANOVEL İLAÇ SAN. VE TİC. AŞ.

Adresi : İstinye Mahallesi, Balabandere Caddesi, No: 14 34460 Sarıyer/İstanbul

Tel No : 0 212 362 18 00 Faks No : 0 212 362 17 38

8. RUHSAT NUMARASI

2018/325

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 28.06.2018 Ruhsat yenileme tarihi: