Eloxatin 100 Mg/20 Ml Iv İnfüzyon İçin Konsantre Çözelti İçeren Flakon Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

ELOXATIN 100 mg/20 mL IV infüzyon için konsantre çözelti

Steril-apirojen

Sitotoksik

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Okzaliplatin 100 mg

Yardımcı maddeler:

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

İntravenöz infüzyon için konsantre çözelti Berrak, renksiz çözelti

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

ELOXATIN, 5-fluorourasil (5-FU) ve folinik asit (FA) ile kombinasyon halinde aşağıdaki durumlarda endikedir:

• Primer tümörün total rezeksiyonundan sonra evre III (Duke's C) kolon kanserininadjuvan tedavisi,

• Metastatik kolorektal kanserin tedavisi.

ELOXATIN'in daha önce adjuvant kemoterapi kullanmamış olan metastatik kolorektal kanserli hastalarda birinci basamakta bevasizumab ile birlikte 5-FU/FA ya da kapesitabinlekombine kullanılması endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji:

YALNIZCA ERİŞKİNLERDE KULLANILIR.

ELOXATIN, 0,2 mg/ml- 0,70 mg/ml arasında bir konsantrasyona ulaşmak için, 250 ila 500 ml %5'lik (50 mg/ml) dekstroz çözeltisi içinde, 2 ile 6 saatlik bir intravenöz infüzyonşeklinde uygulanır ; 0,70 mg / ml, 85 mg / m² ELOXATIN dozunun klinik uygulamasıiçin en yüksek konsantrasyondur.

ELOXATIN, daha çok 5-fluorourasilin (5-FU) sürekli infüzyonuyla beraber kullanılmıştır. İki haftalık tedavi planı için, bolus ve sürekli infüzyonu kombine eden 5- fluorourasil (5-FU) tedavi programları kullanılmıştır.

Uygulama sıklığı ve süresi:

Adjuvan tedavide önerilen ELOXATIN dozu, 12 kür boyunca (6 ay) iki haftada bir intravenöz olarak tekrarlanan 85 mg/m2'dir.

Metastatik kolorektal kanserin tedavisinde okzaliplatin kullanım dozu, hastalığın ilerlemesi veya kabul edilemez toksisite olana kadar iki haftada bir intravenöz 85 mg/m2 ve üçhaftada bir intravenöz 100 - 130 mg/m2 olarak uygulanabilir.

1

Verilen doz tolerabiliteye göre ayarlanmalıdır (bkz. bölüm 4.4.)

Uygulama şekli:

ELOXATIN ya bir merkezi venöz kateter ya da periferik ven yoluyla intravenöz infüzyonla uygulanır.

ELOXATIN uygulaması hiperhidrasyon gerektirmez.

ELOXATIN infüzyonu her zaman 5-fluorourasil (5-FU) infüzyonundan önce uygulanmalıdır.

Damar dışına çıktığı takdirde, uygulamaya hemen son verilmelidir.

ELOXATIN kullanımdan önce seyreltilmelidir. İnfüzyon için konsantre çözeltiyi seyreltmek için sadece

%Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Böbrek yetmezliği:

Şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalara okzaliplatin uygulanmamalıdır (bkz. bölüm 4.3 ve 5.2).

Hafif ila orta şiddette böbrek olan hastalarda önerilen ELOXATIN dozu 85 mg/m²'dir (bkz. bölüm 4.4 ve 5.2).

Karaciğer yetmezliği:

Farklı düzeylerde karaciğer yetmezliği olan hastaların dahil edildiği bir Faz I çalışmada, hepatobiliyer bozuklukların sıklık ve şiddeti, hastalığın ilerleyici niteliğiyle vebaşlangıçtaki bozuk karaciğer fonksiyon testleriyle ilişkili bulunmuştur.

Klinik geliştirme çalışmaları sırasında, karaciğer fonksiyon testlerinde anormallikler olan hastalarda hiçbir özgün doz ayarlaması yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon:

Okzaliplatinin çocuklarda kullanımına yönelik endikasyonu yoktur. Solid tümörlü pediyatrik popülasyonda tek ajan olarak okzaliplatinin etkinliği gösterilmemiştir (Bkz.Bölüm 5.1). Çocuklarda ve ergenlerde kullanılmamalıdır.

Geriatrik popülasyon:

ELOXATIN 65 yaşın üzerindeki hastalarda tek ilaç olarak ya da 5-fluorourasil (5-FU) ile kombinasyon halinde kullanıldığında ağır toksisitelerde hiçbir artış gözlenmemiştir.Dolayısıyla, yaşlılarda hiçbir özgün doz ayarlamasına gerek yoktur.

4.3. Kontrendikasyonlar

- Etkin madde okzaliplatine veya bölüm 6.1'de listelenen yardımcı maddelerdenherhangi birine karşı bilinen aşırı duyarlılık öyküsü olanlar,

- Emzirenler,

- İlk küre başlanmadan önce, (nötrofil sayısı <2x10⁹/L ve/veya trombosit sayısı<100x10⁹/L olan) kemik iliği baskılanması olan hastalar,

- İlk küre başlanmadan önce, fonksiyon bozukluğu ile birlikte periferik duyusalnöropatisi olan hastalar,

- Şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalar (kreatinin klirensi <30 mL/dk ) (bkz. bölüm5.2)

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

2

Böbrek yetmezliği olan hastalar

Hafif ila orta şiddette böbrek hasarı olan hastalar özel takip altında tutulmalı ve doz toksisiteye göre ayarlanmalıdır (bkz. bölüm 5.2).

Aşırı duyarlılık reaksiyonları

Platin bileşiklerine karşı alerjik reaksiyon öyküsü olan hastalar alerjik belirtiler yönünden takip edilmelidir. Alerjik reaksiyonlar herhangi bir kür esnasında meydana gelebilir.ELOXATIN'e karşı anafilaksi veya anafilaktoid benzeri bir reaksiyon gelişmesidurumunda, infüzyon derhal durdurulmalı ve uygun semptomatik tedaviye başlanmalıdır.Bu hastalarda ELOXATIN uygulamasının yeniden başlatılması kontrendikedir (bkz. bölüm4.3). Bazen ölümcül de olabilen çapraz alerjik reaksiyonlar bütün platin bileşiklerinderapor edilmiştir.

ELOXATIN'in damar dışına çıkması durumunda, infüzyon derhal durdurulmalı ve olağan lokal semptomatik tedaviye başlanmalıdır.

Nörolojik semptomlar

Özellikle spesifik nörolojik toksisite gösteren diğer ilaçlarla eş zamanlı olarak uygulandığında, ELOXATIN'in nörolojik toksisitesi dikkatle takip edilmelidir. Nörolojikmuayene herbir uygulamadan önce ve sonra da periyodik olarak yapılmalıdır.

2 saatlik infüzyon sırasında ya da infüzyonu izleyen saatlerde akut laringofaringeal dizestezi gelişen hastalarda, bir sonraki ELOXATIN infüzyonu 6 saat boyuncauygulanmalıdır. Bu tür dizestezilerin önüne geçmek için hasta, soğuğa maruz kalmamasıve ELOXATIN uygulaması sırasında ya da uygulamayı izleyen saatlerde, serin/soğukyiyecekler ve/veya içecekler almaktan kaçınması konusunda bilgilendirilmelidir.

Periferal nöropati

Eğer nörolojik semptomlar (parestezi, disestezi) ortaya çıkarsa, bu semptomların süresi ve şiddetine bağlı olarak şu ELOXATIN doz ayarlamasının yapılması önerilir:

- Eğer semptomlar yedi günden uzun sürerse ve ağrılıysa, bir sonraki ELOXATIN dozu, metastaz tedavisinde 85 mg/m²'den 65 mg/m²'ye, adjuvan tedavide ise 85 mg/m²'den75 mg/m²'ye düşürülmelidir.

- Parestezi fonksiyon bozukluğu olmaksızın bir sonraki küre kadar devam ederse, birsonraki ELOXATIN dozu, metastaz tedavisinde 85 mg/m²'den 65 mg/m²'ye, adjuvantedavide ise 85 mg/m²'den 75 mg/m²'ye düşürülmelidir.

- Parestezi fonksiyon bozukluğu ile birlikte bir sonraki küre kadar devam ederse,ELOXATIN kesilmelidir.

- ELOXATIN tedavisinin kesilmesinin ardından bu semptomlar düzelirse, tedavininyeniden başlatılması düşünülebilir.

Hastalara, tedavinin sonlanmasından sonra periferik duyusal nöropatinin kalıcı semptomlarının görülme olasılığı olabileceğine dair bilgi verilmelidir. Adjuvan tedavide,lokalize orta şiddette paresteziler ya da fonksiyonel aktiviteleri engelleyebilen parestezilertedavinin kesilmesini takiben 3 yıl sonrasına kadar sürebilir.

