Enbrel 25 Mg Sc Enjeksiyonluk Çözelti İçeren Kullanıma Hazır Enjektör Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

¡ Bu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini sağlayacaktır. Sağlık mesleği mensuplarının şüpheli advers reaksiyonları TÜFAM'a bildirmeleribeklenmektedir. Bakınız Bölüm 4.8 Advers reaksiyonlar nasıl raporlanır?

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

ENBREL® 25 mg S.C. enjeksiyonluk çözelti içeren kullanıma hazır enjektör Steril

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Etanersept...........................25 mg

Yardımcı maddeler:

Sukroz.....................................................10 mg/ml

Sodyum klorür.......................................5,8 mg/ml

Sodyum fosfat monobazik dihidrat......2,9 mg/ml

Sodyum fosfat dibazik dihidrat.......... 1,2 mg/ml

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Subkutan enjeksiyon için çözelti

Çözelti berrak ve renksiz veya soluk sarı renktedir.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Romatoid artrit

ENBREL yetişkinlerde metotreksat dahil (kontrendike değil ise), hastalığı modifiye edici antiromatizmal ilaçlara yeterli cevap alınamayan durumlarda tek başına veya metotreksat ile birlikteaktif romatoid artrit kontrolünde kullanılır.

ENBREL metotreksata karşı intolerans olduğunda veya metotreksat ile devam eden tedavinin uygun olmadığı durumda monoterapi olarak uygulanabilir.

ENBREL önceden metotreksat ile tedavi edilmemiş yetişkinlerde ciddi, aktif ve ilerleyen romatoid artrit kontrolünde kullanılır.

Romatoid artrit hastalarında, tek başına veya metotreksat ile birlikte ENBREL kullanımında X-ışınları ile ölçüm sonuçları hastalık ile ilgili yapısal zararın ilerlemesinin yavaşladığını göstermiştir.

Juvenil idiyopatik artrit (JIA)

ENBREL;

• Metotreksata yeterli cevap alınamayan veya metotreksatı tolere edemeyen 2 yaş ve üzeriçocuklarda ve adölesanlarda poliartrit (romatoid faktör pozitif veya negatif) ve yaygınoligoartrit tedavisinde

• Metotreksata yeterli cevap alınamayan veya metotreksatı tolere edemeyen 12 yaş ve üzeriadölesanlarda psöriatik artrit tedavisinde

• Konvansiyonel terapilere yeterli cevap alınamayan veya tolere edemeyen 12 yaşından büyükadölesanlarda entezit ilişkili artrit tedavisinde endikedir.

ENBREL 2 yaşından Küçük çocuklarda çalışılmamıştır.

1

Psöriatik artrit

ENBREL yetişkinlerde hastalığı modifiye edici antiromatizmal ilaçlara yeterli cevap alınamayan durumlarda aktif ve ilerleyen psöriatik artrit tedavisi için kullanılır. ENBREL'in psöriatik artritlihastalarda fiziksel fonksiyonu iyileştirdiği ve hastalığın poliartiküler simetrik alt tipinde radyolojikhasarın ilerleme hızını azalttığı gösterilmiştir.

Aksiyel spondiloartrit

Ankilozan spondilit (AS)

ENBREL erişkinlerde konvansiyel tedaviye yeterli cevap alınamayan ağır aktif ankilozan spondilitin tedavisinde endikedir.

Non-radyografik aksiyel spondiloartrit

Non-radyografik aksiyel spondiloartrit için, magnetik rezonans görüntülemesi (MRI) ile objektif inflamasyon bulgularının olduğu (yüksek C reaktif proteinin (CRP) eşlik ettiği ya da etmediği)ancak radyolojik olarak AS kanıtı olmayan ve nonsteroidal antiinflamatuar ilaçlara yetersiz yanıtveren veya bu ilaçlara intoleransı olan ciddi aksiyel spondiloartritli yetişkin hastalarda endikedir.

Plak psöriazis

ENBREL yetişkinlerde siklosporin, metotreksat veya PUVA gibi sistemik tedaviler ile cevap alınamayan, bu ilaçların kontrendike olduğu veya bu tedavileri tolere edemeyen hastalarda, ortaşiddette veya şiddetli plak psöriazis tedavisinde kullanılır.

Pediyatrik plak psöriazis

ENBREL diğer sistemik tedaviler (metotreksat, siklosporin) veya fototerapi ile yeterli derecede kontrol edilemeyen veya bu tedavileri tolere edemeyen 6 yaşından büyük çocuk ve adölesanlardaciddi kronik plak psöriazisin tedavisinde endikedir.

4.2. Pozoloji ve Uygulama Şekli

ENBREL tedavisi romatoid artrit, jüvenil idiyopatik artrit, psöriatik artrit, ankilozan spondilit, non-radyografik aksiyel spondiloartrit, plak psöriazis veya pediyatrik plak psöriazis tanı ve tedavisinde uzman bir doktor tarafından başlatılmalı ve takip edilmelidir.

Pozoloji/Uygulama sıklığı ve süresi:

Yetişkinler (18 yaş ve üstü)

Romatoid artrit, psöriatik artrit ve ankilozan spondilit ve non-radyografik spondiloartrit tedavisinde haftada 50 mg optimal terapötik cevap sağlar ; ENBREL haftada bir defa (50 mg subkutanenjeksiyon veya eşzamanlı olarak iki 25 mg subkutan enjeksiyon) veya iki defa (3 - 4 gün arayla 25mg subkutan enjeksiyon) uygulanabilir.

Mevcut veriler yukarıda sıralanan tüm endikasyonlar için klinik cevabın çoğunlukla 12 haftalık tedavi süresince elde edildiğini göstermektedir. Bu zaman aralığında tedaviye yanıt vermeyen birhastada tedaviye devam etme kararı dikkatlice gözden geçirilmelidir.

Psöriazis tedavisinde önerilen doz haftada iki defa 25 mg veya haftada bir defa 50 mg'dır. Alternatif olarak, 12 hafta süreyle haftada iki defa 50 mg uygulanabilir ve ardından haftada iki defa 25 mgveya haftada bir defa 50 mg ile devam edilebilir. ENBREL tedavisine, remisyon elde edilene kadarmaksimum 24 hafta devam edilmelidir. Yetişkin hastalar doktorunun değerlendirmesine ve bireyselhasta ihtiyaçlarına göre aralıklı veya sürekli olarak tedavi edilebilir. 12 haftalık tedaviye cevapvermeyen olgularda tedaviye devam edilmemelidir. Bazı erişkin hastalarda 24 haftadan daha uzun

2Uygulama şekli:

Enjektörün iğne kılıfı lateks (kuru doğal lastik) içerir. Bilinen veya muhtemel lateks alerjisi söz konusu olan hastalar veya iğne kılıfını ellemek durumunda olan hastaya bakan kişiler, etanerseptkullanmadan önce, doktorlarına danışmalıdırlar.

ENBREL, üst bacak, karın veya üst kola subkutan enjeksiyon ile uygulanır. Enjeksiyon bölgesi değiştirilmelidir. Her yeni enjeksiyon, bir önceki enjeksiyondan en az 3 cm uzakta olmalıdır.Derinin hassas, çürük, kırmızı veya sert olan bölgelerine enjeksiyon YAPILMAMALIDIR.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Doz ayarlaması yapılmasına gerek yoktur.

Karaciğer yetmezliği:

Doz ayarlaması yapılmasına gerek yoktur.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik hastalarda doz hastanın vücut ağırlığına ve hastalığa bağlıdır. 62,5 kg'dan az ağırlığa sahip hastalar ENBREL 25 mg Enjeksiyonluk Çözelti İçin Toz'u mg/kg bazında doğru dozdakullanmalıdırlar. 62,5 kg ve üzeri ağırlıkta hastalar belirli dozda ENBREL MYCLIC Penkullanabilirler.

JİA:

ENBREL 25 mg Enjektör haftada iki kez, dozlar arasında 3-4 gün bırakarak, 0,4 mg/kg (her doz için maksimum 25mg'a kadar) veya haftada bir kez 0,8 mg/kg (her doz için maksimum 50 mg'akadar) olacak şekilde, subkutan enjeksiyon ile uygulanır.

4 ay sonrasında tedaviye cevap alınamayan hastalarda, tedavinin sonlandırılması düşünülmelidir.

2 ile 3 yaş arasındaki çocuklarda klinik ilaç geliştirme programı çerçevesinde klinik araştırma yapılmamıştır. Ancak bir hasta kayıt kütüğünden elde edilen kısıtlı güvenlilik verileri, 2 ile 3 yaşarasındaki çocuklarda güvenlilik profilinin haftada bir kez subkutan uygulanan 0,8 mg/kg alanyetişkinler ve 4 yaşından büyük çocuklarda görülen ile benzer olduğunu göstermektedir.

ENBREL'in 2 yaşından küçük çocuklarda aktif JİA tedavisinde kullanımı bulunmamaktadır.

Pediyatrik plak psöriazis (6 yaş ve üzeri)

Önerilen doz 24 haftaya kadar haftada bir kez olmak üzere 0,8 mg/kg'dır (tek dozda maksimum 50 mg). 12 haftanın sonunda tedaviye hiç yanıt alınmazsa tedavi kesilmelidir.

ENBREL® ile tekrar tedaviye başlanacaksa tedavi süresi için yukarıda belirtilen yol izlenmelidir. Doz, haftada 1 kez olmak üzere 0,8 mg/kg olmalıdır (tek dozda maksimum 50 mg).

6 yaşından küçük plak psöriyazis hastalarında ENBREL kullanımı bulunmamaktadır.

Geriyatrik Popülasyon

Doz ayarına gerek yoktur. Pozoloji ve uygulama 18-64 yaş yetişkinlere önerilen ile aynıdır.

4.3. Kontrendikasyonlar

İlacın etkin maddesine veya içindeki diğer maddelere aşırı hassasiyet ile sepsis veya sepsis riskinin

Bubefeuiun^du^ğuıJ^â^^^^.l^i

zfeaen^fefe^siy^onlar adre_Sidahö»olmafe^bi2e¥e;^eaktifenfteksiyonu bul^ltaQnⁱtoast&toidte„BMBR.EEBteü&vM^!H£ ab&şlMffiafflâhdır.

3

4.4. Özel Kullanım Uyarıları ve Önlemleri_65 yaş üstü hastalarda ölümle sonuçlanabilecek ciddi enfeksiyon riski 65 yaş altındakilere göre daha yüksektir.

Biyolojik ürünlerin takip edilebilirliğini arttırmak için uygulanan ürünün ticari ismi ve seri numarası hasta dosyasına kaydedilmeli veya belirtilmelidir.

Hastalar, etanersept'in ortalama eliminasyon yarı ömrünün 70 saat olduğu da dikkate alınarak (standart sapma; 7 ila 300 saat arasında) ENBREL ile tedaviden önce, tedavi sırasında vesonrasında enfeksiyonlar açısından değerlendirilmelidir.

ENBREL kullanımı ile birlikte ciddi enfeksiyonlar, sepsis, tüberküloz ve invazif fungal enfeksiyonlar dahil olmak üzere diğer fırsatçı enfeksiyonlar görüldüğü rapor edilmiştir.

Ciddi enfeksiyonlar

Hastalar, etanerseptin ortalama eliminasyon yarı ömrünün 70 saat olduğu da dikkate alınarak (7 ila 300 saat aralığında) ENBREL ile tedaviden önce, tedavi sırasında ve sonrasında enfeksiyonlaraçısından değerlendirilmelidir.

kullanımı ile birlikte ciddi enfeksiyonlar, sepsis, tüberküloz, invazif fungal enfeksiyonlar, listeriyoz ve lejyonellozun da dahil olduğu fırsatçı enfeksiyonlar görüldüğü rapor edilmiştir (bkz.bölüm 4.8).

Bu enfeksiyonlar bakteri, mikobakteri, mantar, virüs ve parazit'e (protozoa dahil) bağlıdır. Bazı vakalarda, belirli bir fungal ve başka fırsatçı enfeksiyonların tanısı konulamamış ve bununsonucunda, uygun tedavinin yapılmasında gecikmeler ve bazı durumlarda ölüm meydana gelmiştir.Hastalar enfeksiyon açısından değerlendirilirken hastadaki fırsatçı enfeksiyon riski (örn. endemikmikozlara maruz kalma) dikkate alınmalıdır.

ENBREL ile tedavi gören hastalar, yeni bir enfeksiyon ortaya çıkması durumunda yakından takip edilmelidir. Hastada ciddi enfeksiyon gözlenirse ENBREL uygulaması durdurulmalıdır. Kronikenfeksiyonu olan hastalarda ENBREL'in güvenlilik ve etkililiği değerlendirilmemiştir. Tekrarlayanveya kronik enfeksiyon öyküsü olan hastalar ile, ilerlemiş ya da kontrol edilemeyen diyabet gibihastanın enfeksiyonlara direncini azaltan durumlarda ENBREL kullanımı düşünülüyorsa azamidikkat gösterilmelidir.

Tüberküloz

ENBREL ile tedavi gören hastalarda akciğer dışına yerleşmiş tüberküloz ve milier tüberkülozu içeren aktif tüberküloz vakalarının görüldüğü bildirilmiştir.

ENBREL ile tedaviye başlamadan önce her hasta aktif ya da inaktif (latent) enfeksiyon açısından değerlendirilmelidir. Bu değerlendirme kişisel tüberküloz geçmişi veya tüberkülozla daha öncedenolası bir temasın olması, daha önceden görülmüş veya halen görülmekte olan immünosupresiftedaviyi kapsayan ayrıntılı bir medikal geçmişi içermektedir. Tüm hastalara tüberkülin deri testi vegöğüs radyografisi gibi uygun tarama testleri uygulanmalıdır. Özellikle şiddetli hastalığı olan veyaimmünitesi zayıflamış hastalarda negatif tüberkülin deri testi sonuçlarının yanıltıcı olma riskihatırda tutulmalıdır.

