Pagamax Plus 300 Mg/1 Mg Kapsül Kısa Ürün Bilgisi

KISA URUN BİLGİSİ1. BEŞERİ TIBBİ URUNUN ADI

PAGAMAX PLUS 300 mg/1 mg kapsül

2. KALITATIF VE KANTITATIF BILEŞIMEtkin madde:

Pregabalin

Vitamin B12 (Metilkobalamin)

Yardımcı maddeler:

Laktoz monohidrat (inek sütü kaynaklı) 70,2 mg Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Oral kullanım için kapsül.

Açık pembe toz içeren, opak-beyaz gövdeli, opak-kırmızı (opak red 84) kapaklı, gövde üstünde siyah renk ile 300 yazılı No: 0 sert jelatin kapsüllerdir.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

B12 eksikliği saptanan ve gastrointestinal emilim sorunu olmayan hastalarda:

- periferik nöropatik ağrı (diyabetik, postherpetik gibi),

- sekonder jeneralize konvülsiyonların eşlik ettiği veya etmediği parsiyel konvülsiyonluyetişkin hastalarda ek tedavi olarak,

- yaygın anksiyete bozukluğu durumlarında endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji:

PAGAMAX PLUS tek başına ya da yiyeceklerle birlikte oral yoldan günlük toplam pregabalin dozu 150-600 mg olacak şekilde alınır.

PAGAMAX PLUS aç veya tok karnına alınabilir.

Uygulama sıklığı ve süresi:

Nöropatik Ağrı

Pregabalin tedavisinin önerilen başlangıç dozu 150 mg/gün'dür. Klinik çalışmalarda 150-600 mg dozda pregabalin alan hastalarda etkinlik kanıtlanmıştır.

Her bir hastanın yanıtına ve tolere edilebilirliğine göre doz, 3 ila 7 günlük bir aradan sonra günde iki kez 150 mg'a ve gerekirse, ek bir haftadan sonra günde iki kez 300 mg'lık maksimumdoza çıkartılabilir.

Belge DcEpilepsi

Pregabalin tedavisine aç ya da tok karnına günde iki kez 75 mg ile başlanması önerilir. Klinik çalışmalarda 150-600 mg/gün pregabalin alan hastalarda etkinlik kanıtlanmıştır. Pregabalininetkinliği ilk hafta içinde görülür. Ancak her bir hastanın yanıtına ve tolere edilebilirliğine göredoz, 1 haftadan sonra günde iki kez 150 mg'a ve gerekirse, ek bir haftadan sonra günde iki kez300 mg'lık maksimum doza çıkartılabilir.

Yaygın Anksiyete Bozukluğu

Doz aralığı ikiye bölünmüş dozlar halinde, günlük 150 - 600 mg'dır. Tedaviye devam edilmesinin gerekliliği düzenli olarak tekrar değerlendirilmelidir.

Pregabalin tedavisi günlük 150 mg dozunda başlatılabilir. Hastaların tedaviye bireysel yanıtına ve tolere edebilirliklerine göre 1 hafta sonra doz günlük 300 mg'a çıkartılabilir. Bu haftayı takipeden, ilave 1 hafta sonrasında günlük doz 450 mg'a artırılabilir ve ek 1 haftadan sonra 600mg'lık maksimum günlük doza ulaşılabilir.

Uygulama şekli:

Ağızdan alınır.

Pregabalin tedavisine son verilmesi:

Nöropatik ağrı, epilepsi veya yaygın anksiyete bozukluğu için uygulanan pregabalin tedavisinin sona erdirilmesi gerekirse, en az bir haftaya yayılarak, kademeli şekilde sonlandırılması tavsiyeedilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliği olan hastalarda doz sınırlaması ve dikkatli kullanılması gerekmektedir. Pregabalin sistemik dolaşımdan başlıca böbrekler yoluyla değişmemiş ilaç şeklinde atılır.Pregabalin klerensi direkt kreatinin klerensiyle orantılı olduğundan böbrek fonksiyonlarıazalmış hastalarda doz aşağıdaki formül kullanılarak kreatinin klerensine göre tablo 1'degösterildiği gibi azaltılmalıdır (Tablo 1 ).

Pregabalin plazmadan hemodiyaliz ile etkin bir şekilde uzaklaştırılır (4 saatte ilacın %50'si). Hemodiyaliz gören hastalarda doz böbrek fonksiyonlarına göre ayarlanmalıdır. Günlük dozailaveten 4 saatlik hemodiyaliz tedavisinin hemen sonrasında ek doz uygulanmalıdır (Tablo 1).

