Xolarex 5 Mg/100 Ml Iv İnfüzyonluk Çözelti Kısa Ürün Bilgisi

Kas İskelet Sistemi » Kemik » Kemik İlaçları » Bisfosfonatlar » Zoledronik Asit

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

XOLAREX 5 mg/100 ml IV infüzyonluk çözelti Steril

2. KALİTATİF VE KANTİFATİF BİLEŞİM

100 ml çözelti içeren torba, etkin madde olarak 5 mg zoledronik asite eşdeğer 5,33 mg zoledronik asit monohidrat (0,0533 mg/ml) içerir.

Yardımcı maddeler:

Sodyum sitrat 30 mg

Sodyum hidroksit k.m.

Hidroklorik asit k.m

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

İnfüzyon için çözelti

Çözelti, steril, berrak ve renksizdir.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

XOLAREX,

Osteoporozu olan, postmenopozal kadınlarda ve erkeklerde vertebra ve vertebra dışı kırıkların önlenmesinde,

Kadınlarda ve erkeklerde osteoporoza bağlı kalça kırığı sonrası yeni klinik kırıkların önlenmesinde,

Günde 7.5 mg prednizolon veya eşdeğeri sistemik glukokortikoid tedavisine başlanan veya tedavisi devam eden ve tedavinin 12 aydan daha uzun süre devam etmesi beklenen kadın veerkeklerde glukokortikoide bağlı osteoporozun tedavisinde,

Kadın ve erkeklerde kemikteki Paget hastalığının tedavisinde endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji:

Postmenopozal osteoporoz, erkeklerde osteoporoz tedavisi ve uzun süren glukokortikoid tedavisine bağlı osteoporoz tedavisi için önerilen doz, yılda bir kez uygulanan 5 mg intravenözXOLAREX infüzyonudur.

Yakın zamanda düşük travmaya bağlı kalça kırığı meydana gelmiş olan hastalarda, XOLAREX infüzyonunun kalça kırığının onarımından iki hafta ya da daha uzun bir süre sonra uygulanmasıönerilir (bkz. Bölüm 5.1).

Paget hastalığının tedavisi için, XOLAREX yalnızca kemikteki Paget hastalığının tedavisi konusunda deneyim sahibi hekimler tarafından reçete edilmelidir. Önerilen doz, 5 mg'lık tekbir intravenöz XOLAREX infüzyonudur.

1 / 18

Paget hastalığı tedavisinin tekrarlanması: Paget hastalığında XOLAREX ile başlangıç tedavisinden sonra tedaviye cevap veren hastalarda, uzun bir remisyon dönemi gözlemlenir.Yeniden tedavi, nüksün olduğu hastalarda başlangıç tedavisini takiben bir yıl ya da daha uzunbir aralık sonrasında ilave bir intravenöz infüzyon yoluyla 5 mg XOLAREX uygulamasındanoluşmaktadır. Paget hastalığının yeniden tedavisi ile ilgili sınırlı veri bulunmaktadır (bkz.Bölüm 5.1).

Kalsiyum ve D vitaminin diyetle alımının yetersiz olduğu osteoporozlu kadınlarda yeterli kalsiyum ve D vitamini desteği verilmesi önemlidir (bkz Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları veönlemleri).

Uygulama şekli:

XOLAREX, bir infüzyon seti aracılığıyla intravenöz yoldan ve sabit bir infüzyon hızında uygulanır. İnfüzyon süresi 15 dakikadan daha kısa olmamalıdır. XOLAREX infüzyonu ile ilgilibilgi için, bkz. Bölüm 6.6.

Hastalar, XOLAREX verilmeden önce, gereken şekilde hidrate edilmiş olmalıdırlar. Bu, özellikle yaşlılarda ve diüretik tedavisi gören hastalarda önemlidir.

XOLAREX uygulaması ile birlikte yeterli miktarda kalsiyum ve D vitamini alımı önerilir. Ayrıca Paget hastalığı bulunan hastalarda, günde iki kez alınan en az 500 mg elementerkalsiyuma karşılık gelen yeter miktardaki kalsiyum takviyesinin XOLAREX uygulandıktansonraki 10 gün süreyle sürdürülmesi özellikle tavsiye edilir (bkz. Bölüm 4.4).

Yakın zamanda kalça kırığı geçirmiş hastalarda, ilk XOLAREX uygulamasından önce oral yolla ya da intramüsküler yolla 50,000 ila 125,000 IU D vitamini verilmesi önerilir.

XOLAREX uygulandıktan sonraki üç gün içinde ortaya çıkan doz sonrası belirtilerin insidansı, XOLAREX uygulandıktan kısa süre sonra parasetamol veya ibuprofen uygulanarakazaltılabilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

Kreatinin klerensi <35 ml/dakika olan hastalarda XOLAREX kullanımı kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4).

Kreatinin klerensi > 35 ml/dakika olan hastalarda doz ayarlamasına gerek yoktur.

Karaciğer yetmezliği bulunan hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir (bkz. Bölüm 5.2 Farmakokinetik özellikler).

Pediyatrik popülasyon:

Çocuklarda ve 18 yaşın altındaki erişkinlerde güvenlilik ve etkililikle ilgili verilerin olmaması nedeniyle bu yaş gruplarında XOLAREX kullanılması önerilmez.

Geriyatrik popülasyon (> 65 yaş) :

Yaşlılardaki biyoyararlanım, dağılım ve eliminasyonun yetişkinlerinkine benzer olması sebebiyle doz ayarlamasına gerek yoktur.

4.3. Kontrendikasyonlar

• Etkin maddeye, herhangi bir bifosfonata ya da yardımcı maddelerden herhangi birisinekarşı aşırı duyarlılıkta,

• Hipokalsemisi bulunan hastalarda (bkz. Bölüm 4.4),

• Kreatinin klerensi <35 ml/dakika olan hastalarda ve akut böbrek yetmezliği kanıtıolanlarda (bkz. Bölüm 4.4),

2 / 18

Gebelik ve laktasyonda (bkz. Bölüm 4.6)kontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Böbrek bozukluğu:

Şiddetli böbrek bozukluğu olan hastalarda (kreatinin klerensi <35 ml/dakika) XOLAREX kullanımı, bu popülasyondaki artmış böbrek yetmezliği riskine bağlı olarak kontrendikedir.

Özellikle daha önceden böbrek rahatsızlığı olan veya ileri yaş, eş zamanlı nefrotoksik ilaç kullanan, eş zamanlı diüretik tedavisi alan ya da XOLAREX uygulamasından sonradehidratasyon oluşumu dahil diğer risk faktörlerini taşıyan hastalarda XOLAREXuygulamasını takiben böbrek fonksiyonunda bozukluk gözlenmiştir. Hastalarda tek birXOLAREX uygulamasından sonra böbrek bozukluğu gözlenmiştir. Önceden böbrekbozukluğu olan ya da yukarıda tanımlanan risk faktörlerinden herhangi birini taşıyan hastalardanadir olarak diyaliz gerektiren ya da ölüm ile sonuçlanan böbrek yetmezliği meydana gelmiştir.