3

Geri dönüşümlü posterior lökoensefalopati sendromu (RPLS)

Geri dönüşümlü (reverzibl) Posterior Lökoensefalopati Sendromunun (RPLS; Posterior Geri dönüşümlü Lökoensefalopati Sendromu olarak da adlandırılır) belirti ve semptomları,başağrısı, zihinsel işlev bozukluğu, nöbetler ve bulanık görmeden körlüğe kadar gidebilengörme anormallikleridir; tabloya hipertansiyon eşlik edebilir veya etmeyebilir (bkz. Bölüm4.8). RPLS tanısı, semptomların beyin görüntüleme bulguları ile doğrulanmasına dayanır.

Bulantı, kusma, diyare, dehidrasyon ve hematolojik bozukluklar

Bulantı ve kusma olarak ortaya çıkan gastrointestinal toksisite, profilaktik ve/veya terapötik antiemetik tedaviyi gerekli kılar .

Özellikle ELOXATIN 5-fluorourasille (5-FU) kombinasyon halinde kullanılırken, şiddetli diyare/kusma nedeniyle dehidratasyon, paralitik ileus, intestinal obstrüksiyon, hipokalemi,metabolik asidoz ve böbrek fonksiyon bozukluğu görülebilir.

Okzaliplatin tedavisi ile birlikte fatal sonlanımlar dahil intestinal iskemi vakaları raporlanmıştır. İntestinal iskemi durumunda, okzaliplatin tedavisi kesilmeli ve uygunönlemler başlatılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.8).

Eğer bir tedavi kürünün ardından hematolojik toksisite ortaya çıkarsa (nötrofiller <1,5x10⁹/L veya trombositler <50x10⁹/L) veya tedavi başlangıcından (ilk kür) önce kemikiliği baskılanması mevcutsa, bir sonraki kürün uygulanması, hematolojik değerler kabuledilebilecek düzeylere ulaşana kadar ertelenmelidir. Tedaviye başlanmadan ve sonrakiherbir kürden önce formül lökositle birlikte tam kan sayımı yapılmalıdır. Okzaliplatin iletedavi edilen hastalarda fatal sonlanımlar dahil sepsis, nötropenik sepsis ve septik şokraporlanmıştır (Bkz. Bölüm 4.8). Bu olaylardan biri meydana gelirse, okzaliplatin tedavisikesilmelidir.

Hastalara ELOXATIN ve 5-fluorourasil (5-FU) uygulamasından sonra diyare/kusma, mukozit/stomatit ve nötropeni riski konusunda yeterli bilgi verilmelidir; böylelikle uygunbir yaklaşım geliştirilmesi için tedavilerini yürütmekte olan hekimle acilen bağlantıkurabilirler. Eğer nötropeniyle birlikte ya da nötropenisiz olarak mukozit/stomatitgörülürse, bir sonraki tedavi mukozit/stomatit 1. dereceye ya da daha düşük bir düzeyeinmek üzere iyileşene ve/veya nötrofil sayısı >1,5x10⁹/L olana kadar ertelenmelidir.

ELOXATIN, 5-fluorourasil (5-FU) ile kombine edildiğinden (folinik asit (FA) ile ya da folinik asitsiz), 5-fluorourasille (5-FU) ilgili toksisiteler için olağan doz ayarlamalarıburada da geçerlidir.

Eğer 4. derece diyare, 3.-4. derece nötropeni (nötrofiller <1,0x10⁹/L), febril nötropeni (klinik veya mikrobiyolojik olarak belgelendirilmiş enfeksiyon olmaksızın, mutlak nötrofilsayısı < 1,0 x 10⁹/l olan, nedeni bilinmeyen ateş, tek bir > 38,3 °C'lik ateş veya bir saattenuzun süren > 38 °C ateş) ya da 3.-4. derece trombositopeni (trombositler <50x10⁹/L)ortaya çıkarsa, 5-fluorourasilin (5-FU) dozunun azaltılmasının gerekmesinin yanı sıraELOXATIN dozu da, metastaz tedavisinde 85 mg/m²'den 65 mg/m²'ye, adjuvan tedavideise 85 mg/m²'den 75 mg/m²'ye düşürülmelidir.

Solunum bozuklukları

Balgamsız öksürük, dispne, krepitan raller ya da radyolojik pulmoner infiltratlar gibi açıklanamayan solunumsal semptomlar söz konusu olduğunda, başka pulmoner

4

incelemeler bir interstisiyel akciğer hastalığı bulunmadığını ortaya koyana kadar ELOXATIN kesilmelidir.

Kan bozuklukları

Hemolitik üremik sendrom (HUS) yaşamı tehdit eden bir yan etkidir (sıklığı bilinmiyor). Okzaliplatin, hemoglobinde ani düşme ile birlikte trombositopeni ya da serum bilirubin,kreatinin, kan üre nitrojeni ya da LDH değerlerinde yükselme gibi mikroanjiyopatikhemolitik anemi kanıtının ilk belirtileri ortaya çıktığında kesilmelidir. Tedavi kesildiktensonra renal yetmezlik geri dönüşlü olmayabilir ve diyaliz gerekebilir. Okzaliplatin tedavisiile ilişkili olarak fatal sonlanımlar dahil dissemine intravasküler koagülasyon (DIK)raporlanmıştır. Eğer DIK mevcutsa, okzaliplatin tedavisi keslimeli ve uygun tedaviuygulanmaya başlanmalıdır (Bkz. Bölüm 4.8). DIK ile bağlantılı enfeksiyon, sepsis vebenzeri durumu olan hastalar özel olarak izlenmesi gereklidir.

QT uzaması

QT uzaması fatal olabilen Torsade de Pointes dahil ventriküler artimilerin riskinde artışa yol açabilir (Bkz. Bölüm 4.8). Okzaliplatin uygulaması öncesinde ve sonrasında QT aralığıdüzenli olarak yakından takip edilmelidir. QT uzaması hikayesi olan, QT uzamasıpredispozisyonu bulunan, QT aralığını uzattığı bilinen ilaçlar kullanmakta olan vehipokalemi, hipokalsemi veya hipomagnezemi gibi elektrolit bozuklukları bulunanhastaların özel olarak izlenmesi gerekir.

Rabdomiyoliz

Okzaliplatin ile tedavi edilen hastalarda fatal sonlanımlar dahil rabdomiyoliz raporlanmıştır. Güçsüzlük, ateş veya koyu idrar ile birlikte kas ağrısı ve şişmesidurumunda okzaliplatin tedavisi kesilmelidir. Eğer rabdomiyoliz teyit edilirse, uygunönlemler alınmalıdır. Okzaliplatin ile eş zamanlı olarak rabdomiyoliz ile ilişkili ilaçlaruygulanıyorsa özel olarak izlenmesi gereklidir (Bkz. Bölüm 4.5 ve 4.8).

Gastrointestinal ülser/Gastrointestinal ülser kanaması ve perforasyon

Okzaliplatin tedavisi gastrointestinal ülsere ve fatal olabilen gastrointestinal kanama veperforasyon gibi potansiyel komplikasyonlara neden olabilir. Gastrointestinal ülserdurumunda, okzaliplatin tedavisi kesilmeli ve uygun önlemler alınmalıdır (Bkz. Bölüm4.8).

Karaciğer bozuklukları

Karaciğer metastazlarına bağlı olmadığı açıkça bilinen karaciğer fonksiyon testi anormallikleri veya portal hipertansiyon ortaya çıkması durumunda, çok nadir vakalardailaca bağlı hepatik vasküler bozukluklar görülebileceği akılda tutulmalıdır.

Gebelik

Gebe kadınlardaki kullanımı için bakınız bölüm 4.6.

Fertilite

Klinik öncesi çalışmalarda ELOXATIN ile genotoksik etkiler gözlenmiştir. Dolayısıyla ELOXATIN ile tedavi edilen erkek hastaların tedavi sırasında ve 6 aya kadar sonrasınakadar baba olmamaları ve ELOXATIN geri dönüşümsüz olabilecek anti-fertilite etkisinesahip olabileceğinden spermlerin korunması için gerekli tavsiyeyi almaları önerilmektedir.

5

Kadınlar ELOXATIN ile tedavi sırasında gebe kalmamalı ve etkin bir korunma metodu kullanmalıdır (bakınız Bölüm 4.6)

ELOXATIN ile adjuvan tedavi sırasında ağırlık artışı (çok yaygın) ve metastatik tedavi sırasında kilo azalması (yaygın) görülebilir.