PAGAMAX PLUS'ın dozu içeriğinde pregabalin miktarına göre aşağıdaki gibi ayarlanmalıdır.

Tablo 1. Böbrek fonksiyonlarına göre pregabalin doz ayarlaması Kreatinin klerensi (ml/dak) Günlük toplam pregabalin dozu (mg/gün)* Doz rejimi Başlangıç dozu (mg/gün) Maksimum doz (mg/gün) >60 gralama KodıinZW56SHY3aklT 150 Y3 Zi 600 Belge Takip Adresi:https://www.turk Günde 2 veya 3 defa

2 / 15

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği olanlarda doz ayarlaması gerekli değildir (Bkz. Bölüm 5.2).

Pediyatrik popülasyon:

PAGAMAX PLUS'ın 18 yaş altındaki hastalarda kullanımına ilişkin hiçbir veri olmadığından, bu yaş grubunda kullanımı önerilmemektedir.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı hastalarda (65 yaş üstü) böbrek fonksiyonlarındaki azalmaya göre pregabalin dozu ayarlanmalıdır (Bkz. Böbrek yetmezliği).

4.3. Kontrendikasyonlar

PAGAMAX PLUS, pregabalin, B12 vitamini veya içeriğindeki herhangi bir maddeye karşı aşırı duyarlılığı olanlarda kontrendikedir.

Leber hastalığı olanlarda kontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Pregabalin

Mevcut klinik deneyimlere göre pregabalin tedavisi sırasında kilo alan bazı diyabet hastalarında hipoglisemik ilaç tedavisinin ayarlanması gerekebilir.

Pazarlama sonrasında anjiyoödem dahil hipersensitivite reaksiyonları bildirilmiştir. Yüz, perioral veya üst solunum yolunda şişme gibi anjiyoödem semptomları ortaya çıktığındapregabalin tedavisi hemen sonlandırılmalıdır.

Pregabalin tedavisi baş dönmesi ve uyku hali ile ilişkili bulunmuştur, bu durum yaşlı hastalarda kazara incinme (düşme) görülme oranında artışa sebep olabilir. Pazarlama sonrasında bilinçkaybı, konfüzyon ve zihinsel bozukluk da bildirilmiştir. Bu nedenle hastaların ilacın muhtemeletkilerine aşina olana kadar dikkatli olmaları önerilmektedir.

Kontrollü çalışmalarda, pregabalin ile tedavi edilen hastalarda bulanık görme oranı plasebo alanlardan daha fazla bulunmuş fakat devamlı dozlama yapılan vakaların çoğunda düzelmiştir.Oftalmolojik test yapılan klinik çalışmalarda, görme keskinliğinde azalma ve görüş alanında

^{J J 1}13u belge'güvenli elektronik imza He imzalanmıştır.⁰⁰³

3 / 15

değişim insidansı pregabalin alanlarda plasebo alanlardan daha fazla bulunmuştur. Fundoskopik değişim insidansı ise plasebo alanlarda daha yüksek bulunmuştur.

Pazarlama sonrasında görme kaybı, bulanık görme gibi birçoğu geçici görsel advers reaksiyonlar bildirilmiştir. Pregabalin tedavisinin sonlandırılması görsel semptomlarındüzelmesini veya iyileşmesini sağlayabilir.

Böbrek yetmezliği vakaları bildirilmiştir ve pregabalinin bırakılmasıyla hastanın eski haline geri döndüğü belirtilmiştir.

Pregabalin ek tedavisiyle nöbet kontrolü sağlandığında pregabalin monoterapisine geçilmesi için eş zamanlı kullanılan antiepileptik tıbbi ürünlerin kesilmesine ilişkin yeterli veribulunmamaktadır.

Kısa ve uzun süreli pregabalin tedavisinin bırakılmasından sonra bazı hastalarda tedavinin bırakılmasıyla ilgili semptomlar ortaya çıkmıştır. Bildirilen semptomlar şunlardır: uykusuzluk,baş ağrısı, bulantı, diyare, grip sendromu, sinirlilik, depresyon, ağrı, terleme ve baş dönmesi.Hasta tedavi başlangıcında bu durum hakkında bilgilendirilmelidir.

Pregabalin kullanımı sırasında veya pregabalin kullanımının bırakılmasından kısa bir süre sonra status epileptikus ve tonik-klonik nöbetleri (grand mal) içeren konvülsiyonlar ortaya çıkabilir.

Uzun süreli pregabalin tedavisinden sonra tedavinin bırakılmasına ilişkin semptomların insidansı ve şiddetinin dozla ilişkili olabileceğini belirten veriler bulunmaktadır.

