Uniklar 500 Mg İ.v. Enjektabl Liyofilize Toz İçeren Flakon Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

UNİKLAR® 500 mg IV Enjeksiyonluk Liyofilize Toz İçeren Flakon

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Klaritromisin 500 mg

Yardımcı maddeler:

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Enjeksiyonluk liyofilize toz içeren flakon Beyaz liyofilize kütle.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

UNİKLAR IV (intravenöz klaritromisin) 12 yaşından büyük çocuklarda ve yetişkinlerde aşağıdaki ağır enfeksiyonlarda, duyarlı mikroorganizmaların tedavisinde parenteral terapiningerektiği durumlarda endikedir.

1) Üst Solunum Yolu Enfeksiyonları:Streptococcuspyogenes'inHaemophilus influenzae, Moraxella catarrhalisStreptococcus pneumoniae

'nın sebepolduğu akut maksiller sinüzit.

2) Alt Solunum Yolu Enfeksiyonları:Haemophilus influenzae, Haemophilus

parainfluenzae, Moraxella catarrhalisStreptococcus pneumoniaeHaemophilus influenzae, Mycoplasmapneumoniae, Streptococcus pneumoniaeChlamydia pneumoniae (TWAR)'nın

sebepolduğu toplumdan edinilmiş pnömoni ve bakteriyemili pnömoni.

3)Staphylococcus aureusStreptococcus pyogenes'

e bağlı komplike olmayan deri veyumuşak doku enfeksiyonları. Abseler genellikle cerrahi drenaj gerektirir.

4)Mycobacterium aviumMycobacterium intracellulare'yeMycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitumMycobacterium kansasif

ye bağlı lokal enfeksiyonların tedavisinde.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

UNİKLAR IV'nin (intravenöz klaritromisin) tavsiye edilen dozu günlük 1.0 gramdır ve 2 eşit dozda, uygun bir intravenöz çözelti ile seyreltildikten sonra, 60 dakikalık bir sürenin üzerinde,

1/22

infüzyon olarak uygulanır. UNİKLAR IV bolus veya intramusküler enjeksiyon şeklinde uygulanmamalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Böbrek yetmezliği:

Ciddi böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi 30 ml/dakikadan az) olan hastalarda günlük doz yarı yarıya azaltılmalıdır. Ciddi böbrek yetmezliği olan hastalar için günlük maksimum doz500 mg'dır.

Pediyatrik popülasyon:

12 yaşından küçük hastalarda klaritromisin IV kullanımına dair doz rejimi önerilmesi için yeterli veri mevcut değildir.

Geriyatrik popülasyon:

Geriyatrik hastalara yetişkin dozu uygulanır.

Mikobakteriyel enfeksiyonlu hastalarda doz

Her ne kadar bağışıklık sistemi bozulmuş hastalarda klaritromisin IV'nin kullanımı ile ilgili veri yoksa da oral klaritromisinin HIV enfeksiyonlu hastalarda kullanımı ile ilgili veri mevcuttur.Yaygın veya lokalize enfeksiyonlarda

(M.avium, M.intracellulare, M.chelonae, M.fortuitum,M.kansasii),

tavsiye edilen tedavi, yetişkinlerde ikiye bölünmüş doz olarak 1000 mg/gün'dür.

İntravenöz tedavi çok ağır hastalarda 2-5 gün ile sınırlandırılabilir ve hekim tarafından belirleneceği şekilde, mümkün olduğunda oral tedaviye geçilmelidir.

Kreatinin klerensi 30 ml/dak.'dan az böbrek bozukluğu olan hastalarda, klaritromisin dozu yarıya düşürülmelidir.

İnfüzyonda (uygulamada) kullanılacak çözeltilerin hazırlanması

1) UNİKLAR IV'nin (intravenöz klaritromisin) başlangıç çözeltisini 500 mg'lık flakona 10 ml steril enjeksiyonluk su ilave ederek hazırlayınız. Diğer çözücüler, sulandırmaesnasında çökelti oluşmasına sebep olabileceğinden, sadece steril enjeksiyonluk sukullanınız. Koruyucu veya inorganik tuzlar içeren çözücüleri kullanmayınız. İlaç buşekilde hazırlandığında ortaya çıkan çözelti, etkili bir antimikrobiyal koruyucuiçermektedir; hazırlanan çözeltinin beher ml'sinde 50 mg intravenöz klaritromisinbulunur.

Sulandırılmış ilaç oda sıcaklığında (25°C) saklanırsa 24 saat içinde kullanılmalıdır. Mikrobiyolojik açıdan sulandırılan ürün hemen kullanılmalıdır. Hemen kullanılmayacaksa,kullanmadan önce, kullanım sırasındaki saklama koşulları ve süresi kullanıcınınsorumluluğundadır ve, sulandırma/seyreltme işlemi kontrollü ve valide aseptik koşullardagerçekleşmediği sürece, normalde 2^oC-8^oC'de 24 satten uzun olmamalıdır.

2/22

2) Steril enjeksiyonluk su ile sulandırılmış ilaç (500 mg/10 ml enjeksiyonluk su) aşağıdaki çözeltilerden birinin en az 250 ml'sine ilave edilerek tekrar seyreltilir ve infüzyon olarakuygulanır:

Laktatlı Ringer çözeltisinde %5 dekstroz, laktatlı ringer, %0.3 sodyum klorürde %5 dekstroz, %5 dekstrozda Normosol-M, %5 dekstrozda Normosol-R, %0.45 sodyum klorürde %5dekstroz ve %0.9 sodyum klorür.

Sulandırılmış ilaç oda sıcaklığında (25°C) saklanırsa 6 saat, 5°C'de saklanırsa 48 saat içinde kullanılmalıdır. Mikrobiyolojik açıdan sulandırılan ürün hemen kullanılmalıdır. Hemenkullanılmayacaksa, kullanmadan önce, kullanım sırasındaki saklama koşulları ve süresikullanıcının sorumluluğundadır ve, sulandırma/seyreltme işlemi kontrollü ve valide aseptikkoşullarda gerçekleşmediği sürece, normalde 2^oC-8^oC'de 24 satten uzun olmamalıdır.

İntravenöz klaritromisinin infüzyon karışımına, çözeltinin kimyasal ve fiziksel stabilitesi üzerine etkisi tespit edilmeden, hiçbir ilaç veya kimyasal madde ilavesi yapılmamalıdır.

4.3. Kontrendikasyonlar

UNİKLAR IV, makrolid antibiyotiklere ya da içindeki herhangi bir maddeye karşı bilinen aşırı duyarlılığı olan hastalarda kontrendikedir.

Klaritromisinin şu ilaçlardan biri ile beraber kullanılması QT uzaması ve ventriküler taşikardi, ventriküler fibrilasyon ve Torsade de Pointes gibi kardiyak aritmilere neden olabileceğindenkontrendikedir: Astemizol, sisaprid, pimozid ve terfenadin.

Klaritromisinin ergotamin ve dihidroergotamin ile beraber kullanılması ergot toksisitesine neden olabileceğinden kontrendikedir.

Klaritromisin, rabdomiyolizi de içeren miyopati artışı riski sebebiyle, CYP3A4 ile büyük ölçüde metabolize olan HMG-CoA redüktaz inhibitörleri (statinler; lovastatin veyasimvastatin) ile eş zamanlı olarak kullanılmamalıdır.

Kolşisin P-glikoprotein ya da güçlü bir CYP3A4 inhibitörü kullanan renal ya da hepatik yetmezliği olan hastalarda kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.4. Özel kullanım uyarıları veönlemleri ve Bölüm 4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).

Klaritromisin QT uzaması ya da Torsade de Pointes dahil ventriküler kardiyak aritmi öyküsü olan hastalara verilmemelidir (Bkz. Bölüm 4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri veBölüm 4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).

Hipokalemi (QT aralık uzaması riski) olan hastalara klaritromisin verilmemelidir.

Böbrek bozukluğu ile birlikte şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda klaritromisin kullanılmamalıdır.

3/22

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Klaritromisin, diğer alternatif tedavilerden hiçbirinin uygun olmadığı klinik durumlar hariç, gebelerde kullanılmamalıdır. Eğer bu ilaç alımı esnasında gebelik oluşursa, hasta fetusunuğrayacağı potansiyel zararlar konusunda bilgilendirilmelidir. Tavsiye edilen maksimuminsan dozları ile tedavi edilen insanlardan elde edilen serum seviyelerinin 2-17 katı plazmaseviyelerini oluşturan dozlar uygulanan maymun, sıçan, fare ve tavşanlarda klaritromisinin,gebelikte ve/veya embriyo-fetal gelişiminde advers etkileri tespit edilmiştir (Bkz. Bölüm 4.6.Gebelik ve laktasyon).

