Uniklar 250 Mg Film Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA URUN BİLGİSİ1. BEŞERİ TIBBİ URUNUN ADI

UNİKLAR® 250 mg Film Kaplı Tablet

2. KALITATIF VE KANTITATIF BILEŞIMEtkin madde:

Klaritromisin

Yardımcı maddeler:

Kroskarmelloz sodyum Propilen glikol

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Film kaplı tablet

Düzgün yüzeyli, sarı renkli, eliptik bikonveks film kaplı tablet.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

UNİKLAR yetişkinlerde ve 12 yaşından büyük çocuklarda aşağıdaki durumlarda belirtilen mikroorganizmaların duyarlı suşlarının sebep olduğu, hafiften orta dereceye kadar olanenfeksiyonların tedavisinde endikedir.

1) Üst solunum yolu enfeksiyonları:Streptococcus pyogenes'inHaemophilus influenzae, Moraxella catarrhalisStreptococcus pneumoniae

'nın sebepolduğu akut maksiller sinüzit.

2) Alt solunum yolu enfeksiyonları:Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae,Moraxella catarrhalisStreptococcuspneumoniaeHaemophilus influenzae, Mycoplasma pneumoniae, StreptococcuspneumoniaeChlamydia pneumoniae

(TWAR)'nın sebep olduğu toplumdan edinilmişpnömoni.

3) Deri ve yumuşak doku enfeksiyonları:Staphylococcus aureusStreptococcuspyogenes'e

bağlı komplike olmayan deri ve yumuşak doku enfeksiyonları. Abseler genelliklecerrahi drenaj gerektirir.

4)Mycobacterium aviumMycobacterium intracellulareMycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitumMycobacterium kansasif

ye bağlı lokal enfeksiyonlar.

1/23

5) Klaritromisin CD4 lenfosit sayıları 100/mm³'e eşit veya daha az olan HIV enfeksiyonluhastalarda, yaygın

Mycobacterium avium

kompleksi (MAC) enfeksiyonu profılaksisindekullanılır.

6) Klaritromisin asit supresyonunda duodenum ülserinin nüksünün azaltılmasında

H. pylori

eradikasyonu için endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji:

Yetişkinler için Doz Rehberi

ENFEKSİYON	12 saatte bir doz	Normal süre (gün)
Üst solunum yolu enfeksiyonları	250 mg Ciddi enfeksiyonlarda 500 mg	6-14
- Farenjit/Tonsillit	250 mg	6-14
- Akut maksiller sinüzit	Ciddi enfeksiyonlarda 500 mg
Alt solunum yolu enfeksiyonları	250 mg Ciddi enfeksiyonlarda 500 mg	6-14
Aşağıdaki suşlara bağlı kronik bronşitin akut alevlenmelerinde
- S. pneumonieae	250 mg	7-14
- M. catarrhalis	250 mg	7-14
- H. influenzae	500 mg	7-14
Aşağıdakilere bağlı pnömonide
- S. pneumoniae	250 mg	7-14
- M. pneumoniae	250 mg	7-14
Komplike olmayan deri ve yumuşak doku enfeksiyonları	250 mg	6-14

Mikobakteriyel enfeksiyonlar:

Mikobakteriyel enfeksiyonlu yetişkin hastalarda önerilen başlangıç dozu günde 2 defa 500 mg'dır. Eğer 3 ila 4 hafta içinde klinik veya bakteriyolojikyanıt elde edilmezse, doz günde 2 defa 1000 mg'a çıkartılabilir. Yaygın MACenfeksiyonlarının tedavisine, klinik ve mikrobiyolojik yarar sağlanıncaya kadar devamedilmelidir. Klaritromisin diğer antimikobakteriyel ilaçlarla kombinasyon halindeuygulanmalıdır.

2/23

Tüberküloz olmayan mikobakteriyel enfeksiyonların tedavisi doktorun kararına göre devam etmelidir.

MAC profilaksisi:

Yetişkinler için tavsiye edilen klaritromisin dozu günde 2 defa 500 mg'dır.

H. pylorieradikasyonunda doz:H. pyloriÜçlü tedavi rejimi:

Günde 2 defa 500 mg klaritromisin, günde 2 defa 1000 mg amoksisilin ve günde 2 defa 30 mg lansoprazol ile birlikte 10 gün uygulanır.

Günde 2 defa 500 mg klaritromisin, günde 2 defa 1000 mg amoksisilin ve günde 2 defa 20 mg omeprazol ile birlikte 10 gün uygulanır.

Uygulama sıklığı ve süresi:

Üst solunum yolu ve komplike olmayan deri enfeksiyonları için gereken 6-14 günlük tedavinin dışında, normal tedavi süresi 7-14 gündür.

Uygulama şekli:

Tabletler aç ya da tok karnına ve her gün aynı saatte yutulmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Böbrek yetmezliği:

Orta derecede böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi 30-60 ml/dakika) olan hastalarda doz ayarlamasına gerek yoktur.

Ciddi böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi 30 ml/dakikadan az) olan hastalarda günlük doz yarı yarıya azaltılmalıdır. Ciddi böbrek yetmezliği olan hastalar için günlük maksimum doz500 mg'dır.

Günlük 500 mg'dan daha az doz ile sonuçlanan doz azaltımları için, diğer klaritromisin formülleri (örn. klaritromisin oral süspansiyonlar) bu hasta popülasyonlarında kullanılabilir.Bu hastalarda tedaviye 14 günden uzun süre devam edilmemelidir.

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer fonksiyonu bozuk hastalara UNİKLAR uygulanırken dikkatli olunmalıdır.

Pediyatrik popülasyon:

Klaritromisin tabletler 12 yaşından küçük çocuklarda çalışılmadığından çocuklara verilmemelidir. Bu yaş altındaki çocuklarda kullanılmak üzere süspansiyon formlarıbulunmaktadır.

Geriyatrik popülasyon:

Şiddetli renal bozukluğu olan yaşlı hastalarda, doz ayarı düşünülmelidir.

3/234.3. Kontrendikasyonlar

UNİKLAR, makrolid antibiyotiklere ya da içindeki herhangi bir maddeye karşı bilinen aşırı duyarlılığı olan hastalarda kontrendikedir (Bkz. Bölüm 6.1).

Klaritromisinin şu ilaçlardan biri ile beraber kullanılması QT uzaması ve ventriküler taşikardi, ventriküler fibrilasyon ve torsades de pointes gibi kardiyak aritmilere neden olabileceğindenkontrendikedir: Astemizol, sisaprid, pimozid ve terfenadin.

Klaritromisinin ergot alkaloidleri (örn. ergotamin ve dihidroergotamin) ile beraber kullanılması ergot toksisitesine neden olabileceğinden kontrendikedir.

Klaritromisinin oral midazolam ile eş zamanlı kullanımı kontrendikedir.

Klaritromisin QT uzaması ya da torsades de pointes dahil ventriküler kardiyak aritmi öyküsü olan hastalara verilmemelidir (Bkz. Bölüm 4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri veBölüm 4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).

Hipokalemi (QT aralık uzaması riski) olan hastalara klaritromisin verilmemelidir.

Böbrek bozukluğu ile birlikte şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda klaritromisin kullanılmamalıdır.

Klaritromisin, rabdomiyolizi de içeren miyopati artışı riski sebebiyle, CYP3A4 ile büyük ölçüde metabolize olan HMG-CoA redüktaz inhibitörleri (statinler; lovastatin veyasimvastatin) ile eş zamanlı olarak kullanılmamalıdır.

Kolşisinin renal ya da hepatik yetmezliği olan hastalarda, klaritromisin (ve diğer güçlü CYP3A4 inhibitörleri) ile eş zamanlı kullanımı kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.4. Özelkullanım uyarıları ve önlemleri ve Bölüm 4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğeretkileşim şekilleri).

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

H. pylori

enfeksiyonunun tedavi edilmesi için klaritromisin gibi herhangi bir antimikrobiyal tedavinin kullanılması, ilaca dirençli organizmaların artışına neden olabilir.