Renal yan etki riskini en aza indirmek için aşağıdaki önlemler alınmalıdır:

• Her XOLAREX dozundan önce kreatinin klerensi hesaplanmalıdır (örneğin; Cockcroft-Gault formülü ile). Önceden böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda serum kreatinindüzeyindeki geçici artış daha fazla olabilir; risk altında olan hastalarda serum kreatinindüzeyinin ara kontrolü düşünülmelidir.

• XOLAREX, böbrek fonksiyonunu etkileyebilecek diğer tıbbi ürünler ile bir aradaverildiğinde dikkatli kullanılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.5).

• Hastalar, özellikle yaşlı ve diüretik tedavisi alanlar XOLAREX uygulamasından önceuygun şekilde hidrate edilmelidir.

• Tek bir XOLAREX dozu 5 mg'ı aşmamalıdır ve infüzyon süresi en az 15 dakika olmalıdır(Bkz. Bölüm 4.2).

Önceden var olan hipokalsemi:

XOLAREX tedavisine başlanmadan önce yeterli kalsiyum ve D vitamini alımı ile önceden var olan hipokalsemi tedavi edilmelidir (bkz. Bölüm 4.3). Diğer mineral metabolizma bozukluklarıda (örn. paratiroid rezervi yetersizliği, ince bağırsaklarda kalsiyum emilim bozukluğu) etkinbiçimde tedavi edilmelidir. Hekimler, bu hastaların klinik gözetimini yapmayı göz önündebulundurmalıdır.

Paget'de hipokalsemi:

Kemik döngüsünün (turnover) artmış olması kemikteki Paget hastalığının tipik bir özelliğidir. Zoledronik asitin kemik döngüsü üzerindeki etki başlama süresinin kısa olması sebebiyle,bazen semptomatik olabilen, geçici hipokalsemi gelişebilir ve bu durum XOLAREXinfüzyonundan sonraki ilk 10 gün içerisinde maksimum düzeydedir (bkz. Bölüm 4.8).

3 / 18

XOLAREX uygulaması ile birlikte yeterli miktarda kalsiyum ve D vitamini alımı önerilir. Ayrıca Paget hastalığı bulunan hastalarda, günde iki kez alınan en az 500 mg elementer kalsiyumakarşılık gelen yeter miktardaki kalsiyum takviyesinin XOLAREX uygulandıktan sonraki 10 günsüreyle sürdürülmesi özellikle tavsiye edilir (bkz. Bölüm 4.2). Hastalar, hipokalsemininbelirtileri hakkında bilgilendirilmeli ve risk altında olunan dönem boyunca yeterli klinik gözetimaltında tutulmalıdırlar. Paget hastalığı bulunan hastalarda XOLAREX infüzyonu öncesindehastaların serum kalsiyum düzeylerinin ölçülmesi önerilir.

XOLAREX dahil bifosfonat alan hastalarda, şiddetli ve bazen iş göremezliğe yol açan kemik, eklem ve/veya kas ağrısı seyrek olarak bildirilmiştir.

Çene osteonekrozu (ONJ):

Zoledronik asit dahil olmak üzere bifosfonat tedavisi sırasında çene osteonekrozu olguları bildirilmiştir. Bu olguları esas olarak bifosfonat tedavisi alan kanser hastaları oluşturmaktadır.Bu hastaların pek çoğu aynı zamanda kemoterapi ve kortikosteroid de almaktadır. Bildirilenolguların büyük çoğunluğu, örneğin diş çekilmesi gibi dental işlemler ile ilişkilendirilmiştir. Pekçoğunda osteomiyelit dahil lokal enfeksiyon bulguları vardır. Eşlik eden risk faktörlerine (örn.,kanser, kemoterapi, kortikosteroid, kötü ağız hijyeni) sahip hastalar, bifosfonatlar ile tedaviedilmeden önce diş sağlığını koruyucu uygun bir önlem olarak diş muayenesinden geçmelidirler.Tedavi sırasında bu kişilerde mümkünse invazif dental prosedürler uygulanmamalıdır.Bifosfonat tedavisi sırasında çene osteonekrozu gelişen hastalarda, diş cerrahisi uygulanmasıdurumun alevlenmesine neden olabilir. Dental prosedür gereken hastalar için bifosfonattedavisini bırakmanın çene osteonekrozu riskini azalttığını ya da azaltmadığını düşündürecekherhangi bir veri yoktur. Her hasta için tedavi planı, tedaviyi yapan hekimin klinik kararına göreve kişisel yarar/risk değerlendirmesine dayanarak yönlendirilmelidir.

Dış kulak yolunda osteonekroz:

Çoğunlukla uzun süreli tedaviyle ilişkili olarak, bifosfonat kullanımı ile dış kulak yolunda osteonekroz vakaları bildirilmiştir. Dış kulak yolundaki osteonekroz için olası risk faktörleristeroid kullanımı, kemoteropi ve/veya enfeksiyon ve travma gibi lokal risk faktörleriiçermektedir. Kronik kulak enfeksiyonları dahil olmak üzere kulak semptomları görülenbifosfonat alan hastalarda, dış kulak yolunda osteonekroz olasılığı düşünülmelidir.

XOLAREX'in etkin maddesi olan zoledronik asidi içeren ve onkolojik hastalıkların tedavisinde kullanılan ilaçlar da mevcuttur. XOLAREX ile tedavi görmekte olan bir hasta bu tür ilaçlarlaveya diğer bifosfonat türevlerini içeren ilaçlarla eşzamanlı tedavi görmemelidir, çünkü buajanların kombine etkileri bilinmemektedir.

Atipik femur kırıkları:

Bifosfonat tedavisi ile öncelikle osteoporoz için uzun süreli tedavi gören hastalarda atipik subtrokanterik ve femur şaft kırıkları bildirilmiştir. Bu transvers veya kısa oblik kırıklar, femurboyunca küçük trokanterin alt kısmından suprakondiler çanın üst kısmına kadar herhangi biryerde meydana gelebilir. Bu kırıklar minimal travma sonrasında ya da travma olmaksızınmeydana gelir ve bazı hastalar tam femur kırığı ile başvurmadan önce haftalar ila aylar boyuncauyluk veya kasık ağrısı yaşar. Kırıklar sıklıkla iki taraflıdır; bu nedenle femur şaft kırığı yaşayanbifosfonat ile tedavi edilen hastalarda kontralateral femur muayene edilmelidir. Bu kırıklarıniyileşmesinin kötü olduğu da bildirilmiştir. Atipik femur kırığı şüphesi olan hastalarda bireyselrisk/yarar analizine dayalı olarak hasta değerlendirmesi yapılana kadar bifosfonat tedavisininbırakılması düşünülmelidir.