Diğer antibiyotik kullanımlarında görüldüğü gibi uzun dönem kullanımı duyarlı olmayan bakteri ve mantarların sayısında artışa yol açar. Eğer süperenfeksiyon meydana gelirse, uyguntedaviye başlanmalıdır.

Klaritromisin ile triazolam ve midazolam gibi triazolobenzodiazepinlerin eş zamanlı kullanımında dikkatli olunmalıdır (Bkz. Bölüm 4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler vediğer etkileşim şekilleri).

QT uzaması riski nedeniyle, klaritromisin koroner arter hastalığı, şiddetli kalp yetmezliği, hipomagnezemi, bradikardi (<50 vuru/dk) durumunda ya da QT uzaması ile ilişkili diğer tıbbiürünler ile eş zamanlı kullanımında dikkatli olunmalıdır (Bkz. 4.5. Diğer tıbbi ürünler ileetkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).

Klaritromisin konjenital ya da belgelenmiş edinilmiş QT uzaması ya da ventriküler aritmi öyküsü olan hastalarda kullanılmamalıdır (Bkz. Bölüm 4.3. Kontrendikasyonlar).

Koroner arter hastalığı olan hastalarda klaritromisin ile tedavinin sonuçlarının değerlendirildiği bir klinik çalışmada, klaritromisin almak üzere randomize edilmişhastalarda, tedavi bitiminden bir yıl ya da daha fazla süre sonra, tüm nedenlere bağlı ölümriskinde artış gözlenmiştir. Klaritromisin koroner arter hastalığının tedavisinde endikedeğildir. Risk artışının nedeni belirlenememiştir. Bu riskin değerlendirildiği diğerepidemiyolojik çalışmalar değişken sonuçlara ulaşmıştır. Koroner arter hastalığı veya şüphesiolan hastalarda klaritromisin kullanmadan önce yarar-risk değerlendirmesi yapılmalıdır.

Psödomembranöz kolit

Makrolidler dahil olmak üzere hemen hemen bütün antibakteriyel ajanlarla psödomembranöz kolit görülmüştür ve şiddeti hafiften hayatı tehdit eden dereceye kadar uzanabilir. Dolayısıyla,antibakteriyel ajanların uygulanmasından önce, diyaresi bulunan hastalarda bu teşhisindeğerlendirmeye alınması önem taşır.

Clostridium difficileC.difficile'nin

çoğalmasına yol açabilecek olan kolonun normal florasında değişikliğe yol açar. CDADantibiyotik kullanımını takiben gelişen diyare olan tüm hastalarda dikkate alınmalıdır.Antibakteriyel ajanların uygulanmasını takiben 2 aydan uzun süre sonra bile CDADoluşumunun rapor edilmesi dikkatli bir medikal öykü alınmasını gerektirir.

4/22

Antibakteriyel ajanlarla tedavi, kalın barsağın normal florasını değiştirir ve klostridyumlann aşırı üremesine sebep olabilir. Çalışmalar,

Clostridium difficile'mn

ürettiği bir toksininantibiyotiğe bağlı kolitin esas nedeni olduğunu göstermiştir.

Psödomembranöz kolit teşhisi konulduktan sonra tedaviye yönelik önlemler başlatılmalıdır. Hafif derecede psödomembranöz kolit vakaları genellikle sadece ilacın kesilmesine yanıtverirler. Orta ile şiddetli durumlarda sıvı, elektrolit tedavisi, protein desteği ve

Clostridiumdifficile

kolitine karşı etkili bir antibakteriyel ilaçla tedavi uygulanmalıdır.

Klaritromisin tedavisi alan hastalarda myastenia gravis belirtilerinin şiddetlendiği bildirilmiştir.

Böbrek ve karaciğer yetmezliği

Klaritromisin başlıca karaciğer tarafından atılır. Dolayısıyla karaciğer fonksiyonu bozuk hastalara klaritromisin uygulanırken dikkatli olunmalıdır. Klaritromisin ile karaciğerenzimlerinde artış ve sarılık ile ya da tek başına hepatoselüler ve/veya kolestatik hepatiti deiçeren hepatik disfonksiyon bildirilmiştir. Bu hepatik disfonksiyon şiddetli olabilir vegenellikle geri dönüşümlüdür. Bazı olgularda, ölümcül hepatik yetmezlik bildirilmiştir vegenellikle altta yatan şiddetli hastalık ve/veya eş zamanlı ilaç kullanımı ile ilişkilidir.Anoreksi, sarılık, koyu renkli idrar, kaşıntı ya da karında hassasiyet gibi hepatit belirti vesemptomları ortaya çıktığında klaritromisin hemen kesilmelidir.

Orta dereceden şiddetli dereceye kadar böbrek yetmezliği olan hastalarda dikkatli olunmalıdır.

Bununla birlikte, şiddetli böbrek yetmezliği durumlarında, beraberinde karaciğer yetmezliği olsun veya olmasın, dozun azaltılması veya doz aralarının uzatılması uygun olabilir.

Kolşisin toksisitesi

Klaritromisin ve kolşisin birlikte kullanıldığında, özellikle yaşlılarda olmak üzere ve bazıları böbrek yetmezliği olan hastalarda ortaya çıkan kolşisin toksisitesi bildirimleri bulunmaktadır.Bu hastaların bazılarında ölümler bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.5. Diğer tıbbi ürünler ileetkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri). Klaritromisin ve kolşisinin birlikte uygulanmasıgereken durumlarda hastalar kolşisin toksisitesi klinik belirtileri açısından gözlenmelidir.Kolşisin dozu, kolşisin ve klaritromisini birlikte alan tüm hastalarda azaltılmalıdır.Klaritromisin ve kolşisinin birlikte uygulanması, böbrek veya karaciğer yetmezliği olanhastalarda kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3. Kontrendikasyonlar).

Makrolid Antibiyotikler

Klaritromisin ile linkomisin ve klindamisinde olduğu gibi diğer makrolid antibiyotiklerle çapraz rezistans olasılığı da düşünülmelidir.

Klaritromisin ile diğer ototoksik ilaçlar ve özellikle aminoglikozidlerin eş zamanlı kullanımında dikkatli olunmalıdır. Tedavi sırasında ve sonrasında vestibular ve işitmefonksiyonları izlenmelidir.

Oral Hipoglisemik Ajanlar/İnsülin

Klaritromisinin ve oral hipoglisemik ajanların ve/veya insülinin eş zamanlı kullanımı, önemli ölçüde hipoglisemiye neden olabilir. Nateglinid, pioglitazon, repaglinid ve rosiglitazon gibibelirli hipoglisemik ilaçlarla eş zamanlı olarak kullanıldığında, klaritromisin CYP3A

5/22

enziminin inhibisyonuna ve sonuç olarak da hipoglisemiye neden olabilir. Bu gibi durumlarda glikoz seviyesinin dikkatle izlenmesi tavsiye edilir.

Oral Antikoagülanlar

Klaritromisin varfarin ile birlikte uygulandığında, ciddi bir hemoraji riski ve INR, protrombin zamanında önemli artış riski vardır. Hastalar eş zamanlı olarak klaritromisin ve antikoagülankullanırken, INR ve protrombin zamanları sık sık kontrol edilmelidir.

HMG-CoA Redüktaz İnhibitörleri (Statinler)

Klaritromisinin lovastatin ya da simvastatin ile eş zamanlı kullanımı, bu statinlerin büyük ölçüde CYP3A4 tarafından metabolize edilmesi ve klaritromisin ile eş zamanlı tedavininplazma konsantrasyonlarını artırarak rabdomiyoliz dahil miyopati riskini artırması nedeniylekontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3. Kontrendikasyonlar). Bu statinler ile eş zamanlı olarakklaritromisin alan hastalarda rabdomiyoliz raporlanmıştır. Klaritromisin ile tedavi kaçınılmazise tedavi sırasında lovastatin veya simvastatin ile terapiye ara verilmelidir.