Şayet hastaya aktif tüberküloz tanısı konmuşsa, ENBREL tedavisine başlanılmaması gerekmektedir. Eğer inaktif tüberküloz ('latent') tanısı konmuşsa, latent tüberkülozun tedavisi için

Bu beENBREL Ejedavisin® ^aşiamadanieSnce oanti-tüöerfeüiozüiedavisi'fte ¦tb<aşiaüması^urğitekffi^ıek:tedir. Bu

adresinden kontrol edilebilir, £üwnli elektronik .imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulamajcodu; 1SHY3Z1 AxZl AxZ 1 AxY nÜyMÖFvZ 1 Ax .. ,

durumda, ENBREL tedavisinin uygulanmasıyla elde edilecek ıayda/nsk dengesi dikkatle gözden geçirilmelidir.

4

Tüm hastalar ENBREL tedavisi devam ederken veya sonrasında tüberküloz bulunduğunu akla getiren belirti ve semptomların (örneğin inatçı öksürük, aşırı zayıflama/kilo kaybı, düşük dereceliateş gibi) görülmesi halinde doktor tavsiyesine başvurması için bilgilendirilmelidir.

Hepatit B reaktivasyonu

Önceden hepatit B virüsü (HBV) ile enfekte olmuş ve beraberinde ENBREL'i de içeren TNF-antagonistleri alan hastalarda hepatit B reaktivasyonu rapor edilmiştir. Bu raporlar; anti-HBc pozitif fakat HBsAg negatif olan hastalarda hepatit B reaktivasyonu raporlarını da içerir. ENBREL iletedaviye başlanmadan önce hastalar HBV enfeksiyonu için test edilmelidir. HBV enfeksiyon testipozitif olan hastalar için hepatit B tedavisinde uzmanlaşmış bir hekime danışılması önerilir. Dahaönceden HBV ile enfekte olmuş hastalara ENBREL uygulanırken dikkatli olunmalıdır. Bu hastalartedavi boyunca ve tedavinin sonlandırılmasını takip eden birkaç hafta boyunca aktif HBVenfeksiyonunun belirti ve semptomları açısından izlenmelidir. HBV ile enfekte olmuş hastalarınTNF antagonist tedavisi ile bağıntılı olarak antiviral tedavi ile tedavi edilmesine dair yeterli verilerbulunmamaktadır. HBV enfeksiyonu geliştiren hastalarda ENBREL sonlandırılmalı ve uygundestekleyici tedavi ile birlikte etkin antiviral tedaviye başlanmalıdır.

Hepatit C'nin kötüleşmesi

ENBREL alan hastalarda hepatit C kötüleşmesi bildirimleri yapılmıştır. Hepatit C hikayesi olan hastalarda ENBREL dikkatli kullanılmalıdır.

ENBREL ve anakinra tedavisinin eş zamanlı uygulanması

ENBREL ve anakinra'nın birlikte uygulanmasıyla ciddi enfeksiyon ve nötropeni riskinin tek başına ENBREL'e oranla arttığı düşünülmektedir. Bu kombinasyonun daha fazla bir klinik yararı olmadığıkanıtlanmış olduğundan birlikte kullanım önerilmez.

ENBREL ve abatasept tedavisinin eş zamanlı uygulanması

Klinik çalışmalarda ENBREL ve abatasept'in birlikte uygulanması ciddi advers etkilerin görülme sıklığının artması ile sonuçlanmıştır. Bu kombinasyonun daha fazla bir klinik yararı olmadığıkanıtlanmış olduğundan birlikte kullanım önerilmez (bkz. bölüm 4.5).

Alerjik reaksiyonlar

Enjektörünün iğne kılıfı lateks (kuru doğal lastik) içerir. Bilinen veya muhtemel lateks alerjisi söz konusu olan kişiler tarafından temas edilmesi ya da bu kişilere ENBREL uygulanması alerjikreaksiyonlara neden olabilir..

ENBREL kullanımı ile ilgili alerjik reaksiyonlar sıklıkla rapor edilmiştir. Anjiyoödem ve ürtiker görülebilen alerjik reaksiyonlardandır ve ciddi reaksiyonlar görülmüştür. Ciddi alerjik veyaanaflaktik reaksiyonlar görülmesi durumunda ENBREL kullanımına derhal son verilmeli ve uygunbir tedavi başlatılmalıdır.

İmmünosupresyon

TNF'nin inflamasyona aracılık etmesi ve hücresel bağışıklık sistemini düzenlemesi nedeniyle, ENBREL dahil anti-TNF tedavileri, vücudun enfeksiyonlara ve kanser gelişmesine karşı savunmamekanizmalarını etkileyebilir. Romatoid artriti bulunan ve ENBREL ile tedavi gören 49 yetişkinhastayı içeren bir çalışmada, gecikmiş tip aşırı duyarlılık reaksiyonu, immünoglobulin seviyesininbaskılanması veya efektör hücre popülasyonunun sayısında değişiklik olduğuna dair bulgulargörülmemiştir.

Bubeİkis çjüveöikıâdiyffipatika8«t£it;linhastada₉iksetolleraifiimakgbzınaiytıleşeatii8s.eptite£men'eatit/ıfoul'guları ve

^adre-bferittiier?^dile^ılsü^Gçişeği^ekeffffek§iyonu^efefişmişfff.^nısu^içeği^ovirâs®ne ^ıönMii ^eMeıemruz kalan

5

hastalarda ENBREL tedavisine geçici süre ara verilmesi gerekmektedir ve bu hastalara Varicella Zoster immunoglobulini ile profilaktik tedavi yapılması düşünülmelidir.

İmmünosupresyon altında olan ve kronik enfeksiyonu bulunan hastalarda ENBREL'in güvenliliği ve etkililiği değerlendirilmemiştir.

İmmünosupresyon altında olan hastalarda ENBREL'in güvenliliği ve etkililiği değerlendirilmemiştir.

Maligniteler ve lenfoproliferatif bozukluklar

Solid ve hematopoietik maligniteler (cilt kanserleri hariç):

Pazarlama sonrası dönemde ENBREL kullanımı ile gelişen çeşitli maligniteler görüldüğüne (meme ve akciğer kanseri ve lenfomayı içeren) dair bildirimler alınmıştır (bkz. bölüm 4.8)

TNF antagonistleri ile yapılan klinik çalışmaların kontrollü bölümlerinde, TNF antagonisti alan hastalar ile kontrol grubundaki hastalar karşılaştırıldığında, TNF antagonisti alan hasta grubundadaha fazla lenfoma vakası gözlenmiştir. Ancak, lenfoma oluşumu ender olarak görülmüştür veplasebo hastalarının takip periyodu TNF-antagonisti tedavisi uygulanan hastalarınkinden kısadır.Pazarlama sonrası dönemde TNF antagonistleri ile tedavi gören hastalarda lösemi vakaları raporedilmiştir. Uzun süreli, yüksek aktiviteli, inflamatuvar hastalığı olan romatoid artrit hastalarındalenfoma ve lösemi arka plan riskinin artması risk tahminini zorlaştırmaktadır. Güncel bilgiye göreTNF antagonisti ile tedavi gören hastalarda lenfoma, lösemi veya diğer malignite oluşumumuhtemel riski göz ardı edilemez. Malignite öyküsü olan hastalarda TNF antagonisti ile tedavibaşlanması ya da malignite gelişen hastalarda tedaviye devam edilmesi değerlendirilirken dikkatliolunmalıdır.

ENBREL kullanan 60 yaş üzerindeki hastalarda, periyodik servikal kanser taramasına devam edilmelidir.

Pazarlama sonrası dönemde ENBREL'in de dahil olduğu TNF-antagonistleri ile tedavi (tedaviye başlama<18) edilen çocuklar, ergenler ve genç erişkinler (22 yaşına kadar) arasında bazılarıölümcül olabilen maligniteler (özellikle Hodgkin ve non-Hodgkin lenfoma) bildirilmiştir. Yaklaşıkolarak olguların yarısı lefomalardır. Diğer vakalar çok çeşitli türde maligniteleri temsil etmekte vetipik olarak immünsupresyon ile ilişkili nadir maligniteleri içermektedir. TNF-antagonisti ile tedaviedilen çocuklarda ve adölesanlarda malignitelerin gelişme riski dışlanamaz.

TNF blokörlerinin kullanımına bağlı olarak lösemi-kan kanseri (Akut myeloid lösemi, kronik lenfositik lösemi ve kronik myeloid lösemi) geliştiği bildirilmiştir.Cilt kanserleri

ENBREL dahil olmak üzere TNF-antagonistleri ile tedavi edilen hastalarda melanom ve melanom dışı cilt kanserleri (NMSC) rapor edilmiştir. ENBREL ile tedavi edilen hastalarda pazarlama sonrasıdönemde Merkel hücreli karsinom vakaları çok seyrek rapor edilmiştir.

Klinik çalışmalarının kontrollü bölümlerine ait sonuçların birleştirilmesiyle, özellikle psöriazis hastalarında olmak üzere etanersept kolunda kontrol hastalarına kıyasla daha fazla melanom dışı ciltkanseri vakası gözlemlenmiştir. Tüm hastalara ama özellikle cilt kanseri riski yüksek olanhastalarda periyodik cilt muayenesi yapılması önerilmektedir.

Aşılar

BU BECANLB A§4LıARı,ıENBRELİL@

₁.hifIikte verilmemelidiranENBRELakullajaanithâ§taıLaidafiıaniızasbiıleı aşılama ad^re-§onu^ıcu'^olen¥ek§i^<yöfluri^lelfRineiE^arleti^lMf^nıflfe^ıg^ve^ütehmamttMf?.^{1 A}PsöiMk^Mar§ıtö erişkinhastalarda çift kör, plasebo kontrollü, randomize bir klinik çalışmada, 184 hasta, ayrıca 4. haftada

6

multivalent bir pnömokokal polisakkarit aşısı almıştır. Bu çalışmada ENBREL kullanan psöriatik artrit hastalarının çoğunluğu, polisakkarit pnömokok aşılarına etkili B-hücre bağışıklık yanıtıverebilmektedir, fakat toplam antikor titreleri oldukça düşüktür ve ENBREL kullanmayan hastalarile kıyaslandığında az sayıda hastada antikor düzeyinde iki kat artış görülmüştür. Bu durumunklinik açıdan önemi bilinmemektedir..

Otoantikor oluşumları

ENBREL ile tedavi, otoimmün antikorların oluşmasına neden olabilir (bkz. bölüm 4.8).

Hematolojik reaksiyonlar

ENBREL kullanan hastalarda, bazıları ölüm ile sonuçlanan nadir olarak pansitopeni ve çok nadir olarak aplastik anemi rapor edilmiştir.

Geçmişinde kan diskrazisi bulguları olup ENBREL tedavisi görmekte olan hastalara dikkat edilmelidir. ENBREL kullanmakta olan tüm hastalar ve aileler/hasta bakıcılar kan diskrazisi veyaenfeksiyonların (sürekli ateş, boğaz ağrısı, çürük, kanama, solukluk) muhtemel belirti vesemptomlarının gelişimine karşı uyarılmalı ve derhal medikal yardım istenmelidir. Bu tip hastalaracil olarak tüm kan sayımları dahil incelenmeli; eğer kan diskrazisi tespit edilir ise ENBRELkullanımı durdurulmalıdır.

Nörolojik olaylar

ENBREL ile tedavi gören hastalarda nadir olarak SSS'de demiyelinizan hastalıklar rapor edilmiştir (bkz. bölüm 4.8). İlaveten, nadir olarak periferik demiyelinizan polinöropatiler (Guillain-Barresendromu, kronik inflamatuvar demiyelinizan polinöropati, demiyelnizan polinöropati ve multifokalmotor nöropati dahil) rapor edilmiştir. Mültipl skleroz hastalarında ENBREL tedavisinideğerlendiren klinik çalışmalar yapılmamasına rağmen, bu hastalarda diğer TNF antagonistleri ileyapılan klinik çalışmalar hastalığın aktivitesinde artış göstermiştir. Önceden varolan veya yeniortaya çıkmış demiyelinizan SSS hastalığı bulunan veya bu tür riskleri olan hastalara ENBRELtedavisi önerilirken nörolojik inceleme dahil risk/yarar değerlendirimi dikkatli bir şekildeyapılmalıdır.

Kombinasyon tedavisi

Romatoid artritli hastalarda iki yıl süren kontrollü bir klinik çalışmada, ENBREL ve metotreksatın kombinasyon halinde uygulaması sonucunda bilinen güvenlilik sonuçları dışında bir sonucarastlanmamıştır. Ayrıca bu çalışmada metotreksat ile ENBREL kombinasyonunun güvenlilikprofilinin, tek başına ENBREL veya metotreksat uygulanan çalışmalarda bildirilen profiller ilebenzer olduğu bildirilmiştir. Kombinasyonun güvenliliğini değerlendirmek açısından uzun süreliçalışmalar devam etmektedir. Hastalık modifiye edici diğer antiromatizmal ilaçlar (DMARD) ileENBREL'in kombinasyon halinde uygulanmasının uzun süreli güvenliliği belirlenmemiştir.

Psöriazis tedavisinde diğer sistemik tedavi çeşitleri veya fototerapi ile ENBREL'in kombinasyon halinde kullanımına ilişkin çalışma mevcut değildir.

Böbrek ve karaciğer bozukluğu

Böbrek veya karaciğer bozukluğu olan hastalarda, farmakokinetik verilere (bkz. bölüm 5.2) dayanarak doz ayarlamasının yapılmasına gerek yoktur. Bu hastalardaki klinik deneyim sınırlıdır.

Konjestif kalp yetmezliği (Konjestif kardiyak yetmezlik)

Hekimler konjestif kalp yetmezliği olan hastalarda ENBREL kullanırken dikkatli olmalıdır. ENBREL kullanmakta olup belirlenebilmiş presipite eden faktörlerin olduğu veya olmadığıhastalarda, konjestif kalp yetmezliğinin kötüleştiğine dair raporlar bildirilmiştir. Önceden bilinenbu bekardiyovı&sfcüleikhâstfiltğtu olmayafttrhıstalânmdamiçerenkta&nsaytdffi ti(<. _g%0ı1)vuyeöiızkoajeatif kalp

adre_SiyetmegHği^ii<vafealaYi^ıida^kbiiöiriiMiştii^a>'Bu'- M$taırdân^lb^ıazi&i ^ı50³yaşın tMı^ınâMF^MKonjjestif kalp

yetmezliğinde ENBREL kullanımının değerlendirildiği iki büyük klinik çalışmadan birinin verileri,

7

etkililik eksikliğinden dolayı durdurulmuştur. Kesin olmamasına rağmen bu çalışmalardan birindeki veriler ENBREL grubundaki hastalarda konjestif kalp yetmezliğinin kötüleşmesine doğru bireğilim olduğu ihtimalini düşündürmüştür.