Klaritromisin, diğer alternatif tedavilerden hiçbirinin uygun olmadığı klinik durumlar hariç, gebe kadınlarda kullanılmamalıdır. Eğer bu ilaç alımı esnasında gebelik oluşursa hastafetusun uğrayacağı potansiyel zararlar konusunda bılgilendirilmelidir. Tavsiye edilenmaksimum insan dozları ile tedavi edilen insanlardan elde edilen serum seviyelerinin 2-17katı plazma seviyelerini oluşturan dozlar uygulanan maymun, sıçan, fare ve tavşanlardaklaritromisinin hamilelikte ve/veya embriyo-fetal gelişiminde advers etkileri tespit edilmiştir(Bkz. Bölüm 4.6. Gebelik ve laktasyon).

4/23

Diğer antibiyotik kullanımlarında görüldüğü gibi uzun dönem kullanımı duyarlı olmayan bakteri ve mantarların sayısında artışa yol açar. Eğer süperenfeksiyon meydana gelirse, uyguntedaviye başlanmalıdır.

Klaritromisin ile triazolam ve intravenöz midazolam gibi triazolobenzodiazepinlerin eş zamanlı kullanımında dikkatli olunmalıdır (Bkz. Bölüm 4.5. Diğer tıbbi ürünler ileetkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).

QT uzaması riski nedeniyle, klaritromisin koroner arter hastalığı, şiddetli kalp yetmezliği, hipomagnezemi, bradikardi (<50 vuruş/dk) durumunda ya da QT uzaması ile ilişkili diğertıbbi ürünler ile eş zamanlı kullanımında dikkatli olunmalıdır (Bkz. 4.5 Diğer tıbbi ürünler ileetkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).

Klaritromisin konjenital ya da belgelenmiş kazanılmış QT uzaması ya da ventriküler aritmi öyküsü olan hastalarda kullanılmamalıdır (Bkz. Bölüm 4.3. Kontrendikasyonlar).

Koroner arter hastalığı olan hastalarda klaritromisin ile tedavinin sonuçlarının değerlendirildiği bir klinik çalışmada, klaritromisin almak üzere randomize edilmişhastalarda, tedavi bitiminden bir yıl ya da daha fazla süre sonra, tüm nedenlere bağlı ölümriskinde artış gözlenmiştir. Klaritromisin koroner arter hastalığının tedavisinde endikedeğildir. Risk artışının nedeni belirlenememiştir. Bu riskin değerlendirildiği diğerepidemiyolojik çalışmalar değişken sonuçlara ulaşmıştır. Koroner arter hastalığı veya şüphesiolan hastalarda klaritromisin kullanmadan önce yarar-risk değerlendirmesi yapılmalıdır.

Psödomembranöz kolit

Makrolidler dahil olmak üzere hemen hemen bütün antibakteriyel ajanlarla psödomembranöz kolit görülmüştür ve şiddeti hafiften hayatı tehdit eden dereceye kadar uzanabilir. Dolayısıyla,antibakteriyel ajanların uygulanmasından önce, diyaresi bulunan hastalarda bu teşhisindeğerlendirmeye alınması önem taşır.

Clostridium difficileC. difficile'mn

çoğalmasına yol açabilecek olan kolonun normal florasında değişikliğe yol açar.

CDAD antibiyotik kullanımını takiben gelişen diyare olan tüm hastalarda dikkate alınmalıdır. Antibakteriyel ajanların uygulanmasını takiben 2 aydan uzun süre sonra bile CDADoluşumunun rapor edilmesi dikkatli bir medikal öykü alınmasını gerektirir. Antibakteriyelajanlarla tedavi, kalın barsağın normal florasını değiştirir ve klostridyumların aşırı üremesinesebep olabilir. Çalışmalar,

Clostridium difficile'mn

ürettiği bir toksinin antibiyotiğe bağlıkolitin esas nedeni olduğunu göstermiştir.

Psödomembranöz kolit teşhisi konulduktan sonra tedaviye yönelik önlemler başlatılmalıdır. Hafif derecede psödomembranöz kolit vakaları genellikle sadece ilacın kesilmesine yanıtverirler. Orta ile şiddetli durumlarda sıvı, elektrolit tedavisi, protein desteği ve

Clostridiumdifficile

kolitine karşı etkili bir antibakteriyel ilaçla tedavi uygulanmalıdır.

5/23

Klaritromisin tedavisi alan hastalarda myastenia gravis belirtilerinin şiddetlendiği bildirilmiştir.

Böbrek ve karaciğer yetmezliği

Klaritromisin başlıca karaciğer tarafından atılır. Dolayısıyla karaciğer fonksiyonu bozuk hastalara klaritromisin uygulanırken dikkatli olunmalıdır. Klaritromisin ile karaciğerenzimlerinde artış ve sarılık ile ya da tek başına hepatoselüler ve/veya kolestatik hepatiti deiçeren hepatik disfonksiyon bildirilmiştir. Bu hepatik disfonksiyon şiddetli olabilir vegenellikle geri dönüşümlüdür. Bazı olgularda, ölümcül hepatik yetmezlik bildirilmiştir vegenellikle altta yatan şiddetli hastalık ve/veya eş zamanlı ilaç kullanımı ile ilişkilidir.Anoreksi, sarılık, koyu renkli idrar, kaşıntı ya da karında hassasiyet gibi hepatit belirti vesemptomları ortaya çıktığında klaritromisin hemen kesilmelidir.

Orta dereceden şiddetli dereceye kadar böbrek yetmezliği olan hastalarda dikkatli olunmalıdır. Bununla birlikte, şiddetli böbrek yetmezliği durumlarında, beraberinde karaciğer yetmezliğiolsun veya olmasın, dozun azaltılması veya doz aralarının uzatılması uygun olabilir.

Kolşisin toksisitesi

Klaritromisin ve kolşisin birlikte kullanıldığında, özellikle yaşlılarda olmak üzere ve bazıları böbrek yetmezliği olan hastalarda ortaya çıkan kolşisin toksisitesi bildirimleri bulunmaktadır.Bu hastaların bazılarında ölümler bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.5. Diğer tıbbi ürünler ileetkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri). Klaritromisin ve kolşisinin birlikte uygulanmasıgereken durumlarda hastalar kolşisin toksisitesi klinik belirtileri açısından gözlenmelidir.Kolşisin dozu, kolşisin ve klaritromisini birlikte alan tüm hastalarda azaltılmalıdır.Klaritromisin ve kolşisinin birlikte uygulanması, böbrek veya karaciğer yetmezliği olanhastalarda kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3. Kontrendikasyonlar).

Makrolid antibiyotikler

Klaritromisin ile linkomisin ve klindamisinde olduğu gibi diğer makrolid antibiyotiklerle çapraz rezistans olasılığı da düşünülmelidir.

Klaritromisin ile diğer ototoksik ilaçlar ve özellikle aminoglikozidlerin eş zamanlı kullanımında dikkatli olunmalıdır. Tedavi sırasında ve sonrasında vestibular ve işitmeişlevleri izlenmelidir.

Oral hipoglisemik ajanlar/İnsülin

Klaritromisinin ve oral hipoglisemik ajanların ve/veya insülinin eş zamanlı kullanımı, önemli ölçüde hipoglisemiye neden olabilir. Nateglinid, pioglitazon, repaglinid ve rosiglitazon gibibelirli hipoglisemik ilaçlarla eş zamanlı olarak kullanıldığında, klaritromisin CYP3Aenziminin inhibisyonuna ve sonuç olarak da hipoglisemiye neden olabilir. Bu gibi durumlardaglukoz seviyesinin dikkatle izlenmesi tavsiye edilir.

Oral antikoagülanlar

Klaritromisin varfarin ile birlikte uygulandığında, ciddi bir hemoraji riski ve INR, protrombin zamanında önemli artış riski vardır. Hastalar eş zamanlı olarak klaritromisin ve antikoagülankullanırken, INR ve protrombin zamanları sık sık kontrol edilmelidir.

6/23

HMG-CoA redüktaz inhibitörleri (Statinler)

Klaritromisinin lovastatin ya da simvastatin ile eş zamanlı kullanımı, bu statinlerin büyük ölçüde CYP3A4 tarafından metabolize edilmesi ve klaritromisin ile eş zamanlı tedavininplazma konsantrasyonlarını artırarak rabdomiyoliz dahil miyopati riskini artırması nedeniylekontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3. Kontrendikasyonlar). Bu statinler ile eş zamanlı olarakklaritromisin alan hastalarda rabdomiyoliz raporlanmıştır. Klaritromisin ile tedavi kaçınılmazise tedavi sırasında lovastatin veya simvastatin ile terapiye ara verilmelidir.

