İlopera 10 Mcg/ml Nebulizatör İçin Çözelti Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

İLOPERA 10 mcg/ml nebulizatör için çözelti

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Etkin madde: 1 ml nebulizatör çözeltisi 10 mikrogram iloprost (iloprost trometamol olarak) içerir. 2 ml nebulizatör çözeltisi 20 mikrogram iloprost (iloprost trometamol olarak) içerir.

Yardımcı madde(ler): 2 ml sulu çözelti;

Etanol %96 .........1,62 mg

Sodyum klorür.....18 mg

Yardımcı maddeler için Bölüm 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Nebulizatör için solüsyon içeren ampul.

Berrak, renksiz 2 ml çözelti içeren ampul.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Egzersiz kapasitesi ve semptomlarının düzelmesine yönelik olarak, fonksiyonel kapasitesi NYHA III ve IV olan;

• Primer (idiyopatik ve familyal) pulmoner hipertansiyon,

• İnterstisyel pulmoner hastalığın eşlik etmediği, sklerodermaya bağlı pulmonerhipertansiyon.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Önerilen doz Yetişkinler:

İLOPERA ile tedavinin başlangıcında ilk inhale edilen iloprost dozu 2,5 mikrogram olmalıdır. Eğer doz iyi tolere ediliyorsa, doz 5,0 mikrograma kadar arttırabilir ve bu dozda devamedilebilir. 5,0 mikrogramlık dozun düşük tolerabilitesi durumunda ise, doz 2,5 mikrogramadüşürülebilir.

İnhalasyon seansı başına saptanan doz kişisel ihtiyaç ve toleransa göre günde 6 - 9 kere tekrarlanır. Nebulizatörde ve nebulizatörün ağız parçasında istenen doza bağlı olarak, birinhalasyon süresi yaklaşık 4 - 10 dakikadır.

Tedavi süresi:

Tedavinin süresi klinik koşullara bağlıdır ve doktorun takdirine bırakılır.

Uygulama şekli:

Pulmoner hipertansiyon konusunda deneyimli bir hekim tarafından tedavi başlatılmalı ve takip edilmelidir.

1 / 15

Kullanıma hazır İLOPERA solüsyonu, “6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler” bölümünde önerilen uygun inhalasyon cihazı ile (nebulizatör)verilir. Önceki tedaviler devam etmeli ve kişisel ihtiyaçlara göre ayarlanmalıdır (bkz. Bölüm4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).

İLOPERA cilt ve göz ile temas etmemelidir. İLOPERA'nın ağızdan inhalasyon yoluyla alınımı önlenmelidir, içilmemelidir.

İki basınçlı hava nebülizatör sistemi olan HaloLite ve Prodose'un inhale iloprost uygulanmasında uygun olduğu gösterilmiştir. Her iki sistem ile aerosol damlacığının iloprostiçin Kütle Medyan Aerodinamik Çapı (MMAD) 2,6-2,7 mikrometredir. Her bir inhalasyonseansı için kullanımdan hemen önce, 2 ml İLOPERA nebülizatör çözeltisi içeren bir ampuliçeriği nebülizatör ilaç haznesine konmalıdır. HaloLite ve Prodose dosimetrik sistemlerdir. Busistemler önceden ayarlı doza ulaştığında otomatik olarak durmaktadırlar. İnhalasyon süresihastanın solunum paternine bağlıdır.

Doz	Ağızlıktaki iloprost dozu	Hesaplanmış inhalasyon zamanı (Dakika başına 15 solunum sıklığı)
HaloLite ve Prodose	2,5 mikrogram 5 mikrogram	4-5 dakika 8-10 dakika

Ağızlıktaki 5 mikrogram iloprost dozu için, iki renkli halka (beyaz-pembe) ile işaretlenmiş 2 ml İLOPERA nebülizatör çözeltisi içeren bir ampul içeriği ve önceden ayarlanmış 2.5mikrogram doz programı ile iki inhalasyon siklusunun tamamlanması önerilmektedir.

Taşınabilir, ultrasonik batarya ile çalışan nebulizatör olan Venta-Neb'in de inhale iloprost uygulanmasında uygun olduğu gösterilmiştir. Aerosol damlacığının ölçülen Kütle MedyanAerodinamik Çapı (MMAD) 2,6 mikrometredir. Her bir inhalasyon seansı için kullanımdanhemen önce, iki renkli halka (beyaz-pembe) ile işaretlenmiş 2 ml İLOPERA nebülizatörçözeltisi içeren bir ampul içeriği nebülizatör ilaç haznesine konmalıdır.

İki program çalıştırılabilmektedir:

P1 Program 1: Ağızlıktaki 5 mikrogram etkin madde 25 inhalasyon siklusu P2 Program 2: Ağızlıktaki 2,5 mikrogram etkin madde 10 inhalasyon siklusuÖnceden ayarlanmış program seçimine hekim tarafından karar verilecektir.

Venta-Neb, hastaların optik ve akustik sinyal tarafından inhalasyonunu teşvik etmektedir. Bu sistem önceden ayarlı doza ulaştığında durmaktadır.

İLOPERA uygulanmasında optimal aerosol boyutunun elde edilmesi için yeşil yönlendirme plakası kullanılmalıdır. Detaylar için Venta-Neb nebulizatörünün kullanım kılavuzunabakınız.

Doz	Ağızlıktaki iloprost dozu	Hesaplanmış inhalasyon zamanı
Venta-Neb	2,5 mikrogram 5 mikrogram	4 dakika 8 dakika

I-Neb AAD sistemi taşınabilir, elde tutulabilir, titreşimli elek teknolojisi nebulizatör sistemidir. Bu sistem damlacıkları ultrason ile oluşturmaktadır. Bu da solüsyonun elektengeçmesini hızlandırmaktadır. I-Neb AAD nebulizatörünün de inhale iloprost uygulaması

2 / 15

açısından uygun olduğu gösterilmiştir. Aerosol'ün ölçülen Kütle Medyan Aerodinamik Çapı (MMAD) 2,1 mikrometredir.