Alkole bağlı hepatit

Alkole bağlı orta şiddette-şiddetli hepatit nedeniyle ENBREL veya plasebo ile tedavi edilen 48 hospitalize hastada yapılan bir faz II randomize plasebo-kontrollü çalışmada, ENBREL'in etkisizolduğu belirlenmiş ve ENBREL ile tedavi edilen hastalarda 6 ay sonrasında mortalite oranı anlamlıderecede yüksek bulunmuştur. Dolayısıyla ENBREL alkole bağlı hepatit tanısı alan hastalarıntedavisinde kullanılmamalıdır. Hekimler ENBREL kullanırken, alkole bağlı orta şiddette-şiddetlihepatit vakaları olan hastalarda dikkatli olmalıdır.

Wegener granülomatoz tedavisinde kullanılması

Medyan olarak 25 ay süren standart tedaviye (siklofosfamid veya metotreksat ve glikokortikoidleri içeren) ek olarak ENBREL ile de tedavi gören 89 yetişkin hastada yapılan plasebo kontrollü birçalışmada, Wegener granülomatozunda ENBREL'in etkili bir tedavi olduğu gösterilememiştir.ENBREL kullanan grupta değişik tipte nonkutanöz tümörlere, standart tedavi uygulanan hastalaraoranla daha çok rastlanmıştır. ENREL'in Wegener granülomatozu tedavisinde kullanılmasıönerilmemektedir.

Diyabet tedavisi gören hastalarda hipoglisemi

Diyabet nedeniyle ilaç tedavisi gören hastalarda ENBREL başlanmasının ardından, bu hastaların bazılarında anti-diyabetik ilaç tedavisinde bir azaltma gerektiren hipoglisemi bildirimleri olmuştur.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Geriyatrik Popülasyon

Faz III romatoid artrit, psöriatik artrit ve ankilozan spondilit çalışmaları kapsamında ENBREL kullanan 65 yaş ve üstü hastalar daha genç hastalar ile kıyaslandığında advers olaylar, ciddi adversolaylar ve ciddi enfeksiyonlarda farklılık yoktur. Ancak, yaşlılar tedavi edilirken dikkat edilmeli veenfeksiyon oluşumuna özel dikkat gösterilmelidir.

Pediyatrik popülasyon

Aşılar

ENBREL tedavisine başlamadan önce, mümkün olduğu oranda pediyatrik hastaların geçerli lokal bağışıklama takvimine uygun olarak tüm aşıların tamamlanması önerilmektedir (bkz. Aşılar).

Jüvenil İdiyopatik Artrit (JİA) hastalarında inflamatuvar bağırsak hastalığı (IBH) ve üveit ENBREL ile tedavi edilen JİA hastalarında IBH ve üveit bildirimleri olmuştur (bkz.bölüm 4.8).

Bu tıbbi ürün her ml'sinde 1 mmol (23 mg)'dan daha az sodyum ihtiva eder. Sodyuma bağlı herhangi bir olumsuz etki beklenmez.

4.3. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleriENBREL ve anakinra tedavisinin eş zamanlı uygulanması

ENBREL ve anakinra ile tedavi edilen yetişkin hastaların, tek başına ENBREL veya anakinra uygulanan (geçmiş veriler) hastalarla karşılaştırıldığında ciddi enfeksiyonlar açısından daha yüksekbir orana sahip olduğu gözlenmiştir.

Ayrıca, geçmişinde metotreksat alan, ENBREL ve anakinra ile tedavi gören yetişkin hastalarda

adresi^yaptt^ano^çlJi^t ern^ör,C^pv§tS ^tİ^davısA^ol^van^olI§^tala^ri^aE^{NBREL ile}

tedavi gören hastalara göre daha yüksek oranda ciddi enfeksiyon (7%) ve nötropeni geliştiği

8

gözlenmiştir (bkz. bölüm 4.4 v3 4.8). ENBREL ve anakinra kombinasyonu klinik olarak sağlanan faydayı artırmadığından, birlikte kullanımları tavsiye edilmemektedir.

ENBREL ve abatasept tedavisinin birlikte uygulanması

Klinik çalışmalarda ENBREL ve abatasept'in birlikte uygulanması ciddi advers etkilerin görülme sıklığının artması ile sonuçlanmıştır. Bu kombinasyonun daha fazla bir klinik yararı olmadığıkanıtlanmış olduğundan birlikte kullanım önerilmez (bkz. bölüm 4.4)

ENBREL ve sulfosalazin tedavisinin birlikte uygulanması

Bir klinik çalışmada daha önceden sulfasalazin kullanmakta olan bir gruba ENBREL eklenmiş ve tek başına ENBREL veya sulfasalazin alan gruplarla karşılaştırıldığında ortalama beyaz kanhücreleri sayısında istatistiksel olarak belirgin düşüş gözlemlenmiştir. Bu etkileşimin kliniktekiönemi bilinmemektedir. Sulfasalazin ile kombinasyon tedavisinde dikkatli olunmalıdır.

Etkileşime girmediği ilaçlar

Klinik denemelerde, ENBREL ile birlikte glukokortikoidler, salisilatlar (sulfasalazin dışında), non-steroid antiinflamatuvar ilaçlar (NSAİİ'ler), analjezikler ve metotreksat kullanıldığında herhangi bir etkileşim rapor edilmemiştir. Aşılama ile ilgili tavsiyeler için bölüm 4.4'e bakınız.

Metotreksat, digoksin veya varfarin ile yapılan çalışmalarda, klinik olarak önemli bir farmakokinetik etkileşiminin olmadığı gözlenmiştir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Özel popülasyonlara ilişkin herhangi bir etkileşim çalışması tespit edilmemiştir.

Pediyatrik popülasyon

Pediyatrik popülasyona ilişkin herhangi bir etkileşim çalışması tespit edilmemiştir.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi: B

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlara ENBREL tedavisi sırasında ve tedavi bırakıldıktan sonraki üç hafta süreyle hamile kalmamaları için uygun bir kontrasepsiyon yöntemi kullanmalarıönerilmelidir.

Gebelik dönemi

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik / embriyonal / fetal gelişim / doğum ya da doğum sonrası gelişim ile ilgili olarak doğrudan ya da dolaylı zararlı etkiler olduğunu göstermemektedir.(bkz. bölüm 5.3)

Sıçan ve tavşanlarda yapılan gelişimsel toksisite çalışmalarında etanersepte bağlı olarak fetuste veya neonatal sıçanlarda zarar oluştuğuna dair herhangi bir kanıt gözlenmemiştir. İlk trimesterdeetanersepte maruz kalan gebeliklerle etanersepte veya diğer TNF antagonistlerine maruz kalmayangebeliklerin karşılaştırıldığı bir gözlemsel çalışmada majör doğum kusurları daha yüksek orandagözlenmiştir (düzeltilmiş olasılık oranı 2,4, %95 GA: 1,0-5,5). Majör doğum kusurlarının çeşitlerigenel popülasyonda en sık rapor edilenlerle uyumludur ve herhangi bir spesifik anomali paternitanımlanmamıştır. Spontan abortus, ölü doğum veya minör malformasyon sıklığında bir değişiklikgözlenmemiştir. Gebelik süresince ENBREL kullanımı önerilmemektedir.

BU BEETANERÂEFIFEAIASENTIYKAFIEÇMEKTEDICTROVFE OHAMIMSIUŞSRASMA H^NBMLNVITETATEDMINZEDIMŞ KADıN

^adresihfe9tffiarin^diledoğfirduğö^ektbeibefel^£er^ıri^le£serumu¹fflda^nmttespit^mafedi^,lmfştY#^Z1^^ ^AxduTuMn^0Fk?Mfk etkisi

9

bilinmemektedir; ancak bebekler enfeksiyon riski taşıyabilir. Annenin son ENBREL dozundan sonraki 16 hafta boyunca bebeklere canlı aşıların uygulanması genel olarak önerilmemektedir.

Laktasyon dönemi

Etnerseptin subkutan uygulamanın ardından insan sütüne geçtiği bildirilmiştir. Emziren sıçanlarda subkutan uygulamayı takiben, Etanersept süte geçmiştir ve yavruların serumlarında tayin edilmiştir.Diğer tıbbi ürünlerle benzer olarak immünoglobulinler insan sütüne geçebilir.

Emzirmenin durdurulup durdurulmayacağına ya da ENBREL tedavisinin durdurulup durdurulmayacağına/ tedaviden kaçınılıp kaçınılmayacağına ilişkin karar verilirken, emzirmeninçocuk açısından faydası ve ENBREL tedavisinin emziren anne açısından faydası dikkatealınmalıdır.

Etanersept'in doğum öncesi ve doğum sonrası toksisite, fertilite üzerindeki etkileri ve genel üreme performansı ile ilgili preklinik çalışmalar bulunmamaktadır.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Araba ve makine kullanımına etkisini değerlendiren herhangi bir çalışma yapılmamıştır.

4.4. İstenmeyen etkiler

En yaygın olarak raporlanan yan etkiler enjeksiyon bölgesi reaksiyonları ( ağrı, kaşınma, şişme kızarıklık ve enjeksiyon bölgesinde kanama gibi), enfeksiyonlar (üst solunum yolu enfeksiyonları,bronşit, idrar yolu ve cilt enfeksiyonları gibi), allerjik reaksiyonlar, otoantikor oluşumu, kaşınma veateştir.

ENBREL kullanımı ile birlikte ciddi yan etkiler de bildirilmiştir. ENBREL gibi TNF-antagonistleri bağışıklık sistemini etkiler ve kullanımları vücudun enfeksiyon ve kansere karşı savunmasınıetkileyebilir. Ciddi enfeksiyonlar ENBREL kullanan 100 hastada 1'den azını etkiler. Raporlarölümcül ve hayat tehdit edici enfeksiyonları ve sepsisi içermektedir. ENBREL kullanımı ile birliktememe, akciğer, cilt ve lenf bezleri kanseri (lenfoma) dahil çeşitli maligniteler bildirilmiştir.

Çeşitli hematolojik, nörolojik ve otoimmün reaksiyonları da bildirilmiştir. Bunlar seyrek olarak bildirilen pansitopeni ve çok seyrek olarak bildirilen aplastik anemiyi içermektedir. ENBRELkullanımı ile seyrek olarak merkezi demiyelinizan olaylar, çok seyrek olarak periferikdemiyelinizan olaylar gözlenmiştir. Seyrek olarak lupus, lupus ilişkili olaylar ve vaskülitbildirilmiştir.

Diğer istenmeyen etkiler

İstenmeyen etkiler aşağıdaki kategorilere göre listelenmiştir:

Aşağıda belirtilen istenmeyen etkiler, yetişkinlerde yapılan klinik çalışma ve pazarlama sonrası raporlara dayanmaktadır.

Çok yaygın (> 1/10); yaygın (> 1/100 ila <1/10); yaygın olmayan ( > 1/1.000 ila <1/100); seyrek (> 1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000); bilinmiyor: eldeki verilerden hareketletahmin edilemiyor.

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Çok yaygın : Enfeksiyon (üst solunum yolu enfeksiyonları, bronşit, sistit, deri enfeksiyonlarını içeren)*

Yaygın olmayan : Ciddi enfeksiyonlar (pnömoni, selülit, bakteriyel artrit, sepsis ve

parazitik enfeksiyonları içeren)*

Güvenli eletironik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama koduıi 1 SHYı3Zıl AxZ 1 AxZ l.AxYnUyM0FyZ*lAx

: Tüberküloz, fırsatçı enfeksiyonlar (Legionella dahil olmak üzere invazif

10

fungal, protozoal, bakteriyel, atipik mikobakteriyel, viral enfeksiyonları içeren)*

Bilinmiyor : Listeria, Hepatit B reaktivasyonu

İyi huylu ve kötü huylu neoplazmalar (kistler ve polipler dahil)

Yaygın olmayan : Melanom dışı cilt kanserleri* (bkz. bölüm 4.4)

Seyrek : Lenfoma, lösemi, malign melanom (bkz. bölüm 4.4)

Bilinmiyor : Merkel hücreli karsinom (bkz. bölüm 4.4)

Kan ve lenfsistemi hastalıkları

Yaygın olmayan : Trombositopeni,anemi,lökopeni,nötropeni

Seyrek :Pansitopeni *

Çok Seyrek :Aplastik anemi*

Bilinmiyor : Histiositoz hematofajik (makrofaj aktivasyon sendromu)*

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Yaygın : Alerjik reaksiyonlar (bkz. deri ve deri altı doku hastalıkları);

otoantikor oluşumu*

Yaygın olmayan : Vaskülit [anti-nötrofilik sitoplazmik antikor (ANCA) pozitif vasküliti içeren]

Seyrek : Ciddi alerjik/anaflaktik reaksiyonlar (anjiyoödem, bronkospazmı içeren),

sarkoidoz

Bilinmiyor :Dermatomiyozitsemptomlarınınkötüleşmesi

Sinir sistemi hastalıkları

Seyrek : Multipl skleroz veya optik nörit ve transvers miyelit gibi lokalize demiyelinizan

durumlar dahil SSS demiyelinizan olaylar (bkz. bölüm 4.4),

Guillain-Barre sendromu, kronik inflamatuvar demiyelinizan polinöropati, demiyelinizan polinöropati ve multifokal motor nöropati dahil periferaldemiyelinizan olaylar (bkz. bölüm 4.4), nöbet

Göz hastalıkları

Yaygın olmayan : Üveit, sklerit

Kardiyak hastalıklar

Yaygın olmayan : Konjestif kalp yetmezliğin kötüleşmesi (bkz. bölüm 4.4)

Seyrek : Yeni başlangıçlı konjestif kalp yetmezlik (bkz. bölüm 4.4)

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Seyrek : İntertisyel akciğer hastalığı (pulmoner fibrozis ve pnömonitisi içeren)*

Hepato-biliyer hastalıkları

Yaygın olmayan : Karaciğer enzimlerinde yükselme*

Seyrek : Otoimmün hepatit

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın : Kaşıntı, döküntü

Yaygın olmayan : Ürtiker, anjioödem, psöriazise benzer döküntü, psöriazis (yeni veya alevlenme; daha çok el ayası ve ayak tabanında yeni başlayan ve püstüler tarzdakileri

içeren), melanom dışı deri kanserleri

Bu beEekkm

za ^SteveO^Jö^hftS^oSnS^e®^drö^mu,rk^u^^aO®^zü¥âSk^ul:^itl⁽^^şı:E^ıg^duySr^l'i^lı^ı^E

içeren),

eritema multiforme

11

Çok seyrek : Toksik epidermal nekroliz

Kas-iskelet bozuklukları, bağ dokusu ve kemik hastalıkları

Seyrek : Kutanöz lupus eritematozus, subakut kutanöz lupus eritematozus, lupus

benzeri sendrom

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Çok yaygın : Enjeksiyon bölgesi reaksiyonları (kanama, morarma, kaşıntı, eritem, ağrı, şişkinlik)*

Yaygın : Yüksek ateş

*Aşağıdaki seçilmiş yan etkilerin açıklamalarına bakınız.