Klaritromisini statinler ile birlikte reçetelerken dikkatli olunmalıdır. Klaritromisinin statinler ile eş zamanlı kullanımının kaçınılmaz olduğu durumlarda, statinin kayıtlı olan en düşükdozunun yazılması önerilmektedir. CYP3A metabolizmasına bağımlı olmayan statinlerin (örn.fluvastatin) kullanımı değerlendirilebilir.

Klaritromisin, CYP3A4 enzimini indükleyen ilaçlarla eş zamanlı kullanıldığında dikkatli olunmalıdır (Bkz. Bölüm 4.5. Diğer tibbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).

Pnömoni

Streptococcus pneumoniae'nın

makrolidlere karşı direnç geliştirmesi açısından, toplumdan edinilmiş pnömoni için klaritromisin verilmeden önce duyarlılık testi yapılması önemlidir.Hastane kökenli pnömonide klaritromisin uygun ek antibiyotiklerle kombinasyon halindekullanılmalıdır.

Hafif ve orta şiddette deri ve yumuşak doku enfeksiyonları

Bu enfeksiyonlara sıklıkla makrolidlere direnç geliştirebilen

Staphylococcus aureusStreptococcus pyogenesCorynebacterium minutissimum

(eritrazma) kaynaklı enfeksiyonlar,akne vulgaris ve erizipel gibi bazı deri ve yumuşak doku enfeksiyonlarda ve penisilintedavisinin kullanılamadığı durumlarda rol oynadığı düşünülmektedir.

Anafilaksi, Stevens-Johnson Sendromu, toksik epidermal nekroliz, DRESS ve Henoch-Schonlein purpurası gibi şiddetli akut hipersensitivite reaksiyonları durumunda, hemen klaritromisintedavisi kesilmeli ve uygun tedaviye başlanmalıdır.

Sodyum:

UNİKLAR her bir film kaplı tablette 1 mmol (23 mg)'den daha az sodyum içerir; yani aslında 'sodyum içermez'

Propilen glikol:

UNİKLAR her bir film kaplı tablette propilen glikol içerir. Bu madde yetişkinlerde ancak 400 mg/kg üzerindeki dozlarda (çocuklarda 200 mg/kg üzerinde) alkol benzeri semptomlara nedenolabilir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Aşağıda yer alan ilaçların kullanımı ciddi ilaç etkileşimleri dolayısıyla kontrendikedir.

7/23Sisaprid, pimozid, astemizol ve terfenadin:

Klaritromisin ile birlikte sisaprid kullanan hastalarda, yükselmiş sisaprid seviyeleri görülmüştür. Bu, özellikle kalp hastalarında QT aralığı uzaması ve ventriküler taşikardi,ventriküler fibrilasyon ve torsades de pointes dahil kardiyak aritmilerle sonuçlanabilir.Klaritromisin ve pimozidi birlikte kullanan hastalarda benzer etkiler görülmüştür (Bkz. Bölüm4.3. Kontrendikasyonlar).

Makrolidlerin, terfenadin metabolizmasını etkileyerek terfenadin seviyelerini artırdıkları ve bu artışın kalp hastalarında zaman zaman QT aralığı uzaması, ventriküler taşikardi,ventriküler fibrilasyon ve torsades de pointes gibi kardiyak aritmilerle sonuçlandığıbildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.3. Kontrendikasyonlar). 14 gönüllü ile yapılan bir çalışmada,klaritromisin ve terfenadinin birlikte uygulanması, terfenadinin asit metabolitinin kandakiseviyesinin 2-3 kat artması ve tespit edilebilir hiçbir klinik etkiye sebep olmayan QT aralıkuzaması ile sonuçlanmıştır. Astemizol ve diğer makrolidlerin birlikte uygulanmasıyla benzeretkiler görülmüştür.

Ergot alkaloidleri:

Pazarlama sonrası raporlar klaritromisinin ergotamin veya dihidroergotaminin birlikte uygulanmasının kol ve bacaklarda ve merkezi sinir sistemi dahil diğer dokularda vazospazmve iskemiyle karakterize akut ergot toksisitesiyle ilişkili olduğunu göstermektedir.Klaritromisin ve ergot alkaloidlerinin eş zamanlı verilmesi kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3.Kontrendikasyonlar).

Etravirin:

Klaritromisin maruziyeti etravirin ile azalmıştır; bununla birlikte aktif metabolit 14-OH-klaritromisin konsantrasyonu artmıştır. 14-OH-klaritromisin

Mycobacterium aviumDiğer İlaçların Klaritromisin Üzerindeki EtkileriCYP3A indükleyici ilaçlar:

CYP3A indükleyicisi ilaçlar (örn. rifampisin, fenitoin, karbamazepin, fenobarbital, St. John's wort bitkisi) klaritromisin metabolizmasını artırabilir. Bu durum etkinliğinin azalmasına yolaçan subterapötik klaritromisin düzeylerine neden olabilir. Ayrıca, CYP3A indükleyicisininplazma düzeyinin de izlenmesi gerekebilir; klaritromisinin CYP3A inhibisyonuna bağlı olarakbu ilacın düzeyi artabilir (Bkz. Kullanılan CYP3A4 indükleyicisi ürün bilgisi). Rifabutin veklaritromisinin eş zamanlı kullanımında, rifabutin serum düzeyi artarken klaritromisin serumdüzeyi azalarak üveit riski artışına yol açar.

Aşağıdaki ilaçlar dolaşımdaki klaritromisin konsantrasyonları üzerinde bilinen veya şüpheli etki gösterir; klaritromisin doz ayarlaması veya alternatif tedaviye geçiş gerekli olabilir.

8/23Efavirenz, nevirapin, rifampisin, rifabutin ve rifapentin:

Sitokrom P450 metabolizma sisteminin kuvvetli uyaranları, örneğin efavirenz, nevirapin, rifampisin, rifabutin ve rifapentin klaritromisinin metabolizmasını hızlandırabilir ve böylecemikrobiyolojik olarak aktif olan 14(R)-hidroksi-klaritromisini (14-OH-klaritromisini)artırarak klaritromisinin plazma seviyelerini düşürür. Klaritromisin ve 14-OH-klaritromisininmikrobiyolojik aktiviteleri farklı bakteriler için farklılık gösterir. Klaritromisin ile birlikteenzim uyaranlarının verilmesiyle amaçlanan terapötik aktivite bozulabilir.

Flukonazol:

21 sağlıklı gönüllüye günlük 200 mg flukonazol ile birlikte günde 2 kez 500 mg klaritromisin verilmiştir. Klaritromisinin ortalama sabit durum minimum konsantrasyonu (Cmin) ve eğrialtındaki alan (AUC) sırası ile %33 ve %18 olarak ölçülmüştür. Flukonazol ile eş zamanlıverilmesinden aktif metabolit 14-OH-klaritromisinin sabit durum konsantrasyonları anlamlıderecede etkilenmemiştir. Klaritromisin için doz ayarlaması yapılmasına gerek yoktur.

Ritonavir:

8 saatte bir 200 mg ritonavir ile 12 saatte bir 500 mg klaritromisinin birlikte uygulandıkları farmakokinetik bir çalışma, klaritromisin metabolizmasında belirgin bir inhibisyon ilesonuçlanmıştır. Ritonavir ile birlikte uygulanması ile klaritromisinin Cmaks'unu %31, Cmin'unu% 182 ve EAA'ını %77 oranında artırmıştır. 14-[R]-hidroksiklaritromisin oluşumununtamamen inhibe olduğu görülmüştür. Klaritromisinin geniş terapötik penceresi nedeniyleböbrek fonksiyonu normal olan hastalarda dozun azaltılmasına gerek yoktur. Bununla birlikte,böbrek bozukluğu olan hastalarda şu doz ayarı yapılmalıdır: CL

CRCR

<30 ml/dak olan hastalarda, doz %75azaltılmalıdır.Günde 1 g'dan daha yüksek klaritromisin dozları ritonavir ile

uygulanmamalıdır (Bkz. Bölüm 4.2. Pozoloji ve uygulama şekli).

Renal fonksiyonları azalmış hastalarda farmakolojik bir artırıcı olarak ritonavir, atazanavir ve sakinavir gibi diğer HIV proteaz inhibitörleri ile birlikte kullanıldığında benzer dozayarlamaları düşünülmelidir (Bkz. Çift-yönlü İlaç Etkileşimleri).