Önceden ayarlanmış 2,5 veya 5 mikrogram iloprost dozunu sağlamak için gereken aerosol sinyal zamanını saptamak için nebulizatör, solunum modelini izlemektedir.

I-Neb AAD sistemi tarafından sağlanan önceden ayarlanmış doz, kontrol disk ile kombine ilaç haznesi tarafından kontrol edilmektedir. İki farklı renk kodlu ilaç haznesi bulunmaktadır. Herilaç haznesinde karşılık gelen renk kodlu bir kontrol diski bulunur.

2,5 mikrogram dozunda, kırmızı mandallı ilaç haznesi kırmızı kontrol diskiyle birlikte kullanılır.

5 mikrogram dozunda, mor mandallı ilaç haznesi mor kontrol diskiyle birlikte kullanılır.

I-Neb AAD ile her inhalasyon seansında iki renkli halkaları gösteren (beyaz-sarı) 1 ml bir ampul İLOPERA kullanılmalıdır. Kullanımdan hemen önce ampul içeriğinin tamamınebulizatörün ilaç haznesine konmalıdır.

Doz	Ağızlıktaki iloprost dozu	Hesaplanmış inhalasyon zamanı
I-Neb AAD	2,5 mikrogram 5 mikrogram	3,2 dakika 6,5 dakika

Belli bir nebulizatör tedavisi alan hastalar, tedaviyi gerçekleştiren doktorun gözetimi olmaksızın farklı bir nebulizatöre geçiş yapmamalıdır.

İloprost solüsyonunun farklı nebulizasyon özelliklerinin ortaya çıkmasına yol açan diğer nebulizatör sistemler ile inhale iloprost uygulanmasının etkililik ve güvenliliğikanıtlanmamıştır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Kreatinin klerensi > 30 ml/dakika (serum kreatininden Cockroft ve Gault formülü kullanılarak hesaplanarak) olan hastalarda doz ayarlamasına gerek yoktur. Kreatinin klerensi < 30ml/dakika olan hastalar klinik çalışmalarda incelenmemiştir. İntravenöz olarak uygulananiloprost ile elde edilen veriler temelinde diyaliz gerektiren böbrek yetmezliği olan hastalardaeliminasyon düşüktür. Bu nedenle karaciğer yetmezliği olan hastalardaki doz önerileri aynenuygulanmalıdır.

Doz önerileri için bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli- Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler/Karaciğer yetmezliği.

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer disfonksiyonu olan hastalarda iloprostun eliminasyonu azalmıştır (bkz. Bölüm 5.2 Farmakokinetik özellikler).

Gün boyunca istenmeyen birikimi engellemek için, başlangıç doz titrasyonu sırasında bu hastalara özel dikkat gösterilmelidir. Başlangıçta en az 3-4 saatlik doz aralıkları ile 2.5mikrogramlık dozlar uygulanmalıdır (günde en fazla 6 uygulamaya karşılık olarak). Bundansonra, bireysel tolerabiliteye göre doz aralıkları ihtiyatla kısaltılabilir. Şayet 5.0 mikrograma

3 / 15

kadar bir doz artışı endikasyonu varsa, başlangıçta yine 3-4 saatlik doz aralıkları seçilmeli ve bireysel tolerabiliteye göre kısaltılmalıdır. İloprostun günlerce süren tedaviyi takiben birikimi,ürünün gece kullanımına verilen ara nedeni ile olası değildir.

Pediyatrik popülasyon:

İLOPERA'nın 18 yaş altındaki hastalarda etkililik ve güvenliliği kanıtlanmamıştır.

Kontrollü klinik çalışmalardan elde edilen herhangi bir veri yoktur. Bu nedenle İLOPERA, 18 yaş altındaki hastalarda kullanılmamalıdır.

Geriyatrik popülasyon:

Yaş ve cinsiyet, iloprostun farmakokinetiğinde klinik önem taşımaz.

4.3. Kontrendikasyonlar

• İLOPERA'nın etkin maddesi (iloprost) ve içeriğindeki yardımcı maddelerden herhangibirine karşı bilinen aşırı duyarlılıkta (yardımcı maddelerin tam listesi için bkz. Bölüm6.1),

• İLOPERA'nın trombositler üzerine olan etkisinin kanama riskini arttırabileceği hallerde(örn: aktif peptik ülser, travma, intrakranial kanama) kullanılmamalıdır,

• Ciddi koroner kalp hastalığı veya stabil olmayan anjina,

• Son 6 ay içinde geçirilmiş miyokard enfarktüsü,

• Yakın tıbbi takibi yapılmayandekompansekalp yetmezliği,

• Ciddi aritmiler,

• Şüpheli pulmoner konjesyon,

• Son 3 ay içinde olan serebrovasküler olaylar (örn. geçici iskemik atak, inme),

• Venöz tıkayıcı hastalıklara bağlı pulmonerhipertansiyon,

• Pulmoner hipertansiyona bağlı olmayan, klinik olarak belirgin miyokardiyal işlevbozukluğu olan doğumsal veya edinsel kapak bozuklukları, durumunda kontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Hipotansiyon:

İLOPERA'ya başlanırken kan basıncı kontrol edilmelidir. Düşük sistemik kan basıncı olan hastalarda ve postural hipotansiyonu olan hastalarda veya kan basıncı düzeylerini düşürenilaçlar alan hastalarda daha ileri hipotansiyonu önlemeye dikkat edilmelidir. 85 mmHg'dendüşük sistolik kan basıncı olan hastalarda İLOPERA'ya başlanmamalıdır.

Hekimler hipotansiyon ve senkop riskini artırabilecek eşzamanlı durumlar ya da ilaçların varlığı konusunda dikkatli olmalıdır (bkz. Bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler vediğer etkileşim şekilleri).

Senkop riski:

İLOPERA'ya başlanırken vital belirtiler izlenmelidir. Sistemik kan basıncı düşük olan hastalarda; daha ileri hipotansiyonu önlemeye dikkat edilmelidir. 85 mmHg'den düşüksistolik kan basıncı olan hastalarda İLOPERA'ya başlanmamalıdır.