Laboratuar testleri

ELOXATIN tedavisi sırasında, beyaz kan hücreleri sayımının (hemoglobin, trombosit sayımı ve kan kimyası dahil) standard takibi önerilir.

Diğer uyarılar

Okzaliplatin intraperitonal olarak uygulanırsa (endikasyon dışı uygulama yolu) peritonal kanama meydana gelebilir.

4.5. Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Nefrotoksik ilaçlarla birlikte kullanımı:

Platin bileşikleri esas itibariyle böbreklerden elimine edildiğinden, ELOXATIN'in nefrotoksik ilaçlarla aynı anda kullanımı klerensini azaltabilir. Bununla birlikte, bu konudayapılmış bir çalışma yoktur.

Sitokrom P-450 enzim sistemi ile etkileşen ilaçlarla birlikte kullanımı:

in-vitro,

plazma proteinlerine ELOXATIN bağlanmasında, aşağıdaki bileşiklerle hiçbir

önemli değişiklik gözlenmemiştir: Eritromisin, salisilatlar, granisetron, paklitaksel ve

sodyum valproat. Bu yüzden, sitokrom P-450 enzim sistemi ile ilişkili ilaç etkileşimleri

beklenmez.

5-fluorourasil (5-FU) ile birlikte kullanımı:

2 haftada bir, 5-FU uygulamasından hemen önce, 85 mg/m²'lik tek bir ELOXATIN dozu verilen hastalarda, 5-FU'e maruziyet düzeyinde hiçbir değişim olmadığı gözlenmiştir.

3 haftada bir, 130 mg/m²'lik ELOXATIN dozu verilen hastalarda, 5-FU plazmakonsantrasyonları yaklaşık %20 düzeyinde artmıştır.

Okzaliplatin QT aralık uzamasına neden olduğu bilinen ilaçlarla eş zamanlı olarak uygulandığında dikkatli olunması tavsiye edilir. Bu tür ilaçlar ile kombinasyon durumda,QT aralığı yakından takip edilmelidir (Bkz. Bölüm 4.4). Okzaliplatin rabdomiyoliz ileilişkili olabilecek diğer ilaçlar ile eş zamanlı uygulanacağı zaman dikkatli olunması tavsiyeedilir (Bkz. Bölüm 4.4).

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon

Etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi D.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü(Kontrasepsiyon)

6

Diğer sitotoksik ajanlarda da olduğu gibi, doğurganlık çağında olan hastalarda, ELOXATIN ile tedaviye başlamadan önce, etkin doğum kontrol yöntemlerininuygulandığından emin olunmalıdır.

Tedavi sırasında ve tedavinin kesilmesinden kadınlarda 4 ay, erkeklerde 6 ay sonrasına kadar çocuk sahibi olmamak için uygun korunma önlemleri alınmalıdır.

Gebelik dönemi

Bugüne kadar gebe kadınlarda ELOXATIN kullanımının emniyetine ilişkin bilgi bulunmamaktadır. Hayvan çalışmalarında üreme toksisitesi gözlenmiştir (bkz. bölüm 5.3).Dolayısıyla gebelik sırasında ve korunma önlemleri almayan ve gebe kalma potansiyeliolan kadınlarda ELOXATIN kullanılmamalıdır. ELOXATIN kullanımı ancak fötusayönelik risk bakımından hastanın uygun bir şekilde bilgilendirilmesi ve rızası iledüşünülmelidir.

Laktasyon dönemi

ELOXATIN'in insan ya da hayvan sütü ile atıldığına ilişkin yetersiz/sınırlı bilgi mevcuttur. ELOXATIN'in süt ile atılmasına yönelik fizikokimyasal ve eldekifarmakodinamik/toksikolojik veriler nedeniyle memedeki çocuk açısından bir risk olduğugöz ardı edilemez. ELOXATIN emzirme dönemindekontrendikedir.

Üreme yeteneği /Fertilite

Hayvan çalışmalarında üreme toksisitesi gözlenmiştir (bkz. bölüm 5.3). ELOXATIN' in anti-fertilite etkisi olabilir.( bkz. bölüm 4.4.). Erkek hastalara sperm koruma ile ilgilidanışmalık verilmelidir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

ELOXATIN'in araç ve makine kullanımı üzerine etkisi konusunda çalışma yoktur. Sersemlik, bulantı ve kusma riskinde artışa ve dengeyi etkileyen diğer nörolojiksemptomlara yol açan ELOXATIN tedavisi, araç ve makine kullanma yeteneğini hafif yada orta derecede etkileyebilir. Görme anomalileri, özellikle geçici görme kaybı (tedavininkesilmesini takiben geri dönüşlü) araç ve makine kullanma yeteneğini etkileyebilir. Bu ilaçuygulanan hastalara araç sürmemeleri ve makine kullanmamaları konusunda uyarıyapılması gerekmektedir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profili özeti

ELOXATIN ve 5-fluorourasil/folinik asid (5-FU/FA) kombinasyonu ile en sık görülen advers olaylar gastrointestinal (diyare, bulantı, kusma ve mukozit), hematolojik (nötropeni,trombositopeni) ve nörolojik (akut ve doza bağlı kümülatif periferik duyusal nöropati)olaylardır. Genel olarak, bu advers olaylar ELOXATIN ve 5-FU/FA kombinasyonu ile, tekbaşına 5-FU/FA ile görülenden daha sık ve şiddetlidir.

Aşağıdaki sıklığa ilişkin bilgiler, metastatik ve adjuvan tedaviyi ele alan (ELOXATIN +5-FU/FA tedavi kollarında sırasıyla, 416 ve 1108 hasta içeren) klinik çalışmalardan ve pazarlama sonrası deneyimden elde edilmiştir.

Advers olayların tablo halinde listesi

7

Sıklığa ilişkin bilgiler şöyle tanımlanmıştır: çok yaygın (>1/10), yaygın (>1/100 ila <1/10), yaygın olmayan (>1/1000 ila <1/100), seyrek (>1/10000 ila <1/1000), çok seyrek(<1/10000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor)

MedDRA Organ sistemsınıfı Çok yaygın Yaygın Yaygın olmayan Seyrek Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar* Enfeksiyon Rinit Üst solunum yolu enfeksiyonuNötropenik sepsis Sepsis+ Kan ve lenf sistemi hastalıkları* Anemi Nötropeni Trombositopeni Lökopeni Lenfopeni Febril nötropeni Otoimmün trombositopeniHemolitik anemi Bağışıklık sistemi hastalıkları* Alerji/alerjik reaksiyon++ Metabolizma ve beslenme hastalıkları* Anoreksi Hiperglisemi Hipokalemi Hipernatremi Dehidrasyon Hipokalsemi Metabolik asidoz Psikiyatrik hastalıklar Depresyon İnsomni Sinirlilik Sinir sistemi hastalıkları* Periferik duyusal nöropati, Duyusal bozukluk Disguzi Baş ağrısı Baş dönmesi Motor nöritMenenjizm Disartri Geri dönüşlüposteriorlökoansefalopatisendromu (RPLS yada PRES) (Bkz.Bölüm 4.4) Göz hastalıkları Konjunktivit Görme bozuklukları Görme keskinliğinde geçici azalmaGörme alanıbozukluklarıOptik nöritGeçici görme kaybı,tedavi kesilmesiardından geridönüşlü Kulak ve iç kulak hastalıkları Ototoksisite Sağırlık Vasküler hastalıklar Hemoraji Al basmasıDerin ventrombozu

8

		Hipertansiyon
Solunum, göğüs bozuklukları vemediastinalhastalıklar	Dispne Öksürük Epistaksis	Hıçkırık Pulmoner emboli		İnterstisyel akciğer hastalığı, bazenölümcül Pulmoner fibroz**
Gastrointestina l hastalıklar*	Bulantı Diyare Kusma Stomatit/ mukozit Abdominal ağrı Konstipasyon	Dispepsi Gastroözofageal reflü Gastrointestinal hemorajiRektal hemoraji	İleus İntestinal obstrüksiyon	Clostridium difficile diyaresi dahil kolitPankreatit
Deri ve derialtı doku hastalıkları	Deri bozukluğu Alopesi	Deride soyulma (el ve ayaksendromu),EritematözdöküntüDöküntüHiperhidrozTırnak bozukluğu
Kas-iskelet bozukluklar,bağ doku vekemikhastalıkları	Sırt ağrısı	Artralji Kemik ağrısı
Böbrek ve idrar yolu hastalıkları		Hematüri Disüri Sık ve anormal miksiyon
Genel bozukluklar ve uygulamabölgesine ilişkinhastalıklar	Yorgunluk Ateş+++ Asteni Ağrı Enjeksiyon yeri reaksiyonu+++ +
Araştırmalar	Hepatik enzim artışı Kanda alkalin fosfataz artışıKanda bilirubinartışı Kanda laktat dehidrogenaz artışı Vücut ağırlığı artışı (adjuvan	Kanda kreatinin artışı Vücut ağırlığında azalma(metastatiktedavide)