Klaritromisinin Diğer İlaçlar Üzerindeki EtkileriAntiaritmikler:

Klaritromisin ile kinidin veya disopiramid ile birlikte kullanımıyla oluşan torsades de pointes bildiren pazarlama sonrası raporlar vardır. Hastaların, bu ilaçlar ile birlikte klaritromisinverilmesi sırasında QTc uzaması açısından elektrokardiyografiler ile izlenmesi gereklidir. Builaçların serum düzeyleri klaritromisin tedavisi sırasında izlenmelidir.

CYP3A-kaynaklı etkileşimler:

CYP3A'yı inhibe ettiği bilinen klaritromisin ile primer olarak CYP3A tarafından metabolize edilen bir ilacın birlikte verilmesi bu ilaçların konsantrasyonlarında hem terapötik ve hem deadvers etkilerin artışına veya uzamasına yol açabilecek artışlara neden olabilir. CYP3A enzimsubstratları olarak bilinen, özellikle eğer CYP3A substratı dar güvenlik sınırına sahipse (örn.karbamazepin) ve/veya substrat bu enzim tarafından geniş çaplı olarak metabolize ediliyorsa,diğer ilaç tedavileri alan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır.

9/23

Eğer mümkünse, CYP3A tarafından primer olarak metabolize edilen ilaçların serum konsantrasyonları klaritromisin alan hastalarda yakından izlenmeli ve doz ayarlamasıdüşünülmelidir. Aşağıdaki ilaçların veya ilaç sınıflarının aynı CYP3A izozimi tarafındanmetabolize edildiği bilinmekte veya bundan kuşkulanılmaktadır:

Alfentanil, bromokriptin, alprazolam, astemizol, karbamazepin, silostazol, sisaprid, siklosporin, disopiramid, ergot alkaloidleri, lovastatin, metilprednizolon, midazolam,omeprazol, oral antikoagülanlar (örn. varfarin), pimozid, kinidin, rifabutin, sildenafil,simvastatin, sirolimus, takrolimus, terfenadin, triazolam, vinblastin, fenitoin, hekzobarbital,teofilin ve valproat. Bu liste daha kapsamlı olabilir.

Teofilin, karbamazepin:

Klinik çalışmalar, teofilin ve karbamazepinin klaritromisinle birlikte uygulanması sonucunda, kanda bu ilaçların seviyelerinde orta derecede ama istatistiksel olarak anlamlı (P<0.05) birartış olduğunu göstermiştir. Dozun azaltılması gerekebilir.

Omeprazol:

Sağlıklı yetişkinlerde, 500 mg klaritromisin ve 40 mg omeprazol her 8 saatte bir birlikte uygulandığında, omeprazol kararlı durum plazma konsantrasyonlarında (Cmaks, EAA0-24 ve T%sırasıyla %30, %89 ve %34) artış görülmüştür. Omeprazolün tek başına verildiği durumdaortalama 24 saatlik gastrik pH 5.2 olarak bulunurken klaritromisin ile eş zamanlı verilmesindeise 5.7 olarak tespit edilmiştir.

Ranitidin bizmut sitrat:

Klinik olarak önemsiz olmakla birlikte, ranitidin bizmut sitrat ile klaritromisinin birlikte uygulanması ranitidin bizmut ve 14-hidroksiklaritromisinin plazma konsantrasyonlarının artışıile sonuçlanmıştır.

Sildenafil, tadalafil ve vardenafil:

Fosfodiesteraz inhibitörlerin herbiri, en azından kısmi olarak, CYP3A ile metabolize edilmektedir ve CYP3A klaritromisinin eş zamanlı verilmesi ile inhibe edilebilir.Klaritromisinin sildenafil, tadalafil veya vardenafil ile birlikte verilmesi artmış fosfodiesterazinhibitör maruziyetine yol açabilir. Sildenafil, tadalafil ve vardenafil ile birlikte klaritromisinverildiği zaman bu ilaçların dozlarının azaltılması düşünülmelidir.

Tolterodin

Tolterodinin primer metabolizma yolu sitokrom P450'nin 2D6 izoformu (CYP2D6) aracılığı iledir. Fakat, CYP2D6'si bulunmayan bir alt grup topluluk için tespit edilmiş olanmetabolizma yolu CYP3A aracılığı iledir. Bu topluluk alt grubunda CYP3A'nın inhibisyonuanlamlı derecede yüksek serum tolterodin konsantrasyonlarına yol açar. Tolterodindozajındaki bir düşüş CYP3A inhibitörleri, örneğin CYP2D6'yı zayıf metabolize edentoplulukta klaritromisin kullanımı, varlığında gerekli olabilir.

Triazolobenzodiazepinler (örn. alprazolam, midazolam, triazolam):

Midazolam klaritromisin tablet (günde 2 kez 500 mg) ile birlikte verildiğinde, midazolamın AUC değeri intravenöz uygulamadan sonra 2.7 kat ve oral verilmesinden sonra ise 7 katartmıştır. Oral midazolam ile klaritromisinin eş zamanlı olarak verilmesinden kaçınılmalıdır.

10/23

Eğer klaritromisin ile birlikte intravenöz midazolam veriliyorsa, hasta doz ayarlaması için yakından izlenmelidir. Aynı önlemler CYP3A tarafından metabolize edilen diğerbenzodiazepinler için de uygulanmalıdır. Eliminasyon için CYP3A'ya bağımlı olmayanbenzodiazepinler (temazepam, nitrazepam, lorazepam) için klaritromisin ile klinik olarakönemli etkileşim söz konusu değildir. Pazarlama sonrası klaritromisin ve triazolamın eşzamanlı kullanımında ilaç etkileşimleri ve merkezi sinir sistemi (MSS) etkileri (örn.uykululuk hali ve konfüzyon) bildirilmiştir. Hastaların artmış MSS farmakolojik etkileriaçısından izlenmeleri önerilmektedir.

Diğer İlaç EtkileşimleriKolşisin:

Kolşisin hem CYP3A'nın hem de dışarı-akış taşıyıcısı (efflux transporter) olan P-glikoprotein'in (Pgp) bir substratıdır. Klaritromisin ve diğer makrolidlerin CYP3A ve Pgp'yi inhibe ettikleri bilinmektedir. Klaritromisin ve kolşisin birlikte uygulandıklarında Pgp ve/veyaCYP3A'nın klaritromisin tarafından inhibisyonu, kolşisine maruziyette artışa neden olabilir.Hastalar kolşisin toksisitesinin klinik semptomları yönünden izlenmelidir. Kolşisin, böbrek vekaraciğer fonksiyonu normal olan hastalarda klaritromisin ile birlikte uygulandığında kolşisindozu azaltılmalıdır. Klaritromisin ve kolşisinin birlikte uygulanması, böbrek veya karaciğeryetmezliği olan hastalarda kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3. Kontrendikasyonlar ve Bölüm4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

Digoksin:

Digoksinin efflux transporter olan P-glikoprotein (Pgp) için bir substrat olduğu düşünülmektedir. Klaritromisinin Pgp'yi inhibe ettiği bilinmektedir. Klaritromisin iledigoksin birlikte verildikleri zaman Pgp'nin klaritromisin tarafından inhibe edilmesi digoksinmaruziyetinde artışa yol açar. Klaritromisin ile eş zamanlı olarak digoksin alan hastalardaartmış serum digoksin konsantrasyonları pazarlama sonrası gözlem çalışmalarındabildirilmiştir. Bazı hastalarda potansiyel ölümcül aritmileri de kapsayan digoksin toksisitesiile uyumlu klinik bulgular gözlenmiştir. Hastalar digoksin ve klaritromisini birliktekullanırlarken serum digoksin konsantrasyonları dikkatli izlenmelidir.

Zidovudin:

HIV-enfeksiyonlu yetişkinlere sürekli olarak oral klaritromisin ve zidovudin uygulanması, zidovudinin kararlı durum seviyelerinde düşüşe sebep olabilir. Klaritromisin eş zamanlıuygulanan oral zidovudin emilimini engellediğinden, bu etkileşim klaritromisin ve zidovudindozlarının 4 saatlik aralarla kullanılması ile önlenebilir. Bu etkileşim, klaritromisinsüspansiyon ile birlikte zidovudin veya dideoksinozin alan pediyatrik HIV enfekte hastalardagözlenmemiştir. Bu etkileşim, klaritromisin intravenöz infüzyon ile uygulandığında muhtemeldeğildir.