Seçilen istenmeyen etkilerin tanımı Maligniteler ve lenfoproliferatif bozukluklar

Klinik çalışmalarda 6 yıl boyunca ENBREL uygulanan 4.114 romatoid artritli hastadan 129 çeşitli yeni malignite gözlenmiştir; bu gruba 2 yıllık aktif kontrollü çalışma sürecinde metotreksatlabirlikte ENBREL ile tedavi edilen 231 hasta da dahildir. Bu klinik çalışmalarda gözlenen oran veinsidanslar; üzerinde çalışılan popülasyondan beklenen sonuçlar ile benzer düzeyde bulunmuştur.ENBREL ile tedavi edilen 240 psöriatik artrit hastasını içeren ve yaklaşık 2 yıl süren klinikçalışmalarda toplam 2 malignite vakası bildirilmiştir. 2 yıldan daha uzun bir süre içinde 351ankilozan spondilit hastası ile yapılan klinik çalışmalarda, ENBREL tedavisi gören hastalarda 6malignite raporlanmıştır. 2,5 yıla kadar süren çift-kör ve açık etiketli yürütülen psöriazisçalışmalarında, ENBREL ile tedavi edilen 2.711 psöriazis hastasında 30 kanser gelişimi ve 43melanom dışı deri kanseri rapor edilmiştir.

Romatoid artrit, psoriatik artrit, ankilozan spondilit ve psöriazis çalışmalarında ENBREL ile tedavi edilen 7.416 hastadan toplam 18'inde lenfoma rapor edilmiştir.

Pazarlama sonrası süreçte de farklı malignitelerin raporları (meme ve akciğer karsinomu ve lenfoma dahil) alınmıştır (bkz. bölüm 4.4).

Enjeksiyon bölgesinde reaksiyon

Plasebo kullanan hastalar ile kıyaslandığında ENBREL kullanan romatizma hastalarında enjeksiyon bölgesinde reaksiyon daha fazla oranda (%36 vs. %9) görülmüştür. Enjeksiyon bölgesireaksiyonları genellikle ilk ayda ortaya çıkmıştır. Ortalama süre yaklaşık 3 ila 5 gündür. ENBRELtedavisi gören grupta enjeksiyon bölgesi reaksiyonlarının çoğu için hiçbir tedavi uygulanmamıştırve tedavi uygulanan hastaların çoğu kortikosteroid ya da oral antihistaminik gibi topikal ilaçlaralmıştır. Ayrıca bazı hastalarda, en yakın zamanda enjeksiyon yapılan bölgede bir deri reaksiyonuile birlikte daha önceki enjeksiyon bölgelerinde de enjeksiyon bölgesi reaksiyonu görünümlerinineşzamanlı ortaya çıkması şeklinde bir enjeksiyon bölgesi hatırlama (recall) reaksiyonu görülmüştür.Bu reaksiyonlar geçicidir ve tedavinin sürdürülmesi durumunda tekrarlamamıştır.

Kontrollü klinik çalışmalarda psöriazis hastalarında, ilk 12 haftalık tedavi periyodunda plasebo kullanan hastalarda enjeksiyon bölgesinde reaksiyon görülme oranı % 3,4 iken ENBREL® ile tedavigören hastalarda yaklaşık %13,6 'dır.

Ciddi Enfeksiyonlar

Plasebo kontrollü çalışmalarda, ciddi enfeksiyonların (ölümcül, yaşamı tehdit eden veya hospitalizasyon veya damar içi antibiyotik uygulaması gerektiren enfeksiyonlar) görülme sıklığında

^-arsbszieftmmipir ^aysüfe ^le eNöREL^ü!teöâvisi^lgerten^uroms(oidaitrftH MstMPfn^s^'ünde

ciddi enfeksiyonlar meydana gelmiştir. Bu enfeksiyonlar apseler (çeşitli bölgelerde), bakteriyemi,

12

bronşit, bursit, selülit, kolesistit, ishal, divertikülit, endokardit (şüphelenilen), gastroenterit, hepatit B, herpes zoster, bacak ülseri, ağız enfeksiyonları, osteomiyelit, otit, peritonit, pnömoni,piyelonefrit, sepsis, septik artrit, sinüzit, deri enfeksiyonu, deri ülseri, idrar yolu enfeksiyonu,vaskülit ve yara enfeksiyonlarını kapsamaktadır. Tek başına ENBREL veya metotreksat veyaikisinin kombinasyonu ile tedavi edilen hastaları içeren ve 2 yıl süren aktif kontrollü bir çalışmadaciddi enfeksiyonların oranının, tüm uygulama grupları arasında benzer olduğu gözlenmiştir. Fakat,bu çalışma metotreksat ile ENBREL kombinasyonu uygulamasının enfeksiyonların oranında birartışla ilişkisinin olabileceğini dışlamamıştır.

24 haftaya varan sürelerde yürütülen plasebo kontrollü plak psöriazis çalışmalarında, ENBREL ve plasebo ile tedavi edilen hastalarda enfeksiyon oranlarında fark yoktur. ENBREL ile tedavi edilenhastalarda ortaya çıkan ciddi enfeksiyonlar arasında sellülit, gastroenterit, pnömoni, safra kesesiiltihabı, osteomiyelit, gastrit, apandisit,

Streptokokkal

fasiit, myozit, septik şok, divertikülit veapseyi içeren ciddi enfeksiyonlar bulunmaktadır. Çift kör ve açık etiketli psöriatik artritçalışmalarında, 1 hastada ciddi bir enfeksiyon raporlanmıştır (zatürre).

ENBREL kullanımı sırasında ciddi ve ölümcül enfeksiyonlar raporlanmıştır; raporlanan patojenler arasında bakteriler, mikobakteriler (tüberküloz dahil), virüsler ve mantar yer alır. Bunların bazıları,romatoid artritlerine ek olarak altta yatan koşulları (diyabet, konjestif kalp yetmezliği, aktif ya dakronik enfeksiyonhikayesi gibi) taşıyan hastalarda ENBREL tedavisinin uygulanmayabaşlanmasından sonraki birkaç hafta içinde meydana gelmiştir (bkz. bölüm 4.4). ENBREL tedavisibilinen sepsisi olan hastalarda ölüm oranını arttırabilir.

İnvazif fungal, parazitik (protozoal dahil), viral (herpes zoster dahil), bakteriyel

(ListeriaLegionellaKandida, Pneumocystis, Aspergillus veHistoplazma'PneumocystisOtoantikor oluşumu

Erişkin hastalardan alınan serum örnekleri, değişik zaman noktalarında otoantikor testine tabi tutulmuştur. Antinükleer antikorlar (ANA) için değerlendirilen romatoid artrit hastalarında, yenipozitif ANA (ANA > 1:40) gelişen hasta yüzdesi, ENBREL ile tedavi edilen hastalarda (%11),plasebo alan hastalara kıyasla (%5) daha yüksektir. Yeni pozitif anti- çift-zincirli DNA antikorlargelişen hasta yüzdesi de radyoimmün tayin metodu (ENBREL ile tedavi edilen hastalarda %15'ekarşılık plasebo alan hastalarda %4) ve

Crithidia luciliae

tayini ile (ENBREL ile tedavi edilenhastalarda %3'e karşılık plasebo alan hastalarda sıfır) daha yüksek bulunmuştur. Antikardiyolipinantikorlar geliştiren hastaların oranı da, benzer şekilde, plasebo grubuna kıyasla yüksekbulunmuştur. ENBREL'in uzun dönem kullanımının otoimmün hastalıkların gelişimine etkisibilinmemektedir.

Romatoid faktör pozitif olan romatoid artritli hastalar da dahil, bazı hastalarda lupus benzeri sendrom veya klinik görünüm ve biyopsi sonucu subakut deri lupus veya diskoid lupusu ile uyumludöküntülerle birlikte başka otoantikorların geliştiği nadir advers etkiler bildirilmiştir.

adresi Panskopenive lapJaslik ı-anemi aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : lSHY3ZlAxZlAxZlAxYnUyM0FyZlAx

Pansitopeni ve aplastik anemiye dair pazarlama sonrası raporlar bulunmaktadır ve bunlardan bazısı ölümle sonuçlanmıştır (bkz. bölüm 4.4).

13

İntersitisyel akciğer hastalığı

Etanersept tüm endikasyonlarında gerçekleştirilen kontrollü klinik çalışmalarda, eş zamanlı metotreksat kullanımı olmadan etanersept alan hastalarda interstisyel akciğer hastalığının sıklığı(insidans oranı) %0,06 olmuştur (seyrek sıklıkta). Etanersept ile metotreksatın birlikteuygulamasına izin veren kontrollü klinik çalışmalarda, interstisyel akciğer hastalığının sıklığı(insidans oranı) %0,47 olmuştur (yaygın olmayan sıklıkta). İntersitisyel akciğer hastalığına dair(pnömoni ve pulmoner fibrozis dahil) pazarlama sonrası raporlar bulunmaktadır ve bunlardan bazısıölümle sonuçlanmıştır.

Eş zamanlı ENBREL ve anakinra tedavisi

Erişkin hastalarda, ENBREL'in anakinra ile eşzamanlı olarak uygulandığı çalışmalarda, tek başına ENBREL'e kıyasla daha yüksek bir ciddi enfeksiyon oranı gözlemlenmiş ve hastaların %2'sinde(3/139) nötropeni gelişmiştir (mutlak nötrofil sayısı <1000/mm³). Nötropenik olan bir hastada,hospitalizasyonla düzelen selülit gelişmiştir.

Karaciğer enzimlerinde yükselme

Etanerseptin tüm endikasyonlarında gerçekleştirilen kontrollü klinik çalışmalarının çift kör periyodlarında beraberinde metoreksat olmadan tek başına etanersept alan hastalarda karaciğerenzimlerinde yükselme görülme sıklığı (insidans oranı) %0,54 olmuştur (yaygın olmayan sıklık).Etanersept ile metotreksatın birlikte uygulamasına izin veren kontrollü klinik çalışmaların çift körperiyodlarında karaciğer enzimlerinde yükselme görülme sıklığı (insidans oranı) %4,18 olmuştur(yaygın sıklıkta).

Otoimmün hepatit

Etanerseptin tüm endikasyonlarında gerçekleştirilen kontrollü klinik çalışmalarda, eş zamanlı metotreksat kullanılmadan etanersept alan hastalarda otoimmün hepatit sıklığı (insidans oranı)%0,02 olmuştur (seyrek sıklıkta). Etanersept ile metotreksatın birlikte uygulanmasına izin verenkontrollü klinik çalışmalarda otoimmün hepatit görülme sıklığı (insidans oranı) % 0,24 olmuştur(yaygın olmayan sıklıkta).

Pediyatrik popülasyon:

Jüvenil idiyopatik artriti olan pediyatrik hastalarda istenmeyen etkiler

Jüvenil idiyopatik artriti olan pediyatrik hastalarda görülen advers etkiler genelikle sıklık ve tip olarak yetişkin hastalarda görülenler ile benzerdir. Yetişkinlerle kıyaslandığında görülen farklılıklarve diğer özel durumlar aşağıdaki paragraflarda tartışılmaktadır.

Klinik çalışmalarda 2 yaşından 18 yaşına kadar jüvenil kronik artritli hastalarda görülen enfeksiyon tipleri genellikle hafif ila orta şiddetteydi ve ayaktan tedavi gören pediyatrik popülasyonda sıklıklagözlenen enfeksiyonlar ile benzerdi.

Rapor edilen ciddi yan etkiler, sekeller olmaksızın iyileşen aseptik menenjit belirti ve semptomları olan varisella (bkz bölüm 4.4), apandisit, gastroenterit, depresyon/kişilik bozuklukları, kutanözülser, özefajit/gastrit, A grubu streptokokkal septik şok, Tip I diabetes mellitus ve yumuşak doku ileameliyat sonrası yara enfeksiyonlarını kapsamaktadır.

JİA olan 4-17 yaşlar arasındaki çocuklarda yapılan bir çalışmada, 69 çocuktan 43'ünde (%62) ENBREL aldıkları çalışmanın 3 aylık dönemi sırasında (I. kısım, açık-etiketli) enfeksiyon ortayaçıkmış ve 12-ay süreli açık-etiketli uzatma tedavisini tamamlayan 58 hastada, enfeksiyonlarınşiddeti benzer bulunmuştur. Jüvenil idiyopatik artrit hastalarındaki advers olayların türleri veoranları, romatoid artriti olan erişkin hastalarda ENBREL'le yürütülen çalışmalarda görülenlere

adre_SiSgngfiifiitdvftfiogun^luğ^u^,fnş^idae^ttedirdıfliJfifil„aft^vS^rs_uoTaydu³ı^as^ür^eyleA^ENBRELıaiaft fi? j^üvenil

idiyopatik artrit hastasında, 349 erişkin romatoid artrit hastasına kıyasla daha sık rapor edilmiştir.

14

Bu advers olaylar, baş ağrısı (hastaların %19'unda, 1,7 olay / hasta yılı), bulantı (%9, 1.0 olay / hasta yılı), karın ağrısı (%19, 0.74 olay / hasta yılı) ve kusma ( %13, 0.74 olay / hasta yılı) olmuştur.

JİA hastalarında yapılan klinik çalışmalarda 4 makrofaj aktivasyon sendrom vakası rapor edilmiştir.