Pazarlama sonrasında pregabalin alan bazı hastalarda konjestif kalp yetmezliği bildirilmiştir. Bu reaksiyonlar çoğunlukla nöropatik endikasyonlar için pregabalin tedavisi alankardiyovasküler yetmezliği olan yaşlı hastalarda görülmüştür. Pregabalin bu hastalarda dikkatlekullanılmalıdır. Pregabalin tedavisinin bırakılması reaksiyonları düzeltebilir.

Omurilik hasarı nedeniyle gelişen santral nöropatik ağrı tedavisinde genel olarak advers olaylar ve özellikle uyku hali olmak üzere santral sinir sistemiyle ilişkili advers olay insidansı artmıştır.Bu durumun tedavisi için eş zamanlı verilmesi gereken ilaçların (örn. antispastisite ilaçları)ilave etkisiyle ilgili olabilir. Bu endikasyon için pregabalin verildiğinde bu durum gözönünde bulundurulmalıdır.

Antiepileptik ilaçlarla tedavi edilen hastalarda intihar düşüncesi ve davranışları bildirilmiştir. Antiepileptik ilaçlar yapılan randomize kontrollü çalışmaların meta analizinde de intihardüşüncesi ve davranış riskinde hafif artış görülmüştür. Riskte bu artışın mekanizması tamolarak bilinmemekle birlikte mevcut veriler pregabalin kullanımıyla riskte artma potansiyelinidışlamamaktadır. Bu nedenle hastalar intihar düşüncesi ve davranışları açısından dikkatleizlenmelidir ve uygun tedavi düşünülmelidir. Hastalara (ve hastanın bakımından sorumlu kişi)intihar düşünce ve davranış belirtileri ortaya çıktığında tıbbi yardım almaları önerilmelidir.

Pregabalinin, opioid analjezikler gibi konstipasyon oluşturma potansiyeli taşıyan ilaçlarla birlikte alındığında, azalmış alt gastrointestinal kanal fonksiyonu (örn.:bağırsak obstrüksiyonu,paralitik ileus, konstipasyon) ile ilişkili vakalar olduğuna dair pazarlama sonrası raporlarmevcuttur. Pregabalin ve opioidler kombinasyon halinde kullanılacağı zaman, konstipasyonuengellemek için önlemler alınması düşünülebilir (özellikle kadın hastalar ve yaşlılarda).

4 / 15

Pregabalin ile ilgili olarak kötüye kullanım vakaları bildirilmiştir. Maddeleri kötüye kullanım hikayesi olan hastalarda önlem alınmalı ve hasta pregabalin kötüye kullanım semptomlarıaçısından izlenmelidir.

Ensefalopati vakaları çoğunlukla, ensefalopatiyi hızlandırabilecek altta yatan rahatsızlıkların eşlik ettiği hastalarda bildirilmiştir.

B12 vitamini

B12 vitamini, omuriliğin subakut dejenerasyonunu maskeleyebileceğinden, tam bir teşhis konmadan kullanılmamalıdır. Kanda B12 vitamini konsantrasyonunun yüksek olduğu optiknöropatilerde kullanılması uygun değildir.

B12 vitamini uygulanması esnasında enfeksiyon, üremi, folik asit veya demir eksikliğinin ortaya çıkışı ile kemik iliğini suprese edici etkileri olan ilaçların (kloramfenikol) kullanılmasısiyanokobalamine karşı terapötik cevabı azaltabilir. Ağır anemi ve doku anoksisi olanhastalarda ve yaşlılarda acil önlemler gerekebilir. Bunlarda kan transfüzyonu, yüksek dozda B12ve folik asit tedavisi derhal uygulanmalıdır.

Hamilelikteki B12 vitamini eksikliği olduğu kanıtlanmamışsa kullanılmamalıdır. Hamilelikte ve emziren annelerde tavsiye edilen günlük B12 vitamini dozu 2,2 ve 2,6 mcg'dır. B12 vitaminianne sütüne geçer.

Bu tıbbi ürün laktoz ihtiva eder. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, lapp laktoz yetmezliği ya da glikoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Pregabalin idrarla büyük oranda değişmeden atıldığı (idrarda dozun <%2'si metabolittir), insanlarda ihmal edilebilir düzeyde metabolize olduğu, in vitro ortamda ilaç metabolizmasınıinhibe etmediği ve plazma proteinlerine bağlanmadığı için farmakokinetik etkileşimoluşturması veya etkileşime girmesi beklenmemektedir.