Hekimler senkop riskini artırabilecek eşzamanlı durumlar ya da ilaçların varlığı konusunda dikkatli olmalıdır (bkz. Bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşimşekilleri).

İnhale iloprostun pulmoner vazodilatör etkisi kısa sürelidir (bir ila iki saat). Senkop hastalığın yaygın bir semptomudur ve tedavi sırasında görülebilir. Pulmoner hipertansiyonla bağlantılısenkop deneyimleyen hastalar, örneğin fiziksel efor sırasında olduğu üzere, sıra dışı

4 / 15

zorlanmadan kaçınmalıdır. Fiziksel efor öncesinde inhalasyon yapılması yararlı olabilir. İnhale edilen iloprostun pulmoner vazodilatör etkisi kısa sürelidir (bir ila iki saat). Senkopsayısındaki artış terapötik boşlukları ve/veya hastalığın kötüye gidişini yansıtabilir. Tedavininuyarlanması ve/veya değiştirilmesi ihtiyacı göz önünde bulundurulmalıdır (bkz. Bölüm 4.8İstenmeyen etkiler).

Bronkospazm:

İLOPERA inhalasyonu, özellikle bronşiyal hiperaktivitesi olan hastalarda (bkz. Bölüm 4.8 İstenmeyen Etkiler) bronkospazmın tetiklenmesi riskine neden olabilir. İLOPERA'nınyararları, eşzamanlı Kronik Obstrüktif Akciğer Hastalığı (KOAH) ve şiddetli astımı olanhastalarda kanıtlanmamıştır. Eşzamanlı akut akciğer enfeksiyonları, KOAH ve şiddetli astımıolan hastalar dikkatle izlenmelidir.

Pulmoner venöz hipertansiyon:

Tromboembolik pulmoner hipertansiyonda şayet cerrahi girişim mümkün ise ilk seçenek olarak İLOPERA kullanılmamalıdır.

Pulmoner hipertansiyonu olan hastalarda iloprost verildiği zaman pulmoner ödem belirtileri ortaya çıkarsa, pulmoner veno-oklüsif bir hastalığın olasılığı düşünülmelidir. Tedavidurdurulmalıdır.

Tedaviye ara verilmesi:

İLOPERA tedavisine ara verilmesi durumunda, yoksunluk etkisi riski resmi olarak dışlanmamıştır. İnhale iloprost tedavisi kesildiğinde hasta dikkatli biçimde izlenmelidir vehastalığı kritik olan hastalarda alternatif bir tedavi düşünülmelidir.

Böbrek ve karaciğer yetmezliği olan hastalar:

İntravenöz olarak uygulanan iloprost ile ilişkili verilerin de ortaya koyduğu üzere diyaliz gerektiren renal yetmezliği ve karaciğer bozukluğu olan hastalarda iloprostun eliminasyonuazalmıştır (Bkz. Bölüm 5.2 Farmakokinetik özellikler). Başlangıçta 3-4 saatlik doz aralıklarıile dikkatli bir doz titrasyonu önerilir (Bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli).

Serum glukoz düzeyleri:

Köpeklerde bir yıla kadar iloprost klatrat ile uzatılmış oral tedavi açlık serum glukoz düzeylerinde hafif artış ile ilişkilendirilmiştir. İnsanlarda uzatılmış İLOPERA tedavisi için debu durumun geçerli olduğu göz ardı edilemez.

İstenmeyen maruziyet:

Kaza maruziyetini azaltmak için, İLOPERA'nın inhalasyon-tetiklenmiş sistemleri olan nebulizatörler (HaloLite/Prodose, I-Neb) ile birlikte kullanılması ve odanın iyihavalandırılması önerilmektedir.

Yeni doğanlar, bebekler ve gebe kadınlar İLOPERA kullanılırken aynı odada bulunmamalıdırlar.

Göz ve Deri ile Temas, Oral Kullanım:

İLOPERA nebulizatör solüsyonu cilt ve göz ile temas etmemeli; İLOPERA'nın ağızdan alınımı önlenmelidir. Nebulizatör seansları sırasında yüz maskesinden kaçınılmalı ve sadeceağızlık kullanılmalıdır.

5 / 15

İlerlemiş sağ kalp yetmezliği ile stabil olmayan pulmoner hipertansiyon hastalarında İLOPERA kullanımı önerilmez. Sağ kalp yetmezliğinin kötüleşmesi durumunda diğer tıbbiürünlere geçiş düşünülmelidir.

İLOPERA'nın gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri bulunmamaktadır. Bu nedenle çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar İLOPERA ile tedavi sırasında etkili doğumkontrol yöntemleri kullanmalıdır. İLOPERA gebelik döneminde uygulandığı takdirde ciddidoğum kusurlarına yol açmaktadır/yol açtığından şüphelenilmektedir. (Bkz. Bölüm 4.6.Gebelik ve laktasyon).

İLOPERA her dozunda 1 mmol (23 mg)'dan daha az sodyum içerir; yani esasında “sodyum içermez”. Bu sodyum dozunda, sodyuma bağlı herhangi bir yan etki beklenmemektedir.

Bu tıbbi ürün her dozda 100 mg'dan daha az etanol (alkol) içerir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

İloprost vazodilatörlerin ve antihipertansif ajanların antihipertansif etkisini (bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri) arttırabilir. İLOPERA ile vazodilatör ve antihipertansifajanların birlikte kullanımı sırasında doz ayarlaması gerekli olabileceğinden dikkatliolunmalıdır. İloprost trombosit fonksiyonlarını inhibe ettiğinden, antikoagülanlar (heparin,kumarin tipi antikoagülanlar gibi) veya diğer trombosit agregasyon inhibitörleri (asetilsalisilikasit, non-steroidal antiinflamatuvar ilaçlar, fosfodiesteraz inhibitörleri ve nitro vazodilatatörlerörn. molsidomin gibi) ile beraber kullanılması kanama riskini arttırabilir (Bkz. Bölüm 4.8.İstenmeyen etkiler). Antikoagülan veya trombosit agregasyon inhibitörlerini kullananhastaların geçerli tıbbi uygulama doğrultusunda dikkatli biçimde izlenmesi önerilmektedir.