9

tedavide)

*Bkz. aşağıdaki ayrıntılı bölüm ** Bkz. Bölüm 4.4

+ Fatal sonlanım dahil yaygın nötropenik sepsis

++ Çoğunlukla infüzyon sırasında meydana gelen, bazen ölümcül olabilen deri döküntüsü, özellikle ürtiker, konjonktivit, rinit gibi çok yaygın alerjik reaksiyonlar. Bronkospazmanjioödem, hipotansiyon, göğüste ağrı hissi ve anafilaktik şok da dahil yaygın anafilaktikveya anafilaktoid reaksiyonlar

+++ Enfeksiyona (febril nötropenili ya da febril nötropenisiz) ya da immünolojik mekanizmalara bağlı olabilen çok yaygın ateş, titreme (tremor)

++++ Lokal ağrı, kızarıklık, şişlik ve tromboz gibi enjeksiyon yeri reaksiyonları bildirilmiştir. Özellikle ELOXATIN periferik bir venden infüzyon halinde uygulanırkendamar dışına çıktığında ciddi olabilen ve nekroz da dahil olmak üzere komplikasyonlarayol açabilen lokal ağrı ve inflamasyonla sonuçlanabilir (Bkz. Bölüm 4.4).

Seçilmiş advers olayların tanımlanması

Kan ve lenf sistem hastalıkları

Hastaya (%) ve dereceye göre insidans

İki haftada bir 85 mg/m2ELOXATIN ve5-FU/FA Metastatik Tedavi Adjuvan Tedavi Bütün dereceler 3. Derece 4. Derece Bütün dereceler 3. Derece 4. Derece Anemi 82,2 3 <1 75,6 0,7 0,1 Nötropeni 71,4 28 14 78,9 28,8 12,3 Trombositopeni 71,6 4 <1 77,4 1,5 0,2 Febril nötropeni 5,0 3,6 1,4 0,7 0,7 0,0

Seyrek (>1/10000, <1/1000)

Fatal sonlanımlar dahil dissemine intravasküler koagülasyon (DIK) (Bkz. Bölüm 4.4).

Pazarlama sonrası deneyimde sıklığı bilinmeyen

Hemolitik üremik sendromOtoimmün pansitopeni

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Hastaya göre insidans (%)

İki haftada bir 85 mg/m2 ELOXATIN ve 5-FU/FA Metastatik tedavi Bütün dereceler Adjuvan tedavi Bütün dereceler Sepsis (nötropenik sepsis dahil) 1,5 1,7

Pazarlama sonrası deneyimde sıklığı bilinmeyen

Septik şok (fatal sonlanımlar dahil)

10

Bağışıklık sistemi hastalıkları _Hastaya (%) ve dereceye göre insidans

İki haftada bir 85 mg/m2 ELOXATIN ve 5-FU/FA Metastatik Tet avi Adjuvan Tedavi Bütün dereceler 3. Derece 4. Derece Bütün dereceler 3. Derece 4. Derece Alerjik reaksiyonlar/Alerji 9,1 1 <1 10,3 2,3 0,6

Sinir sistemi hastalıkları

ELOXATIN'in doz sınırlayıcı toksisitesi nörolojiktir. Bu sıklıkla soğuğun tetiklediği kramplı ve krampsız olarak ekstremitelerin disestezi ve/veya parestezisi ile karakterizeduyusal periferik bir nöropatidir. Bu semptomlar tedavi edilen hastaların

%

95'ine varanoranlarda görülmektedir. Bu semptomların süresi, genellikle tedavi kürleri arasındagerilemekle birlikte, tedavi kürlerinin sayısı arttıkça artmaktadır.

Ağrı ve/veya bir fonksiyonel bozukluğun başlangıcı, semptomların süresine bağlı olarak doz ayarlamasını ya da hatta tedavinin kesilmesini gerektirebilir (Bkz. Bölüm 4.4).

İnce hareketleri yapmakta güçlük biçiminde görülen bu fonksiyonel bozukluk, duyusal bozukluğun bir sonucu olabilir. Kalıcı semptomların görülme riski 850 mg/m²'lik (10 kür)bir kümülatif doz için yaklaşık %10 ve 1020 mg/m²'lik bir kümülatif doz (12 kür) içinse%20'dir.

Vakaların çoğunda nörolojik bulgular ve semptomlar, tedavi kesildiğinde düzelir ya da tamamen iyileşir. Kolon kanserinin adjuvan tedavisinde, tedaviye son verildikten 6 aysonra, hastaların %87'sinde ya hiç semptom görülmemiş ya da hafif düzeyde semptomlararastlanmıştır. 3 yıla varan bir izlemden sonra, hastaların %3'ünde ya orta şiddette inatçılokalize paresteziler (%2.3) ya da fonksiyonel aktivitelere engel olabilen paresteziler(%0.5) görülmüştür.

Akut nörosensoriyel belirtiler bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 5.3). Bu semptomlar genellikle 2 saatlik ELOXATIN infüzyonunun sonunda veya infüzyonu takip eden birkaç saat içindegelişir, sonraki birkaç saat veya gün içinde spontan olarak azalır ve sıklıkla sonrakikürlerde de tekrarlarlar. Ortam sıcaklığının düşük olması veya soğuk nesnelerle temas, bubelirtilerin ortaya çıkmasını hızlandırabilir veya şiddetini artırabilir. Bu belirtilergenellikle, geçici paraestezi, disestezi ve hipoestezi şeklinde kendini gösterir. Hastaların%1-2'sinde bir akut faringolaringeal disestezi sendromu ortaya çıkar ve solunum güçlüğü(siyanoz ya da hipoksi yok) ya da laringospazm ya da bronkospazmın (stridor ya da hırıltılısolunum yok) nesnel bulguları olmaksızın, öznel disfaji veya dispne/boğulma hissisemptomlarıyla karakterizedir; bu olgularda antihistaminikler ve bronkodilatörleruygulanmakla birlikte tedavi uygulanmadığında bile semptomlar hızla geri dönmektedir.İnfüzyon süresinin uzatılması bu sendromun insidansının azalmasına yardımcı olabilir(Bkz. Bölüm 4.4). Seyrek olarak gözlenen diğer semptomlar çene spazmı/ kas spazmı/istemsiz kaskontraksiyonları/kas seyirmesi/ miyoklonus, koordinasyon

bozukluğu/yürüme bozukluğu/ ataksi/ denge bozukluğu, boğaz ya da göğüste sıkışma/rahatsızlık/ağrıyı içerir. Ek olarak, kranial sinir disfonksiyonları yukarıdaki

11

olaylarla ve pitozis, diplopi, bazen ses teli paralizisi olarak tanımlanan afoni/disfoni/ses kısıklığı, dilde duyu bozukluğu veya bazen afazi olarak tanımlanan dizartri, trigeminalnevralji/yüz ağrısı/göz ağrısı, görme keskinliğinde azalma, görme alanı bozuklukları gibidiğer semptomlarla ilişkili olabilir.

ELOXATIN tedavisi sırasında dizartri, derin tendon refleksi kaybı ve Lhermitte belirtisi gibi diğer nörolojik semptomlar bildirilmiştir. İzole optik nörit vakaları bildirilmiştir.

Pazarlama sonrası deneyimde sıklığı bilinmeyen

Konvülsiyon

Kardiyak bozukluklar

Pazarlama sonrası deneyimde sıklığı bilinmeyen:

QT uzaması fatal olabilen Torsade de Pointes dahil ventriküler artimilerin riskinde artışa yol açabilir (Bkz. Bölüm 4.4)

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Pazarlama sonrası deneyimde sıklığı bilinmeyen

Laringospazm

Gastrointestinal hastalıklar

Hastaya (%) ve dereceye göre insidans

İki haftada bir 85 mg/m2 ELOXATIN ve 5-FU/FA Metastatik Tet avi Adjuvan Tedavi Bütün dere celer 3. Dere ce 4. Dere ce Bütün dere celer 3. Dere ce 4. Dere ce Bulantı 69,9 8 <1 73,7 4,8 0,3 Diyare 60,8 9 2 56,3 8,3 2,5 Kusma 49,0 6 1 47,2 5,3 0,5 Mukozit/ Stomatit 39,9 4 <1 42,1 2,8 0,1

Güçlü bir anti-emetik ilaç ile profilaksi ve/veya tedavi endikedir.