Klaritromisini statinler ile birlikte reçetelerken dikkatli olunmalıdır. Klaritromisinin statinler ile eş zamanlı kullanımının kaçınılmaz olduğu durumlarda, statinin kayıtlı olan en düşükdozunun yazılması önerilmektedir. CYP3A metabolizmasına bağımlı olmayan statinlerin (örn.fluvastatin) kullanımı değerlendirilebilir.

Klaritromisin, sitokrom CYP3A4 enzimini indükleyen ilaçlarla eş zamanlı kullanıldığında dikkatli olunmalıdır (Bkz. Bölüm 4.5. Diğer tibbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşimşekilleri).

Pnömoni

Streptococcus pneumoniae

'nın makrolidlere karşı direnç geliştirmesi açısından, toplumdan edinilmiş pnömoni için klaritromisin verilmeden önce duyarlılık testi yapılması önemlidir.Hastane kökenli pnömonide klaritromisin uygun ek antibiyotiklerle kombinasyon halindekullanılmalıdır.

Hafif ve orta şiddette deri ve yumuşak doku enfeksiyonları

Bu enfeksiyonlara sıklıkla makrolidlere direnç geliştirebilen

Staphylococcus aureusStreptococcus pyogenesCorynebacterium minutissimum

(eritrazma) kaynaklı enfeksiyonlar,akne vulgaris ve erizipel gibi bazı deri ve yumuşak doku enfeksiyonlarda ve penisilintedavisinin kullanılamadığı durumlarda rol oynadığı düşünülmektedir.

Anafilaksi, Stevens-Johnson Sendromu, toksik epidermal nekroliz, DRESS ve Henoch-Schonlein purpurası gibi şiddetli akut hipersensitivite reaksiyonları durumunda, hemen klaritromisintedavisi kesilmeli ve uygun tedaviye başlanmalıdır.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Aşağıda yer alan ilaçların kullanımı ciddi ilaç etkileşimleri dolayısıyla kontrendikedir.

6/22

Sisaprid, pimozid, astemizol ve terfenadin:

Klaritromisin ile birlikte sisaprid kullanan hastalarda, yükselmiş sisaprid seviyeleri rapor edilmiştir. Bu, özellikle kalp hastalarında QT aralığı uzaması ve ventriküler taşikardi,ventriküler fibrilasyon ve Torsade de Pointes dahil kardiyak aritmilerle sonuçlanabilir.Klaritromisin ve pimozidi birlikte kullanan hastalarda da benzer etkiler görülmüştür (Bkz.Bölüm 4.3. Kontrendikasyonlar).

Makrolidlerin, terfenadin metabolizmasını etkileyerek terfenadin seviyelerini artırdıkları ve bu artışın kalp hastalarında zaman zaman QT aralığı uzaması, ventriküler taşikardi,ventriküler fibrilasyon ve Torsade de Pointes gibi kardiyak aritmilerle sonuçlandığıbildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.3. Kontrendikasyonlar). 14 sağlıklı gönüllü ile yapılan birçalışmada, klaritromisin (tabletleri) ve terfenadinin birlikte uygulanması, terfenadinin asitmetabolitinin serum seviyesinde 2-3 kat artışla ve klinik olarak tespit edilebilir bir etkiyeneden olmayan QT aralığının uzamasıyla sonuçlanmıştır. Astemizol ve diğer makrolidlerinbirlikte uygulanmasıyla benzer etkiler görülmüştür.

Ergotamin/dihidroergotamin:

Pazarlama sonrası raporlar klaritromisinin veya dihidroergotaminin birlikte uygulanmasının kol ve bacaklarda ve santral sinir sistemi dahil diğer dokularda vazospazm ve iskemiylekarakterize akut ergot toksisitesiyle ilişkili olduğunu göstermektedir. Klaritromisin ve bu tıbbiürünlerin eş zamanlı verilmesi kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3. Kontrendikasyonlar).

Diğer İlaçların Klaritromisin Üzerindeki EtkileriCYP3A indükleyici ilaçlar:

CYP3A (örn. rifampisin, fenitoin, karbamazepin, fenobarbital, St. John's wort bitkisi) indükleyicisi ilaçlar klaritromisin metabolizmasını artırabilir. Bu durum etkinliğininazalmasına yol açan subterapötik klaritromisin düzeylerine neden olabilir. Ayrıca, CYP3Aindükleyicisinin plazma düzeyinin de izlenmesi gerekebilir; klaritromisinin CYP3Ainhibisyonuna bağlı olarak bu ilacın düzeyi artabilir (Bkz. Kullanılan CYP3A4 indükleyicisiürün bilgisi). Rifabutin ve klaritromisinin eş zamanlı kullanımında, rifabutin serum düzeyiartarken klaritromisin serum düzeyi azalarak üveit riski artışına yol açar.

Aşağıdaki ilaçlar dolaşımdaki klaritromisin konsantrasyonları üzerinde bilinen veya şüpheli etki gösterir; klaritromisin doz ayarlaması veya alternatif tedaviye geçiş gerekli olabilir.

Efavirenz, nevirapin, rifampisin, rifabutin ve rifapentin:

Sitokrom P450 metabolizma sisteminin kuvvetli uyaranları, örneğin efavirenz, nevirapin, rifampisin, rifabutin ve rifapentin klaritromisinin metabolizmasını hızlandırabilir ve böylecemikrobiyolojik olarak aktif olan 14(R)-hidroksi-klaritromisini (14-OH-klaritromisin) artırarakklaritromisinin plazma seviyelerini düşürür. Klaritromisin ve 14-OH-klaritromisininmikrobiyolojik aktiviteleri farklı bakteriler için farklılık gösterir. Klaritromisin ile birlikteenzim uyaranlarının verilmesiyle amaçlanan terapötik aktivite bozulabilir.

Etravirin:

Klaritromisin maruziyeti etravirin ile azalmıştır; bununla birlikte aktif metabolit 14-OH-klaritromisin konsantrasyonu artmıştır. 14-OH-klaritromisin

Mycobacterium avium

7/22

kompleksine (MAC) karşı etkinliği azalttığından, bu patojene karşı toplam aktivite değişebilir; bu nedenle

Mycobacterium aviumFlukonazol:

21 sağlıklı gönüllüye flukonazol 200 mg/gün ile birlikte klaritromisin 500 mg/günde 2 kez verilmiştir. Klaritromisinin ortalama sabit durum minimum konsantrasyonu (Cmin) ve eğrialtındaki alan (EAA) sırası ile %33 ve %18 olarak ölçülmüştür. Flukonazol ile eş zamanlıverilmesinden aktif metabolit 14-OH-klaritromisinin sabit durum konsantrasyonları anlamlıderecede etkilenmemiştir. Klaritromisin için doz ayarlaması yapılmasına gerek yoktur.

Ritonavir:

8 saatte bir 200 mg ritonavir ile 12 saatte bir 500 mg klaritromisinin birlikte uygulandıkları farmakokinetik bir çalışma, klaritromisin metabolizmasının belirgin bir inhibisyonu ilesonuçlanmıştır. Ritonavir ile birlikte uygulanması ile klaritromisin Cmaks'ı %31, Cmin'i %182ve EAA %77 oranda artmıştır. 14-[R]-hidroksiklaritromisin oluşumunun tamamen inhibeolduğu görülmüştür. Klaritromisinin geniş terapötik etkinliğinden dolayı, böbrek fonksiyonunormal olan hastalarda dozun azaltılmasına gerek yoktur. Bununla birlikte, böbrek bozukluğuolan hastalarda şu doz ayarı yapılmalıdır: CL

CRCR

<30 ml/dak. olan hastalarda, doz %75 azaltılmalıdır.1 g/gün'den daha yüksek klaritromisin dozları ritonavir ile uygulanmamalıdır.

Renal fonksiyonları azalmış hastalarda farmakolojik bir artırıcı olarak ritonavir, atazanavir ve sakinavir gibi diğer HIV proteaz inhibitörleri ile birlikte kullanıldığında benzer dozayarlamaları düşünülmelidir (Bkz. Çift-yönlü İlaç Etkileşimleri).

Klaritromisinin Diğer İlaçlar Üzerindeki EtkileriAntiaritmikler:

Klaritromisinin kinidin veya disopiramidle bir arada uygulanmasıyla Torsade de Pointes ortaya çıktığı bildirilmiştir. Hastaların, bu ilaçlar ile birlikte klaritromisin verilmesi sırasındaQTc uzaması açısından elektrokardiyografiler ile izlenmesi gereklidir. Bu ilaçların serumdüzeyleri klaritromisin tedavisi süresince izlenmelidir.