8 günlük bir dönem boyunca günde 300 mg'a kadar asetilsalisilik asit ile oral ön tedavinin iloprostun farmakokinetiği üzerinde herhangi bir etkisi olmamıştır.

Hayvanlarda yapılan bir deneyde; iloprostun doku-tipi plazminojen aktivatörünün (t-PA) kararlı durum plazma konsantrasyonunu azaltabileceği bulunmuştur.

İnsan çalışmalarının sonuçları hastalarda iloprost infüzyonunun digoksinin multipl oral dozunun farmakokinetiğini etkilemediği ve iloprostun beraber verilen t-PA'nınfarmakokinetiğini etkilemediğini göstermiştir.

Hayvan deneylerinde, hayvanlar önceden glukokortikoidler ile tedavi edildiklerinde, iloprostun vazodilatatör etkisi azalırken, trombosit agregasyonu üzerine inhibitör etkisideğişmeden kalmıştır. Bu bulgunun insanlarda İLOPERA kullanımı için önemi henüzbilinmemektedir.

Klinik çalışmalar yürütülmemesine rağmen, iloprostun sitokrom P450 enzimlerinin etkinliği üzerindeki inhibe edici etkisini araştıran

in vitroÖzel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Pediyatrik popülasyon:

İLOPERA'nın 18 yaş altındaki hastalarda etkililik ve güvenliliği kanıtlanmamıştır.

Kontrollü klinik çalışmalardan elde edilen herhangi bir veri yoktur. Bu nedenle İLOPERA 18 yaş altındaki hastalarda kullanılmamalıdır.

6 / 154.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi X'tir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar İLOPERA ile tedavi sırasında etkili doğum kontrol yöntemleri kullanmalıdır. Eğer tedavi sırasında hamilelik meydana gelirse, hamileliksüresince gözlenebileceği bilinen pulmoner hipertansiyon riski nedeniyle, İLOPERA sadecedikkatli bir risk-yarar değerlendirilmesinin ardından kullanılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4. Özelkullanım uyarıları ve önlemleri).

Gebelik dönemi

İLOPERA'nın gebe kadınlarda kullanımı hakkında yeterli veri yoktur. İLOPERA gebelik döneminde uygulandığı takdirde ciddi doğum kusurlarına yol açmaktadır/yol açtığındanşüphelenilmektedir.

İLOPERA'nın gebe kadınlarda kullanıma ilişkin yeterli veri bulunmamaktadır. Sürekli intravenöz iloprost uygulaması ile sıçanlarda yapılan çalışmalarda doza bağımlı olmadan bazıfetuslarda / yavrularda parmak anomalileri gözlenmiştir. Bu etkiler teratojenik olarak kabuledilemez, ancak büyük olasılıkla fetoplasental birimdeki hemodinamik değişikliklere bağlıiloprost tarafından indüklenen gelişme geriliğiyle ilgilidir ve diğer türlerde gözlenmemiştir.İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

Laktasyon dönemi

İloprost/metabolitlerin anne sütüne geçip, geçmediği bilinmemektedir. Klinik olmayan verilerden elde edilen kanıtlar, iloprost ve/veya metabolitlerinin düşük bir oranda süt ileatıldığını göstermektedir (%1'den az - intravenöz olarak verilen iloprost dozu). Bu nedenleİLOPERA ile tedavi sırasında emzirmeden kaçınılmalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite

Hayvan deneyleri büyük olasılıkla fetoplasental birimdeki hemodinamik alterasyonlara bağlı iloprost tarafından indüklenen gelişme geriliğiyle ilişkili üreme toksisitesi göstermiştir (bkz.Bölüm 5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri). İnsanlarda muhtemel riskleri bilinmemektedir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Tedavinin başlangıcı süresince kişiler üzerindeki etkisi saptanana kadar dikkat edilmelidir. Baş dönmesi gibi hipotansif semptomlar görülenlerde, araç sürme veya makina kullanmakabiliyeti ciddi olarak etkilenebilir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Aşağıda bildirilen advers ilaç reaksiyonları (AİR), ilaç alan 131 hastayı içeren faz II ve III klinik çalışmalarından elde edilen bir havuzda toplanmış klinik çalışma verileri ile pazarlamasonrası gözlemlere dayanmaktadır.

İloprost'un inhalasyon ile verilmesinden kaynaklanan öksürük artışı gibi lokal etkilere ilave olarak iloprost ile görülen yan etkiler prostaglandinlerin farmakolojik özellikleri ile alakalıdır.Klinik araştırmalar esnasında en fazla görülen advers reaksiyonlar vazodilatasyon, baş ağrısıve öksürük artışını kapsar.

7 / 15

İLOPERA ile gözlemlenen advers reaksiyonlar aşağıda verilmiştir. Advers reaksiyonlar, aşağıda sistem-organ sınıfına (MedDRA versiyon 14) göre sınıflandırılmıştır. En uygunMedDRA terimi, belli bir reaksiyonu, eşanlamları ve ilişkili durumu tanımlamak içinkullanılmıştır.

Advers ilaç reaksiyonları, sıklık derecesine göre listelenmektedir. Şu terimler ve sıklık dereceleri kullanılmıştır: Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan(>1/1000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor(eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Her sıklık grubunda istenmeyen etkiler azalan ciddiyete göre sunulmuştur.