Fenitoin ve valproat:

Klaritromisin dahil olmak üzere CYP3A inhibitörleri ile CYP3A ile metabolize olduğu düşünülmeyen ilaçlar (örn. fenitoin ve valproat) arasındaki etkileşime ilişkin spontan ya dayayınlanmış bildirimler mevcuttur. Bu ilaçlar klaritromisin ile eş zamanlı kullanıldığındaserum düzeylerinin saptanması önerilir. Serum düzeylerinin artışı bildirilmiştir.

11/23

Klaritromisinin, aşağıdaki ilaçlarla etkileşimine dair

in-vivoin-vitro

verilerin bu ilaçların CYP3Asubstratları olduğunu önermesi sebebiyle klaritromisinin bu ilaçlarla birlikte uygulanmasındadikkatli olunmalıdır. Eletriptan, klaritromisin gibi CYP3A inhibitörleri ile birlikteuygulanmamalıdır.

Klaritromisin dahil CYP3A inhibitörleri ile siklosporin, takrolimus, metilprednizolon, vinblastin ve silostazol etkileşimlerine dair spontan veya yayınlanmış raporlar olmuştur.

Çift-yönlü İlaç EtkileşimleriAtazanavir:

Klaritromisin ve atazanavirin her ikisi de CYP3A'nın substrat ve inhibitörleridir ve çift yönlü ilaç etkileşimine yol açtığı yönünde kanıt mevcuttur. Klaritromisinin (günde 2 kez 500 mg)atazanavir (günde 1 kez 400 mg) ile birlikte verilmesi klaritromisine maruziyette 2 kat artışave 14-OH-klaritromisin maruziyetinde %70 azalmaya ve atazanavirin AUC değerinde %28artışa yol açar. Klaritromisinin geniş terapötik penceresi nedeni ile böbrek fonksiyonlarınormal olan hastalarda doz düşürülmesi gerekmez. Orta dereceli böbrek fonksiyonu olanhastalarda (kreatinin klerensi 30-60 mL/dak), klaritromisin dozu %50 azaltılmalıdır. Kreatininklerensi <30 mL/dak olan hastalarda uygun klaritromisin formülasyonu kullanılarakklaritromisin dozu %75 azaltılmalıdır. 1000 mg'dan yüksek günlük dozlarda klaritromisinproteaz inhibitörleri ile birlikte verilmemelidir.

Kalsiyum kanal blokerleri:

Hipotansiyon riskinden dolayı, klaritromisin ve CYP3A4 ile metabolize olan kalsiyum kanal blokerleri (örn. verapamil, amlodipin, diltiazem) birlikte uygulanırken dikkatli olunmalıdır.Etkileşimden dolayı klaritromisin ve kalsiyum kanal blokerlerinin plazma konsantrasyonlarıartabilir. Klaritromisin ve verapamili birlikte alan hastalarda hipotansiyon, bradiaritmi velaktik asidoz gözlenmiştir.

İtrakonazol:

Klaritromisin ve itrakonazolün her ikisi de CYP3A'nın substrat ve inhibitörleridir ve çift yönlü ilaç etkileşimine yol açar. Klaritromisin itrakonazolün plazma seviyeleriniyükseltebilirken, itrakonazol klaritromisinin plazma seviyelerini yükseltebilir.

İtrakonazol ve klaritromisini eş zamanlı olarak alan hastalar artmış veya uzamış farmakolojik etki belirtileri açısından yakından izlenmelidir.

Sakinavir:

Klaritromisin ve sakinavirin her ikisi de CYP3A'nın substrat ve inhibitörleridir ve çift yönlü ilaç etkileşimine yol açtıkları yönünde delil vardır.

Klaritromisin (günde 2 kez 500 mg) ve sakinavir (yumuşak jel kapsüller, günde 3 kez 1200 mg) eş zamanlı olarak 12 sağlıklı gönüllüye verilmiştir. Sakinavirin ortalama sabitdurum eğri altındaki alan (AUC) ve minimum konsantrasyonu (Cmin) tek başına sakinaviralımına göre %177 ve %187 olarak saptanmıştır. Klaritromisinin AUC ve Cmaks değerleri tekbaşına klaritromisin alımına göre yaklaşık %40 daha yüksek olarak bulunmuştur. Her ikiilacın çalışılmış olan dozlarda/formülasyonlarda sınırlı bir zaman için eş zamanlı olarak

12/23

verilmesi halinde doz ayarlamasına gerek yoktur. Yumuşak jelatin kapsül formülasyonu kullanımında ilaç etkileşim çalışmalarının gözlemleri sakinavir sert jelatin kapsülkullanımındaki etkileri temsil etmeyebilir. Tek başına sakinavir tedavisi ilaç etkileşimçalışmalarındaki gözlemler sakinavir/ritonavir tedavisindeki etkileri temsil etmeyebilir.Sakinavir ritonavir ile birlikte eş zamanlı olarak verildiğinde, ritonavirin klaritromisinüzerindeki potansiyel etkileri düşünülmelidir (Bkz. Bölüm 4.5. Diğer tıbbi ürünler ileetkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri,

Ritonavir).Didanosin:

HIV enfekte yetişkin hastalarda, klaritromisin tabletlerinin didanosin ile eş zamanlı uygulanması sonucu, didanosin farmakokinetiğinde istatistiksel olarak önemli bir değişikliktespit edilmemiştir.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye:

Gebelik kategorisi: C.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon):

Herhangi bir veri bulunmamaktadır.

Gebelik dönemi:

Klaritromisinin gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut olmadığından gebelik sırasında kullanımının güvenliliği saptanmamıştır. Bu nedenle, UNİKLAR'ın dikkatli biçimdeyarar risk değerlendirmesi yapılmadan kullanılması önerilmez.

Laktasyon dönemi:

Klaritromisinin emzirilen bebeklerdeki güvenliliği saptanmamıştır. Klaritromisin anne sütüne geçer.

Üreme yeteneği / Fertilite:

Fertilite ve üreme çalışmalarında, 150-160 mg/kg/günlük dozlar erkek ve dişi sıçanların, östrus siklusunda, fertilitede, doğumda ve yavruların sayı ve yaşamasında hiçbir advers etkiyesebep olmamıştır (Bkz. Bölüm 5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Klaritromisinin araç ve makine kullanımı üzerine etkisi hakkında veri bulunmamaktadır. İlaç ile baş dönmesi, vertigo, konfüzyon ve dezoryantasyon ortaya çıkma potansiyeli hastalarınaraç ya da makine kullanması öncesinde dikkate alınmalıdır.

4.8. İstenmeyen etkiler

Klaritromisin tedavisinin yetişkinlerde ve pediyatrik popülasyonda en sık ve yaygın görülen advers reaksiyonları karın ağrısı, diyare, bulantı, kusma ve tat değişiklikleridir. Bu adversreaksiyonlar genellikle hafif şiddette olup makrolid antibiyotiklerinin bilinen güvenlilik profiliile uyumludur.

13/23

Klinik çalışmalarda saptanan bu gastrointestinal advers reaksiyonların insidansı açısından önceden mikobakteriyel enfeksiyonu olan ve olmayan hasta popülasyonları arasında anlamlıfark bulunmamıştır.

Klaritromisin ile en azından ilişkisi olası bulunan reaksiyonlar sistem organ sınıfına ve aşağıdaki sıklığa göre gösterilmiştir: Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygınolmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000),bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor). Her bir sıklık grubunda adversreaksiyonlar şiddet değerlendirmesine göre azalan şiddete göre sunulmuştur.