CYP3A-kaynaklı etkileşimler:

CYP3A'yı inhibe ettiği bilinen klaritromisin ile primer olarak CYP3A tarafından metabolize edilen bir ilacın birlikte verilmesi, bu ilaçların konsantrasyonlarında hem terapötik ve hem deadvers etkilerin artışına veya uzamasına yol açabilecek artışlara neden olabilir. CYP3A enzimsubstratları olarak bilinen, özellikle eğer CYP3A substratı dar güvenlik sınırına sahipse(örneğin karbamazepin) ve/veya substrat bu enzim tarafından geniş çaplı olarak metabolizeediliyorsa, diğer ilaç tedavileri alan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır. Eğer mümkünse,CYP3A tarafından primer olarak metabolize edilen ilaçların serum konsantrasyonlarıklaritromisin alan hastalarda yakından izlenmeli ve doz ayarlaması düşünülmelidir.

Aşağıdaki ilaçların veya ilaç sınıflarının aynı CYP3A enzimi tarafından metabolize edildiği bilinmektedir veya düşünülmektedir:

8/22

Alfentanil, bromokriptin, alprazolam, astemizol, karbamazepin, silostazol, sisaprid, siklosporin, disopiramid, ergot alkaloidleri, lovastatin, metilprednisolon, midazolam,omeprazol, oral antikoagülanlar (örn. varfarin), pimozid, kinidin, rifabutin, sildenafil,simvastatin, sirolimus, takrolimus, terfenadin, triazolam, vinblastin, fenitoin, heksobarbital,teofilin ve valproat.

Teofilin, Karbamazepin:

Klinik çalışmalar, teofilin ve karbamazepinin klaritromisinle birlikte uygulanması sonucunda, kanda bu ilaçların seviyelerinde orta derecede ama istatistiksel olarak anlamlı (P<0.05) birartış olduğunu göstermiştir. Dozun azaltılması gerekebilir.

Omeprazol:

Sağlıklı erişkin kişilere klaritromisin (500 mg/8 saatte bir) omeprazol (40 mg/gün) ile kombine edilerek verilmiştir. Omeprazolün sabit durum plazma konsantrasyonları (Cmaks,EAA0-24 ve t% sırası ile %30, %89 ve %34) klaritromisinin eş zamanlı verilmesi ileyükselmiştir. Omeprazolün tek başına verildiği durumda ortalama 24 saatlik gastrik pH 5.2olarak bulunurken klaritromisin ile eş zamanlı verilmesinde ise 5.7 olarak tespit edilmiştir.

Ranitidin bizmut sitrat:

Klinik olarak önemsiz olmakla birlikte, ranitidin bizmut sitrat ile klaritromisinin birlikte uygulanması ranitidin, bizmut ve 14-hidroksiklaritromisinin plazma konsantrasyonlarınınartışı ile sonuçlanmıştır.

Sildenafil, tadalafil ve vardenafil:

Fosfodiesteraz inhibitörlerin her biri, en azından kısmi olarak, CYP3A ile metabolize edilmektedir ve CYP3A klaritromisinin eş zamanlı verilmesi ile inhibe edilebilir.Klaritromisinin sildenafil, tadalafil veya vardenafil ile birlikte verilmesi artmış fosfodiesterazinhibitör maruziyetine yol açabilir. Sildenafil, tadalafil ve vardenafil ile birlikte klaritromisinverildiği zaman bu ilaçların dozlarının azaltılması düşünülmelidir.

Tolterodin:

Tolterodinin primer metabolizma yolu sitokrom P450'nin 2D6 izoformu (CYP2D6) aracılığı iledir. Fakat, CYP2D6'si bulunmayan bir alt grup topluluk için tespit edilmiş olanmetabolizma yolu CYP3A aracılığı iledir. Bu topluluk alt grubunda CYP3A'nın inhibisyonuanlamlı derecede yüksek serum tolterodin konsantrasyonlarına yol açar. Tolterodindozajındaki bir düşüş CYP3A inhibitörleri, örneğin CYP2D6'yı zayıf metabolize edentoplulukta klaritromisin kullanımı, varlığında gerekli olabilir.

Triazolobenzodiazepinler (örneğin, alprazolam, midazolam, triazolam):

Midazolam klaritromisin tablet (500 mg/günde 2 kez) ile birlikte verildiğinde, midazolamın EAA değeri intravenöz uygulamadan sonra 2.7 kat ve oral verilmesinden sonra ise 7 katartmıştır. Oral midazolam ile klaritromisinin eş zamanlı olarak verilmesinden kaçınılmalıdır.Eğer klaritromisin ile birlikte intravenöz midazolam veriliyorsa, hasta doz ayarlaması içinyakından izlenmelidir. Aynı önlemler CYP3A tarafından metabolize edilen diğerbenzodiazepinler için de uygulanmalıdır. Eliminasyon için CYP3A'ya bağımlı olmayanbenzodiazepinler (temazepam, nitrazepam, lorazepam) için klaritromisin ile klinik olarakönemli etkileşim söz konusu değildir. Pazarlama sonrası klaritromisin ve triazolamın eş

9/22

zamanlı kullanımında ilaç etkileşimleri ve merkezi sinir sistemi (MSS) etkileri (örneğin uykululuk hali ve konfüzyon) bildirilmiştir. Hastaların artmış MSS farmakolojik etkileriaçısından izlenmeleri önerilmektedir.

Diğer İlaç EtkileşimleriKolşisin:

Kolşisin hem CYP3A'nın hem de dışarı-akış taşıyıcısı olan P-glikoprotein'in (Pgp) bir substratıdır. Klaritromisin ve diğer makrolidlerin CYP3A ve Pgp'yi inhibe ettikleribilinmektedir. Klaritromisin ve kolşisin birlikte uygulandıklarında Pgp ve/veya CYP3A'nınklaritromisin tarafından inhibisyonu, kolşisin maruziyetinde artışa neden olabilir. Hastalarkolşisin toksisitesinin klinik semptomları yönünden izlenmelidir (Bkz. Bölüm 4.4. Özelkullanım uyarıları ve önlemleri).

Digoksin:

Digoksinin dışarı akış taşıyıcısı (efflux transporter) olan P-glikoprotein (Pgp) için bir substrat olduğu düşünülmektedir. Klaritromisinin Pgp'yi inhibe ettiği bilinmektedir. Klaritromisin iledigoksin birlikte verildikleri zaman Pgp'nin klaritromisin tarafından inhibe edilmesi digoksinmaruziyetinde artışa yol açar. Klaritromisin ile eş zamanlı olarak digoksin alan hastalardaartmış serum digoksin konsantrasyonları pazarlama sonrası gözlem çalışmalarındabildirilmiştir. Bazı hastalarda potansiyel ölümcül aritmileri de kapsayan digoksin toksisitesiile uyumlu klinik bulgular gözlenmiştir. Hastalar digoksin ve klaritromisini birliktekullanırlarken serum digoksin konsantrasyonları dikkatli izlenmelidir.

Zidovudin:

HIV enfeksiyonlu yetişkinlere eşzamanlı oral klaritromisin ve zidovudin uygulanması, zidovudinin kararlı durum seviyelerinde düşüşe sebep olabilir. Bu etkileşim, klaritromisininsüspansiyon formülü ile birlikte zidovudin veya dideoksinosin alan HIV enfeksiyonlupediyatrik hastalarda görülmemektedir. Klaritromisin, yetişkin hastalarda eş zamanlı olarakoral yoldan uygulanan zidovudinin absorpsiyonuyla etkileştiği göründüğünden, bu etkileşim,klaritromisin intravenöz olarak uygulandığında büyük bir ihtimalle problem olmayacakır.

Fenitoin ve Valproat:

Klaritromisin dahil olmak üzere CYP3A inhibitörleri ile CYP3A ile metabolize olduğu düşünülmeyen ilaçlar (örn. fenitoin ve valproat) arasındaki etkileşime ilişkin spontan ya dayayınlanmış bildirimler mevcuttur. Bu ilaçlar klaritromisin ile eş zamanlı kullanıldığındaserum düzeylerinin saptanması önerilir. Serum düzeylerinin artışı bildirilmiştir.Klaritromisinin, aşağıdaki ilaçlarla etkileşimine dair

in vivoin vitro

verilerin bu ilaçların CYP3Asubstratları olduğunu önermesi sebebiyle klaritromisinin bu ilaçlarla birlikte uygulanmasındadikkatli olunmalıdır. Eletriptan, klaritromisin gibi CYP3A inhibitörleri ile birlikteuygulanmamalıdır.