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Çok yaygın : Kanama olayları* ^a Bilinmiyor : Trombositopeni

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Bilinmiyor: Aşırı duyarlılık

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Baş ağrısı Yaygın: Baş dönmesi

Kardiyak hastalıklar

Yaygın: Taşikardi, palpitasyon

Vasküler hastalıklar

Çok yaygın: Vazodilatasyon Yaygın: Hipotansiyon*, senkop^a

Solunum, göğüs hastalıkları ve mediastinal hastalıklar

Çok yaygın: Öksürük, göğüste rahatsızlık hissi/göğüs ağrısı Yaygın: Dispne, faringolaringeal ağrı, boğaz tahrişiBilinmiyor: Bronkospazm*, hırıltılı solunum, nazal konjesyon

Gastrointestinal hastalıklar

Çok yaygın: Bulantı

Yaygın: İshal, kusma, ağrı ile birlikte ağız ve dilde irritasyon Bilinmiyor: Disguzi

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın: Döküntü

Kas ve iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Çok yaygın: Çene ağrısı/trismus Yaygın: Sırt ağrısı

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıkları

Çok yaygın: Periferal ödem^a

8 / 15

• Hayatı tehdit edici ve/ veya ölümcül vakalar bildirilmiştir.^a “Seçili advers reaksiyonların tanımı” bölümüne bakınız.

Seçili advers reaksiyonların tanımı

Pulmoner hipertansiyonlu hastalardan beklendiği gibi senkop sıktır ve sıklığı tedavi grupları arasında önemli farklılık göstermemiştir (bkz. Bölüm 4.4. Özel kullanım uyarıları veönlemleri).

Yüksek oranda, antikoagülan ek tedavisi de alan bu hasta grubundan beklendiği gibi kanama olayları da (çoğunlukla epistaksis ve hematom) sıktır. Kanama riski trombosit agregasyoninhibitörleri veya antikoagülanları beraber kullanan hastalarda artabilir (Bkz. Bölüm 4.5.Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri). Ölümcül serebral veintrakranial kanama vakaları bildirilmiştir.

Klinik çalışmalarda, iloprost kullanan hastaların %19,1'inde ve plasebo kullanan hastaların %22,2'sinde periferal ödem bildirilmiştir. Periferal ödem bu hastalığın çok sık görülen birsemptomu olmakla birlikte, tedaviye bağlı olarak da meydana gelebilir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; eposta:[email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Semptomlar

Doz aşımı olgusu bildirilmemiştir. Doz aşımı söz konusu olduğunda baş ağrısı, ani kızarma, mide bulantısı, kusma ve diyare şeklinde hipotansif/vasovagal reaksiyon beklenebilir. Kanbasıncında artış, bradikardi veya taşikardi, kol, bacak veya sırt ağrısı olasıdır.

Tedavi

Özel antidot bilinmemektedir. İloprost uygulamasının kesilmesi, izleme ve semptomatik önlemler önerilir.

5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik Özellikler

Farmakoterapötik grup: Heparin hariç trombosit agregasyon inhibitörleri ATC kodu: B01A C11

İLOPERA'nın etkin maddesi olan iloprost sentetik bir prostasiklin analoğudur.

İn vitro

olarak aşağıdaki farmakolojik etkiler gözlemlenmiştir:

• Trombosit agregasyonunun, trombosit adhezyonunun ve salıverilme reaksiyonunun(trombositlerde bulunan ve primer hemostazı başlatan spesifik granüllerin salınımı)inhibisyonu

• Arteriyol ve venüllerin dilatasyonu

• Kapiler dansitede artış ve mikrosirkülasyonda serotonin veya histamin gibimediyatörlerle oluşan artmış vasküler permeabilitenin azalması

• Endojen fibrinolitik potansiyelin stimülasyonu

9 / 15

• Hasarlı dokuda lökosit akümülasyonunun ve bir endotel lezyonu sonrasında lökosit adhezyonunun inhibisyonu gibi anti-inflamatuvar etkiler ve tümor nekroz faktörününsalıverilmesinin azalması.

İLOPERA'nın inhalasyonu sonrası farmakolojik etkiler:

Pulmoner arteriyel yatağın direkt vazodilatasyonu ardından pulmoner arter basıncı, pulmoner vasküler rezistans, kardiyak debi ve miks venöz oksijen satürasyonunda anlamlı şekildedüzelme. Sistemik vasküler direnç ve sistemik arteriyel basınç üzerine etkiler minördür.Sistemik vasküler direnç ve sistemik arteryel basınç üzerine etkileri çok azdır. Küçük,randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir çalışmada (STEP çalışması) en az 16 hafta boyuncagünde iki kez 125 mg bosentan ile tedavi edilen 34 hasta, inhale edilen iloprost ilavesini(sabah saatlerinde günde 6 ila 9 kez 5 mikrograma kadar) tolere etmiştir. Ortalama günlükinhale edilen doz 27 mikrogramdır ve günde ortalama inhalasyon sayısı 5.6'dır. Eşzamanlıbosentan ve iloprost alan hastalarda güvenilirlik eğilimleri sadece iloprost alan hastalardayapılan faz 3 çalışmasından elde edilenlerle uyumludur.

Örnekleme büyüklüğü sınırlı olduğundan ve çalışma kısa süreli olduğundan ilişkinin etkililiği hakkında güvenilir bir sonuç çıkarılamamaktadır.

İntravenöz sonrası ile inhale iloprost sonrası akut hemodinamik yanıtın hasta-içi gözlemlerini karşılaştıran hiçbir klinik çalışma verisi bulunmamaktadır. Gözlenen hemodinamik özelliklerpulmoner damarlarda inhale tedavinin tercih edilen etkisi ile akut bir yanıt olduğuna işaretetmektedir. Her bir inhalasyonun pulmoner vazodilatör etkisi bir ila iki saat içerisinde ortadankalkmaktadır. Ancak, her durumda akut yanıt inhale iloprost ile tedavinin uzun süreli faydasıile ilişkili olmadığından bu akut hemodinamik verilerin prediktif değerinin sınırlı olduğudüşünülmektedir.