İn vivo çalışmalarda pregabalin ile fenitoin, karbamazepin, valporik asit, lamotrigin, gabapentin, lorazepam, oksikodon veya etanol arasında klinik açıdan anlamlı farmakokinetiketkileşim saptanmamıştır. Popülasyon farmakokinetiği analizinde oral antidiyabetikler,diüretikler, insülin, fenobarbital, tiagabin ve topiramatın pregabalin klerensi üzerinde klinikaçıdan anlamlı bir etkisinin olmadığı görülmüştür.

Pregabalinin oral kontraseptifler noretisteron ve/veya etinilöstradiol ile eş zamanlı olarak verilmesi her iki maddenin de kararlı durum farmakokinetiklerini etkilememiştir.

Pregabalin etanol ve lorazepamın etkisini güçlendirebilir. Kontrollü klinik çalışmalarda oksikodon, lorazepam veya etanol ile eş zamanlı olarak çoklu doz pregabalin uygulamasısolunum üzerinde klinik açıdan önemli bir etki oluşturmamıştır. Pazarlama sonrasındapregabalin ve diğer santral sinir sistemini baskılayıcı ilaçları alan hastalarda solunumyetmezliği ve koma bildirilmiştir. Pregabalinin oksikodonun yol açtığı bilişsel ve motorfonksiyon bozukluğa katkı sağladığı düşünülmektedir.

Aşırı miktarda iki haftadan uzun süre alkol alımı veya aminosalisilatlar veya kolsişin, özellikle aminoglikozidlerle kombinasyonu gastrointestinal kanaldan B12 vitamini absorbsiyonunuazaltabilir bu tedavileri alan hastalarda B12 vitamini gereksinimi artar. Antibiyotikler, serumve eritrosit B12 vitamini konsantrasyonu mikrobiyolojik ölçüm metodunu etkileyebilir veyalancı düşük sonuçlara neden olabilir.

Yüksek ve devamlı folik asit dozları kanda B12 vitamini konsantrasyonunu düşürebilir.

Alkol B 12 vitamininin emilimini azaltır.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik Kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

PAGAMAX PLUS kullanımı sırasında etkili doğum kontrol önlemleri alınmalıdır.

Gebelik dönemi

PAGAMAX PLUS içeriğindeki pregabalin ile hayvanlarda yapılan çalışmalarda üreme toksisitesi saptanmıştır. İnsanlar için potansiyel risk bilinememektedir. Bu nedenle PAGAMAXPLUS açıkça gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

Pregabalinin insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir ancak sıçanların sütünde saptanmıştır. Bu nedenle PAGAMAX PLUS emzirme döneminde kullanılmamalıdır.

Üreme yeteneği/ Fertilite

Veri mevcut değildir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

PAGAMAX PLUS baş dönmesi ve uyku hali oluşturabilir ve bu nedenle, araç ve makine kullanımı becerisini etkileyebilir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Pregabalin

Pregabalin klinik programı kapsamında 8.900'ün üzerinde hasta pregabalin tedavisi görmüş ve bunların 5.600'den fazlası çift kör plasebo kontrollü çalışmalarda yer almıştır. En sık bildirilenadvers reaksiyonlar baş dönmesi ve uyku halidir. Advers reaksiyonlar çoğunlukla hafif-ortaderecelidir. Tüm kontrollü çalışmalarda advers reaksiyonlar nedeniyle çalışmayı bırakma oranıpregabalin grubunda %12, plasebo grubunda %5 olarak bulunmuştur.

Aşağıdaki tabloda plasebodan daha fazla görülen advers reaksiyonlar sıklığa göre sıralanmıştır: Çok yaygın (>1/10) yaygın (>1/100 ila <1/10), yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100) seyrek(>1/10.000 ila <1/1.000) çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketletahmin edilemiyor).

6 / 15

Listelenen advers reaksiyonlar altta yatan hastalık ve/veya eş zamanlı kullanılan ilaçlarla da ilişkili olabilir. Pazarlama sonrasında bildirilen reaksiyonlar sıklığı bilinmeyenler olarak dahiledilmiştir.

Enfeksiyon ve enfestasyonlar

Yaygın: Nazofarenjit

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan: Nötropeni Bilinmiyor: Polisitemia vera

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan: Hipersensitivite Seyrek: Anjiyoödem, alerjik reaksiyonlar

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Yaygın: İştah artışı

Yaygın olmayan: Anoreksi, hipoglisemi

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın: Öfori hali, konfüzyon, irritabilite, libido azalması, dezoryantasyon, uykusuzluk Yaygın olmayan: Halüsinasyon, panik atak, huzursuzluk, ajitasyon, depresyon, sıkıntı, ruh halideğişikliği, artmış duygu durum, agresyon, benlik yitimi, kelime bulma zorluğu, anormal rüya,libido artması, anorgazmi, apatiSeyrek: Disinhibisyon (şartlı refleks yitimi).