Özellikle ELOXATIN 5-fluorourasille (5-FU) kombinasyon halinde kullanılırken, şiddetli diyare/kusma nedeniyle dehidratasyon, paralitik ileus, intestinal obstrüksiyon, hipokalemi,metabolik asidoz ve böbrek fonksiyonlarında bozukluk görülebilir (Bkz. Bölüm 4.4).

Pazarlama sonrası deneyimde sıklığı bilinmeyen

Fatal sonlanımlar dahil intestinal iskemi (Bkz. Bölüm 4.4).

Fatal olabilen gastrointestinal ülser ve perforasyon (Bkz. Bölüm 4.4).

Hepatobiliyer hastalıklar

Çok seyrek -

Karaciğerin veno-oklüzif hastalığı olarak da bilinen, karaciğer sinüzoidal tıkanma sendromu veya peliosis, nodüler rejeneratif hiperplazi, perisinüzoidal fibroz ve portal

12

hipertansiyon gibi, bu tür karaciğer bozukluğuna bağlı patolojik belirtiler. Klinik belirtiler portal hipertansiyon ve/veya transaminaz artışı olabilir.

Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıklarıPazarlama sonrası deneyimde sıklığı bilinmeyen

Fatal sonlanımlar dahil rabdomiyoliz (Bkz. Bölüm 4.4).

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Çok seyrek

Akut tübüler nekroz, akut interstisyel nefrit ve akut böbrek yetmezliği.

Deri ve derialtı doku bozukluklarıPazarlama sonrası deneyimde sıklığı bilinmeyen

Aşırı duyarlılık vasküliti.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonuTürkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirilmesi gerekmektedir

(www.titck.gov.tr[email protected]

; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 3599).

4.9. Doz aımı ve tedavisi

ELOXATIN' in bilinen bir antidotu yoktur. Doz aşımı vakalarında, istenmeyen etkilerin şiddetlenmesi beklenebilir. Hematolojik parametrelerin takibine başlanmalı vesemptomatik tedavi uygulanmalıdır.

5. FARMAKOLOJK ÖZELLKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup : Diğer antineoplastik ajanlar, platin bileşikleri ATC kodu : L01XA03

Etki mekanizması

ELOXATIN berrak renksiz sıvı şeklindedir. Etkin maddesi okzaliplatin, platin atomunun 1,2-diaminosiklohekzan (“DACH”) ve bir oksalat grubu ile kompleks oluşturduğu, platinesaslı yeni bir bileşik sınıfına dahil olan antineoplastik bir ilaçtır. Okzaliplatin tek birenantiomerdir: (SP-4-2) -[(1A,2A) - Siklohekzan -1,2-diamin-kA, kA⁵] [etanedioato (2-) -kO¹ , kO²] platinyum.

Okzaliplatinin etki mekanizması tam olarak aydınlatılamamış olsa da, bu konuda yapılan çalışmalar, Okzaliplatinin biyotransformasyon sonucu ortaya çıkan sulu türevlerinin heminter hem de intra çaprazbağlar oluşturarak DNA ile etkileştiği ve bu şekilde DNAsentezini bozarak sitotoksik ve antitümör etkilere yol açtığını göstermiştir.

Farmakodinamik etkiler

Okzaliplatinin, insan kolorektal kanser modellerini de içeren çeşitli tümör modeli sistemlerinde geniş bir spektrumlu bir

in vitroin vivoinvitroin vivo

etkinlik gösterir.

13

5-fluorourasil (5-FU) ile kombinasyon halinde, hem

in vitro,in vivo

olarak sinerjistik sitotoksik bir etki gözlenmiştir.

Klinik etkinlik

Metastatik kolorektal kanserli hastalarda, 5-fluorourasil/folinik asidle (5-FU/FA) kombinasyon halinde ELOXATIN'in (2 haftada bir tekrarlanan 85 mg/m²) etkinliği üçklinik çalışmada bildirilmiştir:

- Birinci basamak tedavide, karşılaştırmalı 2 kollu faz III EFC2962 çalışmasında 420 hasta ya tek başına 5-FU/FA (LV5FU2, N=210) ya da ELOXATIN ve 5-FU/FAkombinasyonuna (FOLFOX4, N=210) rastgele dağıtılmıştır.

- Daha önceden tedavi görmüş hastalarda, karşılaştırmalı 3 kollu faz III EFC4584çalışmasında bir irinotekan (CPT-11) + 5-FU/FA kombinasyonuna yanıt vermeyen 821hasta ya tek başına 5-FU/FA'ya (LV5FU2, N=275), ya tek ilaç olarak ELOXATIN'e(N=275) ya da ELOXATIN ve 5-FU/FA kombinasyonuna (FOLFOX4, N=271)rastgele dağıtılmıştır.

- Son olarak, kontrollü olmayan faz II EFC2964 çalışması tek başına 5-FU/FA yanıtvermeyen, ELOXATIN ve 5-FU/FA kombinasyonuyla (FOLFOX4, N=57) tedaviedilen hastaları içermiştir.

Rastgele yöntemle gruplanmış iki klinik araştırmada, birinci basamak tedavide EFC2962 ve daha önceden tedavi görmüş hastalarda EFC4584'de, tek başına 5-FU/FA ile tedaviyekıyasla anlamlı olarak daha yüksek bir yanıt oranı ve uzamış bir ilerlemesiz sağ kalım(İSK)/ilerlemeye kadar geçen süre (İKS) görülmüştür. Daha önceden tedavi görmüş amatedaviye yanıt vermemiş hastalarla yürütülen EFC4584 çalışmasında, medyan genel sağkalımda (GS) ELOXATIN kombinasyonu ile 5-FU/FA arasındaki farklılık istatistikselanlamlılığa ulaşmamıştır.

LV5FU2'ye Karşlk FOLFC >X4'le Tedaviye Yant Oran ı Yant oran, % (%95 Güven Aralğ) bağmsz radyolojik değerlendirme ITTanalizi LV5FU2 FOLFOX4 Tek ilaç olarak ELOXATIN Birinci basamak tedavi EFC2962 8 haftada bir yan ı t değerlendirmesi 22 (16-27) 49 (42-46) UD* P değeri = 0,0001 Daha önceden tedavi görmüş hastalar EFC4584 (CPT-11+5-FU/FA'ya yan ı t vermeyen) 6 haftada bir yan ı t değerlendirmesi 0,7 (0,0-2,7) 11,1 (7,6-15,5) 1,1 (0,2-3,2) P değeri < 0,0001 Daha önceden tedavi görmüş hastalar EFC2964 (5-FU/ FA'ya yan ıı t değerlendirmesi UD* 23 (13-36) UD*

* UD: Uygulanabilir değildir.

LV5FU2'ye Karşlk FOLFOX4'le Medyan İlerlemesiz Sağ Kalım (İSK)/İlerlemeye Kadar Geçen Medyan Süre (İKS)

Medyan İSK/İKS, ay(%95 Güven Aralğ) bağmsz radyolojik değerlendirme ITT LV5FU2 FOLFOX4 Tek ilaç olarak ELOXATIN analizi

14

Birinci basamak tedavi EFC2962 (İSK) 6,0 (5,5-6,5) Log-rank P dej 8,2 (7,2-8,8) ğeri = 0,0003 UD* Daha önceden tedavi görmühastalar EFC4584 (İKS) (CPT-11 + 5-FU/FA'ya yanıt vermeyen) 2,6 (1,8-2,9) Log-rank P dej 5,3 (4,7-6,1) ğeri < 0.0001 2,1 (1,6-2,7) Daha önceden tedavi görmühastalar EFC2964 (5-FU/FA'ya yanıt vermeyen) UD* 5,1 (3,1-5,7) UD* * UD: Uygulanabilir değildir. LV5FU2'ye Kar Medyan Gene şılık FOLFOX4'le Sağ Kalım (GS) Medyan GS, ay (% 95 Güven Aralıı ) ITT analizi LV5FU2 FOLFOX4 Tek ilaç olarak ELOXATIN Birinci basamak tedavi EFC2962 14,7 (13,0-18,2) 16,2 (14,7-18,2) UD* Log-rank P değeri = 0,12 Daha önceden tedavi görmühastalar EFC4584 (CPT-11 + 5-FU/FA'ya yanıt vermeyen) 8,8 (7,3-9,3) 9,9 (9,1-10,5) 8,1 (7,2-8,7) Log-rank P değeri = 0,09 Daha önceden tedavi görmühastalar EFC2964 (5-FU/ FA'ya yanıt vermeyen) UD* 10,8 (9,3-12,8) UD*

UD: Uygulanabilir değildir.