Pulmoner hipertansiyonu olan yetişkin hastalarda etkililik

Stabil pulmoner hipertansiyon olan 203 yetişkin hastayı (10 mikrogram/ml konsantrasyonda inhale iloprost (N=101; plasebo n=102) kapsayan bir randomize, çift kör, çok merkezli,plasebo kontrollü faz III çalışma (çalışma RRA02997) yapılmıştır. İnhale iloprost (veyaplasebo) hastaların antikoagülan, vazodilatör (örn. kalsiyum kanal blokörleri), diüretikler,oksijen ve dijitalisi içeren fakat PGI2'yi (prostasiklin veya analogları) içermeyen mevcuttedavisine eklenmiştir. Dahil edilen hastaların 108'ine primer pulmoner hipertansiyon tanısıkonmuş, 95'ine sekonder pulmoner hipertansiyon tanısı konmuş bunlardan 56'sı kroniktromboembolik hastalık ile ilişkili, 35'i bağ doku hastalığı (CREST, skleroderma ve SistemikLupus Eritematodlar (SLE), çakışan ve diğerleri) ve 4'ü iştah azaltıcı tıbbi ürün ile ilişkilibulunmuştur. Başlangıçta 6 dakikalık yürüme testi değerleri orta düzey egzersiz sınırlamasınıyansıtmıştır: iloprost grubunda ortalama 332 metre (medyan değer: 340 metre) ve plasebogrubuna ortalama 315 metre (medyan değer: 321 metre). İloprost grubunda, medyan günlükinhale doz 30 mikrogramdır (aralık 12,5 ila 45 mikrogram/gün). Bu çalışma için tanımlananprimer etkililik son noktası, 12 haftada egzersiz kapasitesinde (6 dakikalık yürüme testi)başlangıca kıyasla ne az %10 iyileşmeyi ve 12 haftada başlangıca kıyasla en az bir NYHAsınıfı iyileşmeyi ve 12 haftadan önce herhangi bir zamanda pulmoner hipertansiyondakötüleşme veya ölüm olmamasını kapsayan birleştirilmiş bir yanıt kriteridir. İloprosta yanıtverenlerin oranı %16,8 (17/101) ve plasebo grubunda yanıt verenlerin oranı %4,9'dur (5/102)(p=0,007).

10 / 15

İloprost grubunda 6 dakikalık yürüme mesafesinde 12 haftalık tedaviden sonra başlangıca kıyasla ortalama değişim 22 metrelik (plasebo grubunda -3,3 metre, ölüm veya eksik değerleriçin veri girişi yok) artış olmuştur.

İloprost grubunda NYHA sınıfı hastaların %26'sında (plasebo: %15) (p = 0,032) iyileşmiş, hastaların %67,7'sinde değişmemiş (plasebo: %76) ve hastaların %6,3'ünde kötüleşmiştir(plasebo: %9).

Başlangıçta ve 12 haftalık tedaviden sonra invazif hemodinamik parametreler değerlendirilmiştir. Bir alt grup analizi, ikincil pulmoner hipertansiyon olan hasta altgrubunda 6 dakikalık yürüme testinde plaseboya kıyasla tedavi etkisi gözlenmediğinigöstermiştir.

12 hafta boyunca inhale iloprost tedavisi alan primer pulmoner hipertansiyon olan 49 hastadan oluşan alt grupta 329 metre ortalama değerden 44,7 metre ortalama artışa kıyaslaplasebo grubunda (ölüm veya eksik değerler için veri girişi yok) başlangıçta 324 metreortalama değerden -7,4 metre değişim gözlenmiştir (plasebo grubunda 46 hasta).

Pulmoner hipertansiyon olan çocuklarda İLOPERA ile gerçekleştirilen hiçbir kontrollü klinik çalışma olmamıştır.

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Emilim:

Pulmoner hipertansiyonu olan hastalara inhalasyon yolu ile iloprost uygulandığında (ağızlıkta iloprost dozu: 5 mikrogram) inhalasyon sonunda 100-200 pikogram/ml pik serum düzeylerigözlenmiştir. Yarılanma ömrü 5-25 dak'dır. İnhalasyon bitimi sonrası 30 dak ila 1 saat içindeiloprost merkez kompartmanda bulunmaz (nicelik sınırı 25 pikogram/ ml).

Dağılım:

İnhalasyonu takiben çalışma yürütülmemiştir.

İntravenöz infüzyonu takiben sağlıklı kişilerde dağılımın sanal kararlı durum hacmi 0.6-0.8 l/kg'dır. İloprostun total plazma proteinine bağlanması 30-3000 pikogram/ml aralığındakonsantrasyondan bağımsızdır ve yaklaşık % 60 kadardır, bunun da % 75'i albumine bağlanır.

Biyotransformasyon:

İloprostun metabolizmasını incelemek amacıyla İLOPERA'nın inhalasyonunu takiben çalışma yürütülmemiştir.

Yine de

in vitro

çalışmalar akciğerlerdeki iloprost metabolizmasının intravenöz uygulama veya inhalasyon sonrası ile benzer olduğunu göstermiştir.

İntravenöz uygulama sonrasında iloprost karboksil yan zincirinin B-oksidasyonu ile metabolize olur. Madde değişmeden atılmaz. Ana metaboliti olan tetranor-iloprost, idrardakonjuge formda ve serbest şekilde bulunur. Hayvan çalışmalarında gösterildiği gibi tetranor-iloprost farmakolojik olarak inaktiftir.

Eliminasyon:

İnhalasyonu takiben çalışma yürütülmemiştir.

Normal renal ve hepatik fonksiyona sahip kişilerde, intravenöz infüzyonu takiben iloprostun dispozisyonu çoğu vakada ortalama yarı ömürleri 3-5 dak. ve 15-30 dak. olan iki fazlı profil

11 / 15

ile karakterizedir. İloprostun metabolizmasına ekstrahepatik katkıyı gösteren iloprost toplam klerensi yaklaşık 20 ml/kg/dak'dır.

Sağlıklı gönüllülerde H-iloprost kullanılarak bir kütle-denge çalışması yapılmıştır. İntravenöz infüzyonu takiben belirlenen toplam radyoaktivite % 81 olup bunun % 68'i idrarda, % 12'siise feçeste tespit edilmiştir. Metabolitler plazmadan ve idrarla 2 fazlı elimine edilirler.Yarılanma ömürleri yaklaşık 2 ve 5 saat (plazma) ile 2 ve 18 saat (idrar) olarakhesaplanmıştır.