Klaritromisin ile Bildirilen Advers Reaksiyonlar

Sistem Organ Sınıfı Yaygın (>1/100 ile 1/10) Yaygın olmayan (>1/1.000 ile <1/100) Bilinmeyen (mevcut veri ile sıklığı hesaplanamayan)* Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar Kandidiazis, vajinal enfeksiyon Psödomembranöz kolit, erizipel, eritrazma Kan ve lenf sistemi hastalıkları Lökopeni, nötropeni, eozinofili Agranülositoz, trombositopeni Bağışıklık sistemi hastalıkları Hipersensitivite Anafilaktik reaksiyon Metabolizma ve beslenme hastalıkları Anoreksi, iştah azalması Hipoglisemi Psikiyatrik hastalıklar İnsomni Anksiyete Psikotik bozukluk, konfüzyon durumu, depersonalizasyon,depresyon, dezoryantasyon,halüsinasyon, anormalrüyalar, mani Sinir sistemi hastalıkları Disguzi, baş ağrısı, tat değişikliği Baş dönmesi, tremor Konvülsiyon, aguzi, parosmi, anosmi, parestezi Kulak ve iç kulak hastalıkları Vertigo, duyma bozukluğu, tinnitus Sağırlık Kardiyak hastalıklar Elektrokardiyogramda uzamış QT, palpitasyonlar Torsades de pointes, ventriküler taşikardi Vasküler hastalıklar Hemoraji Gastrointestinal hastalıklar Diyare, kusma, dispepsi, bulantı, karın ağrısı Gastrit, stomatit, glossit, abdominal distansiyon,konstipasyon, ağızkuruluğu, erüktasyon,flatulans Akut pankreatit, dilde renk değişikliği, dişte renkdeğişikliği Hepato-bilier hastalıklar Anormal karaciğer fonksiyon testleri Kolestaz, hepatit, alanin aminotransferaz artışı,aspartat aminotransferazartışı, gama glutamiltransferaz artışı Hepatik yetmezlik, hepatoselüler sarılık

14/23

Deri ve derialtı doku hastalıkları	Döküntü, hiperhidroz	Pruritus, ürtiker	Stevens-Johnson sendromu, toksik epidermal nekroliz,eozinofili ve sistemiksemptomlu ilaç döküntüsü(DRESS), akne,Henoch-Schonlein purpurası
Kas iskelet bozuklukları, bağdoku ve kemikhastalıkları			Miyopati
Böbrek ve idrar hastalıkları			Renal yetmezlik, interstisyel nefrit
Genel bozukluklar ve uygulamabölgesine ilişkinhastalıklar		Halsizlik, asteni, göğüs ağrısı, titreme, yorgunluk
Araştırmalar		Kanda alkalen fosfataz artışı, kan laktatdehidrojenaz artışı	Uluslararası normalleştirilmiş oran artışı, protrombinzamanında uzama, anormalrenkte idrar
*Bilinmeyen bir büyüklükteki popülasyonda gönüllü olarak bildirilen bu reaksiyonların sıklıklarının ya da ilaç ile nedensel ilişkisinin saptanması her zaman mümkün olmamaktadır. Klaritromisin için hasta kullanımı en az1 milyar hasta tedavi günü olarak hesaplanmıştır.

Klaritromisin ve kolşisin birlikte kullanıldığında, özellikle yaşlılarda olmak üzere ve bazıları böbrek yetmezliği olan hastalarda ortaya çıkan kolşisin toksisitesi bildirimleri vardır. Buhastaların bazılarında ölümler bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.4. Özel kullanım uyarıları veönlemleri ve Bölüm 4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).

Bağışıklık Sistemi Bozulmuş Hastalar

Mikobakteriyel enfeksiyonlar için uzun süre yüksek doz klaritromisin ile tedavi edilen AIDS hastaları veya bağışıklık sistemi bozuk diğer hastalarda, olasılıkla klaritromisin uygulamasıylailişkili advers etkileri birlikte seyreden HIV hastalığının veya diğer hastalıkların altta yatanbelirtilerinden ayırt etmek genellikle zordur.

1000 mg ve 2000 mg klaritromisin toplam günlük dozu ile tedavi edilen yetişkin hastalar tarafından en sık bildirilen advers reaksiyonlar: Bulantı, kusma, tat değişiklikleri, karın ağrısı,diyare, döküntü, gaz, baş ağrısı, konstipasyon, duyma bozukluğu, SGOT ve SGPTyükselmesidir. Daha düşük sıklıkta dispne, insomni ve ağız kuruluğu bildirilmiştir. İnsidansaçısından 1000 mg ve 2000 mg tedavisi arasında fark saptanmazken, günlük 4000 mgklaritromisin tedavisinde insidans 3-4 kat artmıştır.

Bağışıklık sistemi bozulmuş bu hastalarda testin en yüksek ya da en düşük düzeyi dışına çıkan laboratuvar değerleri analiz edilmiştir. Bu analize göre günlük toplam 1000 mg ya da 2000 mgklaritromisin kullanan hastaların yaklaşık %2-3'ünde SGOT ve SGPT düzeyleri yüksek vebeyaz kan hücresi ile trombosit sayısı normalden düşük bulunmuştur. Bu iki tedavi grubundadaha az oranda kan üre nitrojeninde yükselme saptanmıştır. Günlük 4000 mg doz grubundabeyaz kan hücresi dışındaki tüm paramatrelerde insidans biraz daha yüksek olmuştur.

15/23

Laboratuar Bulgularında Değişiklikler

Klinik açıdan önemli olabilecek laboratuar bulgularındaki değişimler şunlardır:

Karaciğer:

Yükselmiş SGPT (ALT) <%1, SGOT (AST) <%1, GGT <%1, alkalen fosfataz <%1, LDH <%1 ve total billirubin <%1.

Hematoloji:

Azalmış lökosit sayısı <%1 ve yüksek protrombin zamanı %1.

Böbrek:

Yüksek BUN %4 ve yüksek serum kreatinini <%1.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta: [email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Aşırı miktarlarda klaritromisin alımının, gastrointestinal (mide-barsak) semptomları vermesi beklenebilir. Bipolar bozukluk öyküsü olan ve 8 g klaritromisin almış olan bir hastada mentaldurumda değişmeler, paranoid davranışlar, hipokalemi ve hipoksemi görülmüştür. Aşırı dozaeşlik eden advers reaksiyonlar, absorbe edilmemiş ilacın uygun eliminasyonu ve destekleyicitedavi ile kontrol altına alınmalıdır. Diğer makrolidlerle olduğu gibi, klaritromisinin serumseviyeleri hemodiyaliz veya peritoneal diyalizden etkilenmez.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Sistemik kullanılan antibakteriyeller-Makrolidler ATC kodu: J01FA09

UNİKLAR (Klaritromisin) bir semi-sentetik makrolid antibiyotiktir.

Kimyasal adı, 6-O-metileritromisin A'dır. Klaritromisin, duyarlı bakterinin 50S alt birimlerine bağlanarak ve protein sentezini engelleyerek antibakteriyel etki14-OH-klaritromisin metaboliti de klinik açıdan anlamlı antimikrobiyaltaşımaktadır.

Mikrobiyoloji

Klaritromisinin standart bakteri suşlarına ve klinik izolatlara karşı mükemmel

in vitro

aktivite gösterir. Geniş bir aerob ve anaerob gram pozitif ve gram negatif organizmaya karşı yüksekbir potense sahiptir. Klaritromisinin minimum inhibisyon konsantrasyonları (MİK) genellikleeritromisin MİK'lerinden bir log2 dilüsyonu kadar daha güçlüdür.

İn vitroLegionella pneumophilaMycoplasma pneumoniae'yeMycobacterium aviumHelicobacter pyloriİn vitroin vivo

veriler bu antibiyotiğin klinik olarak önem taşıyan

16/23

mikobakteriyel türlere karşı aktivitesinin olduğunu göstermektedir.

İn vitroEnterobacteriaceae, Pseudomonas

türleri ve laktozu fermente etmeyen diğer gram negatifbasillerin klaritromisine duyarlı olmadığını göstermektedir.

Klaritromisinin aşağıdaki organizmaların çoğu suşlarına karşı, hem

in vitro

olarak, hem de klinik enfeksiyonlarda etkili olduğu gösterilmiştir (Bkz. Bölüm 4.1. Terapötik endikasyonlarve Bölüm 4.2. Pozoloji ve uygulama şekli):

Gram pozitif aeroblar:Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Listeria monocytogenes

.

Gram negatif aeroblar:Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, Legionella pneumophila.

Diğer aeroblar:Mycoplasmapneumoniae, Chlamydiapneumoniae

(TWAR).

MikobakterilerMycobacterium leprae, Mycobacterium kansasii, Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitum, Mycobacterium avium: Mycobacterium aviumMycobacterium intracellulare,

Beta-laktamaz üretiminin klaritromisin aktivitesi üzerinde bir etkisi yoktur.

NOT:

Metisiline dirençli ve oksasiline dirençli stafilokokların çoğu suşları klaritromisine dirençlidir.

Helicobacter:Helicobacter pylori.

Helicobacter pyloriH. pylori

eradikasyonununduodenum ülser nüksünü azalttığı ve dolayısıyla antisekretuvar tedavinin sürdürülmesigereksinimini azalttığı gösterilmiştir.