Klaritromisin dahil CYP3A inhibitörleri ile siklosporin, takrolimus, metilprednisolon, vinblastin ve silostazol etkileşimlerine dair spontan veya yayınlanmış raporlar olmuştur.

10/22

Çift-yönlü İlaç EtkileşimleriAtazanavir:

Klaritromisin ve atazanavirin her ikisi de CYP3A'nın substrat ve inhibitörleridir ve çift yönlü ilaç etkileşimine yol açtığı yönünde kanıt mevcuttur. Klaritromisinin (500 mg/günde 2 kez)atazanavir (400 mg/günde 1 kez) ile birlikte verilmesi klaritromisine maruziyette 2 kat artışave 14-OH-klaritromisin maruziyetinde %70 azalmaya ve atazanavirin EAA değerinde %28artışa yol açar. Klaritromisinin geniş terapötik penceresi nedeni ile böbrek fonksiyonlarınormal olan hastalarda doz düşürülmesi gerekmez. Orta dereceli böbrek fonksiyonu olanhastalarda (kreatinin klerensi 30-60 mL/dak), klaritromisin dozu %50 azaltılmalıdır. Kreatininklerensi <30 mL/dak olan hastalarda uygun klaritromisin formülasyonu kullanılarakklaritromisin dozu %75 azaltılmalıdır. 1000 mg'dan yüksek günlük dozlarda klaritromisinproteaz inhibitörleri ile birlikte verilmemelidir.

İtrakonazol:

Klaritromisin ve itrakonazolün her ikisi de CYP3A'nın substrat ve inhibitörleridir ve çift yönlü ilaç etkileşimine yol açar. Klaritromisin itrakonazolün plazma seviyeleriniyükseltebilirken, itrakonazol klaritromisinin plazma seviyelerini yükseltebilir.

İtrakonazol ve klaritromisini eş zamanlı olarak alan hastalar artmış veya uzamış farmakolojik etki belirtileri açısından yakından izlenmelidir.

Sakinavir:

Klaritromisin ve sakinavirin her ikisi de CYP3A'nın substrat ve inhibitörleridir ve çift yönlü ilaç etkileşimine yol açtıkları yönünde delil vardır.

Klaritromisin (500 mg/günde 2 kez) ve sakinavir (yumuşak jel kapsüller, 1200 mg/günde 3 kez) eş zamanlı olarak 12 sağlıklı gönüllüye verilmiştir. Sakinavirin ortalama sabit durumeğri altındaki alan (EAA) ve minimum konsantrasyonu (Cmin) tek başına sakinavir alımınagöre %177 ve %187 olarak saptanmıştır. Klaritromisinin EAA ve Cmaks değerleri tek başınaklaritromisin alımına göre yaklaşık %40 daha yüksek olarak bulunmuştur. Her iki ilacınçalışılmış olan dozlarda/formülasyonlarda sınırlı bir zaman için eş zamanlı olarak verilmesihalinde doz ayarlamasına gerek yoktur. Yumuşak jelatin kapsül formülasyonu kullanımındailaç etkileşim çalışmalarının gözlemleri sakinavir sert jelatin kapsül kullanımındaki etkileritemsil etmeyebilir. Tek başına sakinavir tedavisi ilaç etkileşim çalışmalarındaki gözlemlersakinavir/ritonavir tedavisindeki etkileri temsil etmeyebilir. Sakinavir ritonavir ile birlikte eşzamanlı olarak verildiğinde, ritonavirin klaritromisin üzerindeki potansiyel etkileridüşünülmelidir (Bkz. Bölüm 4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri ve Bölüm 4.5. Diğertıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).

Didanosin:

Klaritromisin, didanosin ile eş zamanlı olarak HIV ile enfekte yetişkinlere uygulandığında didanosinin farmakokinetiğinde istatistiksel olarak önemli bir değişiklik olmadığıkaydedilmiştir.

Verapamil:

Eş zamanlı olarak klaritromisin ve verapamil alan hastalarda hipotansiyon, bradiaritmi ve laktik asidoz gözlemlenmiştir.

11/22

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Herhangi bir veri bulunmamaktadır.

Gebelik dönemi

Klaritromisin IV'nin gebe kadınlarda kullanım emniyeti kanıtlanmamıştır. Bu nedenle, UNİKLAR'ın dikkatli biçimde yarar risk değerlendirmesi yapılmadan kullanılması önerilmez.Gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır. Hasta hamile kaldığında veyahamilelik kararı aldığında doktorunu bilgilendirmesi gerektiği konusunda uyarılmalıdır.

Laktasyon dönemi

Klaritromisinin emzirilen bebeklerdeki güvenliliği saptanmamıştır. Klaritromisin anne sütüne geçer.

Üreme yeteneği / Fertilite

Fertilite ve üreme çalışmalarında, 150-160 mg/kg/günlük dozlar erkek ve dişi sıçanların, estrus siklusunda, fertilitede, doğumda ve yavruların sayı ve yaşamasında hiçbir advers etkiyesebep olmamıştır (Bkz. Bölüm 5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Klaritromisinin araç ve makine kullanımı üzerine etkisi hakkında veri bulunmamaktadır. İlaç ile baş dönmesi, vertigo, konfüzyon ve dezoryantasyon ortaya çıkma potansiyeli, hastalarınaraç ya da makine kullanması öncesinde dikkate alınmalıdır.

4.8. İstenmeyen etkiler

Klaritromisin tedavisinin yetişkinlerde ve pediyatrik popülasyonda en sık ve yaygın görülen advers reaksiyonları karın ağrısı, diyare, bulantı, kusma ve tat değişiklikleridir. Bu adversreaksiyonlar genellikle hafif şiddette olup makrolid antibiyotiklerinin bilinen güvenlik profiliile uyumludur.

Klinik çalışmalarda saptanan bu gastrointestinal advers reaksiyonların insidansı açısından önceden mikobakteriyel enfeksiyonu olan ve olmayan hasta popülasyonları arasında anlamlıfark bulunmamıştır.

Klaritromisin ile en azından ilişkisi olası bulunan reaksiyonlar sistem organ sınıfına ve aşağıdaki sıklığa göre gösterilmiştir: Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygınolmayan (>1/1.000 ila <1/100) ve bilinmeyen (pazarlama sonrası deneyime ilişkin adversreaksiyonlar; mevcut veri ile sıklığı hesaplanamayan). Her bir sıklık grubunda adversreaksiyonlar şiddet değerlendirmesine göre azalan şiddete göre sunulmuştur.

12/22
Klaritromisin ile Bildirilen Advers Reaksiyonlar

Sistem Organ Sınıfı	çok yaygın (>1/10)	yaygın (>1/100 ila <1/10)	yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100)	bilinmeyen (mevcut veri ile sıklığı hesaplanamayan)*
Enfeksiyonlar ve Enfestasyonlar			Sellülit, Kandidiazis, vajinal enfeksiyon	Psödomembranöz kolit, erizipel, eritrazma
Kan ve lenf sistemi hastalıkları			Lökopeni	Agranülositoz, trombositopeni
Bağışıklık sistemi hastalıkları			Anafilaktoid reaksiyon, Hipersensitivite	Anafilaktik reaksiyon
Metabolizma ve beslenme hastalıkları			Anoreksi, iştah azalması	Hipoglisemi
Psikiyatrik hastalıklar		İnsomni	Anksiyete	Psikotik bozukluk, konfüzyon durumu, depersonalizasyon, depresyon, dezoryantasyon, halüsinasyon, anormal rüyalar
Sinir sistemi hastalıkları		Disguzi, baş ağrısı, tatdeğişikliği	Bilinç kaybı, diskinezi, baş dönmesi, somnolans,tremor	Konvülsiyon, aguzi, parosmi, anosmi, parestezi
Kulak ve iç kulak hastalıkları			Vertigo, duyma bozukluğu, tinnitus	Sağırlık
Kardiyak hastalıklar			Kardiyak arrest, atrial fibrilasyon,Elektrokardiyogramdauzamış QT, ekstrasistol,palpitasyonlar	Torsade de Pointes, ventriküler taşikardi
Vasküler hastalıklar		Vazodilatasyon		Hemoraji
Solunum, göğüs bozuklukları vemediastinalhastalıklar			Astım, pulmoner emboli
Gastrointestinal hastalıklar		Diyare, kusma, dispepsi, bulantı,karın ağrısı	Özafajit, gastrit, stomatit, glossit, konstipasyon,ağız kuruluğu,erüktasyon, flatulans	Akut pankreatit, dilde renk değişikliği, dişte renkdeğişikliği
Hepato-bilier hastalıklar		Anormal karaciğerfonksiyon testleri	Alanin aminotransferaz artışı, aspartataminotransferaz artışı	Hepatik yetmezlik, hepatosellüler sarılık
Deri ve derialtı doku hastalıkları		Döküntü, hiperhidroz	Bülloz dermatit, pruritus, ürtiker	Stevens-Johnson sendromu, toksikepidermal nekroliz,eozinofili ve sistemiksemptomlu ilaç döküntüsü(DRESS), akne,Henoch-Schonleinpurpurası