Başlangıç düzeyinde semptomatik olan daha önceden tedavi görmüş hastalarda (EFC4584), tek başına 5-FU/FA ile tedavi edilenlere kıyasla ELOXATIN ve 5-FU/FA iletedavi edilenlerden daha büyük bir oranının hastalıkla ilgili semptomlarında anlamlı birdüzelme görülmüştür (%14,6'ya karşılık %27,7, p=0,0033).

Daha önceden tedavi görmemiş hastalarda (EFC2962), yaşam kalitesi boyutlarından herhangi biri bakımından iki tedavi grubu arasında hiçbir istatistiksel olarak anlamlıfarklılık bulunmamıştır. Bununla birlikte, yaşam kalitesi puanları genel olarak kontrolgrubunda genel sağlık durumu ve ağrı ölçümleri açısından daha iyiyken, ELOXATINgrubunda bulantı ve kusma açısından daha kötü olmuştur.

Adjuvan tedavide, karşılaştırmalı faz III çalışması MOSAIC (EFC3313) kapsamında, 2246 hasta (899 evre II/Duke's B2 ve 1347 evre III/Duke's C) kolon kanserinin primertümörünün total rezeksiyonundan sonra, ya tek başına 5-FU/FA [LV5FU2, N=1123(B2/C=448/675)] ya da ELOXATIN ve 5-FU/FA kombinasyonuna [FOLFOX4, N=1123(B2/C=451/672)] rastgele dağıtılmıştır.

EFC 3313 Genel popülasyonda 3 yıllık hastalıksız sağ kalım (ITT analizi)*

Tedavi kolu LV5FU2 FOLFOX4 3 yıllık hastalıksız sağ kalım yüzdesi (%95 CI) 73,3 (70,6-75,9) 78,7 (76,2-81,1) Hazard oranı (%95 CI) 0,76 (0,64-0,89) Katmanlı log rank testi P = 0,0008

15

* medyan izlem: 44,2 ay (bütün hastalar en azından 3 yıl boyunca izlenmiştir).

Bu çalışma, ELOXATIN ve 5-FU/FA kombinasyonunun (FOLFOX4), tek başına 5-FU/FA'ya (LV5FU2) kıyasla 3 yıllık hastalıksız sağ kalım bakımından anlamlı bir genel avantajı olduğunu göstermiştir.

EFC 3313 Hastalığın evresine göre 3 yıllık hastalıksız sağ kalım (ITT analizi)*

Hastanın evresi Evre II (Duke's B2) Evre III (Duke's C) Tedavi kolu LV5FU2 FOLFOX4 LV5FU2 FOLFOX4 3 yıllık hastalıksız sağ kalım yüzdesi (% 95 GüvenAralığı ) 84,3 (80,9-87,7) 87,4 (84,3-90,5) 65,8 (62,2-69,5) 72,8 (69,4-76,2) Hazard oranı (% 95 Güven Aralığı ) 0,79 (057-1,09) 0,75 (0,62-0,90) Log rank testi P=0,151 P=0,002

* medyan izlem: 44.2 ay (bütün hastalar en azından 3 yıl boyunca izlenmiştir).

Genel sağ kalım (ITT analizi):

MOSAIC araştırmasının birincil sonlanım noktası olan 3 yıllık hastalıksız sağ kalım analizi sırasında, LV5FU2 kolunda hastaların %83,8'i hala sağ olmasına karşılıkFOLFOX4 kolunda hastaların %85,1'i hala sağdı. Bu sonuç, istatistiksel anlamlılığaulaşmamakla birlikte, mortalite riskinde FOLFOX4 lehine %10'luk bir genel düşüş olarakdeğerlendirilir (hazard oranı=0,90).

FOLFOX4 ve LV5FU2 için değerler Evre II (Duke's B2) alt popülasyonunda sırasıyla, % 92,2'ye karşılık % 92,4 iken (hazard oranı=1,01), evre III (Duke's C) alt popülasyonundasırasıyla, % 80,4'e karşılık % 78,1'dir (hazard oranı=0,87).

Metastatik kolorektal kanseri (okzaliplatin/5-FU/FA/bevasizumab):

ELOXATİN'in 5-FU/FA (FOLFOX) ve bevacizumab ile kombinasyonun etkililiği, metastatik kolorektal kanser hastalarında, birinci basamak kemoterapi (TREE çalışması)veya ikinci basamak kemoterapi (ECOG çalışması) olarak, 2 klinik çalışmadadeğerlendirilmiştir.

• Randomize, karşılaştırmalıolmayan faz IITREEçalışmasında,

FOLFOX/bevasizumab kombinasyonu (iki haftada bir 5 mg/kg vücut ağırlığı bevasizumab standart dozu kullanılarak) (71 hasta) ve yalnızca FOLFOX kürü (49 hasta)değerlendirilmiştir. Tedavi edilmekte olan hasta popülasyonunda (randomize şekildeayrılarak tedavi edilen hastalar), objektif yanıt oranı sırasıyla %52,1 ve %40,8'dir.Progresyona kadar geçen ortalama süre (TTP, progresyonsuz sağkalım olaraktanımlanmıştır, PFS) sırasıyla 9,9 ve 8,7 aydır. Ortalama sağkalım ise sırasıyla 26 ve 19,2aydır.

• Randomize, karşılaştırmalıfaz IIIECOG 3200 çalışmasında,

FOLFOX/bevasizumab (iki haftada bir 10mg/kgvücutağrılığıbevasizumab)

kombinasyonu (293 hasta), FOLFOX kürü (292 hasta) ile karşılaştırıldığında, FOLFOX/bevasizumab kombinasyonu kolunda objektif yanıt oranı (%22,2'ye karşılık%8,6), ortalama progresyonsuz sağkalım (PFS, 7,5'a karşılık 4,5 ay) ve ortalama sağkalım(OS, 13,0'a karşılık 10,8 ay) değerlerinde anlamlı düzelmeler görülmüştür.

16

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyonda tek ajan olarak okzaliplatin 2 Faz I (69 hasta) ve 2 Faz II (166 hasta) çalışmada değerlendirilmiştir. Solid tümörleri olan ve yaşları 7 ay ile 22 yaşarasında değişen toplam 235 pediatrik hasta tedavi edilmiştir. Tek ajan olarak uygulananokzaliplatinin tanımlanan pediyatrik popülasyonda etkili olduğu saptanmamıştır. Her ikiFaz II çalışmada artış, tümör yanıtının olmaması nedeniyle durdurulmuştur.

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Reaktif okzaliplatin türevleri, plazma ultrafiltratında bağlanmamış platin karışımı olarak bulunmaktadır. Okzaliplatin uygulamasını takiben, ultrafiltre edilebilen platin seviyelerininazalması üç fazlıdır, nispeten kısa iki dağılım ( t_1/2

app

=16,8 saat) ve uzun birterminal eliminasyon fazı ( t_1/2y=391 saat) ile karakterizedir. ELOXATIN'in 85 mg/m²'likbir dozda 2 saatlik intravenöz infüzyonunu takiben elde edilen farmakokinetikparametreler, maksimum plazma konsantrasyonu 0,814 mcg/ml ve dağılım hacmi 440 Lşeklinde olmuştur.

Emilim:

Etkin bileşiklerin ayrı ayrı farmakokinetiği belirlenmemiştir. 1 ila 5 kürlük bir tedavide, 3 haftada bir 130 mg/m² ELOXATIN'in ve 1 ila 3 kürlük bir tedavide 2 haftada bir 85mg/m² ELOXATIN'in 2 saatlik bir infüzyonunu takiben, bağlanmamış aktif ve inaktif tümplatin türlerinin bir karışımını temsil eden, platin ultrafiltratının farmakokinetiği aşağıdakitabloda görülmektedir:

İki haftada bir 85 mg/m² ya da üç haftada bir 130 mg/m²'lik çoklu ELOXATIN dozlarının ardından ultrafiltrattaki platin farmakokinetik parametre tahminlerinin

özeti

Doz Cmaks Ug/ml EAA0-48 Ug.s/ml EAA Ug.s/ml t1/2a s t1/2p s t1/2Y s V ' ss l Kl l/s 85 mg/m2 Ortalama± SD 0,814± 0,193 4,19± 0,647 4,68± 1,40 0,43± 0,35 16,8± 5,74 391± 406 440± 199 17,4± 6,35 130 mg/m2 Ortalama± SD 1,21± 0,10 8,20± 2,40 11,9± 4,60 0,28± 0,06 16,3± 2,90 273± 19,0 582± 261 10,1± 3,07

Ortalama EAAo-48 ve Cmaks değerleri 3. kürde (85 mg/m2) ya da 5. küre e (130 mg/m2)

belirlenmiştir.