Pazarlama sonrası kaynaklardan, ENBREL ile tedavi edilen JIA hastalarında İBH (inflamatuvar barsak hastalığı) ve üveit bildirimleri olmuştur. Bu bulgular çok az sayıda hastada ilacın kesilmesiile kaybolmuş ve tekrar verilmesi ile yeniden ortaya çıkmıştır (positive rechallenge).

Plak psöriazisi olan pediyatrik hastalarda istenmeyen etkiler

4 ile 17 yaşları arasında 211 pediyatrik plak psöriazis hastasında yapılan 48 hafta süreli bir çalışmada raporlanan yan etkiler yetişkin plak psöriazis hastaları için daha önce yapılançalışmalarda görülenler ile benzerdir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlıkmesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi(TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e- posta: [email protected]; tel: 0 800314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Romatoid artritli hastalar ile yapılan klinik çalışmalarda doz-limitleyici toksisiteler saptanmamıştır. Değerlendirilen en yüksek doz seviyesi 32 mg/m² olarak intravenöz uygulanan yükleme dozunutakip eden, haftada iki kez 16 mg/m² subkutan olarak uygulanan dozdur. Bir romatoid artrit hastasıyanlışlıkla kendine, 3 hafta boyunca haftada iki kez subkutan 62 mg ENBREL uygulamış veherhangi bir istenmeyen etkiyle karşılaşmamıştır.

ENBREL'in bilinen bir antidotu yoktur.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

Etanersept, rekombinant DNA teknolojisi ile üretilmiş, insan tümör nekrotize edici faktör reseptör p75 (TNFR2/p75) ve insan IgG1-Fc proteininin birleştirilmesi ile elde edilen bir insan tümörnekrotize edici faktör reseptör p75 -Fc füzyon proteinidir.

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: İmmunosüpresan Tümör nekroz faktörü-alfa (TNF-alfa) İnhibitörleri ATC kodu: L04AB01

Etki mekanizması:

Romatoid artritte ve ankilozan spondilitte eklem patolojisi ve psöriazis vulgaris'te deri patolojisi, büyük oranda TNF tarafından kontrol edilen pro-inflamatuvar moleküller aracılığıyla düzenlenir.Etanersept etkisini, TNF'nin hücre yüzeyindeki TNFR'lere bağlanmasını kompetitif olarak inhibeederek, biyolojik aktivitelerini yok edip, TNF'e bağlı gelişen hücresel yanıtlarını önleyerekgöstermektedir. Ayrıca etanersept, TNF'nin düzenlediği veya diğer moleküllerin (örneğin,sitokinler, adhezyon molekülleri veya proteinazlar) kontrol ettiği biyolojik yanıtları dadeğiştirebilmektedir.

Farmakodinamik etkiler:

BubeiTümöranekrotize edicifaktöFa^TNF^trJ'oraataidartrâteıbsğliminflıamasyonda.tdominantisitakia işlevini

adre_Sigörüf^ntr<TNF^bildüzey!brindeki^imytfkselme^dırp§öfiatfk ^dartrffi hastaların ^A§inovyâiirınâa^)F5ve^Axpsöriatik

plaklarında ankilozan spondilitli hastaların sinovyal dokularında ve serumlarında da bulunmuştur.

15

Psöriazis plaklarında, psöriatik lezyon görülmeyen derideki seviyelerle kıyaslandığında T-hücreleri de dahil inflamatuvar hücrelerin infiltrasyonu, psöriatik lezyonlarda TNF seviyelerininyükselmesine sebep olur.

ENBREL TNF'in kompetitif inhibitörü olarak hücre yüzeyi reseptörlerine bağlanmasını engeller ve biyolojik aktivitesini önler.

TNF ve lenfotoksin iki ayrı hücre yüzeyi reseptörlerine bağlanan pro-inflamatuvar sitokinlerdir : 55 kilodalton (p55) ve 75 kilodalton (p75) tümör nekrotize edici faktör reseptörleri (TNFR). İki TNFRde, doğal olarak membrana bağlı ve çözünen formdadır.

TNF ve lenfotoksin çoğunlukla homotrimer yapıda bulunurlar ve biyolojik aktiviteleri hücre yüzeyindeki TNFR'lere çapraz bağlanmalarına bağlıdır. Etanersept gibi çözülen dimerikreseptörler, monomerik reseptörlere kıyasla TNF'ye daha yüksek bir afinite gösterirler ve TNF'ninkendi hücresel reseptörlerine bağlanmasının oldukça güçlü yarışmalı inhibitörleridir. Bunlarailaveten, dimerik reseptör yapısında immunoglobulinlerin Fc bölgesinin füzyon yapılar olarakkullanılması, etanersept'in serum yarılanma ömrünü uzatmaktadır.

Bu bölümde; romatoid artriti olan yetişkinlerdeki dört randomize kontrollü çalışmanın, psöriatik artriti olan yetişkinlerdeki bir çalışmanın, ankilozan spondiliti olan yetişkinlerdeki bir çalışmanın,non-radyografik aksiyel spondiloartriti olan yetişkinlerdeki bir çalışmanın, plak psöriazisi olanyetişkinlerdeki dört çalışmanın, JİA ile ilgili üç çalışmanın ve plak psöriazis olan pediatrikhastalardaki bir çalışmanın verileri sunulmaktadır.

Romatoid artritli yetişkin hastalar

ENBREL'in etkililiği randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir çalışmada değerlendirilmiştir. Bu çalışmada, en az bir ancak en fazla dört hastalık modifiye edici antiromatizmal ilaçla (DMARD'lar)tedavisi başarısız olmuş aktif romatoid artrit olan 234 yetişkin hasta değerlendirilmiştir. 6 ardışık ayboyunca haftada iki kez subkutan olarak 10 mg veya 25 mg ENBREL veya plasebo uygulanmıştır.Bu kontrollü çalışmanın bulguları, Amerikan Romatoloji Koleji (ACR) yanıt kriterleri kullanılarakromatoid artritteki yüzde iyileşme olarak ifade edilmiştir.

ENBREL ile tedavi edilen hastalarda 3. ve 6. ayda ACR 20 ve 50 yanıtları, plasebo uygulanan hastalardan daha yüksek olmuştur (ACR 20: 3. ve 6. ayda sırasıyla ENBREL %62 ve %59, plasebo%23 ve %11; ACR 50: 3. ve 6. ayda sırasıyla ENBREL %41 ve %40, plasebo %8 ve %5; ACR 20ve ACR 50 yanıtları için tüm zaman noktalarında plaseboya karşı ENBREL p<0,01).

ENBREL alan olguların yaklaşık %15'i 3. ayda ve 6. ayda ACR 70 yanıtı elde ederken, bu oran plasebo kolunda %5'ten düşük olmuştur. ENBREL alan hastalarda klinik yanıtlar genellikle tedavibaşlangıcından 1 - 2 hafta sonra görülür ve nerdeyse 3. ayda hep yanıt alınır. Doz yanıt orantısallığıgörülmüştür; 10 mg ile sağlanan etkililik, plasebo ile 25 mg arasındadır. ENBREL, hem ACRkriterlerinde hem de sabah katılığı gibi ACR yanıt kriterlerine dahil edilmeyen diğer romatoid artrithastalığı aktivite ölçümlerinde plasebodan anlamlı şekilde daha iyi bulunmuştur. Çalışma boyunca3 ayda bir fonksiyon kaybı, aktiflik, ruhsal sağlık, genel sağlık durumu ve artritle ilişkili sağlıkdurumu alt alanlarını içeren bir Sağlık Değerlendirme Anketi (HAQ) uygulanmıştır. Kontrollerekıyasla ENBREL alan hastalarda 3. ve 6. ayda tüm HAQ değerleri iyileşmiştir.

ENBREL'in sonlandırılması ardından artrit semptomları genellikle bir ay içinde geri dönmüştür. Açık etiketli çalışmaların sonuçları temelinde, 24 aya kadar tedaviye ara verilip ardından ENBRELtedavisine tekrar başlanması, tedaviye ara verilmeden ENBREL alan hastalarınkine benzeryanıtlarla sonuçlanmıştır. Açık etiketli uzatma çalışmalarında, hastalar ara vermeden ENBRELaldıklarında 10 yıla kadar devam eden sürekli yanıtlar görülmüştür.

adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : 1SHY3Z1 AxZl AxZl AxYnUyM0FyZlAx

16

Aktif romatoid artrit olan (hastalık süresi <3 yıl), daha önce hiç metotreksat tedavisi almamış 632 yetişkin hastada, primer sonlanım noktası olarak körleştirilmiş radyografik değerlendirmelerinkullanıldığı randomize, aktif kontrollü bir çalışmada ENBREL'in etkililiği metotreksat ilekarşılaştırılmıştır. 24 aya kadar haftada iki kez subkutan (SC) yolla 10 mg veya 25 mg dozlardaENBREL uygulanmıştır. Metotreksat dozları, çalışmanın ilk 8 haftasında 7,5 mg/haftadan 20mg/haftaya arttırılmış ve 24 aya kadar devam etmiştir. ENBREL 25 mg ile 2 hafta içindeki etkibaşlangıcı dahil klinik iyileşme, önceki çalışmalarda görülene benzer olmuş ve 24 aya kadar devametmiştir. Hastalar, başlangıçta 1,4 ila 1,5 HAQ skorları ile orta derecede engelli idi. ENBREL 25mg tedavisi 12 ayda belirgin iyileşme sağlamış, hastaların yaklaşık %44'ü normal bir HAQ skorunaulaşmıştır (0,5'ten düşük). Bu fayda çalışmanın 2. yılında devam etmiştir.

Bu çalışmada, yapısal eklem hasarı radyografik olarak değerlendirilmiş ve bileşenleri erozyon skoru ve eklem aralığında daralma (JSN) olan Total Sharp Skoru (TSS)'nda değişiklik olarak ifadeedilmiştir. El/bilek ve ayak radyografileri başlangıçta, 6., 12. ve 24. aylarda değerlendirilmiştir. 10mg ENBREL dozu, 25 mg doza kıyasla yapısal hasar üzerinde tutarlı şekilde daha az etkigöstermiştir. ENBREL 25 mg hem 12 hem de 24 ayda erozyon skorları açısından metotreksata göreanlamlı olarak üstün olmuştur. Metotreksat ve ENBREL 25 mg arasında TSS ve JSN'dekifarklılıklar istatistiksel olarak anlamlı bulunmamıştır. Sonuçlar aşağıdaki şekilde gösterilmektedir.

Radyografik Progresyon: <3 Yıl Süreyle RA olan Hastalarda ENBREL ile Metotreksatın Karşılaştırılması

? MI X

ı ıEntırol 25 mg

'P <0105

Başka bir aktif kontrollü, çift kör, randomize çalışmada; 6 ay ila 20 yıl süreyle (medyan 5 yıl) aktif romatoid artriti olan, metotreksat dışında en az 1 DMARD'a yeterli yanıt vermeyen 682 yetişkinhastada tek başına ENBREL (haftada iki kez 25 mg), tek başına metotreksat (haftada bir kez 7,5 ila20 mg, medyan doz 20 mg) ve eş zamanlı başlanan ENBREL ile metotreksat kombinasyonununklinik etkililik, güvenlilik ve radyografik progresyona etkisi karşılaştırılmıştır.

Metotreksat ile kombinasyon halinde ENBREL tedavisi alan gruptaki hastalarda hem 24. hem de 52. haftalarda ACR 20, ACR 50, ACR 70 yanıtları ve DAS ile HAQ skorlarındaki iyileşme her birmonoterapi grubundaki hastalardan anlamlı şekilde daha yüksek olmuştur (bulgular aşağıdakitabloda gösterilmiştir). ENBREL monoterapisine ve metotreksat monoterapisine kıyaslametotreksatla kombinasyon halinde ENBREL için belirgin avantajlar 24 ay sonra da gözlenmiştir.

17

12 Ayda Klinik Etkililik Bulguları: 6 Ay ila 20 Yıl Süreyle RA Olan Hastalarda ENBREL, Metotreksat ve Metotreksatla Kombinasyon Halinde ENBREL'in Karşılaştırılması
Sonlanım noktası	Metotreksat (n = 228)	ENBREL (n = 223)	ENBREL + Metotreksat (n = 231)
ACR Yanıtları a
ACR 20	%58,8	%65,5	%74,5t'°
ACR 50	%36,4	%43,0	%63,2t'°
ACR 70	%16,7	%22,0	%39,8t'°
DAS
Başlangıç skorub	5,5	5,7	5,5
52. Hafta skorub	3,0	3,0	2,3t'°
Remisyonc	%14	%18	%37t,°
HAQ
Başlangıç	1,7	1,7	1,8
52. Hafta	ı,ı	1,0	0 ,8t'°
a: Çalışmada 12 ayı tamamlamayan hastalar yanıt vermeyenler olarak kabul edilmiştir. b: Hastalık Aktivite Skoru (DAS) için değerler ortalamadır.c: Remisyon, DAS <1,6 olarak tanımlanmıştır. İkili karşılaştırma p-değerleri: t = ENBREL + metotreksat ile metotreksat karşılaştırması için p<0,05 ve O = ENBREL + metotreksat ile ENBREL karşılaştırması için p < 0,05.

12 aydaki radyografik progresyon metotreksat grubundakine göre ENBREL grubunda anlamlı şekilde daha az olmuş, kombinasyon ise radyografik progresyonu yavaşlatmada her ikimonoterapiden anlamlı şekilde daha iyi bulunmuştur (aşağıdaki şekle bakınız).

Radyografik Progresyon: 6 Ay ila 20 Yıl Süreyle RA Olan Hastalarda ENBREL ,

Metotreksat ve Metotreksatla Kombinasyon Halinde ENBREL'in Karşılaştırılması (12 Aylık Bulgular)

İkili karşılaştırma p-değerleri: * = ENBREL ile metotreksat karşılaştırması için p<0,05, t = ENBREL + metotreksat ile metotreksat karşılaştırması için p<0,05 ve O =

ENBREL isin/a<°c⁰5ov .tr/Basvuru/EImza/Kontrol

adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : 1SHY3Z1 AxZl AxZl AxYnUyMOFyZlAx

18

ENBREL monoterapisine ve metotreksat monoterapisine kıyasla metotreksatla kombinasyon halinde ENBREL için anlamlı avantajlar 24 ay sonra da gözlenmiştir. Benzer şekilde, metotreksatmonoterapisine kıyasla ENBREL monoterapisi için belirgin avantajlar 24 ay sonra da gözlenmiştir.