XOLAREX dahil, bifosfonat tedavisi sırasında hastalara herhangi bir uyluk, kalça veya kasık

4 / 18

ağrısını bildirmeleri tavsiye edilmeli ve bu tip semptomlarla başvuran her hasta olası femur kırığı açısından değerlendirilmelidir.

Bu tıbbi ürün her dozunda 1 mmol (23 mg)'dan daha az sodyum ihtiva eder; yani esasında sodyum içermediği kabul edilebilir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Zoledronik asite spesifik olarak ilaç-ilaç etkileşim çalışmaları yapılmamıştır. Zoledronik asit, sistemik olarak metabolize olmaz ve insan sitokrom P450 enzimlerini

in vitro%

43-55 bağlıdır) ve bu nedenle proteine yüksek oranda bağlanan ilaçlarda görülen yer değiştirmeetkileşimleri olası değildir.

Zoledronik asit, böbrek yoluyla atılır. XOLAREX böbrek fonksiyonunu önemli derecede etkileyebilecek ilaçlar (örn. aminoglikozidler ya da dehidratasyona neden olan diüretikler) ilebirlikte uygulanırken dikkatli olunmalıdır.

Böbrek bozukluğu olan hastalarda öncelikli olarak böbreklerden atılan eş zamanlı ilaç kullanımına sistemik maruziyet artabilir.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi:

D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

XOLAREX çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlarda önerilmez ve tedavi süresince etkili doğum kontrolü uygulamak zorundadırlar.

Gebelik dönemi

Zoledronik asidin gebelerde kullanılmasına ilişkin yeterli veri yoktur. Deney hayvanlarında yapılan çalışmalarda doğum kusurları dahil üreme üzerinde toksikolojik etkiler gözlenmiştir

XOLAREX, gebelik döneminde kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.3).

Laktasyon dönemi

Zoledronik asitin insan sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. XOLAREX, laktasyon döneminde kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.3).

Üreme yeteneği/Fertilite

Hayvanlarda yapılan çalışmalarda doğum kusurları dahil üreme üzerinde toksikolojik etkiler gözlenmiştir (bkz. Bölüm 5.3.). İnsanlardaki potansiyel risk bilinmemektedir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

XOLAREX'in araç veya makine kullanma yeteneği üzerindeki etkilerini inceleyen herhangi bir çalışma yapılmamış olsa da, baş dönmesi gibi yan etkileri araç ve makine kullanımı üzerine etkiliolabilir.

5 / 18

4.8. İstenmeyen etkiler

Zoledronik asidin birinci, ikinci ve üçüncü infüzyonu ardından doz sonrası belirtilerin görüldüğü genel hasta yüzdesi sırasıyla

%%%

10.2'dir. Birinci infüzyonu takiben bireyselbelirtiler ve sıklıkları şu şekildedir: ateş (% 17.1), kas ağrısı (% 7.8), grip benzeri belirtiler (%6.7), eklem ağrısı (% 4.8), baş ağrısı (% 5.1). Bu belirtilerin sıklığı, zoledronik asit uygulandıktansonraki 3 gün içinde ortaya çıkmıştır. Bu belirtilerin çoğu hafif-orta derecede etkilidir ve olaybaşladıktan sonraki 3 gün içinde ortadan kaybolmuştur. Doz sonrası semptomlar yaşayanhastaların yüzdesi, daha az sayıdaki bir çalışma grubunda daha düşük bulunmuştur (ilk, ikinci veüçüncü infüzyondan sonra sırasıyla %19.5, %10.4, %10.7).

XOLAREX uygulandıktan sonraki 3 gün içinde ortaya çıkan doz sonrası belirtilerin insidansı XOLAREX uygulandıktan kısa süre sonra parasetamol veya ibuprofen uygulanarak azaltılabilir(bkz.Bölüm 4.2).

Zoledronik asit ile ilişkili olduğundan şüphe duyulan advers reaksiyonlar; çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100, <1/10); yaygın olmayan (> 1/1000, <1/100); seyrek (>1/1000, < 1/10,000); çokseyrek (< 1/10000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor) olarak

Tablo1

'de gösterilmiştir.

Her sıklık grubu içinde advers reaksiyonlar azalan ciddiyet sırasıyla dizilmiştir.

Tablo 1*

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar Yaygın olmayan İnfluenza, nazofarenjit Kan ve lenfatik sistem hastalıkları Yaygın olmayan Anemi İmmün sistem bozuklukları Bilinmiyor** Nadir görülen bronkokonstriksiyon, ürtiker ve anjiyoödem vakaları ve çoknadir görülen anafilaktik reaksiyon/şokdahil olmak üzere aşırı duyarlılıkreaksiyonları Metabolizma ve beslenme Yaygın Hipokalsemi* bozuklukları Yaygın olmayan Anoreksi, iştah azalması Seyrek Hipofosfatemi Pskiyatrik hastalıklar Yaygın olmayan Uykusuzluk Sinir sistemi hastalıkları Yaygın Baş ağrısı, baş dönmesi Yaygın olmayan Letarji, parestezi, somnolans (uyku hali), tremor, senkop, tat bozukluğu Göz hastalıkları Yaygın Göz kızarıklığı Yaygın olmayan Konjuktivit, göz ağrısı

6 / 18

	Seyrek	Üveit, episklerit, iritis
	Bilinmiyor**	Sklerit ve orbital iltihap
Kulak ve iç kulak hastalıkları	Yaygın olmayan	Vertigo
Damar hastalıkları	Yaygın olmayan	Hipertansiyon, flushing
	Bilinmiyor**	Hipotansiyon (risk faktörü taşıyan bazı hastalarda)
Kalp hastalıkları	Yaygın	Atriyal fibrilasyon
	Yaygın olmayan	Çarpıntı
Solunum, toraks ve mediasten bozuklukları	Yaygın olmayan	Öksürük, Dispne
Gastrointestinal hastalıkları	Yaygın	Bulantı, kusma, ishal
	Yaygın olmayan	Dispepsi, üst karın ağrısı, karın ağrısı, ağız kuruluğu, özofajit, kabızlık, diş ağrısı,gastroözofajiyal reflü hastalığı, gastrit#
Deri ve deri altı doku hastalıkları	Yaygın olmayan	Döküntü, hiperhidrozis, kaşıntı, eritem
Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları	Yaygın	Kas ağrısı, eklem ağrısı, kemik ağrısı, bel ağrısı, ekstremite ağrısı
	Yaygın olmayan	Boyun ağrısı, kas-iskelet tutulması, eklem şişmesi, kas spazmları, kas güçsüzlüğü,eklem katılığı kas-iskelet ağrısı, kas veiskelete bağlı gögüs ağrısı, artrit
	Seyrek	Atipik subtrokanterik ve femur şaft kırıkları (bifosfonatlar sınıfıistenmeyen etkilerden)
	Çok seyrek	Dış kulak yolunda osteonekroz (bifosfonatlar sınıfı istenmeyenetkilerden)
	Bilinmiyor**	Çene osteonekrozu