Ortalama EAA, V_ss, Kl ve Kl_R0-48 değerleri 1. kürde belirlenmiştir.

C_son, C_maks, EAA, EAA _0-48, V_ss ve Kl değerleri kompartmanlı olmayan analiz kullanılarak belirlenmiştir.

t_1/2a, t_1/2p ve t_1/2y (1.-3. kürler bileşik olmak üzere) kompartmanlı analiz kullanılarak belirlenmiştir.

Dağılım:

2 saatlik bir infüzyonun sonunda, uygulanan platinin %15'i sistemik dolaşımda bulunur ve geri kalan % 85'i hızla dokulara dağılır veya idrarla atılır. Eritrositlere ve plazmaya geridönüşümsüz bağlanma, bu matrislerde eritrositlerin ve serum albumininin doğal

17

yenilenmesine yakın bir yarı ömürle sonuçlanır. İki haftada bir 85 mg/m² veya üç haftada bir 130 mg/m²'lik uygulamayı takiben plazma ultrafiltratında hiç bir birikim gözlenmemişve bu matrisde kararlı duruma birinci kürde ulaşılmıştır. Bireyler arası ve birey içideğişkenlik genellikle düşüktür.

Biyotransformasyon:

İn vitro

biyotransformasyonun enzimatik olmayan yıkılma sonucu olduğu kabul edilmektedir ve sitokrom P450'nin aracılık ettiği diaminosiklohekzan (DACH) halkasımetabolizmasına dair hiçbir bulgu yoktur.

ELOXATIN hastalarda geniş çaplı bir biyotransformasyona uğrar ve 2 saatlik bir infüzyonun sonunda plazma ultrafiltratında değişmemiş etkin madde tespit edilemez.Monokloro-, dikloro- ve diaqua-DACH platin türlerini içeren birçok sitotoksikbiyotransformasyon ürünü, infüzyon sonrasında çeşitli inaktif konjugatlarla birliktesistemik dolaşımda teşhis edilmiştir.

Eliminasyon:

Platin, ağırlıklı olarak idrarla atılır; renal klerensi esas olarak uygulamadan sonraki 48 saat içinde olur.
5. günde, toplam dozun yaklaşık

%%Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

1 ila 5 kürlük bir tedavide, 3 haftada bir 130 mg/m² ELOXATIN'in ve 1 ila 3 kürlük bir tedavide 2 haftada bir 85 mg/m² ELOXATIN'in 2 saatlik bir infüzyonunu takiben,bağlanmamış aktif ve inaktif tüm platin türlerinin bir karışımını temsil eden, platinultrafiltratı için C maks, EAA _0-48 ve EAA değerleri doz ile orantılı olarak artmıştır.

Hastaların karakteristik özellikleri

Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliği olan hastalarda klirenste saatte 17,6 ± 2,18 l'den 9,95 ± 1,91 L'ye anlamlı bir azalma ve dağılım hacminde 330 ± 40,9'dan 241 ± 36,1 L'ye istatistikselaçıdan anlamlı bir düşüş gözlenmiştir. Şiddetli böbrek yetmezliğinin platin klirensiüzerindeki etkisi tam olarak değerlendirilmemiştir.

Böbrek yetmezliğinin okzaliplatin biyoyararlanımı üzerindeki etkisi değişen derecelerde böbrek yetmezliği görülen hastalarda çalışılmıştır. Okzaliplatin, böbrek fonksiyonlarınormal (kreatinin klirensi > 80 ml/dak., n = 12) olan kontrol grubunda, hafif böbrekyetmezliği olan hastalarda (kreatinin klirensi = 50 ila 80 ml/dak., n = 13 ) ve orta derecedeböbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klirensi = 30 ila 49 ml/dak., n = 11) 85 mg/m²dozunda ve şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klirensi < 30 ml/dak., n =5) 65 mg/m² dozunda uygulanmıştır.

Medyan maruziyet sırasıyla 9, 4, 6 ve 3 siklus şeklinde olmuştur ve birinci siklustaki farmakokinetik veriler sırasıyla 11, 13, 10 ve 4 hastalık gruplarda elde edilmiştir.

Böbrek yetmezliği boyutu arttıkça özellikle şiddetli böbrek yetmezliği görülen (küçük) hasta grubunda platinin plazma ultrafiltratının (PUF) Eğri Altı Alan (EAC) ve EAC/dozdeğerlerinde artış ve CL ile toplam ve renal Vss değerlerinde azalma meydana gelmiştir:EAC/doz için normal renal fonksiyona karşılık renal durum uyarınca tahmini ortalama

18

oranların nokta tahmini (%90 GA) sırasıyla hafif ila orta renal yetmezlik ve şiddetli renal yetmezlik görülen hastalar için 1,36 (1,08, 1,71), 2,34 (1,82, 3,01) ve 4,81 (3,49, 6,64)şeklinde olmuştur.

Okzaliplatin eliminasyonu, kreatinin klirensi ile anlamlı şekilde bağlantılıdır. Platin PUF için toplam CL hafif, orta ve şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda sırasıyla 0,74(0,59, 0,92), 0,43 (0,33, 0,55) ve 0,21 (0,15, 0,29) iken Vss değerleri için 0,52 (0,41, 0,65),0,73 (0,59, 0,91) ve 0,27 (0,20, 0,36) olmuştur. Platin PUF için toplam vücut klirensi buyüzden normal böbrek fonksiyonu olan hastalara kıyasla hafif böbrek yetmezliği olanhastalarda %26, orta böbrek yetmezliği olan hastalarda %57 ve şiddetli böbrek yetmezliğiolan hastalarda %79 azalmıştır.

Platin PUF için renal klirens normal böbrek fonksiyonu olan hastalara kıyasla hafif böbrek yetmezliği olan hastalarda %30, orta böbrek yetmezlikği olan hastalarda %65 ve şiddetliböbrek yetmezliği olan hastalarda %84 azalmıştır.

Platin PUF için beta yarılanma ömrü, çoğunlukla şiddetli böbrek yetmezliği görülen grupta böbrek yetmezliği derecesi arttıkça yükselmiştir. Şiddetli böbrek yetmezliği görülen hastasayısı az da olsa, böbrek yetmezliği görülen hastalara okzaliplatin reçete edilirken buveriler dikkate alınmalıdır (bkz. bölüm 4.2, 4.3 ve 4.4).

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Tek doz ve çoklu doz çalışmalarında preklinik türlerde (fareler, sıçanlar, köpekler ve/veya maymunlar) belirlenen hedef organlar arasında kemik iliği, sindirim sistemi, böbrek,testisler, sinir sistemi ve kalp bulunmaktadır. Hayvanlarda gözlenen hedef organtoksisiteleri, kalp üzerindeki etkileri hariç olmak üzere, insan kanserlerinin tedavisindekullanılan diğer platin içeren tıbbi ürünler ve DNA'ya hasar veren, sitotoksik tıbbiürünlerinkiyle uyumludur.

Kalp üzerindeki etkiler sadece köpeklerde gözlenmiştir ve öldürücü ventriküler fibrilasyon ile birlikte elektrofizyolojik anormallik içermektedir. Kardiyak toksisite, yanlızcaköpeklerde görüldüğü için değil, köpeklerde öldürücü olana (150 mg/m²) benzer dozlarinsanlarda iyi tolere edildiği için köpeklere özgü kabul edilmektedir. Sıçan duyusalnöronları kullanılarak yapılan klinik öncesi çalışmalar, ELOXATIN'e bağlı, uyarılarımerkeze ileten sinirlerle ilgili akut semptomların voltaj-geçitli Na⁺ kanallarıyla etkileşimsonucu ortaya çıkabileceğini düşündürmektedir.

ELOXATIN memeli hayvanlarda mutajenik ve klastojenik bulunmuştur ve sıçanlarda embriyo-fötal toksisite oluşturmuştur. Karsinojenik çalışmalar yapılmamış olmasınarağmen, ELOXATIN olası bir karsinojen sayılmaktadır.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6. 1. Yardımcı maddelerin listesi

Enjeksiyonluk su

6.2. Geçimsizlikler

Seyreltilmiş tıbbi ürün diğer ilaçlarla aynı infüzyon torbasında veya infüzyon setinde diğer tıbbi ürünlerle karıştırılmamalıdır. ELOXATIN, Bölüm 6.6. “Beşeri tıbbi üründen arta

19

kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler” de belirtilen talimatlar doğrultusunda, bir Y-kateter aracılığıyla folinik asit (FA) ile beraber uygulanabilir.