Klaritromisin aşağıdaki mikroorganizmaların çoğu suşuna karşı

in vitro

aktivite göstermektedir; ancak, klaritromisinin bu mikroorganizmaların neden olduğu klinikenfeksiyonların tedavisindeki güvenliliği ve etkinliği yeterli ve iyi kontrollü klinikçalışmalarda belirlenmiş değildir.

Gram pozitif aeroblar:Streptococcus agalactiae, Streptococci (Grup C.F.G), Viridans grubu streptococci

.

Gram negatif aeroblar:Bordetellapertussis, Pasteurella multocida.

Gram pozitif anaeroblar:Clostridium perfringens, Peptococcus niger, Propionibacterium acnes.

17/23

Gram negatif anaeroblar:Bacteroides melaninogenicus.

Spiroketler:Borrelia burgdorferi, Treponema pallidum.

Kampilobakterler:Campylobacter jejuni

Klaritromisinin başlıca metaboliti, mikrobiyolojik aktiviteye sahip bir metabolit olan 14-OH-klaritromisindir. Bu metabolit, iki katı daha aktif olduğu

H. influenzaeH. influenzaein vitroin vivoMycobacterium aviumMycobacterium aviumDuyarlılık testleri

Zon çaplarının ölçüldüğü kantitatif yöntemler antibiyotik duyarlılığının en hassas tahminlerini vermektedir. Önerilen bir işlemde duyarlılık testi için 15 mcg klaritromisin emdirilmiş disklerkullanılmaktadır (Kirby-Bauer difüzyon testi); bu disk testindeki inhibisyon zon çapları ileklaritromisinin MİK değerleri arasında korelasyon vardır. MİK değerleri buyyon veya agardilüsyon yöntemiyle belirlenmektedir.

Bu prosedürle, laboratuardan gelen bir rapordaki “duyarlı” ifadesi, enfeksiyon etkeni olan organizmanın tedaviye yanıt verebileceğini göstermektedir. Rapordaki “dirençli” ifadesi,enfeksiyon etkeni olan organizmanın tedaviye yanıt vermeyebileceğini göstermektedir.Rapordaki “ara duyarlılık” ifadesi ilacın terapötik etkisinin belirsiz olabileceğini veya yüksekdozlar kullanıldığında organizmanın duyarlı olabileceğini göstermektedir. (Bu son ifade aynızamanda orta derecede duyarlı olarak da belirtilebilir).

Duyarlı, dirençli ve ara duyarlılık için mutlak sınırlarla ilgili olarak lütfen ülkeye veya bölgeye özgü bilgilere başvurunuz.

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Klaritromisin, antimikrobiyal etkiye sahip bir antibiyotiktir. Etanol, metanol ve asetonitrilde biraz çözünür, suda çözünmez.

Emilim:

Klaritromisin, oral uygulamadan sonra, gastrointestinal (mide-barsak) kanaldan hızla absorbe edilir. Klaritromisin tabletin mutlak biyoyararlanımı yaklaşık %50'dir. Dozdan hemen öncebesin alımı klaritromisinin biyoyararlanımını ortalama %25 artırmaktadır. Toplamda bu artışminör bir artıştır ve önerilen doz rejimlerinde küçük bir klinik anlamlılık taşır. Bu nedenleklaritromisin aç ya da tok karnına alınabilir.

Günde iki defa 500 mg dozunda, klaritromisin ve hidroksillenmiş metaboliti için kararlı durum Cmaks değerine beşinci dozda ulaşılır. Beşinci ve yedinci dozlardan sonra klaritromisin

18/23

için kararlı durum Cmaks ortalama 2.7 ile 2.9 mcg/ml ve hidroksillenmiş metaboliti için 0.88 ile 0.83 mcg/ml'dir. 500 mg doz düzeyinde yarılanma ömrü ana ilaç için 4.5 ile 4.8 saat iken,14-hidroksiklaritromisin için 6.9 ile 8.7 saattir. Kararlı durumda 14-hidroksiklaritromisindüzeyleri klaritromisin dozuyla orantılı olarak artmaz ve klaritromisin ve hidroksillenmişmetabolitinin görünür yarılanma ömürleri daha yüksek dozlarda daha uzun olmaeğilimindedir.

Dağılım:

Klaritromisin ve metaboliti 14-OH-klaritromisin vücut dokularına ve sıvılarına kolayca dağılır. Az sayıda hastadan alınan sınırlı veriler, klaritromisinin oral dozlardan sonra beyinomurilik sıvısında anlamlı düzeylere ulaşmadığını düşündürmektedir. Dokulardakikonsantrasyonlar, serum konsantrasyonlarından birkaç kat daha yüksektir. Doku ve serumkonsantrasyonlarından örnekler aşağıda gösterilmektedir.

KONSANTRASYON (12 saatte bir 250 mg dozdan sonra)
Doku Tipi	Doku (mcg/g)	Serum (mcg/ml)
Bademcik	1.6	0.8
Akciğer	8.8	1.7

Biyotransformasyon:

Her 12 saatte bir 250 mg'lık bir doz ile, ana metaboliti 14-OH-klaritromisin, yaklaşık 0.6 mcg/ml'lik kararlı durumda pik konsantrasyonunu verir ve eliminasyon yarı ömrü 5-6 saattir. Her 12saatte bir 500 mg'lık bir doz ile, 14-OH klaritromisinin kararlı-durumda pikkonsantrasyonları, biraz daha yüksektir (1 mcg/ml'ye kadar) ve eliminasyon yarı ömrüyaklaşık 7 saattir. Her iki dozda da, bu metabolitin kararlı-durum konsantrasyonlarınagenellikle 2-3 günde ulaşılır.

Eliminasyon:

Oral yoldan tek doz olarak 250 mg veya 1200 mg klaritromisin verilen erişkin insanlarda idrarla atılım, düşük dozlarda atılımın %37.9'undan ve yüksek dozlarda %46.0'ındansorumludur. Fekal eliminasyon bu dozların sırasıyla %40.2 ve %29.1'inden sorumludur(bunlar arasında sadece tek bir dışkı örneğinde atılım oranı %14.1 olan bir kişi debulunmaktadır).

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Klaritromisinin doğrusal olmayan bu farmakokinetik davranışı, daha yüksek dozlarda 14-hidroksilasyon ve N-demetilasyon ürünlerinin oluşumundaki genel azalmayla beraber,klaritromisinin doğrusal olmayan metabolizmasının daha yüksek dozlarda daha belirginolduğunu göstermektedir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Karaciğer yetmezliği:

Sağlıklı bireylerin karaciğer yetmezliği olan bir grup ile karşılaştırıldığı bir çalışmada günde iki defa 250 mg klaritromisin ve üçüncü gün tek doz 250 mg klaritromisin verildikten sonra

19/23

gruplar arasında kararlı durum plazma düzeyleri ve klaritromisinin sistemik klerensi yönünden anlamlı bir fark bulunmamıştır. Buna karşılık, 14-OH metabolitinin kararlı durumkonsantrasyonları karaciğer yetmezliği olan olguların grubunda belirgin ölçüde dahadüşüktür. Ana bileşiğin 14-hidroksilasyon yoluyla metabolik klerensindeki bu azalma, anailacın renal klerensindeki artışla kısmen dengelenmekte ve sonuçta ana ilaç için, karaciğeryetmezliği olan ve sağlıklı bireylerde kıyaslanabilir kararlı durum düzeyleri ortayaçıkmaktadır. Bu sonuçlar orta derecede veya şiddetli karaciğer yetmezliği olan ama böbrekfonksiyonu normal bireylerde doz ayarlamasına gerek olmadığını göstermektedir.

Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliği olanlarda, klaritromisin ve 14-OH metaboliti için plazma düzeyleri yarı ömür, Cmaks ve Cmin daha yüksektir ve EAA daha büyüktür. Kelim ve üriner atılım düşüktür. Buparametreler arasındaki farkın derecesi, böbrek bozukluğunun derecesi ile orantılıdır; böbrekyetmezliği ne kadar şiddetli ise, fark o derecede anlamlıdır (Bkz. Bölüm 4.2. Pozoloji veuygulama şekli).