Herhangi bir nedenle çalışmadan ayrılan tüm hastaların progresyon gösterdiği kabul edilen bir analizde, metotreksatla kombinasyon halinde ENBREL grubunda 24 ayda progresyon olmayan(TSS değişimi <0,5) hastaların oranı, tek başına ENBREL ve tek başına metotreksat gruplarınakıyasla daha yüksek olmuştur (sırasıyla %62, %50 ve %36; p<0,05). Tek başına ENBREL ve tekbaşına metotreksat arasındaki fark da anlamlı olmuştur (p<0,05). Çalışmada 24 aylık tedaviyitamamlayıp progresyon görülmeyen hastaların oranları sırasıyla %78, %70 ve %61 bulunmuştur.

Aktif romatoid artritli 420 hasta ile gerçekleştirilen çift kör, plasebo kontrollü bir çalışmada haftada bir kez uygulanan ENBREL 50 mg'ın (iki adet 25 mg SC enjeksiyon) güvenliliği ve etkililiğideğerlendirilmiştir. Bu çalışmada 53 hasta plasebo, 214 hasta haftada bir kez ENBREL 50 mg ve153 hasta haftada iki kez ENBREL 25 mg almıştır. Her iki ENBREL tedavi rejiminin güvenlilik veetkililik profilleri 8. haftada RA'nın belirti ve semptomları açısından benzer bulunmuştur; 16.haftada, iki ENBREL uygulaması arasında fark gözlenmemiştir. Tek doz 50 mg/ml ENBRELenjeksiyonu aynı anda iki adet 25 mg/ml enjeksiyon ile biyoeşdeğer bulunmuştur.

16. hafta verisi her iki tedavi rejimi arasında non-inferiorite göstermemiştir.

Psöriatik artritli yetişkin hastalar

ENBREL'in etkililiği psöriatik artrit olan 205 hastada yapılan randomize, çift-kör, plasebo kontrollü bir çalışmada değerlendirilmiştir. Hastalar 18-70 yaşları arasındadır ve aktif psöriatikartritin (>3 şişmiş eklem ve >3 hassas eklem) şu formlarından en az birine sahiptirler: (1) distalinterfalangeal (DIP) tutulum; (2) poliartiküler artrit (romatoid nodül yokluğu ve psöriazis varlığı);(3) mutilan artrit; (4) asimetrik psöriatik artrit veya (5) spondilit benzeri ankiloz. Hastalarda ayrıca,çapı>2 cm hedef lezyon olarak nitelenen plak psöriazis bulunmaktaydı. Hastalar daha önce NSAİİ(%86), DMARD (%80) ve kortikosteroid (%24) tedavileri almıştır. Halihazırda metotreksat tedavisialan hastalar (>2 ay boyunca stabil) <25 mg/hafta sabit dozda metotreksat tedavisine devamedebildiler. 6 ay boyunca haftada iki defa SC olarak 25 mg ENBREL (romatoid artritli hastalardakidoz belirleme çalışmaları temelinde) ya da plasebo uygulanmıştır. Çift kör çalışma sonunda hastalartoplam 2 yıl süren açık etiketli uzatma çalışmasına girebilmiştir.

Klinik yanıtlar ACR 20, 50 ve 70 yanıtı elde eden hastaların yüzdesi ve Psöriatik Artrit Yanıt Kriterlerinde (PsARC) iyileşme olan hastaların oranı şeklinde ifade edilmiştir. Sonuçlar aşağıdakitabloda özetlenmiştir.

adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : 1SHY3Z1 AxZl AxZl AxYnUyMOFyZlAx

19

ENBREL alan psöriatik artritli hastalar arasında, klinik yanıtlar ilk ziyaret zamanında (4 hafta) belirgin olmuş ve 6 ay tedavi boyunca korunmuştur. ENBREL, hastalık aktivitesinin tüm ölçümleriaçısından plaseboya göre anlamlı şekilde daha iyi olmuş (p<0,001) ve yanıtlar eş zamanlımetotreksat tedavisi olsun veya olmasın, benzer bulunmuştur. Psöriatik artrit olan hastalarda yaşamkalitesi, HAQ fonksiyon kaybı indeksi kullanılarak tüm zaman noktalarında değerlendirilmiştir.Fonksiyon kaybı indeksi skoru, plaseboya göre, ENBREL ile tedavi uygulanan psöriatik artritlihastalarda tüm zaman noktalarında anlamlı şekilde daha fazla düzelmiştir (p<0,001).

Psöriatik artrit çalışmasında radyografik değişimler değerlendirilmiştir. Başlangıçta ve 6., 12. ve 24. ayda el ve bileklerin radyografileri alınmıştır. 12. aydaki modifiye TSS aşağıdaki tablodasunulmaktadır. Herhangi bir nedenle çalışmadan ayrılan tüm hastaların progresyon gösterdiği kabuledilen bir analizde, ENBREL grubunda 12 ayda progresyon olmayan (TSS değişimi <0,5) hastalarınoranı plasebo grubuna kıyasla daha yüksek olmuştur (sırasıyla %73 ve %47; p<0,001). ENBREL'inradyografik progresyon üzerindeki etkisi, ikinci yıl boyunca tedaviye devam eden hastalardakorunmuştur. Poliartiküler simetrik eklem tutulumu olan hastalarda periferik eklem hasarındayavaşlama gözlenmiştir.

Toplam Sharp Skorunda Başlangıca Göre Ortalama (SE) Yıllık		Değişim
	Plasebo	Etanersept
Süre	(n=104)	(n=101)
12 Ay	1,00 (0,29)	-0,03 (0,09)a
SE = standart hata
a: p=0,0001

ENBREL tedavisi, çift kör dönem boyunca fiziksel fonksiyonda iyileşme sağlamış ve bu yarar 2 yıla kadar süren uzun dönem tedavi boyunca korunmuştur.

Arfkiiozan^spondJlit¹ be^M^e mtı&n ^latifeⁱⁿaftrit^ıJ^ıpsöw^lat^ ar

inden kontrol edılemlır. Güvenli eleKtronık imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu :

hastanın incelenmesi nedeniyle ENBREL'in etkililiği konusund;

20

Psöriatik artritli hastalarda haftada bir 50 mg doz kullanılan bir çalışma yapılmamıştır. Bu hasta popülasyonunda haftada bir doz için etkililik kanıtı, ankilozan spondilit olan hastalarda yapılançalışmaların verilerine dayanmaktadır.

Ankilozan spondilitli yetişkin hastalar

ENBREL'in etkililiği haftada iki kez 25 mg ENBREL ile plasebonun karşılaştırıldığı 3 randomize, çift kör çalışmada değerlendirilmiştir. Toplam 401 hasta yer almış, bu hastaların 203'ü ENBRELile tedavi edilmiştir. Bu çalışmalardan en büyüğünde (n=277) 18-70 yaşlarında aktif ankilozanspondiliti olan hastalar değerlendirilmiştir. Aktif AS; ortalama sabah katılığı süresi ve şiddeti içingörsel analog ölçeği (VAS) skorunun >30 olması ile birlikte aşağıdaki 3 parametreden en az ikisiiçin VAS skorlarının >30 olması şeklinde tanımlanmıştır: hasta global değerlendirmesi, gece vetoplam sırt ağrısı için ortalama VAS skorları ve Bath Ankilozan Spondilit Fonksiyonel İndeksinde(BASFI) 10 sorunun ortalaması. DMARD, NSAİİ veya kortikosteroid alan hastalar bu ilaçlarastabil dozlarda devam edebilmiştir. Omurgası tamamıyla ankiloze olmuş hastalar çalışma dışıbırakılmıştır. 138 hastaya 6 ay boyunca haftada iki defa subkutan olarak 25 mg ENBREL(romatoid artrit olan hastalarda doz belirleme çalışmaları temelinde) veya plasebo uygulanmıştır.

Etkililiğin primer ölçütü (ASAS 20), 4 ASAS kriterinin (hasta global değerlendirmesi, sırt ağrısı, BASFI ve inflamasyon) en az 3'ünde >%20 iyileşme olması ve diğer kriterde kötüleşmeolmamasıdır. ASAS 50 ve 70 yanıtlarında da sırasıyla %50 ve %70 iyileşme olması şeklinde aynıkriterler kullanılmıştır.

Plaseboya kıyasla, ENBREL ile tedavi ASAS 20, ASAS 50 ve ASAS 70'te, tedavi başlangıcını izleyen 2 hafta kadar erken dönemde iyileşme ile sonuçlanmıştır.

Plasebo Kontrollü Bir Çalışmaı	a Ankilozan Spondiliti Olan Hastaların Yanıtları
	Hastaların Yüzdesi
Ankilozan Spondilit Yanıtı	Plasebo	ENBREL
	N=139	N=138
ASAS 20
2 hafta	22	46a
3 ay	27	60a
6 ay	23	58a
ASAS 50
2 hafta	7	24a
3 ay	13	45a
6 ay	10	42a
ASAS 70
2 hafta	2	12b
3 ay	7	""29
6 ay	5	99
a: p<0,001, ENBREL vs plasebo
b: p=0,002, ENBREL vs plasebo

ENBREL alan ankilozan spondilitli hastalar arasında, klinik yanıtlar ilk vizit zamanında (2 hafta) belirgin olmuş ve tedavinin 6 ayı boyunca korunmuştur. Yanıtlar, başlangıçta ek tedavi alan veyaalmayan hastalarda benzer olmuştur.

Ankilozan spondilitle ilgili daha küçük 2 çalışmada benzer bulgular elde edilmiştir.

Dördüncü çalışma olan, aktif ankilozan spondilitli 356 hastayla yapılan çift kör, plasebo kontrollü Bube^İB oçalşmadapnfoftadanubir_yuıygula»an50akmgiaEN;B'RELmil®ttıha&adaL gbkir/kezınuygulananı 25 mg

^adresiENBREt^din^bigü^<venliliği^trve ⁱetKin^ıliğia5kaf^şflaşt^mf^^Haftada^Hbif ^

025

mg

rejimlerin güvenlilik ve etkililik profilleri benzer olmuştur.

21

Non-radyografik aksiyel spondiloartritli yetişkinler

Non-radyografik aksiyel spondiloartritli (nr-AxSpA) hastalarda ENBREL'in etkililiği; 12 haftalık, randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir çalışmada değerlendirilmiştir. Çalışmada aksiyelspondiloartritin ASAS sınıflandırma kriterlerini karşılayan ancak AS için modifiye New Yorkkriterlerini karşılamayan 215 yetişkin (modifiye ITT - intent to treat) nr-AxSpA (18-49 yaş) hastasıdeğerlendirildi. Hastaların ayrıca iki veya daha fazla NSAİİ'a yetersiz yanıtı veya intoleransıolması gerekliydi. Çift-kör periyod sırasında hastalar 12 hafta boyunca haftada bir kez ENBREL 50mg veya plasebo aldılar. Primer etkililik ölçütü (ASAS 40); dört ASAS kriterinden en az üçünde%40'lık bir iyileşme ve kalan bir kriterde de kötüleşme olmamasıydı. Çift-kör periyodu; tümhastaların ek 92 haftaya kadar haftalık 50 mg ENBREL aldıkları bir açık etiketli dönem takipetmiştir. Başlangıçta ve 12. ve 104. haftada inflamasyonu değerlendirmek için sakroiliak eklem veomurganın MRI sonuçları incelenmiştir.

ENBREL ile tedavi, plasebo ile karşılaştırıldığında ASAS 40, ASAS 20 ve ASAS 5/6'da istatistiksel olarak anlamlı iyileşme ile sonuçlanmıştır. Ayrıca ASAS kısmi remisyon ve BASDAI50 için de belirgin iyileşme gözlenmiştir. 12. hafta sonuçları aşağıdaki tabloda gösterilmiştir.

Plasebo kontrollü nr-AxSpA çalışmasında etkililik cevabı: Sonlanım noktalarına ulaşan hastaların yüzdesi _

12. haftada çift-kör klinik Plasebo ENBREL yanıtlar N=106 ila 109* N=103 ila 105* ASAS**40 15,7 32,4b ASAS 20 36,1 52,4c ASAS 5/6 10,4 33,0a ASAS kısmi remisyon 11,9 24,8c BASDAI***50 23,9 43,8b

*Bazı hastalar tüm sonlanım noktaları için tam veri sağlamamıştır.

**ASAS = Uluslararası Spondiloartrit Değerlendirme Topluluğu *** BASDAI = Bath Ankilozan Spondilit Hastalık Aktivite İndeksia: p<0,001, b:<0,01 ve c:<0,05, sırasıyla ENBREL ile plasebo arasında

12. haftada ENBREL alan hastalarda sakroiliak eklem için MRI ile ölçülen SPARCC (Kanada Spondiloartrit Araştırma Konsorsiyumu) skorunda istatistiksel olarak anlamlı bir iyileşme olmuştur.Başlangıca göre uyarlanmış ortalama değişim, ENBREL ile tedavi edilen hastalarda 3,8 (n=95),plasebo ile tedavi edilen hastalarda 0,8 (n=105) olmuştur (p<0,001). 104. haftada ENBREL iletedavi edilen tüm hastalar için MRI ile ölçülen SPARCC skorunda başlangıca göre ortalamadeğişiklik sakroiliak eklem için 4,64 (n=153) ve omurga için 1,40 (n=154) olmuştur.

ENBREL; BASFI (Bath Ankilozan Spondilit Fonksiyonel İndeksi), EuroQol 5D Genel Sağlık Durumu Skoru ve SF-36 Fiziksel Bileşen Skorunu da içeren sağlıkla ilişkili yaşam kalitesi vefiziksel fonksiyon değerlendirmelerinin çoğunda plasebo ile karşılaştırıldığında başlangıçtan 12.haftaya kadar istatistiksel olarak anlamlı derecede daha yüksek iyileşme göstermiştir.