13/22

Kas iskelet bozukluktan, bağdoku ve kemikhastalıkları			Kas iskelet sertliği	Miyopati
Böbrek ve idrar hastalıkları			Kanda kreatinin artışı, kanda üre artışı	Renal yetmezlik, interstisyal nefrit
Genel bozukluklar ve uygulamabölgesine ilişkinhastalıklar	Enjeksiyon yerinde flebit	Enjeksiyon yerinde ağrı,enjeksiyonyerindeinflamasyon	Asteni
Araştırmalar			Anormal albumin/globulin oranı	Uluslararası normalleştirilmiş oran artışı, protrombinzamanında uzama,anormal renkte idrar
*Bilinmeyen bir büyüklükteki popülasyonda gönüllü olarak bildirilen bu reaksiyonların sıklıklarının ya da ilaç ile nedensel ilişkisinin saptanması her zaman mümkün olmamaktadır. Klaritromisin için hasta kullanımı en az 1 milyarhasta tedavi günü olarak hesaplanmıştır.

Klaritromisin ve kolşisin birlikte kullanıldığında, özellikle yaşlılarda olmak üzere ve bazıları böbrek yetmezliği olan hastalarda ortaya çıkan kolşisin toksisitesi bildirimleri vardır. Buhastaların bazılarında ölümler bildirilmiştir (Bkz. İlaç etkileşimleri ve Bölüm 4.4. Özelkullanım uyarları ve önlemleri).

Bağışıklık Sistemi Bozulmuş Hastalar

Her ne kadar intravenöz klaritromisinin bu hasta grubunda kullanımı ile ilgili bilgi bulunmuyorsa da, oral klaritromisinin HIV enfeksiyonlu hastalarda kullanımı ile ilgili bilgimevcuttur.

Mikobakteriyel enfeksiyonlar için uzun süre yüksek klaritromisin dozları ile tedavi edilen bağışıklık sistemi bozuk hastalarda, olasılıkla klaritromisin uygulamasıyla alakalı adversetkileri HIV hastalığının veya seyir eden hastalığın altta yatan belirtilerinden ayırt etmekgenellikle zordur.

1000 mg ve 2000 mg klaritromisin toplam günlük dozu ile tedavi edilen yetişkin hastalar tarafından en sık bildirilen advers reaksiyonlar: Bulantı, kusma, tat değişiklikleri, karın ağrısı,diyare, döküntü, gaz, baş ağrısı, konstipasyon, duyma bozukluğu, SGOT ve SGPTyükselmesidir. Daha düşük sıklıkta dispne, insomni ve ağız kuruluğu bildirilmiştir. İnsidansaçısından 1000 mg ve 2000 mg tedavisi arasında fark saptanmazken, günlük 4000 mgklaritromisin tedavisinde insidans 3-4 kat artmıştır.

Bağışıklık sistemi bozulmuş bu hastalarda testin en yüksek ya da en düşük düzeyi dışına çıkan laboratuvar değerleri analiz edilmiştir. Bu analize göre günlük toplam 1000 mg ya da 2000 mgklaritromisin kullanan hastaların yaklaşık %2-3'ünde SGOT ve SGPT düzeyleri yüksek vebeyaz kan hücresi ile trombosit sayısı normalden düşük bulunmuştur. Bu iki tedavi grubundadaha az oranda kan üre nitrojeninde yükselme saptanmıştır. Günlük 4000 mg doz grubundabeyaz kan hücresi dışındaki tüm paramatrelerde insidans biraz daha yüksek olmuştur.

14/22

Laboratuvar Bulgularında Değişiklikler

Klinik açıdan önemli olabilecek laboratuvar bulgularındaki değişimler şunlardır:

Karaciğer:

Yükselmiş SGPT (ALT) <%1, SGOT (AST) <%1, GGT <%1, alkalen fosfataz <%1, LDH <%1 ve total billirubin <%1.

Hematoloji:

Azalmış lökosit sayısı <%1 ve yüksek protrombin zamanı %1.

Böbrek:

Yüksek BUN %4 ve yüksek serum kreatinini <%1.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta: [email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Doz aşımı halinde, UNİKLAR IV (intravenöz klaritromisin) uygulamasına son verilmeli ve diğer bütün uygun destekleyici tedaviler başlatılmalıdır.

Oral yolla aşırı miktarda klaritromisinin alımının, gastrointestinal semptomlar vermesi beklenebilir. Bipolar bozukluk öyküsü olan ve 8 g klaritromisin almış olan bir hastada mentaldurumda değişmeler, paranoid davranışlar, hipokalemi ve hipoksemi görülmüştür. Aşırı dozaeşlik eden advers reaksiyonlar, absorbe edilmemiş ilacın uygun eliminasyonu ve destekleyicitedavi ile kontrol altına alınmalıdır. Diğer makrolidlerle olduğu gibi, klaritromisinin serumseviyeleri hemodiyaliz veya peritoneal diyalizden anlamlı derecede etkilenmez.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Sistemik kullanılan antibakteriyeller-Makrolidler ATC kodu: J01FA09

Klaritromisin bir semi-sentetik makrolid antibiyotiktir. Kimyasal olarak, 6-O-metileritromisin A'dır.

Mikrobiyoloji

Klaritromisin antibakteriyel etkisini, duyarlı bakterilerin 50S ribozom alt ünitelerine bağlanma yoluyla protein sentezini inhibe ederek gösterir.

Klaritromisin

in vitroMycobacterium aviumHelicobacter pylorVye

karşı bakterisid etki gösterir.Klaritromisinin bu etkisi asid pH'a nazaran, nötr pH'da daha güçlüdür.

15/22

İn vitroLegionella pneumophila, Mycoplasma pneumoniaeHelicobacter (Campylobacter) pylorfyeİn vitroin vivoİn vitroEnterobacteriaceae, Pseudomonas

türleri ve laktozu fermente etmeyen diğer gram negatifbasillerin klaritromisine duyarlı olmadığını göstermektedir.

Klaritromisinin, aşağıdaki organizmaların suşlarına karşı, hem

in vitro

olarak hem de klinik enfeksiyonlarda etkili olduğu tespit edilmiştir (Bkz. Bölüm 4.1. Terapötik endikasyonlar veBölüm 4.2. Pozoloji ve uygulama şekli):

Gram pozitif aeroblar:Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Listeria monocytogenes

.

Gram negatif aeroblar:Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Moraxella (Branhamella) catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, Legionella pneumophila.

Diğer mikroorganizmalar:Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae (TWAR).

Mikobakteriler:Mycobacterium leprae, Mycobacterium kansasii, Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitum, Mycobacterium aviumMycobacterium intracellulare'denMycobacterium avium komleksi (MAC).

Beta-laktamaz üretiminin klaritromisin aktivitesi üzerinde etkisi bulunmamaktadır.

NOT: Metisiline dirençli ve oksasiline dirençli stafilokokların çoğu suşları klaritromisine dirençlidir.

Aşağıdaki

in vitroklinik önemi bilinmemektedir.in vitro

aktivite göstermektedir; ancak,klaritromisinin bu mikroorganizmaların neden olduğu klinik enfeksiyonların tedavisindekigüvenliği ve etkinliği yeterli ve iyi kontrollü klinik çalışmalarda belirlenmiş değildir.

Gram pozitif aeroblar:Streptococcus agalactiae, Streptococci (Grup C,F,G), Viridans grubu streptococci

.

Gram negatif aeroblar:Bordetellapertussis, Pasteurella multocida.

Gram pozitif anaeroblar:Clostridium perfringens, Peptococcus niger, Propionibacterium acnes.