Yaşlılarda:

Yaşlılarda, hem ana ilaç hem de 14-OH metaboliti için dolaşımdaki plazma düzeyleri daha yüksek, eliminasyon ise daha yavaştır. Ancak, klaritromisinin renal klerensi kreatininklerensiyle korele edildiğinde iki grup arasında fark bulunmaz. Bu sonuçlara dayanarakklaritromisinle ilgili etkilerin, bireyin yaşı değil böbrek fonksiyonuyla ilişkili olduğuna kararverilmiştir.

Mycobacterium aviumenfeksiyonları

HIV enfeksiyonlu yetişkin hastalara her 12 saatte bir uygulanan 500 mg klaritromisin dozunu takiben gözlenen klaritromisin ve 14-OH klaritromisin kararlı durum konsantrasyonları,sağlıklı gönüllülerden elde edilene benzerdir. Ancak

Mycobacterium aviumBirlikte omeprazol uygulaması

Omeprazol ile klaritromisin birlikte kullanıldığında, tek başına omeprazol kullanımına kıyasla ortalama omeprazol EAA0-24 %89 daha yüksek ve omeprazol T% için harmonik ortalama %34daha yüksektir. Klaritromisin ile omeprazol birlikte uygulandığında klaritromisinin kararlıdurum Cmaks, Cmin ve EAA0-8 değerleri, klaritromisinin plaseboyla verilmesiyle elde edilendeğerlere göre sırasıyla %10, %27 ve %15 artış gösterir.

Kararlı durumda, gastrik mukoza klaritromisin konsantrasyonları tek başına klaritromisin grubuyla karşılaştırıldığında klaritromisin/omeprazol grubunda dozdan altı saat sonra yaklaşık25 kat daha yüksektir.

20/23

Dozdan 6 saat sonra, klaritromisin omeprazol ile birlikte verildiğinde, klaritromisinin ortalama gastrik doku konsantrasyonları, klaritromisin + plaseboya göre ortalama 2 kat dahayüksektir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Akut, Subkronik ve Kronik Toksisite:

Oral olarak klaritromisin uygulanan fare, sıçan, köpek ve/veya maymunlarda çalışmalar yapılmıştır. Uygulama süresi, 6 birbirini takip eden aysüresince tek bir oral dozdan tekrarlanan günlük dozlara kadar uzanmıştır. Akut fare ve sıçançalışmalarında, 5 g/kg vücut ağırlığındaki tek bir gavajı takiben, 1 sıçan ölmüş, ölen fareolmamıştır. Dolayısıyla, medyan letal doz 5 g/kg'dan (uygulama için en yüksek fizibl doz)daha büyüktür.

14 gün süreyle 100 mg/kg/gün dozunda veya 1 ay süreyle 35 mg/kg/gün dozunda klaritromisine maruz kalan primatlarda klaritromisin ile ilişkilendirilebilecek hiçbir adversetki görülmemiştir. Benzer şekilde 1 ay süreyle 75 mg/kg/gün dozuna; 3 ay süreyle 35mg/kg/gün dozuna veya 6 ay süreyle 8 mg/kg/gün dozuna maruz kalan sıçanlarda da hiçbiradvers etki görülmemiştir. 50 mg/kg/gün dozunu 14 gün, 10 mg/kg/gün dozunu 1 ve 3 ay ve 4mg/kg/gün dozunu 6 ay, advers etki görülmeksizin tolere eden köpeklerin, klaritromisine dahahassas olduğu gözlenmiştir.

Yukarıda bahsedilen bu klinik çalışmalarda, toksik dozlarda beliren önemli klinik belirtiler; kusma, zayıflık, gıda tüketiminde düşüş ile kilo almada düşüş, salivasyon, dehidratasyon vehiperaktiviteyi içerir. 400 mg/kg/gün dozu uygulanan 10 maymundan ikisi 8'inci tedavigününde ölmüştür; 28 gün boyunca 400 mg/kg/gün klaritromisin uygulanan bazı yaşayanmaymunlarda, bazı izole durumlarda sarı renkli feçes görülmüştür.

Bütün türlerdeki toksik dozlarda, primer hedef organı karaciğerdi. Bütün türlerde hepatotoksisite gelişimi, alkalin fosfataz, alanin ve aspartat amino transferaz, gama-glutamiltransferaz ve/veya laktik dehidrogenazın serum konsantrasyonlarındaki erken artışlarıyla,tespit edilebilirdi. İlacın kesilmesi, bu spesifik parametrelerin konsantrasyonlarının normaledönüşü ile sonuçlanmıştır.

Çeşitli çalışmalarda daha az etkilenen organlar, mide, timus ile diğer lenf dokuları ve böbreklerdi. Terapötik dozlara yakın dozları takiben, konjonktival enfeksiyon ve göz yaşıakması sadece köpeklerde görülmüştür. 400 mg/kg/gün'lük yoğun dozda, bazı köpekler vemaymunlarda, korneal donukluk ve/veya ödem görülmüştür.

Fertikte, Üreme ve Teratojenite:

Fertilite ve üreme çalışmalarında, 150-160 mg/kg/günlük dozlar erkek ve dişi sıçanların, östrus siklusunda, fertilitede, doğumda ve yavruların sayı veyaşamasında hiçbir advers etkiye sebep olmamıştır.

Wistar (po) ve Spraque-Dawley (po ve IV) sıçanlarında iki teratojenite çalışması, Yeni Zelanda tavşanlarında bir çalışma ve sinomolog maymunlarda bir çalışma, klaritromisindenkaynaklanan bir teratojenite göstermemiştir. Sadece, benzer dozlarda ve benzer koşullardaSprague-Dawley sıçanlarda yapılan ilave bir çalışmada, istatiksel olarak önemsiz insidansta

21/23

(yaklaşık %6) kardiyovasküler anomaliler oluşmuştur. Bu anomaliler, koloni içindeki genetik değişimlerin spontan ifadesine bağlı görünmektedir. Sıçanlarda yapılan iki çalışmada,insanlarda kullanılan günlük klinik dozun üst limitinin (500 mg BID) 70 katı dozuygulanmasını takiben değişken insidansta (%3'den %30'a) konjenital damak yarığıgörülmüştür; günlük klinik dozun 35 katı uygulandığında bu anomalinin görülmemesi,maternal ve fetal toksisite olduğunu, ama teratojenite olmadığını ifade eder.

Klaritromisin günlük insan dozunun (500 mg BID) üst limitinin yaklaşık 10 katı uygulandığında, gebeliğin 20'inci gününden itibaren maymunlarda embriyonik kayıba(düşüğe) sebep olmuştur. Bu etki, ilacın çok çok yüksek dozlardaki maternal toksisitesinebağlanmıştır. Maksimum günlük dozun yaklaşık 2.5-5 katı uygulanan gebe maymunlardaki ekbir çalışmada, fetusa herhangi bir zarar gelmemiştir.

1000 mg/kg/gün (maksimum insan günlük klinik dozunun yaklaşık 70 katı) dozunun uygunlandığı farelerdeki dominant letal test, mutajenik aktivite açısından açıkça negatiftir ve80 gün boyunca günde kg başına 500 mg'a kadar doz (maksimum günlük insan klinikdozunun yaklaşık 35 katı) uygulanan sıçanlardaki segment 1 çalışmasında, klaritromisinin buçok yüksek dozlarına böylesine uzun-süre maruz kalmaktan dolayı erkek fertilitesindefonksiyonel bir bozukluğa rastlanmamıştır.

Mutajenite:6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Kroskarmelloz sodyum Prejelatinize nişastaSilikon dioksitPovidonStearik asitMagnezyum stearatTalk

Mikrokristalin selüloz Hidroksipropil metilselülozPropilen glikolSorbitan monooleatHidroksipropil selülozTitanyum dioksit (E171)

Kinolin sarısı (E104) lakı

Vanilin

Sorbik asit

22/236.2. Geçimsizlikler

Mevcut değil.

6.3. Raf ömrü

36 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25 °C'nin altındaki oda sıcaklığında ve ambalajında saklayınız. Işıktan koruyunuz.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

14 film kaplı tablet içeren PVC/PE/PVDC/Aluminyum folyo blister ambalajda, karton kutuda.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Mustafa Nevzat İlaç Sanayii A.Ş.

İş Kuleleri, Levent Mah., Meltem Sok. No: 10 Kule: 2 Kat: 244. Levent, Beşiktaş, İstanbulTel: 0 (212) 337 38 00

8. RUHSAT NUMARASI

188/54

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 28.08.1998 Ruhsat yenileme tarihi: 10.09.2013

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

23/23