Farklı nebülizatörler ile kullanım sonrası farmakokinetiği:

20 sağlıklı yetişkin erkek ile yürütülen randomize, çapraz geçişli çalışmada, Prodose (5 mikrogram disk) nebülizatörüne kıyasla I-Neb AAD nebülizatörünün kullanıldığı 5mikrogram iloprost inhalasyonu sonucundaki farmakokinetiği araştırılmıştır.

Prodose nebülizatörüne kıyasla I-Neb AAD nebülizatörünün kullanıldığı 5 mikrogram iloprost inhalasyonu sonucunda yüksek maksimum serum düzeyi (Cmaks) ve sistemikmaruziyet (EAA(0-tson)) ile birlikte maksimum serum konsantrasyonuna (tmaks) daha kısasürede ulaşılmıştır. Farmakokinetik sonuçlar, bu nebülizatörlerin az oranda farklı olan

in vivo

özelliklerini yansıtmaktadır (bkz. Bölüm 4.2.Pozoloji ve uygulama şekli).

Prodose nebülizatörüne kıyasla I-Neb AAD nebülizatörünün kullanıldığı 5 mikrogram iloprost inhalasyonu sonucundaki iloprost farmakokinetiği

Cmaks tmaks EAA(0-tson) CpgMO (sa) (pg.sa/mL) Geometrik ortalama Ortalama (aralık) Geometrik ortalama (%CV) (%CV) I-Neb 119 (%41.2) 0.147 (0.086-0.268) 28.9 (%47.4) Prodose 80.0 (%46.7) 0.183 (0.133-0.279) 18.7 (%50.5)

EAA(0-tson)= 0 sa veri noktasından son ölçülebilen serum düzeyine kadar olan konsantrasyon zaman eğrisi altındaki alanCV= varyasyon katsayısı

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği:

İloprostun intravenöz infüzyonla verildiği bir çalışmada, aralıklı diyaliz tedavisi gören son evre böbrek yetmezliği olan hastaların klerensinin (ortalama klerens=5±2 ml/dak./kg), aralıklıdiyaliz tedavisi görmeyen böbrek yetmezliği olan hastaların klerensinden (ortalama klerens=18±2 ml/dak./kg) daha düşük olduğunu gösterir.

Karaciğer yetmezliği:

İloprost büyük oranda karaciğer tarafından metabolize edildiğinden ilacın plazma seviyeleri hepatik fonksiyondaki değişikliklerden etkilenir. Bir intravenöz çalışmada sonuçlar, karaciğersirozlu 8 hastayı kapsayarak elde edilmiştir. İloprostun ortalama klerensinin 10 ml/dak/kgolduğu kestirilmiştir.

Yaş ve cinsiyet:

Yaş ve cinsiyet, iloprostun farmakokinetiğinde klinik önem taşımaz.

12 / 15

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Güvenilirlik farmakolojisi, tekrarlanan doz toksisitesi, genotoksisite ve karsinojenik potansiyel gibi konvansiyonel çalışmalara dayanan klinik dışı veriler insanlar için özel birtehlike ortaya koymamaktadır. Klinik dışı çalışmalardaki etkiler, yalnızca maksimum insanınmaruz kalma düzeyinin aşılması bakımından yeterli olarak kabul edilen maruz kalmadurumları için incelenmiştir ve klinik kullanımla ilgisinin az olduğu düşünülmektedir.

Sistemik toksisite

Akut toksisite çalışmalarında iloprost terapötik iv dozunun 2 katı büyüklüğündeki tekli intravenöz ve oral dozların ciddi intoksikasyon veya ölümle (iv) sonuçlanabileceğigösterilmiştir. İloprostun yüksek farmakolojik gücü ve terapötik amaçlar için gerekli olanmutlak dozlar düşünüldüğünde akut toksisite çalışmalarından elde edilen sonuçlar, insandaakut yan etki riski oluşturmadığına işaret etmektedir. Bir prostasiklinden beklenebileceği gibiiloprost hemodinamik etkiler (vazodilatasyon, ciltte kızarma, hipotansiyon, trombositfonksiyonlarının inhibisyonu, solunum rahatsızlığı) ve apati, yürüyüş bozukluğu ve postüraldeğişiklikler gibi genel intoksikasyon belirtileri oluşturur.

Tekrarlanan (sürekli) i.v infüzyon ile sistemik toksisite çalışmalarında, 14 ng/kg/dak'nın üzerindeki dozlarda kan basıncında hafif bir düşüş meydana gelmiştir ve sadece aşırı yüksekdozlarda ciddi istenmeyen etkiler (hipotansiyon, solunum fonksiyonu bozukluğu)görülmüştür. 26 haftadan fazla tekrarlanan i.v./s.c. infüzyon ile kemirgenlerde ve kemirgenolmayanlarda insan terapötik dozunu 14 ila 47 kez aşan dozlarda (plazma kan düzeyleri bazalınarak) organ toksisitesine yol açmamıştır. Sadece hipotansiyon, ciltte kızarma, dispne,barsak motilitisinde artma gibi beklenen farmakolojik etkiler gözlenmiştir.

Sıçanlardaki C_mak_s değerlerine dayanarak bu parenteral çalışmalardaki sistemik maruz kalma, inhalasyon ile ulaşılabilecek olan maksimum değerden 3.5 kat daha yüksektir. Ulaşılabilen enyüksek doz olan 48.7 mikrogram/kg/günlük, aynı zamanda sıçanlarda 26 haftadan uzun süreinhalasyon toksisite çalışmalarında değerlendirilen "yan etki görülmemiş seviye(NOAEL)"'dir. Sıçanlardaki EAA değerlerinden hareketle inhalasyonu takiben sistemikmaruz kalma, insanlarda karşılık gelen terapötik doza kıyasla yaklaşık 13 kez fazladır.