Gram negatif anaeroblar:Bacteroides melaninogenicus.

Spiroketler:Borrelia burgdorferi, Treponema pallidum.

Kampilobakter:Campylobacter jejuni.

16/22

Ayrıca 14-OH klaritromisin metaboliti de klinik açıdan anlamlı antimikrobiyal aktiviteye sahiptir.

Haemophilus influenzae'yaMycobacterium aviumMycobacterium avium

kompleksine karşı bu aktivitenin klinik açıdan önemibilinmemektedir.

Klaritromisin çeşitli deneysel hayvan enfeksiyon modellerinde, eritromisinden iki ila on kat daha etkili bulunmuştur.

Duyarlılık testleri

Zon çaplarının ölçüldüğü kantitatif yöntemler antibiyotik duyarlılığının en hassas tahminlerini vermektedir. Önerilen bir işlemde duyarlılık testi için 15 mcg klaritromisin emdirilmiş disklerkullanılmaktadır (Kirby-Bauer difüzyon testi); bu disk testindeki inhibisyon zon çapları ileklaritromisinin MIC değerleri arasında korelasyon vardır. MIC değerleri buyyon veya agardilüsyon yöntemiyle belirlenmektedir.

Bu prosedürle, laboratuvardan gelen bir rapordaki “duyarlı” ifadesi, enfeksiyon etkeni olan organizmanın tedaviye yanıt verebileceğini göstermektedir. Rapordaki “dirençli” ifadesi,enfeksiyon etkeni olan organizmanın tedaviye yanıt vermeyebileceğini göstermektedir.Rapordaki “ara duyarlılık” ifadesi ilacın terapötik etkisinin belirsiz olabileceğini veya yüksekdozlar kullanıldığında organizmanın duyarlı olabileceğini göstermektedir (Bu son ifade aynızamanda orta derecede duyarlı olarak da belirtilebilir).

Duyarlı, dirençli ve ara duyarlılık için mutlak sınırlarla ilgili olarak lütfen ülkeye veya bölgeye özgü bilgilere başvurunuz.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Emilim:

Tek doz bilgisi: Tek dozluk bir klinik çalışmada, intravenöz klaritromisinin 75, 125, 250 ve 500 mg'lık dozları 100 ml'lik infüzyon çözeltisi ile 30 dakikalık ve 500, 750 ve 1000 mg'lıkdozları 250 ml'lik infüzyon çözeltisi ile 60 dakikalık bir sürede, sağlıklı gönüllülereuygulanmıştır. Ana ilacın ortalama pik konsantrasyonu (Cmaks), 500 mg'dan sonra 5.16 mcg/mlile 1000 mg'dan sonra (60 dakikalık infüzyon) 9.40 mcg/ml arasında değişmiştir. 14-hidroksimetabolitin ortalama pik konsantrasyonu (Cmaks) 500 mg'dan sonra 0.66 mcg/ml ile 1000 mg'dansonra (60 dak. infüzyon) 1.06 mcg/ml arasında değişmiştir.

Ana ilacın ortalama terminal faz plazma yarı ömrü doza bağımlı olup 500 mg'dan sonra 3.8 saat ile 1000 mg'dan sonra (60 dak. infüzyon) 4.5 saat arasında değişmiştir. 14-hidroksimetabolitin ortalama yarı ömrü yüksek dozlarda, aynı şekilde doza bağımlı artışlargöstermiştir ve 500 mg'dan sonra 7.3 saat ve 1000 mg'dan sonra (60 dak. infüzyon) 9.3 saatarasında değişmiştir. Zaman eğrisine karşı konsantrasyon altındaki ortalama alan (EAA), anailaç için 500 mg dozdan sonra 22.29 saat mcg/ml'lik ve 1000 mg dozdan sonra 53.26 saatmcg/ml'lik doza bağımlı lineer olmayan artışlar göstermiştir. 14-hidroksi metaboliti içinEAA, 500 mg'lık dozdan sonra 8.16 saat mcg/ml ile 1000 mg dozdan sonra (60 dak.infüzyon) 14.76 saat mcg/ml arasında değişmiştir.

17/22

Çoklu doz bilgisi: 7 günlük farklı dozlarda yapılan dozlu bir klinik çalışmada, sağlıklı gönüllülere 100 ml'lik infüzyon çözeltisi ile 125 mg ve 250 mg intravenöz klaritromisin 30dakikalık bir sürede veya 250 ml'lik infüzyon çözeltisi ile 500 mg ve 750 mg intravenözklaritromisin 60 dakikalık bir sürede; 12 saat ara ile uygulanmıştır.

Bu çalışmada, gözlenen klaritromisin ortalama kararlı durum pik konsantrasyonu Cmaks, 500 mg ile 5.5 mcg/ml'den 750 mg doz ile 8.6 mcg/ml'ye yükselmiştir. Ortalama görünür terminal fazyarı ömrü 500 mg'lık dozun 60 dakikalık infüzyonundan sonra 5.3 saat ve 750 mg'lık dozun 60dakikalık infüzyonundan sonra 4.8 saattir.

14-hidroksi metabolitin gözlenen ortalama kararlı durum C maks değeri 500 mg doz ile 1.02 mcg/ml iken, 750 mg doz ile 1.37 mcg/ml'dir. Aktif metabolitin ortalama terminalfazı yarı ömürleri 500 ve 750 mg doz grupları için sırasıyla 7.9 ve 5.4 saattir. Doza bağlıbir eğilime rastlanmamıştır.

Dağılım:

Yapılan

in vitro

çalışmalar, insan plazmasında klaritromisinin protein bağlanmasının 0.45-4.5 mcg/ml'lik konsantrasyonlarda yaklaşık %70 olduğunu göstermiştir. 45.0 gg/ml'lik birkonsantrasyonda protein bağlanmasının %41'e azalması, bağlanma yerlerinin doymuşolabileceğini işaret etmektedir.

Klaritromisinin çoklu intravenöz infüzyonunu (50 mg, b.i.d.) takiben ortalama pik plazma konsantrasyonun 5.5 gg/ml olduğu gösterildiğinden, bağlanmadaki bu azalmanın sadece terapötikilaç seviyelerini fazla miktarda aşan konsantrasyonlarda ortaya çıktığı görülmektedir.
Klaritromisin ve metaboliti 14-OH-klaritromisin vücut dokulanna ve sıvılarına kolayca dağılır. Klaritromisin ve metabolitinin dağılımı, hastalarda klaritromisinin oral uygulamasını (250 mg,b.i.d.) takiben incelenmiştir. Dokulardaki konsantrasyonlar genellikle serumkonsantrasyonlarından çok daha yüksektir. Doku ve serum konsantrasyonunda örnekler aşağıdagösterilmiştir.

Her 12 saatte bir 250 mg dozdan sonra KONSANTRASYON

Doku Tipi Doku (mcg/g) Serum (mcg/ml) Bademcik 1.6 0.8 Akciğer 8.8 1.7

Biyotransformasyon:

Mevcut veriler, klaritromisinin primer olarak hepatik sitokram P450 3A (CYP3A) izoform alt familyası ile metabolize olduğunu göstermektedir. İnsan plazmasında oral klaritromisinuygulamasının ardından tespit edilen ana metabolit (14-OH-klaritromisin), klaritromisininintravenöz infüzyonunun ardından da tespit edilmiştir.

Eliminasyon:

Klaritromisinin 60 dakikalık intravenöz infüzyonunun ardından, 24 saatlik bir süre boyunca ana ilacın ortalama üriner geri kazanımı, 500 mg ve 1000 mg olarak uygulanan dozlar içinsırasıyla %32.9 ve %42.8 olarak bulunmuştur. 14-OH metaboliti için ortalama geri kazanımise, 500 mg ve 1000 mg için sırasıyla %10.6 ve %12.0 olarak bulunmuştur.

18/22

250 mg veya 1200 mg klaritromisinin tek oral doz uygulamasını takiben, fekal eliminasyon bu dozların sırasıyla %40.2 ve %29.1'inden sorumludur (bunlar arasında sadece tek bir dışkıörneğinde atılım oranı %14.1 olan bir kişi de bulunmaktadır).