- Alkali tıbbi ürünler ya da çözeltilerle, özellikle 5-fluorourasil (5-FU), trometamolüyardımcı madde olarak içeren folinik asit (FA) ürünleri ve diğer etkin maddelerintrometamol tuzlarıyla KARIŞTIRILMAMALIDIR. Alkali tıbbi ürünler veya çözeltilerELOXATIN'in stabilitesini olumsuz yönde etkileyecektir (Bkz. Bölüm 6.6).

- ELOXATIN, %0.9'luk sodyum klorür çözeltisiyle veya klorür iyonları içeren(kalsiyum, potasyum veya sodyum klorür dahil olmak üzere) diğer çözeltiler ileSEYRELTİLMEMELİDİR.

- Aynı infüzyon torbasında ya da infüzyon setinde diğer tıbbi ürünlerle KARIŞTIRILMAMALIDIR (Folinik asitle (FA) eş zamanlı uygulamayla ilgilitalimatlar için bakınız bölüm 6.6).

- Alüminyum içeren enjeksiyon malzemesi KULLANILMAMALIDIR.

6.3. Raf ömrü

36 ay

İnfüzyon çözeltisi:

%

5 (50 mg/ml) dekstroz çözeltisi ile seyreltilmesi sonrasında, kimyasal ve fiziksel kullanım stabilitesinin +2 °C - +8°C'de 24 saat, +25°C'de 6 saat devam ettiğigösterilmiştir.

Mikrobiyolojik açıdan, infüzyon çözeltisinin hemen kullanılması gerekir.

Hemen kullanılmadığında kullanım öncesi saklama süreleri ve koşulları kullanıcının sorumluluğundadır ve seyreltme kontrollü ve valide edilmiş aseptik koşullardayapılmadıkça +2 °C - +8°C'de 24 saatten fazla saklanmamalıdır.

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

Flakonu 25°C'nin altındaki oda sıcaklığında ve ışıktan korumak için kutusunda saklayınız. Dondurmayınız.

Seyreltilmiş konsantre çözeltinin saklama koşulları için bkz. “6.3 Raf ömrü”.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Bromobütil elastomer tapalı 20 ml'lik Tip I renksiz cam flakonlarda 20 ml konsantre çözelti şeklinde 100 mg okzaliplatin.

Her kutuda 1 flakon bulunur.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Diğer potansiyel toksik bileşiklerle olduğu gibi, ELOXATIN solüsyonlarının hazırlanması ve uygulanması sırasında dikkatli olunmalıdır.

Hazırlama talimatları

Bu sitotoksik ilacın sağlık personeli tarafından hazırlanması, bu işlemi yapanın ve bulunduğu ortamın korunmasını garanti altına almak amacıyla her türlü tedbirin alınmasınıgerektirir.

20

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller, “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak atılmalıdır.

Özel uygulama tedbirleri

• Alüminyum içeren enjeksiyon gereçleri KULLANILMAMALIDIR.

• Seyreltilmeden UYGULANMAMALIDIR.

• Seyreltmek için sadece

%

5'lik (50 mg/ml) dekstroz solüsyonu kullanılmalıdır.%0.9'luk sodyum klorür çözeltisiyle veya klorür içeren çözeltilerleSEYRELTİLMEMELİDİR.

• Herhangi diğer bir tıbbi ürünle aynı infüzyon torbasında KARIŞTIRILMAMALI ya da aynı infüzyon setinden eş zamanlı olarak uygulanmamalıdır.

• Alkali tıbbi ürünler ya da çözeltilerle, özellikle 5-fluorourasil (5-FU), trometamolüyardımcı madde olarak içeren folinik asit (FA) ürünleri ve diğer etkin maddelerintrometamol tuzlarıyla KARIŞTIRILMAMALIDIR. Alkali tıbbi ürünler veya çözeltilerELOXATINin stabilitesini olumsuz yönde etkileyecektir.

Folinik asit (FA) (kalsiyum folinat veya disodyum folinat olarak) ile birlikte kullanma talimatı

250 ila 500 ml %5'lik (50 mg/ml) dekstroz çözeltisi içinde 85 mg/m² dozunda intravenöz infüzyon şeklindeki ELOXATIN, 2-6 saatte, enjeksiyon yerinin hemen öncesineyerleştirilmiş bir Y-kateter kullanılarak, %5'lik (50 mg/ml) dekstroz çözeltisi içindekifolinik asit (FA) intravenöz infüzyonuyla eş zamanlı uygulanabilir. Bu iki tıbbi ürün aynıinfüzyon torbasında birleştirilmemelidir. Folinik asit (FA) yardımcı madde olaraktrometamol içermemeli ve yalnızca izotonik %5'lik (50 mg/ml) dekstroz çözeltisikullanılarak seyreltilmelidir; seyreltmede hiçbir zaman alkali çözeltiler, sodyum klorürçözeltileri ya da klorür içeren çözeltiler KULLANILMAMALIDIR.

21

5- Fluorourasil ile kullanma talimatı

ELOXATIN her zaman fluoropirimidinlerden - örneğin 5 fluorourasil -(5-FU)- önce uygulanmalıdır.

ELOXATIN uygulamasından sonra set yıkanır ve 5-fluorourasil (5-FU) uygulaması yapılır.

ELOXATIN ile kombine edilen ilaçlar hakkında ilave bilgi için, söz konusu ilaç üreticisinin kısa ürün bilgilerine bakınız.

İnfüzyon için konsantre çözelti

Kullanımdan önce gözle incelenir. Sadece berrak ve partikül içermeyen çözeltiler kullanılmalıdır.

Bu tıbbi ürün tek kullanımlıktır. Kullanılmayan-konsantre çözelti atılmalıdır.

İntravenöz infüzyon için seyreltme

Flakon(lar)daki konsantre solüsyondan gereken miktar çekilip 0.2 mg/ml - 2 mg/ml arasında bir ELOXATIN konsantrasyonuna ulaşmak üzere 250 ml ila 500 ml %5'lik (50mg/ml) dekstroz çözeltisiyle seyreltilir. ELOXATIN'in fiziko-kimyasal stabilitesininkanıtlandığı konsantrasyon aralığı 0.2 mg/ml ila 2.0 mg/ml'dir.

İV infüzyonla uygulanır.

% 5'lik (50 mg/ml) dekstroz çözeltisiyle seyreltilmesi sonrasında , kimyasal ve fiziksel kullanım stabilitesinin +2 °C - +8°C'de 48 saat, +25°C'de 24 saat devam ettiğigösterilmiştir.

Mikrobiyolojik açıdan, infüzyon çözeltisinin hemen kullanılması gerekir.

Hemen kullanılmadığında kullanım öncesi saklama süreleri ve koşulları kullanıcının sorumluluğundadır ve seyreltmenin kontrol edilmiş ve valide edilmiş aseptik koşullardayapılmadığı hallerde normal olarak 2°C-8°C'de 24 saatten fazla saklanmamalıdır.Kullanımdan önce gözle incelenir. Sadece berrak ve partikül içermeyen çözeltilerkullanılmalıdır.

Bu tıbbi ürün tek kullanımlıktır. Kullanılmayan infüzyon çözeltisi atılmalıdır. (Bkz. aşağıdaki “Atıklar” bölümü). ELOXATIN infüzyon çözeltisinin PVC bazlı uygulama setiile geçimliliği test edilmiştir.

Seyreltme için ASLA sodyum klorür çözeltisi veya klorür içeren çözeltiler kullanılmaz.

İnfüzyon

ELOXATIN uygulaması prehidrasyon gerektirmez.

0.2 mg/ml'den düşük olmayan bir konsantrasyon elde etmek üzere 250 ml ila 500 ml %5'lik (50 mg/ml) dekstroz çözeltisiyle seyreltilen ELOXATIN ya bir periferik ven ya damerkezi venöz kateterden 2 ila 6 saat boyunca infüzyon yoluyla verilmelidir. ELOXATIN5-fluorourasille (5-FU) birlikte uygulandığında, ELOXATIN infüzyonu 5-fluorourasil (5-FU) verilmeden önce uygulanmalıdır.

Atıklar

Ürünün atıklarının yanısıra seyreltilmesi ve uygulanmasında kullanılan tüm malzemeler, “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü

22

Yönetmeliği” nin tehlikeli atıkların ortadan kaldırılmasıyla ilgili gereklerine göre, sitostatik ajanlar için uygulanan standart hastane prosedürlerine uygun olarak imhaedilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Sanofi Sağlık Ürünleri Ltd. Şti.

Büyükdere Cad. No: 193 Levent 34394 Şişli - İstanbulTel: 0212 339 10 00Faks: 0212 339 10 89

8. RUHSAT NUMARASI

122/76

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 04.07.2007 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ün YENİLENME TARİHİ

23