7 / 18

Böbrek ve idrar bozuklukları	Yaygın olmayan Bilinmiyor**	Kan kreatinin artışı, pollaküri, proteinüri Renal bozukluk (Özellikle daha önceden böbrek rahatsızlığı olan veya eş zamanlınefrotoksik ilaç kullanan, eş zamanlıdiüretik tedavisi alan yada zoledronik asituygulamasından sonra dehidratasyonoluşumu dahil ilave risk faktörleri taşıyan,diyaliz gerektiren böbrek yetmezliği dahilnadir böbrek bozukluğu vakalarıkaydedilmiştir)
Genel bozuklukları ve uygulama yeri ile ilgili	Çok yaygın	Ateş
sorunlar	Yaygın	Grip benzeri belirtiler, titreme, yorgunluk, asteni, ağrı, keyifsizlik,infüzyon bölgesinde reaksiyon.
	Yaygın olmayan	Periferik ödem, susuzluk, akut faz reaksiyon, kardiyak kökenli olmayangöğüs ağrısı
	Bilinmiyor**	Kusma, ateş ve diare gibi doz sonrası belirtilerle ikincil dehidratasyon
Laboratuvar bulguları	Yaygın	C-reaktif protein artması
	Yaygın olmayan	Kanda kalsiyum azalması

# Glukokortikoidlerle birlikte kullanan hastalarda gözlendi.

**Pazarlama sonrası raporlara dayanmaktadır. Bu raporlar belirsiz büyüklükteki bir popülasyondan alınmış olduğundan ve karıştırıcı faktörlere tabi olduğundan, bunların sıklığınıngüvenilir bir şekilde hesaplanması ya da tıbbi ürüne maruziyetle nedensel bir ilişkinin kurulmasımümkün değildir.

*Yalnızca Paget hastalığında yaygın. Hipokalsemi için ayrıca bir sonraki sayfadaki metne bakınız.

Seçilmiş advers reaksiyonların tanımlanması

HORIZON - Pivotal Kırık Çalışması [PFT] (bkz. Bölüm 5.1), zoledronik asit ve plasebo alan hastalarda atriyal fibrilasyonun genel sıklığı sırasıyla % 2.5 (3,862 hastadan 96'sı) ve

%

1.9(3,852 hastadan 75'i) idi. Atriyal fibrilasyon ciddi yan etkisinin oranı, zoledronik asit alanhastalarda (% 1.3, 3,862 hastadan 51'i) plasebo alan hastalara (% 0.6, 3,852 hastadan 22'si)kıyasla artmıştır. Artan atriyal fibrilasyon insidansının ardındaki mekanizma bilinmemektedir.Osteoporoz çalışmalarında (PFT, HORIZON - Yineleyen Kırık Çalışması [RFT]) toplu atriyalfibrilasyon insidansları zoledronik asit ile plasebo arasında karşılaştırılabilir düzeyde olmuştur(sırasıyla % 2.6 ve % 2.1). Atriyal fibrilasyon ciddi advers olayları için toplu insidans, zoledronikasit için % 1.3, plasebo için % 0.8 olmuştur.

8 / 18Sınıf etkileri (İlacın ait olduğu gruba bağlı etkiler):

Böbrek bozukluğu:

Zoledronik asit de dahil intravenöz bifosfonatlar böbrek fonksiyonundaki azalma (yani serum kreatinin artışı) olarak belirti veren böbrek bozukluğu ve seyrek olgularda akut böbrek yetmezliğiile ilişkili bulunmuştur. Özellikle daha önceden böbrek sorunları olan veya ilave risk faktörleritaşıyan (örn. ileri yaş, kemoterapi alan onkoloji hastaları, birlikte kullanılan nefrotoksik ilaçlar,eş zamanlı diüretik tedavi, şiddetli dehidratasyon) çoğunluğu her 3-4 haftada bir 4 mg zoledronikasit dozu alan hastalarda zoledronik asit uygulamasını takiben böbrek fonksiyonunda bozuklukgözlenmiştir. Ancak tek doz uygulamasından sonra da bu durum gözlenmiştir.

Geniş kapsamlı bir klinik çalışmada, kreatinin klerensindeki değişiklik (doz uygulamasından önce yıllık olarak ölçülen) ve böbrek yetmezliği ile bozukluğunun insidansı 3 yıl süreylezoledronik asit ve plasebo tedavi grupları için birbirine yakın bulunmuştur. Zoledronik asit iletedavi edilenlerin

%%

0.8'inde, uygulamadan sonraki 10gün içinde serum kreatinin düzeyinde geçici bir artış gözlenmiştir.

Hipokalsemi:

Geniş kapsamlı bir klinik çalışmada, hastaların yaklaşık % 0.2'sinde zoledronik asit uygulamasını takiben serum kalsiyum düzeylerinde azalma (1.87 mmol/L'dan daha az)görülmüştür. Semptomatik hipokalsemi olgusu hiç gözlenmemiştir.

Paget hastalığı çalışmalarında, yaklaşık hastaların % 1'inde semptomatik hipokalsemi gözlenmiş ve tümü iyileşmiştir.

Laboratuvar değerlendirmelerine göre Paget hastalığına ait klinik çalışmalarda zoledronik asit ile tedavi edilen hastaların % 21'inde, geniş kapsamlı bir klinik çalışmada ise zoledronik asit iletedavi edilen hastaların % 2.3'ünde normal referans aralığının (2.10 mmol/L'dan daha az) altındageçici asemptomatik kalsiyum düzeyleri gelişmiştir.

Hem post-menopozal osteoporoz, hem yeni bir kalça kırığını takip eden klinik kırıkların önlenmesi çalışmasında, hem de Paget hastalığına ait klinik çalışmalarda tüm hastalar yetermiktarda D vitamini ve kalsiyum takviyesi almıştır (bkz. Bölüm 4.2).Yeni bir kalça kırığını takipeden klinik kırıkların önlenmesi çalışmasında, D vitamini seviyesi düzenli olarak ölçülmemiştirancak zoledronik asit uygulaması öncesi hastaların çoğu D vitamini almıştır.

Lokal reaksiyonlar:

Zoledronik asit uygulamasını takiben infüzyon yerinde kızarıklık, şişlik ve/veya ağrı gibi lokal reaksiyonlar olduğu bildirilmiştir (% 0.7).