ENBREL alan nr-AxSpA hastaları arasında klinik yanıtlar; ilk ziyaret (2 hafta) sırasında belirgindir ve 2 yıllık tedavi boyunca devam etmiştir. Sağlıkla ilişkili yaşam kalitesi ve fiziksel fonksiyondagelişme de 2 yıllık tedavi boyunca devam etmiştir. 2 yıllık veriler herhangi bir yeni güvenlilikbulgusu göstermemiştir. 104. haftada 8 hasta aksiyal spondiloartropatiyi işaret eden modifiye NewYork kriterlerine göre spinal X-ray'de bilateral Kademe 2 skoruna ilerlemiştir.

Plakpsöriazisli yetişkin hastalar

BU BEHG&F PTIPÜ&SYOÂDA "©DAVYECYANTCVTERMEYF H"

^aıha&tal&füny_etestz' ^syaftıi°omas»¥l&^InfP^/A®I<50 veya

adres imlet) kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ilbayındır, OpKümatun .doğrulama kodu : 1SHY3Z1 AxZ!.AxZ.l AxYnUvM0FyZlAx .

PGA iyiden az) veya tedavi alırken hastalığın

K

ötüleşmesiyle ve üç majör sistemik tedavinin en az her biriyle yanıt değerlendirilecek kadar uzun süre yeterli doz uygulanan hastalar ile tanımlanır.

22

Orta ila şiddetli psöriazis olan (diğer sistemik tedavilere yanıt veren) hastalarda diğer sistemik tedavilere karşı ENBREL'in etkililiği, doğrudan karşılaştırmalı çalışmalarda değerlendirilmemiştir.Bunun yerine, ENBREL'in güvenliliği ve etkililiği randomize, çift kör, plasebo kontrollü dörtçalışmada değerlendirilmiştir. Bu dört çalışmanın tümünde primer etkililik sonlanım noktası, hertedavi grubunda 12 haftada PASI 75 (yani Psöriazis Alan ve Şiddet İndeksi skorunda başlangıcagöre en az %75 iyileşme) yanıtına ulaşan hastaların oranı olmuştur.

1. Çalışma, vücut yüzeyi alanının >%10'unu kapsayan aktif ancak klinik açıdan stabil plakpsöriazisi olan >18 yaşındaki hastalarda yapılan bir Faz 2 çalışmadır. 112 hasta, 24 hafta boyuncahaftada iki kez 25 mg ENBREL (n=57) veya plasebo (n=55) almak üzere randomize edilmiştir.

2. Çalışmada, 1. çalışmayla aynı dahil etme kriterleri kullanılarak ve tarama sırasında minimumPASI skorunun 10 olması kriteri eklenerek, kronik plak psöriazisi olan 652 hastadeğerlendirilmiştir. ENBREL, 6 ardışık ay boyunca haftada bir 25 mg, haftada iki 25 mg veyahaftada iki 50 mg dozlarda uygulanmıştır. Çift kör tedavi döneminin ilk 12 haftası boyunca hastalarplasebo veya yukarıdaki üç ENBREL dozundan birini almıştır. 12 haftalık tedaviden sonra plasebogrubundaki hastalar körleştirilmiş ENBREL tedavisine (haftada iki kez 25 mg) başlamıştır; aktiftedavi gruplarındaki hastalar ise başlangıçta randomize edilen dozla 24. haftaya kadar devametmiştir.

3. Çalışmada 583 hasta değerlendirilmiş ve 2. çalışmayla aynı dahil etme kriterleri kullanılmıştır.Bu çalışmadaki hastalar 12 hafta boyunca haftada iki kez 25 mg veya 50 mg ENBREL veya plaseboalmıştır ve ardından tüm hastalar ilave 24 hafta boyunca haftada iki kez açık etiketli 25 mgENBREL almıştır.

4. Çalışmada 142 hasta değerlendirilmiş, 2. ve 3. çalışmayla aynı dahil etme kriterleri kullanılmıştır.Bu çalışmadaki hastalar 12 hafta boyunca haftada bir kez 50 mg ENBREL veya plasebo almıştır veardından tüm hastalar ilave 12 hafta boyunca haftada bir kez açık etiketli 50 mg ENBREL almıştır.

1. Çalışmada, plasebo verilen gruba (%2) kıyasla ENBREL tedavisi uygulanan grupta (%30)anlamlı şekilde daha yüksek oranda hasta 12. haftada PASI 75 yanıtı elde etmiştir (p<0,0001). 24.haftada, ENBREL tedavi grubundaki hastaların %56'sı PASI 75 yanıtına ulaşırken, plasebouygulanan hastalarda bu oran %5 olmuştur. 2., 3. ve 4. çalışmaların önemli bulguları aşağıdagösterilmiştir.

2., 3. ve 4. Çalışmalarda Psöriazisli Hastaların Yanıtları

Yanıt (%) 2. Çalışma 3. Çalışma 4. Çalışma Plasebo ENBREL Plasebo ENBREL Plasebo ENBREL 25 mg BIW 50 mg BIW 25 mg BIW 50 mg BIW 25 mg QW 50 mg QW n = 166 12 hafta n = 162 12 hafta n = 162 24 haftaa n = 164 12 hafta n = 164 24 haftaa n = 193 12 hafta n = 196 12 hafta n = 196 12 hafta n = 46 12 hafta n = 96 12 hafta n = 90 24 haftaa PASI 50 14 58* 70 74* 77 9 64* 77* 9 69* 83 PASI 75 4 34* 44 49* 59 3 34* 49* 2 38* 71 DSGAb, temiz veyaneredeysetemiz 5 34* 39 49* 55 4 39* 57* 4 39* 64

*p <0,0001, plaseboya kıyasla a. 2. ve 4. çalışmalarda, başlangıçtaki plasebo grubunun 13. haftadan 24. haftaya kadar haftada bir kez ENBREL 25 mgBIW veya 50 mg almaya başlaması nedeniyle 24. haftada plaseboyla istatistiksel karşılaştırma yapılmamıştır. b. Dermatolog Statik Global Değerlendirmesi. Temiz veya neredeyse temiz, 0 ila 5 değerli bir ölçekte 0 veya 1 olarak Bu bttanİfmanfflfcŞfclvtrorıık İmza Kanunu uyarınca elektronik olarak imzalanmıştır. Doküman http://ebs.titck.gov.tr/Basvuru/EImza/Kontrol adre s inden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokumanın doğrulama kodu : İSHY3Zİ AxZİ AxZİ AxYnUyMuFyZİAx adre s inden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokumanın doğrulama kodu : İSHY3Zİ AxZİ AxZİ AxYnUyMuFyZİAx

23

ENBREL alan plak psöriazisli hastalar arasında, plaseboya göre anlamlı yanıtlar ilk vizit zamanında (2 hafta) belirgin olmuş ve 24 haftalık tedavi boyunca korunmuştur.

2. Çalışma, en az %50 PASI yanıtına ulaşan hastaların 24. haftada tedavi kesildikten sonra dagözlendiği ilaçsız bir dönem içermiştir. Hastalar, rebound oluşumu (PASI başlangıcın >%150'si) venükse (başlangıç ve 24. hafta arasında elde edilen iyileşmenin en az yarısının kaybı olaraktanımlanmıştır) kadar geçen süre açısından tedavisiz dönemde gözlenmiştir. İlaçsız dönemsırasında, hastalık nüksüne kadar geçen medyan süre 3 ay olmak üzere, psöriazis semptomlarıaşamalı olarak tekrar belirmiştir. Hastalık rebound alevlenmesi ve psöriazis ile ilişkili ciddi adversolaylar gözlenmemiştir. Başlangıçta tedaviye yanıt veren hastalarda ENBREL ile tekrar tedavininyararını destekleyen kanıtlar vardır.

3. Çalışmada, başlangıçta haftada iki kez 50 mg'ye randomize edilen ve 12. haftada ENBREL dozuhaftada iki kez 25 mg'ye azaltılan hastaların büyük bölümü (%77), 36. haftaya kadar PASI 75yanıtını korumuştur. Çalışma boyunca haftada iki kez 25 mg alan hastaların PASI 75 yanıtı 12. ve36. haftalar arasında iyileşmeyi sürdürmüştür.

4. Çalışmada, ENBREL tedavisi uygulanan grupta 12. haftada PASI 75 olan hastaların oranı (%38),plasebo uygulanan gruptan (%2) daha yüksek olmuştur (p<0,0001). Çalışma boyunca haftada birkez 50 mg alan hastalarda etkililik yanıtları artmayı sürdürmüş, 24. haftada hastaların %71'i PASI75 yanıtına ulaşmıştır.

ENBREL'in kesintisiz verildiği uzun dönem (34 ay) açık etiketli çalışmalarda, klinik yanıtlar korunmuş ve güvenlilik kısa dönem çalışmalarla benzer olmuştur.

Klinik çalışma verilerinin bir analizi, klinisyenlere en uygun doz seçeneğinin (aralıklı veya sürekli) belirlenmesinde yardımcı olacak, hastalığa ilişkin bir başlangıç özelliği ortaya koymamıştır. Sonuçolarak, aralıklı veya sürekli tedavi uygulama tercihi, hekimin kararına ve hastanın bireyselihtiyaçlarına dayalı olmalıdır.

ENBREL 'e karşı antikorlar

Etanersept'e karşı antikorlar, etanersept ile tedavi uygulanan bazı olguların serumunda saptanmıştır.

Bu antikorların tümü non-nötralizandır ve genellikle geçicidir. Antikor gelişimi ve klinik yanıt veya advers olaylar arasında ilişki görünmemektedir.

Klinik çalışmalarda onaylanmış etanersept dozlarıyla 12 aya kadar tedavi uygulanan olgularda anti-etanersept antikorlarının kümülatif oranları; romatoid artritli olguların yaklaşık %6'sı, psöriatik artritli olguların %7,5'i, ankilozan spondilitli olguların %2'si, psöriazisli olguların %7'si, pediyatrikpsöriazisli olguların %9,7'si ve jüvenil idiyopatik artritli olguların %4,8'i şeklinde bulunmuştur.

Uzun dönem çalışmalarda (3,5 yıla kadar) etanersepte karşı antikor gelişen olguların oranı, beklendiği üzere zaman içinde artmaktadır. Bununla birlikte, her değerlendirme noktasındasaptanan antikorların insidansı, geçici yapıları nedeniyle, tipik şekilde romatoid artrit olgularının vepsöriazis olgularının %7'sinden azı şeklindedir.

Hastaların 96 hafta boyunca haftada iki kez 50 mg aldığı bir uzun dönem psöriazis çalışmasında, her değerlendirme noktasında gözlenen antikorların insidansı yaklaşık %9 olmuştur.

Pediyatrik popülasyon

Bu beJt^O'M s^pedff^arİıkk^hı^asi^alâ^rnu uyarınca elektronik olarak imzalanmıştır. Doküman http://ebs.titck.gov.tr/Basvuru/EImza/Kontrol

adresigNBREEL^ai#ⁱg^ıuve«Hifğf^tve^iletkiⁱlöi^ıği^e, farklPj>üvenii tidiyopâ&fe artriftbkşlâfrğış fpoliartrit,

oligoartrit, sistemik başlangıçlı) poliartiküler jüvenil idiyopatik artrit hastası 69 çocukta yapılan iki

24

bölümlü bir çalışmada değerlendirilmiştir. 4 ila 17 yaşları arasında, metotreksata refrakter ya da toleransı olmayan, orta ila şiddetli aktif poliartiküler jüvenil idiyopatik artrit hastaları dahil edilmiş;hastalar sabit dozda non-steroid anti-inflamatuvar ilaç ve/veya prednizon (<0,2 mg/kg/gün veyamaksimum 10 mg) almaya devam etmiştir. Birinci bölümde bütün hastalar haftada iki defasubkutan olarak 0,4 mg/kg (tek dozda maksimum 25 mg) ENBREL almıştır. İkinci bölümde 90.günde klinik yanıtı olan hastalar ENBREL'de devam etmeye ya da dört ay boyunca plasebotedavisine randomize edilmiş ve hastalık alevlenmesi için değerlendirilmiştir. Yanıtlar; aktif eklemsayısı, hareket kısıtlanması, hekim ve hasta/ebeveyn global değerlendirmeleri, fonksiyoneldeğerlendirme ve eritrosit sedimantasyon hızı (ESR) dahil JRA temel kriterlerinin altı tanesinden enaz üçünde >%30 iyileşme ve altı tanesinden en fazla birinde >%30 kötüleşme olarak tanımlananACR Pedi30 (DOI) kullanılarak değerlendirilmiştir. Hastalık alevlenmesi; altı JRA temelkriterinden üçünde >%30 kötüleşme ve altı JRA temel kriterinden en fazla birinde >%30 iyileşmeve minimum iki aktif eklem olarak tanımlanmıştır.

Çalışmanın 1. bölümünde 69 hastadan 51'i (%74) klinik yanıt göstermiş ve 2. bölüme devam etmiştir. İkinci bölümde ENBREL'e devam eden 25 hastadan 6'sı (%24) hastalık alevlenmesigeçirmiştir, bu oran plasebo alan hastalarda 26 hastada 20'dir (%77) (p=0,007). İkinci bölümünbaşlangıcından itibaren alevlenmeye kadar olan medyan süre ENBREL alan hastalarda >116 gün veplasebo alan hastalarda 28 gündür. 90 günde klinik yanıt veren ve çalışmanın 2. bölümüne geçenhastalardan, ENBREL alan bir kısım hasta 3. aydan 7. aya kadar iyileşme göstermeye devametmişken, plasebo alan hastalarda herhangi bir iyileşme gözlenmemiştir.

Bir açık etiketli güvenlilik uzatma çalışmasında, yukarıdaki çalışmadan 58 pediyatrik hasta (kayıt anında 4 yaşından itibaren) 10 yıla kadar ENBREL kullanımına devam etmiştir. Uzun dönemkullanım ile birlikte ciddi advers olaylar ve ciddi enfeksiyonların oranında artış olmamıştır.

39'u 2 ila 3 yaşlarında olan jüvenil idiyopatik artritli 2 ila 18 yaşlarındaki 594 çocuğa ilişkin kayıt kütüğünde ENBREL monoterapisinin (n=103), ENBREL artı metotreksatın (n=294) veyametotreksat monoterapisinin (n=197) uzun dönem güvenliliği değerlendirilmiştir. Genel olarak, tekbaşına metotreksata kıyasla ENBREL uygulanan hastalarda enfeksiyonlar daha yaygınbildirilmiştir (%2'ye karşı %3,8) ve ENBREL kullanımıyla ilişkili enfeksiyonlar daha şiddetliolmuştur.