Hastalardaki karakteristik özellikler

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda klaritromisinin farmakokinetiği, oral uygulamayı takiben incelenmiştir. Sağlıklı bireyler ile karaciğer yetmezliği olan bir grubun karşılaştırıldığı birçalışmada günde iki defa 250 mg klaritromisin ve üçüncü gün tek doz 250 mg klaritromisinverildikten sonra gruplar arasında kararlı durum plazma düzeyleri ve klaritromisinin sistemikklerensi yönünden anlamlı bir fark bulunmamıştır. Buna karşılık, 14-OH metabolitinin kararlıdurum konsantrasyonları karaciğer yetmezliği olan olguların grubunda belirgin ölçüde dahadüşüktür. Ana bileşiğin 14-hidroksilasyon yoluyla metabolik klerensindeki bu azalma, anailacın renal klerensindeki artışla kısmen dengelenmekte ve sonuçta ana ilaç için, karaciğeryetmezliği olan ve sağlıklı bireylerde kıyaslanabilir kararlı durum düzeyleri ortayaçıkmaktadır. Bu sonuçlar orta derecede veya şiddetli karaciğer yetmezliği olan ama böbrekfonksiyonu normal olan bireylerde doz ayarlamasına gerek olmadığını göstermektedir.

Böbrek yetmezliği:

Böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda klaritromisinin farmakokinetiği, oral uygulamayı takiben incelenmiştir. Çalışmada klaritromisin tabletlerin 500 mg'lık çoklu oraldozlarının farmakokinetik profili, normal ve renal fonksiyon azalmış bireylerdekarşılaştırılmıştır. Böbrek yetmezliği olanlarda, klaritromisin ve 14-OH metaboliti içinplazma seviyeleri, yarı ömür, Cmaks ve Cmin'in daha yüksek ve EAA'nın daha büyük olduğugörülmüştür. Kelim ve üriner atılım düşük bulunmuştur. Bu parametreler arasındaki farkınderecesi, böbrek bozukluğunun derecesi ile orantılıdır; böbrek yetmezliği ne kadar şiddetliise, fark o derecede anlamlıdır (Bkz. Bölüm 4.2. Pozoloji ve uygulama şekli).

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı hastalarda klaritromisin farmakokinetiği, oral uygulamayı takiben incelenmiştir. Çalışmada klaritromisin tabletlerin 500 mg'lık çoklu oral dozlarının ardından güvenlik vefarmakokinetik profilleri, sağlıklı yaşlı erkek ve kadın denekler ile sağlıklı genç yetişkinerkek bireylerde karşılaştırılmıştır. Yaşlılarda hem ana ilaç hem de 14-OH metaboliti içindolaşımdaki plazma düzeyleri daha yüksek, eliminasyon ise daha yavaş bulunmuştur. Ancak,klaritromisinin renal klerensi kreatinin klerensiyle korele edildiğinde iki grup arasında farkbulunmamıştır. Bu sonuçlara dayanarak klaritromisinle ilgili etkilerin, bireyin yaşı değilböbrek fonksiyonuyla ilişkili olduğuna karar verilmiştir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Akut Toksisite

İki ayrı çalışmada, farelerdeki intravenöz klaritromisinin LD50 değeri 184 mg/kg ve 227 mg/kg olarak bulunmuştur. Bu, sıçanlardaki LD50 değerinden birkaç kat daha yüksektir (64 mg baz/kg).Bu değerler, farelere diğer yollarla uygulama sonucu elde edilenlerden daha düşüktür. Her ikitürde de toksisite belirtileri, hareket azalması, ataksi, sıçramalar, titremeler, dispne vekonvülsiyonlardır.

19/22

LDso'nin 184 mg/kg olarak elde edildiği fare çalışmasında hayatta kalanlarda yapılan histopatolojik incelemeler ve otopsi klaritromisin IV uygulamasına bağlı olarak hiçbirdeğişikliğin olmadığını göstermiştir. Bununla birlikte, diğer fare ve sıçan çalışmalarında,hemen ölen bazı hayvanların akciğer loblarında yama tarzında veya diffüz koyu kırmızırenklenme ile birlikte pulmoner ödem gibi gözle görülür bulgular vardır. Toksisitenin tamtürü tayin edilememiştir.

Akut toksisite belirtileri santral sinir sistemi etkisini göstermekle birlikte, gross otopsi bulguları, bazı fare ve sıçanlarda pulmoner değişiklikler ortaya çıkarmıştır.

Akut Ven İritasyonu

Klaritromisin IV çözeltileri, tavşanların marjinal kulak veninde ven iritasyonu oluşturma potansiyeli yönüyle değerlendirilmiştir. Bu çalışma yüksek konsantrasyonlarda (7.5-30 mg/baz/ml) tek dozuygulamanın hafif irite edici olduğunu kanıtlamıştır.

Subakut Toksisite

Subakut intravenöz toksisite çalışmaları sıçanlarda 15, 50 ve 160 mg/kg/gün ve maymunlarda 5, 15, ve baz/kg/gün dozlarında bir aydan fazla süreyle uygulanmıştır. Sıçanlarda (20-640 mg/kg/günaralığı) ve maymunlarda (5-80 mg/kg/gün aralığı) doz aralığı bulma çalışmalarında kullanılan enyüksek dozların sistemik olarak karaciğer, safra kesesi ve böbreklere toksik olduğu bulunmuştur.Bunlar, klaritromisinin oral yolla uygulandığı çalışmalarda tespit edilen hedef organlarlaaynıdır.

Sırasıyla 160 mg/kg ve 40 mg/kg dozların uygulandığı sıçan ve maymunlar üzerinde yapılan bir aylık çalışmalarda ciddi ven iritasyonu oluşumu, hedef organ toksisitesini açıkça tespit etmeyeyeterli derecede yüksek dozların kullanımını engellemiştir. Bu durum, infüzyon hacmini artırmave infüzyon hızını azaltmak yoluyla dozun maksimize edilme çabalarına karşın ortaya çıkmıştır.Bir aylık subakut çalışmalarla sıçanlar ve maymunlarda tayin edilen etkisiz dozaj sırasıyla 50 ve15 mg/kg/gün'dür ve bu sonuç daha yüksek dozlarda ven iritasyonu oluşması nedeniyledir.

Mutajenite

Klaritromisinin mutajenite potansiyelini değerlendirmek için hem aktive edilmemiş hem de sıçan-karaciğer-mikrozomlar aktive edilmiş test sistemleri (Ames Testi) kullanılarak çalışmalaryapılmıştır. Bu çalışmaların sonucunda, 25 mcg/petri'lik veya daha az ilaç konsantrasyonlarındahiçbir mutajenite potansiyelini gösteren delile rastlanmamıştır. 50 mcg'lik konsantrasyonda ilaçtest edilen bütün suşlar için toksik bulunmuştur.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Laktobiyonik asit

20/22

6.2. Geçimsizlikler

Klaritromisin IV sadece steril enjeksiyonluk suyla çözündürülmelidir. Diğer çözücüler, sulandırma esnasında çökelti oluşmasına neden olabileceğinden sadece steril enjeksiyonluk sukullanılmalıdır. İnorganik tuzlar veya koruyucu içeren çözücüler kullanılmamalıdır.

6.3. Raf ömrü

24 ay.

6.4. Saklamaya yönelik özel uyarılar

30°C'nin altındaki oda sıcaklığında ve ışıktan koruyarak ambalajında saklanmalıdır. Sulandırılmış UNİKLAR IV oda sıcaklığında 24 saat saklanabilir.

İnfüzyon (ilacın damar içine verilmesi) için bir kez daha seyreltilen, UNİKLAR IV infüzyon çözeltisi oda sıcaklığında 6 saat, 5 °C'de 48 saat saklanabilir.

Çocukların göremeyeceği, erişemeyeceği yerlerde ve ambalajında saklanmalıdır.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Kutuda, lastik tıpalı, alüminyum başlıklı Tip I renksiz cam flakonda beyaz liyofilize kütle (1 adet) ve 10 ml enjeksiyonluk su içeren renksiz Tip I cam ampulde çözücü (1 adet).

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

İnfüzyonda kullanılacak çözeltilerin hazırlanması için Bkz. Bölüm 4.2. Pozoloji ve uygulama şekli.

7. RUHSAT SAHİBİ

Mustafa Nevzat İlaç Sanayii A.Ş.

İş Kuleleri, Levent Mah., Meltem Sok.

No: 10 Kule: 2 Kat: 24 4. Levent, Beşiktaş, İstanbulTel: 0 (212) 337 38 00

8. RUHSAT NUMARASI

204/31

21/22

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 07.04.2004 Ruhsat yenileme tarihi: 10.08.2011

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

22/22