Çene osteonekrozu:

Yaygın olmamakla birlikte zoledronik asit dahil bifosfonatlar ile tedavi edilen çoğunlukla da kanser hastalarında osteonekroz olguları (başlıca çenede) bildirilmiştir. Bu hastaların çoğuosteomiyelit dahil lokal enfeksiyon bulgularına sahipti ve bildirilen raporların bir çoğu diş çekimiveya diğer dental cerrahi işlem uygulanan kanser hastalarına aitti. Çene osteonekrozu; kansertanısı, birlikte uygulanan tedaviler (örn. kemoterapi, radyoterapi, kortikosteroidler) ve eşlik edendurumlar (örn. anemi, pıhtılaşma bozuklukları, enfeksiyon, önceden var olan diş hastalığı) gibiiyi dokümante edilmiş çoğul risk faktörlerine sahiptir. Nedensellik ilişkisi saptanamamışolmasına karşın, iyileşme süreci uzun sürebileceğinden dental cerrahiden sakınılması akıllıca birdavranış olacaktır (bkz. Bölüm 4.4). Geniş kapsamlı bir klinik çalışmada, 7736 hastadanzoledronik asit ile tedavi edilen bir hastada ve plasebo verilen bir hastada çene osteonekrozu

9 / 18

bildirilmiştir. Her iki olgu da iyileşmiştir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'a bildirmeleri gerekmektedir.

(www.titck.gov.tr;[email protected]

; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

XOLAREX ile doz aşımı vakası henüz bildirilmemiştir. Önerilen dozun üzerinde doz alan hastalar dikkatle izlenmelidirler. Klinik olarak anlamlı hipokalsemiye yol açan doz aşımıdurumunda, oral kalsiyum ve/veya intravenöz kalsiyum glukonat infüzyonu takviyesi ile budurum düzeltilebilir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Bifosfonatlar ATC Kodu: M05B A08

Etki mekanizması:

Zoledronik asit, azot içeren bifosfonatlar grubundandır ve öncelikli olarak kemik üzerinde etkilidir. Osteoklastın aracılık ettiği kemik rezorpsiyonunu inhibe eder.

Farmakodinamik etkiler:

Kemik üzerinde bifosfanatların seçici etkisi, mineralize kemiğe olan yüksek afinitelerine bağlıdır.

Osteoklastdaki zoledronik asitin asıl moleküler hedefi, enzim farnesil pirofosfat sentezidir. Zoledronik asitin uzun süren etkisi, onun farnesil pirofasfat sentezinin aktif bölümüne olanyüksek bağlanma afinitesine dayandırılabilir.

Zoledronik asit tedavisi sonrasında kemik döngüsü (turnover) hızı, yüksek olan post-menopozal düzeylerden hızla azalarak kemik yıkım belirteçleri 7. günde ve kemik yapım belirteçleri 12.haftada en düşük noktasına ulaşır. Daha sonra kemik belirteçleri, menopoz öncesi değer aralığıiçerisinde değişmeden kalır. Yinelenen yıllık dozlar sonrasında kemik döngüsü belirteçlerindeprogresif bir azalma gözlenmemiştir.

Post-menopozal osteoporoz tedavisinin klinik etkililiği (PFT (Pivotal Fracture Trial TAna kırık çalışması]):

Zoledronik asidin etkililiği ve güvenliliği, femur boynu KMY-T skoru -1.5 ya da daha düşük olan ve en az iki hafif veya bir orta düzeyde vertebra kırığı bulunan veya femur boynu KMY-Tskoru -2.5 ya da daha düşük olup vertebra kırığı bulgusu olmayan 65-89 yaş arası 7736 kadındayapılan randomize, çift-kör, plasebo kontrollü bir çalışmada gösterilmiştir. Vertebra kırığıinsidansı için değerlendirilen kadınlar ek bir osteoporoz tedavisi almazken; kalça ve tüm kırıklariçin değerlendirilen kadınlarda diğer bifosfonatlar hariç osteoporoz tedavisine (kalsitonin,raloksifen, tamoksifen, hormon replasman tedavisi, tibolon) izin verilmiştir. Tüm hastalar ayrıcaher gün 1000-1500 mg elementer kalsiyum ve 400-1200 IU D vitamini takviyesi almıştır.

10 / 18

Morfometrik vertebra kırıkları üzerindeki etki:

Zoledronik asit, ilk yıldan itibaren yeni vertebra kırığı insidansını azaltmıştır (bkz. Tablo 2).

Tablo 2

12 ay, 24 ay ve 36 ayda vertebra kırıklarındaki etkililiğin özeti

Sonuç Zoledronik asit (%) Plasebo (% ) Kırık insidansındaki mutlak azalma%'si (GA) Kırık insidansındaki rölatif azalma %'si (GA) En az bir yeni vertebra kırığı (0-1 yıl) 1.5 3.7 2.2 (1.4, 3.1) 60 (43, 72)2 En az bir yeni vertebra kırığı (0-2 yıl) 2.2 7.7 5.5 (4.4, 6.6) 71 (62, 78) 2 En az bir yeni vertebra kırığı (0-3 yıl) 3.3 10.9 7.6 (6.3, 9.0) 70 (62, 76) 2 2 p < 0.0001

75 yaş ve üzeri Zoledronik asit ile tedavi edilen hastalarda plasebo hastalarına kıyasla vertebra kırığı riskinde % 60 azalma görülmüştür. (p < 0.0001)

Kalça kırığı üzerindeki etki:

Zoledronik asit, 3 yıl içinde kalça kırığı riskini % 41 azaltmıştır (% 95 GA, % 17 ila % 58). Kalça kırığı oranı, zoledronik asit ile tedavi edilen hastalarda % 1.44, plasebo grubunda %2.49olmuştur.

Tüm kırıklar üzerindeki etki:

Tüm kırıklar, radyografik ve/veya klinik kanıt temelinde doğrulanmış olup bulgular

Tablo 3

'te özetlenmiştir.

Tablo 3 3 yıl içinde temel kırık değişkenleri insidansının, gruplar arası karşılaştırması

Sonuç	Zoledronik asit (N= 3875) Olay oranı (% )	Plasebo (N= 3861) Olay oranı (% )	Kırık olayı oranındamutlak azalma (% )	Kırık insidansında bağıl risk azalması(%)
Herhangi bir kırık (1)	8.4	12.8	4.4 (3.0, 5.8)	33 (23, 42)**
Vertebral kırık (2)	0.5	2.6	2.1(1.5, 2.7)	77(63, 86)**
Vertebra dışı kırık (1)	8.0	10.7	2. 7 (1.4, 4.0)	25 (13, 36)*

- *p-değeri < 0.001, **p-değeri <0.0001

⁽¹⁾ parmak, ayak baş parmağı ve yüz kırıkları hariç

⁽²⁾ Klinik torasik ve klinik lomber vertebra kırıklarım içerir

11 / 18

Kemik mineral yoğunluğu (KMY) üzerindeki etki:

Zoledronik asit, lomber omur, kalça ve distal radius KMY değerini (6, 12, 24 ve 36 ay) plaseboya göre anlamlı derecede artırmıştır. Zoledronik asit ile tedavi sonucunda plaseboya göre 3 yılsonunda KMY, lomber omurda

%%

6.0, femur boynunda %5.1 ve distalradiusta % 3.2 artmıştır.