Genotoksik potansiyel, tümorijenisite

Genotoksik etkiler için yapılan

in vitroin vivo

çalışmalarda mutajenik potansiyele dair bir kanıt bulunamamıştır. Tümorijenisite çalışmalarında iloprostun sıçan ve farelerde tümorijenikpotansiyeli gözlenmemiştir.

Üreme toksikolojisi

Sıçanlarda yapılan embriyo- ve fetotoksisite çalışmalarında iloprostun devamlı olarak intravenöz uygulanması dozdan bağımsız olarak bazı köpek yavrularında ön pençelerde tekparmak anomalilerine yol açmıştır. Bu belirtiler teratojenik etkiler olarak değerlendirilmez,ancak fetoplasentalde geç organogenez döneminde büyümenin gecikmesi nedeniylehemodinamik değişiklikler iloprost ile ilişkilendirilmiştir. Yavrularda postnatal gelişim veüreme performansında olumsuz bir etki olmamıştır. Bu da, sıçanlarda gözlemlenengecikmenin doğum sonrası gelişme esnasında telafi edildiğini göstermektedir. Tavşan vemaymunlarda gerçekleştirilen karşılaştırmalı embriyotoksisite çalışmalarında insan dozunudefalarca aşan düzeyde fazla dozlarda bile bu tip bir parmak anomalisi veya kaba-yapısalanomali gözlenmemiştir. Sıçanlarda düşük düzeyde iloprost ve/veya metabolitlerinin sütegeçişi gözlemlenmiştir (%1'den az - intravenöz olarak verilen iloprost dozu). Laktasyon

13 / 15

sırasında maruz bırakılmış hayvanlarda post-natal gelişim ve üreme performansında olumsuz etki gözlenmemiştir.

Lokal tolerans, kontakt hassasiyet ve antijenisite potansiyeli

Sıçanlardaki inhalasyon çalışmalarında 20 mikrogram/ml'lik iloprost konsantrasyonunun 26 haftadan fazla süre kullanımı üst ve alt solunum yolunda lokal bir irritasyona nedenolmamıştır. Kobaylarda dermal hassasiyet (maksimizasyon testi) ve antijenisite çalışmasıhassasiyet potansiyeli göstermemiştir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı Maddelerin Listesi

Trometamol

Etanol

Sodyum klorür Hidroklorik asitEnjeksiyonluk su.

6.2. Geçimsizlikler

Geçimlilik çalışmaları olmadığından; bu tıbbi ürün diğer tıbbi ürünler ile karıştırılmamalıdır.

6.3. Raf ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C'nin altında oda sıcaklığında saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Kutuda, 2 ml çözelti içeren Tip 1 renksiz cam ampullerde, 30 adet

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller, "Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği" ve "Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği"ne uygun olarak imha edilmelidir.

Her inhalasyon seansında yeni bir ampul İLOPERA kullanılmalıdır. Kullanımdan hemen önce bir ampul içeriğinin tamamı nebulizatörün odacığına konmalıdır.

Bir seansda kullanılmayan nebulizatör solüsyonu atılmalıdır. Ek olarak, nebulizatör hijyeni ve temizliği ile ilgili cihaz üreticisi tarafından sağlanan talimatlara dikkatle uyulmalıdır.

Nebulizatör ile kullanım:

Genel olarak İLOPERA 10 mikrogram/ml nebulizatör solüsyonun inhalasyon tedavisinde kullanımına uygun nebulizatörler tıbbi cihazlara ilişkin bölgesel düzenlemeler doğrultusundaruhsatlandırılmaktadır, sıkıştırılmış hava, ultrason ve titreşimli elek teknolojisi ileçalışmaktadır.

İLOPERA 10 mikrogram/ml inhalasyonuna uygun nebulizatörler aşağıdaki koşulları karşılar: Nebulizatör cihazlar ağız kısmından 2.5 mikrogram veya 5 mikrogram iloprostu 4 - 10 dakikaiçerisinde serbestler. Aerosol'ün Kütle Medyan Aerodinamik Çapı (MMAD) 1 ila 5mikrometre aralığındadır.

14 / 15

Aşağıdaki nebulizatörler İLOPERA 10 mikrogram/ml uygulaması açısından uygun olarak test edilmiştir:

- HaloLite AAD (Philips Respironics)

- Prodose AAD (Philips Respironics)

- Venta-Neb (Nebu-Tec)

- I-Neb AAD (Philips Respironics)

İLOPERA'nın istemeden inhalasyon riskini minimuma indirmek için filtreli ya da inhalasyonla tetiklenen sisteme sahip nebulizatör ile kullanılması ve odanın havalandırılmasıönerilir.

Farklı bir nebulizatöre geçiş tedaviyi gerçekleştiren doktorun gözetiminde yapılmalıdır.

I-Neb AAD sistemi kullanma talimatları:

I-Neb AAD sistemi kullanılırken aşağıdaki talimatlar takip edilmelidir.

I-Neb AAD sistemi tarafından uygulanan doz, bir kontrol diski ile birlikte ilaç haznesi tarafından kontrol edilir. Her ilaç haznesinde karşılık gelen renk kodlu bir kontrol diskibulunur.

2,5 mikrogram dozunda, kırmızı mandallı ilaç haznesi kırmızı kontrol diskiyle birlikte kullanılır.

5 mikrogram dozunda, mor mandallı ilaç haznesi mor kontrol diskiyle birlikte kullanılır.

I-Neb AAD ile her inhalasyon seansında, iki renkli halka gösteren (beyaz-sarı) 1 ml'lik bir İLOPERA 10 mikrogram/ml nebulizatör solüsyon ampulünün içeriği kullanımdan hemenönce uygun nebulizer ilaç haznesine aktarılır.

7. RUHSAT SAHİBİ

GEN İLAÇ VE SAĞLIK ÜRÜNLERİ SAN. VE TİC. AŞ.

Mustafa Kemal Mah., 2119. Sok., No:3,

D:2-3, 06520, Çankaya/ANKARA Tel: 0 312 219 62 19Faks: 0 312 219 60 10

8. RUHSAT NUMARASI

2017/148

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsatlandırma tarihi: 23.03.2017 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

15 / 15