Diğer bir açık etiketli, tek kollu çalışmada, 60 yaygın oligoartrit hastası (15 hasta 2 ile 4 yaş arasında, 23 hasta 5 ile 11 yaş arasında, 22 hasta 12 ile 17 yaş arasında), 38 entezit ilişkili artrithastası (12 ile 17 yaş arasında) ve 29 psöriatik artrit hastası (12 ile 17 yaş arasında) 12 haftaboyunca haftada bir kez uygulanan 0,8 mg/kg dozuyla (bir dozda maksimum 50 mg) tedaviedilmiştir. Her bir JİA alt tipinde, hastaların çoğunluğu ACR Pedi 30 kriterini karşılamış ve hassaseklem sayısı ve hekim global değerlendirmeleri gibi sekonder sonlanım noktalarında klinik iyileşmegöstermiştir. Güvenlilik profili diğer JİA çalışmalarında gözlemlenen ile uyumludur.

ENBREL tedavisi başladıktan sonraki 3 ay boyunca yanıt vermemiş JİA hastalarında devamlı ENBREL tedavisinin etkilerinin değerlendirilmesi için çalışmalar yapılmamıştır. Ayrıca JİA olanhastalarda uzun dönem kullanımın ardından, önerilen ENBREL dozunun sonlandırılmasının veyaazaltılmasının etkilerini değerlendirmek için çalışmalar yapılmamıştır.

Plakpsöriazisli pediyatrik hastalar

ENBREL'in etkililiği, orta ila şiddetli plak psöriazisli (vücut yüzeyi alanının >%10'unu kapsayan sPGA skoru >3 ve PASI >12 şeklinde tanımlanmıştır) 4 ila 17 yaşlarındaki 211 pediyatrik hastadayapılan randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir çalışmada değerlendirilmiştir. Uygun hastalarfototerapi veya sistemik tedavi öyküsü veya topikal tedaviyle yetersiz kontrolü olan hastalardı.

adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : 1SHY3Z1 AxZl AxZl AxYnUyMOFyZlAx

25

Hastalar, 12 hafta boyunca haftada bir kez ENBREL 0,8 mg/kg (50 mg'ye kadar) veya plasebo almıştır. 12. haftada, plaseboya randomize edilen hastalara kıyasla ENBREL tedavisine randomizeedilen daha fazla hastada pozitif etkililik yanıtı (örn. PASI 75) gözlenmiştir.

12 Haftada Pediyatrik Plak Psöriazis Sonuçları
	ENBREL Haftada Bir Kez 0.8 mg/kg (N=106)	Plasebo (N=105)
PASI 75, n (%)	60 (%57)a	12 (%11)
PASI 50, n (%)	79 (%75)a	24 (%23)
sPGA “temiz” veya “minimum”, n (%)	56 (%53)a	14 (%13)
Kısaltma: sPGA - statik Hekim Global Değerlendirmesi a. plaseboya karşı p<0,0001

12 haftalık çift kör tedavi döneminden sonra, tüm hastalar ilave 24 hafta boyunca haftada bir kez ENBREL 0,8 mg/kg (50 mg'ye kadar) almıştır. Açık etiketli dönem boyunca gözlenen yanıtlar, çiftkör dönemde gözlenene benzer olmuştur.

Randomize tedavi kesilme döneminde, hastalık relaps (PASI 75 yanıtının kaybedilmesi) plasebodan ENBREL'e randomize edilen kolda ENBREL'den ENBREL'e randomize edilen koldakine göredaha fazla görülmüştür. İlaç tedavisine devam edildiğinde yanıt 48 hafta boyunca korunmuştur.

Haftada bir kez ENBREL 0,8 mg/kg'nin (50 mg'ye kadar) uzun dönem güvenliliği ve etkililiği, yukarıda açıklanan 48 haftalık çalışmadan sonra 2 yıla kadar plak psöriazis olan 181 pediyatrikhastada açık etiketli bir uzantı çalışmasında değerlendirilmiştir. ENBREL ile uzun dönemdeneyimler genellikle orijinal 48 haftalık çalışmaya benzer olmuştur ve herhangi bir yeni güvenlilikbulgusu ortaya koymamıştır.

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel Özellikler:

ENBREL serum değerleri, ELISA-reaktif bozunma ürünlerini ve aynı zamanda ana bileşiği algılayabilen bir Enzim-Bağlantılı İmmünosorbent Deneyi (ELISA) yöntemi ile belirlenmiştir.

Emilim:

ENBREL, subkutan (s.c) enjeksiyonundan sonra yavaş absorbe olur, tek dozda 48 saat içinde maksimum konsantrasyona ulaşır. Mutlak biyoyararlanımı % 76'dır. Haftada iki defa alınan dozdabeklenen sabit konsantrasyonları tek doz alımında gözlenenden iki kat fazla olur. 25 mg'lık tek dozENBREL sağlıklı gönüllülere s.c. olarak uygulandığında, ortalama maksimum serumkonsantrasyonları 1,65 ± 0,66 p,g/ml ve eğri altındaki alan da 235 ± 96,6 p,g.saat/ml olaraksaptanmıştır.

Kararlı durumda ortalama serum konsantrasyon profilleri, haftada bir kere 50 mg ENBREL uygulanan (n=21) ve haftada iki kere 25 mg ENBREL uygulanan (n=16) romatoid artrithastalarında sırasıyla C_maks için 2,4 mg/l ve 2,6 mg/l, C_min için 1,2 mg/l ve 1,4 mg/l ve kısmi EAAiçin 297 mgh/l ve 316 mgh/l olmuştur. Sağlıklı gönüllülerde yapılan açık etiketli, tek doz, ikitedavili çapraz bir çalışmada tek doz olarak uygulanan 50 mg/ml etanersept enjeksiyonu, aynı andauygulanan iki 25 mg/ml enjeksiyonu ile biyoeşdeğer bulunmuştur.

Ankilozan spondilit hastalarında yapılan bir popülasyon farmakokinetik analizinde, etanersept kararlı durum EAA değerleri haftada bir kez ENBREL 50 mg (N=154) ve haftada iki kez ENBREL

Bubeâi_{11ı:k .gov.tr/Basvuru/EImza/Kontrol adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : 1SHY3Z1 AxZl AxZl AxYnUyMOFyZlAx}

Dağılım:

26

Etanerseptin konsantrasyon zaman eğrisini açıklamak için bieksponansiyel bir eğri gereklidir. Etanerseptin merkezi dağılım hacmi 7,6 L, kararlı durumda dağılım hacmi 10,4 L'dir.

Biyotransformasyon:

Etanersept metabolizmasını inceleyen raporlanmış farmakokinetik çalışmalar bulunmamaktadır. Etanersept'in TNF'e bağlandıktan sonra bileşiğin, aminoasit geri döngüsü veya safra ve idrar yolueliminasyonu ile olmak üzere peptid ve amino asit yolu ile metabolize olduğu düşünülmektedir.

Eliminasyon:

Etanersept vücuttan yavaş yavaş itrah edilir. Yarılanma ömrü, yaklaşık 70 saattir. Romatoid artritli hastalarda klerens hızı 0,066 litre/saat olup bu değer klerens hızı 0,11 litre/saat olan sağlıklıbireylerden daha düşüktür. Romatoid artrit, ankilozan spondilit ve psöriazis hastalarındaENBREL'in farmakokinetik özellikleri benzerdir. Kadınlar ve erkekler arasında belirginfarmakokinetik farklılıklar bulunmamaktadır.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Doz oransallığı değerlendirilmemiştir, ancak doz aralığı boyunca klerenste belirgin doygunluk bulunmamaktadır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği:

Hastalara ve gönüllülere radyoaktif işaretli etanersept uygulandığında idrardan radyoaktivitenin itrah olduğu saptanmasına rağmen akut böbrek yetersizliğinde etanersept dozunda bir birikmeolduğu saptanmamıştır. Böbrek yetmezliğinde özel bir doz ayarı yapılmasına gerek yoktur.

Karaciğer yetmezliği:

Akut karaciğer yetmezliğinde artmış etanersept konsantrasyonları saptanmamıştır. Karaciğer yetersizliğinde özel bir doz ayarı yapılmasına gerek yoktur.

Geriyatrik popülasyon:

Etanersept serum konsantrasyonlarının popülasyon farmakokinetik analizinde ileri yaşın etkisi çalışılmıştır. Etanersept'in klerens ve serum konsantrasyonları açısından 65 - 87 yaş grubu ile 65yaşın altındaki hastalar arasında herhangi bir fark saptanmamıştır.

Pediyatrik popülasyon

JİA'lı hastalar:

ENBREL ile yürütülen bir poliartiküler jüvenil idiyopatik artrit çalışmasında, 69 hastaya (4-17 yaş arası) 3 ay süreyle haftada iki kez 0,4 mg ENBREL/kg uygulanmıştır. Serum konsantrasyonprofilleri, erişkin romatoid artrit hastalarında görülenlere benzer bulunmuştur. En küçük yaşgrubundaki çocuklarda (4 yaş) klerens, daha büyük çocuklara (12 yaş) ve erişkinlere kıyaslaazalmıştır (ağırlığa göre normalize edildiğinde artmış klirens). Doz simülasyonu, daha büyükçocuklarda (10-17 yaş arası) serum düzeylerinin erişkinlere yakın olacağını, buna karşılık küçükçocuklarda önemli ölçüde daha düşük düzeyler görüleceğini düşündürmektedir.

Plak psöriazisli pediyatrik hastalar

Pediyatrik plak psöriazisli (4-17 yaş arasında) hastalara 48 haftaya kadar haftada bir defa 0,8 mg/kg (haftada maksimum 50 mg) uygulanmıştır. Ortalama serum konsantrasyonları 12., 24. ve 48.haftalarda 1,6 ila 2,1 mcg/ml arasındadır. Serum konsantrasyonları, JİA'lı hastalarda (haftadamaksimum 50 mg doza kadar, haftada 2 kez 0,4 mg/kg etanersept alan) görülenlere benzerbulunmuştur. Bu serum konsantrasyonları, haftada 2 kez 25 mg etanersept alan erişkin plak

Bu be^p§^öri^az5^slı^hastaJı&lE^ı]B^d&E§öf^üİL^e0İ^ere Doküman http://ebs.titck.gov.tr/Basvuru/EImza/Kontrol

adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : 1SHY3Z1 AxZl AxZl AxYnUyMOFyZlAx

Farmakokinetik açıdan kadın ve erkek arasında bir fark yoktur.

27

Metotreksat etanersept'in farmakokinetiğini etkilemez. ENBREL'in metotreksat'ın insandaki farmakokinetiğine ve güvenilirliğine etki edip etmediği henüz kesin olarak belirlenmemiştir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

ENBREL ile yapılan toksikolojik çalışmalarda, doz- limitleyici veya hedef organ toksisitesi saptanmamıştır. ENBREL

in vitroin vivo

çalışmaların sonuçlarına göre genotoksik değildir.Kemirgenlerde nötralize edici antikorların gelişmesi nedeni ile karsinojenite çalışmaları ile standartdoğurganlık ve postnatal toksisite değerlendirmeleri yapılamamıştır.

2000 mg/kg tek subkutan veya 1000 mg/kg tek intravenöz dozu takiben fare ve sıçanlarda ENBREL letalite ve dikkate değer toksisite belirtileri indüklememiştir. Cynomolgus maymunlarına, haftadaiki kez, birbirini takip eden 4 veya 26 hafta, insanlarda önerilen doz olan 25 mg'dan 27 kattan dahafazla EAA-temelli serum konsantrasyonları veren dozda (15 mg/kg) subkutan ENBRELuygulaması doz- limitleyici veya hedef organ toksisitesi göstermemiştir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Sukroz

Sodyum klorür L-arjinin hidroklorürSodyum fosfat monobazik dihidratSodyum fosfat dibazik dihidratEnjeksiyonluk su

6.2. Geçimsizlikler

Geçimsizlik çalışmaları yapılmadığından bu ürün başka tıbbi ürünler ile karıştırılarak alınmamalıdır.

6.3. Raf ömrü

ENBREL'in raf ömrü, 2-8 ⁰C saklama koşullarında 30 aydır.

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

ENBREL 2-8⁰ C 'de (buzdolabında) saklanmalıdır. Dondurulmamalıdır.

ENBREL 25⁰C'nin altındaki sıcaklıklarda bir sefere mahsus olmak üzere 4 haftaya kadar saklanabilir ancak tekrar buzdolabına konmamalıdır. Buzdolabından çıkarılan ürün 4 haftaiçerisinde kullanılmadığı takdirde atılmalıdır.

Enjektörleri ışıktan korumak için orijinal kutusunda saklayınız.

6.5. Ambalajın Niteliği ve İçeriği

Paslanmaz çelik iğne, doğal kauçuk iğne muhafazası ve plastik pompa ile birlikte şeffaf Tip I cam enjektör. ENBREL 4, 8 veya 24 kullanıma hazır enjektörlük ambalajlarda ve 4, 8 veya 24 adetalkollü ped ile birlikte sunulur. İğne muhafazası doğal kauçuk (lateks) içerir.

6.6. Beşeri Tıbbi Üründen Arta Kalan Maddelerin İmhası ve Diğer Özel Önlemler

Enjeksiyon öncesi, tek kullanımlık ENBREL kullanıma hazır enjektörün oda sıcaklığına ulaşması için (yaklaşık 15-30 dakika) beklenir. Bu sırada iğne muhafazası çıkarılmamalıdır. Çözelti berrak
adresiiinMı ocp^aifes.aft^£ası₀kfe^nkiz veya _aşfliufe₍sâfla£s^nkifiı^oys^a!ioı^r ive MsaMmvev&&^{z renkte}

protein partikülleri içerebilir.

28

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliklerine uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Pfizer PFE İlaçları A.Ş. Muallim Naci Cad. No:55 34347 Ortaköy-İSTANBUL

8. RUHSAT NUMARASI

2015/71

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

Ruhsat tarihi: 04.02.2015 Ruhsat yenileme tarihi: 04.04.2017

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : 1SHY3Z1 AxZl AxZl AxYnUyMOFyZlAx

29