Kemik histolojisi:

Üçüncü yıllık dozdan bir yıl sonra zoledronik asit (N=82) ya da plasebo (N=70) grubundaki 152 post-menopozal hastaya yapılan iliak krest biyopsisinin histomorfometrik analizinde, kemikdöngüsünde (turnover) % 63'lük azalma gösterilmiştir. Mikrobilgisayarlı tomografi (^CT)analizi, zoledronik asit ile tedavi edilen hastalarda plasebo grubuna kıyasla trabeküler kemikhacminin arttığı trabeküler kemik yapısının korunduğunu göstermiştir.

Kemik döngüsü (turnover) belirteçleri:

Kemiğe özgü alkalen fosfataz (BSAP), tip I kolajen serum N-terminal propeptidi (P1NP) ve serum beta-C-telopeptid (b-CTx) alt grup analizi ile (517 ila 1246 hastada) değerlendirilmiştir.12 ayda zoledronik asit ile başlangıca göre BSAP'ta %30, P1NP ve b- CTx'te %61 azalmasağlanmış olup; 36. aydaki azalma oranları sırasıyla % 28, % 52 ve % 55 bulunmuştur. Tümbelirteçler, menopoz öncesi düzey aralığı içerisinde kalmıştır.

Boy üzerindeki etki:

3 yıllık osteoporoz çalışmasında zoledronik asit grubunda plaseboya göre yaklaşık 2.5 mm daha az boy kaybı görülmüştür [(% 95 GA, 1.6 mm, 3.5 mm), (p<0.0001)].

İş göremezlik günleri:

Zoledronik asit, sırt ağrısı ve kırık nedeniyle aktivitenin kısıtlandığı veya yatak istirahati gerektiren gün sayılarını plaseboya göre anlamlı olarak azaltmıştır (tümünde p <0.01).

Paget kemik hastalığı tedavisinde klinik etkililik:

Zoledronik asit 30 yaş üzeri, tanıları radyolojik olarak doğrulanmış, hafif-orta Paget kemik hastalığı olan, ort. kemik alkalen fosfataz düzeyi, çalışmaya girişte yaşa özgü referans değeraralığı üst sınırının 2.6 - 3.0 katı düzeyinde olan hastalarda incelenmiştir.

6 aylık iki karşılaştırmalı çalışmada, 2 ay süreyle günlük alınan 30 mg risedronat dozu ile bir kezuygulanan 5 mg zoledronik asit infüzyonunun etkililiği karşılaştırılmıştır. 6 ay sonra zoledronikasit ile yanıt ve serum alkelen fosfataz (SAP) normalleşmesi oranları sırasıyla % 96 (169/176)ve % 89 (156/176); risedronat ile % 74 (127/171) ve % 58 (99/171) olmuştur (tümünde p<0.001).Her iki tedavi ile 6 ay sonunda ağrı şiddeti ve ağrının engelleyiciliği skorlarında benzer birazalma gözlenmiştir.

Tedaviye yanıt veren ve uzatılmış gözlem çalışmasına dahil edilen 153'ü zoledronik asit 115'i risedronat ile tedavi edilen hastalardan dozun uygulanmasından itibaren ortalama 3.8 yıllık takipsüresinin sonunda yeniden tedavi gereksinimi (klinik değerlendirme) nedeniyle UzatılmışGözlem Dönemi sonlandırılanların oranı risedronat için (48 hasta ya da % 41.7) zoledronikasitten (11 hasta ya da % 7.2) daha yüksek bulunmuştur. Başlangıç dozundan yeniden tedavigereksinimi nedeniyle Uzatılmış Gözlem Döneminin sonlandırılmasına kadar geçen ortalamasüre, zoledronik asit için (7.7 yıl) risedronattan (5.1 yıl) daha uzun olmuştur.

5 mg zoledronik asit ile tedavi edildikten 6 ay sonra Paget hastalığı bulunan 7 kişide kemik histolojisi değerlendirilmiştir. Kemik biyopsisi bulguları kemik kalitesinin normal olduğunugöstermiş ve kemikte “remodeling” ve mineralizasyon kusuruna dair herhangi bir bulgu

12 / 18

gözlenmemiştir.

Yakın zamanda meydana gelen bir kalça kırığından sonra artan kırık riski altında olan hastalarda osteoporoz tedavisindeki klinik etkililik (RFT: Yinelenen kırık çalışması):

Vertebra, vertebra dışı ve kalça kırıkları dahil kırıkların insidansı, yakın zamanda (90 gün içinde) travmaya bağlı kalça kırığı meydana gelmiş olan 50-95 yaş grubundaki (ortalama yaş: 74.5) 2127 hastadadeğerlendirilmiş ve hastalar ortalama 2 yıl takip edilmiştir. Hastaların yaklaşık % 42'sinde femur boynuKMY T-skoru -2.5'in altında ve yaklaşık % 45'inde KMY-T skoru-2.5'in üstündedir. Zoledronik asityıldabir kez, çalışma popülasyonunda en az 211 hasta klinik kırıkları tespit edilinceye kadar uygulanmıştır. Dvitamini seviyeleri rutin olarak ölçülmemesine rağmen, infüzyondan 2 hafta önce hastaların çoğuna (oralyol veya intramüsküler yol ile 50.000 ila 125.000 IU'luk) D vitamini yüklemesi yapılarak tümkatılımcılara, günde 1,000 ila 1,500 mg elemental kalsiyum artı 800 ila 1,200 IU D vitamini takviyesiverilmiştir. Hastaların % 95'ine infüzyon kalça kırığının onarımından iki hafta ya da daha uzun bir süresonra uygulanmış ve infüzyonun medyan zamanlaması kalça kırığının onarımından altı hafta sonraolmuştur. Primer etki, klinik çalışma süresi boyunca kırık insidansında değişkenlik gösterir.Tüm kırıklarüzerindeki etki

Önemli klinik kırık değişkenlerinin insidans oranları Tablo 4'te sunulmuştur.

Tablo 4

Önemli kırık değişkenlerinin insidansı açısından tedaviler arası karşılaştırma

Sonuç Zoledronik asit (N= 1065) Olay oranı (%) Plasebo (N= 1062) Olay oranı (%) Kırık olay oranında mutlak azalma (%) (GA) Kırk insidansında bağıl riskazalması (%) (GA) Herhangi bir kırık (1) 8.6 13.9 5.3 (2,3, 8.3) 35 (16, 50)** Vertebral kırık (2) 1.7 3.8 2.1 (0.5, 3.7) 46 (8, 68)* Vertebra dışı kırık (1) 7.6 10.7 3.1 (0.3, 5.9) 27 (2, 45)*

- *p-değeri < 0.05, **p-değeri <0.01 (1) parmak, ayak baş parmağı ve yüz kırıkları hariç

(2) Klinik torasik ve klinik lomber vertebra kırıkları dahil

Çalışma kalça kırıklarındaki anlamlı farklılıkları ölçecek şekilde tasarlanmamıştır, ancak yeni kalça kırıklarında azalmaya yönelik bir eğilim gözlenmiştir.

Herhangi bir nedene bağlı mortalite zoledronik asit tedavisi alan grupta % 10 (101 hasta) plasebo grubunda ise % 13 (141 hasta) olmuştur. Bu değerler, herhangi bir nedene bağlı mortalite riskinde% 28 azalmaya karşılık gelmektedir (p=0.01).

Kalça kırığı iyileşmesinin gecikme insidansı zoledronik asit (34 [% 3.2]) ve plasebo (29 [% 2.7]) gruplarında benzer bulunmuştur.

Kemik mineral yoğunluğu (KMY) üzerindeki etki

HORIZON-RFT çalışmasında, zoledronik asit tedavisi total kalça ve femur boynunda KMY'yi plaseboya göre anlamlı düzeyde artırmıştır. 24. ayda zoledronik asit tedavisi, total kalçada%5.4'lük, femur boynunda ise %4.3'lük KMY artışı sağlamıştır.

13 / 18

Erkeklerde klinik etkililik

HORIZON-RFT çalışmasında, randomize edilen 508 erkek hastanın 185'inin KMY'si

24. ayda değerlendirilmiş ve zoledronik asit ile tedavi edilen hastalarda total kalça KMY'sinde,

anlamlı artış (% 3.6) gözlenmiştir.

CZOL446M2308 çalışmasında da, yıllık zoledronik asit infüzyonu ve haftada bir uygulanan alendronatın 24. aydaki lomber omur KMY'sine etkisi benzer bulunmuştur.

Glukokortikoid kaynaklı osteoporozun tedavisi ve önlenmesi:

Zoledronik asidin glukokortikoid kaynaklı osteoporozun tedavisi ve önlenmesindeki etkililiği ve güvenliliği >7.5 mg/gün oral prednizolon (veya eşdeğeri) ile tedavi edilen 18-85 yaşlarında(ortalama yaş 54.4) 833 erkek ve kadın üzerinde yapılan randomize (yılda bir kez zoledronik asitveya günde bir kez oral risedronat), çok merkezli, çift kör, aktif kontrollü, 1 yıl süreli birçalışmada araştırılmıştır. Tüm katılımcılara her gün 1000 mg element kalsiyum ve 400 IU'dan1000 IU'ya kadar D vitamini desteği verilmiştir. Zoledronik asit ve risedronatın 12. aydakilomber omur KMY'sine etkisi benzer bulunmuştur.

Kemik Mineral Yoğunluğuna (KMY) Etkisi: 12 ay sonunda, zoledronik asit, lomber omur, femur boynu gibi alanlarda KMY'yi risedronattan daha fazla artırmıştır (tümünde p<0.03).Randomizasyon öncesi 3 aydan daha uzun süre glukokortikoid alan alt grupta, lomber omurKMY'si, zoledronik asit ile % 4.06, risedronat ile % 2.71 artmıştır (ortalama fark % 1.36;p<0.001). Randomizasyon öncesi 3 ay veya daha kısa bir süre ile glukokortikoid alan alt grupta,lomber omur KMY'si zoledronik asit ile % 2.60, risedronat ile % 0.64 artmıştır (ortalama fark:%1.96; p <0.001). Çalışmada, risedronat ile karşılaştırıldığında klinik kırıklarda bir azalmagörülmemiştir. Zoledronik asit ile tedavi edilen hastalarda kırık insidansı 8 iken risedronat iletedavi edilen hastalarda 7'dir.(p = 0.8055).

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler:

64 hastada 2, 4, 8 ve 16 mg zoledronik asitin tekli ve çoklu 5 ve 15 dakikalık infüzyonlarının uygulanmasını takip eden farmakokinetik veriler doza bağımlı bulunmuştur.

Emilim:

Zoledronik asit infüzyonu başlandıktan sonra, etkin maddenin plazma konsantrasyonları hızla artmış ve infüzyon döneminin sonunda zirve düzeyine ulaşmıştır ve bunu 4 saat sonra zirvedüzeyinin % 10'una ve 24 saat sonra zirve düzeyinin % 1'ine ulaşan hızlı bir azalma izlemiştirve daha sonra zirve düzeylerin % 0.1'ini aşmayan çok düşük konsantrasyonlu çok uzun birdönem takip etmiştir.

Dağılım:

Zoledronik asit plazma proteinlerine yükse oranda bağlanmaz (yaklaşık % 43-55 bağlıdır) ve bağlanma, konsantrasyondan bağımsızdır. Bu nedenle, yüksek oranda proteine bağlı ilaçların yerdeğiştirmesinden kaynaklanan ilaç etkileşimi olasılığı bulunmamaktadır.

Biyotransformasyon:

Zoledronik asit, metabolize olmaz ve böbrekler yoluyla değişmeden atılır. Metabolize olmadığından ve P450 enzimi inhibitörü kapasitesi bulunmadığından, zoledronik asidin sitokrom

14 / 18

P450 enzim sistemleri ile metabolize edilen maddelerin metabolik klerensini azaltma olasılığı da yoktur.

Eliminasyon:

İntravenöz uygulanan zoledronik asit üç fazlı bir süreçle elimine edilir: t/a 0.24 ve t/p 1.87 saatlik yarılanma ömrü ile sistemik dolaşımdan hızlı bifazik kaybolma ve bunu takibenterminal yarılanma ömrü t/ 146 saat olan uzun süreli eliminasyon fazı. Her 28 günde bir verilençoklu dozdan sonra plazmada etkin madde birikimi gözlenmemiştir. Erken dağılım fazları(yukarıdaki t/ değerlerine sahip alfa ve beta fazları) tahminen kemiklere hızlı alım ve böbrekleryoluyla atılımı temsil etmektedir. İlk 24 saatte uygulanan dozun

%

39 ± 16'sı idrarda saptanır,geriye kalan ise başlıca kemik dokusuna bağlanır. Kemik dokusundan sistemik dolaşıma çokyavaş salınarak böbrekler yoluyla atılır. Vücuttan tamamen temizlenmesi dozdan bağımsız olarak5.04 ± 2.5 l/saattir ve cinsiyet, yaş, ırk ve vücut ağırlığından etkilenmez. Zoledronik asit plazmaklerensindeki vakalar arasında ve vaka içi değişkenliğin sırasıyla % 36 ve % 34 olduğugösterilmiştir. İnfüzyon zamanının 5 dakikadan 15 dakikaya çıkarılması zoledronik asidininfüzyon sonrası konsantrasyonunda % 30 azalma sağlamıştır fakat zamana karşı plazmakonsantrasyon eğrisinin altındaki alan üzerinde bir etki gözlenmemiştir.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

İntravenöz uygulanan zoledronik asit, trifazik farmakokinetik sergiler.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği:

Zoledronik asidin renal klerensi, kreatinin klerensi ile bağıntılıdır ve incelenen 64 hastada renal klerens kreatinin klerensinin % 75 ± 33'ünü temsil etmektedir yani ortalama 84 ± 29 ml/dakika(22-143 ml/dakika arasında) gerçekleşmiştir. Normal böbrek fonksiyonu bulunanlar ilekarşılaştırıldığında, hafif ila orta derecedeki böbrek yetmezliğinde 24 saat içindeki eğri altındakialan (EAA) değerlerinde % 30-40 düzeyinde küçük artışların gözlenmiş olması ve çokludozlarda böbrek fonksiyonundan bağımsız olarak ilaç birikimi olmaması hafif (Cl_cr = 50-80ml/dakika) ve orta (Clcr = 30-50 ml/dakika) böbrek yetmezliğinde zoledronik asitte dozayarlaması yapılmasının gerekli olmadığını göstermiştir. Kreatinin klerensi <35 ml/dakika olanhastalarda zoledronik asit kullanımı, bu popülasyondaki artmış böbrek yetmezliği riskine bağlıolarak kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3). Kreatinin klerensi > 35 ml olan hastalarda herhangi birdoz ayarlamasına gerek yoktur.

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği bulunan hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyona ilişkin farmakokinetik veri yoktur.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlılardaki biyoyararlanım, dağılım ve atılımın yetişkinlerinkine benzerdir (bkz. Bölüm 4.2).

Farmakokinetik/Farmakodinamik ilişkiler

Zoledronik asite spesifik olarak ilaç-ilaç etkileşim çalışmaları yapılmamıştır. Zoledronik asit, sistemik olarak metabolize olmadığından ve etkin maddenin sitokrom P450 enzimlerine

15 / 18

doğrudan etki gösteren ve/veya geri dönüşümsüz metabolizmalarına-bağlı inhibitör etki olarak kapasitesinin çok az ya da hiç olmaması nedeniyle zoledronik asit, sitokrom P450 enzim sistemiile metabolize olan maddelerin metabolik klerensini muhtemelen azaltmamaktadır. Zoledronikasit plazma proteinlerine yüksek oranda bağlanmamaktadır (yaklaşık

%5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Akut toksisite:

Ölümcül olmayan en yüksek intravenöz doz farelerde 10 mg/kg-vücut ağırlığı ve sıçanlarda 0.6 mg/kg'dır. Tek doz infüzyon çalışmaları köpeklerde yapıldığında, 15 dakika içinde 1.0 mg/kguygulandığında (EAA temelinde önerilen insan terapötik maruziyetinin 6 katı) iyi tolereedilmiştir ve herhangi bir renal etki gözlenmemiştir.

Subkronik ve kronik toksisite:

Bolus parenteral çalışmalarında, sıçanlara subkutan ve köpeklere intravenöz olmak üzere 4 hafta süreyle her gün 0.02 mg/kg'a varan dozlarda uygulanan zoledronik asit iyi tolere edilmiştir. 52hafta süreyle her 2-3 günde bir sıçanlara subkutan 0.001 mg/kg/gün ve köpeklere intravenöz0.005 mg/kg yapılan uygulamada iyi tolere edilmiştir. İntravenöz infüzyon çalışmalarında,sıçanlarda 3 günlük aralıklar ile 6 infüzyonda 0.6 mg/kg'a varan dozlarda (klinik dozun 6 katı)renal tolerabilite gözlenirken, köpeklerde 2-3 hafta aralıklarla 5 infüzyonda 0.25 mg/kg (klinikdozun 7 katı) dozları köpekler iyi tolere etmiştir.

İnsanların maksimum maruz kalmaları planlanan miktarları aşan kümülatif maruziyet dozlarının uzun sürede yinelenerek uygulanması gastrointestinal sistem ve karaciğer dahil diğer organlardave intravenöz uygulama bölgelerinde toksikolojik etkiye neden olmuştur. Bu bulguların klinikönemi bilinmemektedir. Yinelenen doz çalışmalarında en sık görülen bulgu, hemen hemen tümdozlarda, büyümekte olan hayvanların uzun kemik metafizlerinde artmış primer spongiosiadır vebu bulgu bileşiğin antirezorptif aktivitesini yansıtmaktadır.

Üreme toksisitesi:

Teratoloji çalışmaları iki türde subkutan uygulama yoluyla gerçekleştirilmiştir. >0.2 mg/kg dozda sıçanlarda teratojenik etki gösterilmiştir ve bunun dışa vurumu eksternal, viseral ve iskeletmalformasyonları şeklinde olmuştur. Tavşanda teratolojik ve/veya embriyo/fetus üzerinde etkigözlenmemiştir, ancak serum kalsiyum düzeylerinin düşmesi sebebiyle 0.1 mg/kg'da maternaltoksisite belirgindir.

Mutajenik ve karsinojenik potansiyel:

Mutajenite testlerinde zoledronik asitin mutajenik etkisi bulunmamıştır ve karsinojenite testleri karsinojenik potansiyel ile ilgili herhangi bir kanıt açığa çıkarmamıştır.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Mannitol Sodyum sitrat

Sodyum hidroksit (pH ayarı için)

Hidroklorik asit (pH ayarı için)

Enjeksiyonluk su

16 / 186.2. Geçimsizlikler

XOLAREX infüzyon çözeltisi, kalsiyum içeren çözeltiler ile temas etmemelidir. XOLAREX diğer tıbbi ürünlerle karıştırılmamalı ya da intravenöz yolla birlikte verilmemelidir.

6.3. Raf ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

Açılmamış torbaları 25°C'nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

İnfüzyonluk çözelti ilk kez açıldıktan sonra çözelti, HEMEN kullanılmalıdır.

Kabın ilk kez açılması, uygulama ve uygulama bitimi arasındaki toplam süre 24 saatten fazla olmamalıdır.

Açıldıktan sonra kullanılmayacaksa en fazla 24 saat, 2-8°C'de bekletilmesi uygundur.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

XOLAREX 5 mg/100 ml IV infüzyon için çözelti, 100 ml'lik PP (Polipropilen) torba, polipropilen port ve polipropilen kır-aç (break-off) cinsi kapak ve üç katlı malzemeden yapılmış(PET/Alu/PE) Alüminyum esaslı overpouch ile ambalajlanmıştır.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özelönlemler

Tek bir uygulama içindir.

XOLAREX diğer herhangi bir ilaçla karıştırılmamalı veya başka bir ilaçla intravenöz olarak aynı anda verilmemelidir. Ayrı bir infüzyon seti kullanılarak sabit bir infüzyon hızındauygulanmalıdır. Eğer açılmış ürün, buzdolabından alınarak tekrar kullanılacaksa kullanılmadanönce, oda sıcaklığına getirilmelidir. İnfüzyon, asepsi tekniklerine uyularak hazırlanmalıdır.

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Ürünlerin Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

MS Pharma İlaç Sanayi ve Ticaret A.Ş.

Ulaş OSB mah. D 100 cad. No:28/1 Ergene 2 OSB Ergene/TekirdağTel : 0 282 655 55 05e-mail: [email protected]

8. RUHSAT NUMARASI

2018/385

17 / 18

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ:

İlk ruhsat tarihi

: 20.07.2018

Ruhsat yenileme tarihi

:

10. KUB'UN YENİLENME TARİHİ:

18 / 18