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Baş dönmesi, uyku hali, baş ağrısı

Yaygın: Ataksi, koordinasyon bozukluğu, tremor, dizartri, amnezi, hafıza bozukluğu, dikkat kaybı, parestezi, hipoestezi, sedasyon, denge bozukluğu, letarji

Yaygın olmayan: Senkop, sersemlik, miyoklonus, bilinç kaybı, psikomotor hiper aktivite, agüzi (tat alma duyusunu kaybetme), diskinezi (istemli hareketlerin bozulması), postural başdönmesi, aşırı titreme, nistagmus, bilişsel bozukluk, zihinsel bozukluk, konuşma bozukluğu,reflekslerde azalma, hiperestezi, yanma hissi, halsizlik

Seyrek: Konvülsiyon, parozmi (koku alma duyusunun bozulması), hipokinezi, disgrafi Bilinmiyor: Anksiyete, sinirlilik hali

Göz hastalıkları

Yaygın: Bulanık görme, diplopi

Yaygın olmayan: Periferik görme kaybı, görme bozuklukları, gözlerde şişme, görüş alanı bozukluğu, görsel keskinlikte azalma, gözlerde ağrı, görüş zafıyeti, fotopsi, göz kuruluğu,gözyaşı salgısında artma, gözlerde iritasyon

Seyrek: Görme kaybı, keratit, osilopsi, görsel derinlik algısında değişme, göz bebeğinin anormal büyümesi (midriyazis), şaşılık, görsel parlaklık

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın: Vertigo

Yaygın olmayan: Hiperakuzi

7 / 15

Kardiyak hastalıklar

Yaygın olmayan: Taşikardi, birinci dereceden atriyoventriküler blok, sinüs bradikardisi, konjestif kalp yetmezliği

Seyrek: QT uzaması, sinüs taşikardisi, sinüs aritmisi Bilinmiyor: Periferik vasküler tromboz

Vasküler hastalıklar

Yaygın olmayan: Kızarma, sıcak basması, hipotansion, hipertansiyon, periferik soğukluk

Solunum, göğüs bozuklukları ve ıııediastinal hastalıklar

Yaygın olmayan: Dispne, epistaksis, öksürük, burun tıkanıklığı, rinit, horlama, burunda kuruluk Seyrek: Pulmoner ödem, boğazda baskı hissi

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: Kusma, bulantı, ağız kuruluğu, konstipasyon, diyare, gaz, abdominal şişkinlik Yaygın olmayan: Gastroözofageal reflü hastalığı, aşırı tükürük salgısı, oral hipoesteziSeyrek: Assit, pankreatit, dilde şişme, disfajiBilinmiyor: Dispepsi, glossit

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın olmayan: Papüler döküntü, ürtiker, aşırı terleme, kaşıntı

Seyrek: Stevens Johnson sendromu, soğuk ter, inflamatuvarlı akne oluşumu veya alevlenmesi, folikülit oluşumu veya alevlenmesiBilinmiyor: Geçici ekzantem

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın: Kas krampları, artralji, sırt ağrısı, uzuvlarda ağrı, servikal spazm Yaygın olmayan: Kas seğirmesi, eklemlerde şişme, miyalji, boyun ağrısı, kas katılığıSeyrek: RabdomiyolizBilinmiyor: Artrit

Böbrek ve idrar hastalıkları

Yaygın olmayan: İdrarını tutamama, dizüri

Seyrek: Böbrek yetmezliği, oligüri, idrar tutulumu (retansiyonu)

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Yaygın: Erektil disfonksiyon

Yaygın olmayan: Ejakülasyonda gecikme, cinsel fonksiyon bozukluğu, dismenore, göğüs ağrısı Seyrek: Amenore, meme akıntısı, meme hipertrofısi, jinekomasti

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıkları

Yaygın: Yürüyüşte anormallik, düşme, sarhoşluk hissi, anormal hissetme, yorgunluk, periferik ödem, ödem

Yaygın olmayan: Yaygın ödem, yüzde ödem, göğüs sıkışması, ağrı, pireksi, asteni, susama, titreme

Araştırmalar

Yaygın: Kilo artışı

Yaygın olmayan: Kan kreatinin fosfokinaz seviyesinde yükselme, alanin aminotransferaz

_ka@p^arjatvfi^'ino

j_ne.,-.cff

id^a

8 / 15

yükselme, trombosit sayımında azalma, kan kreatininde artma, kan potasyumunda düşme, kilo kaybı

Seyrek: Lökosit sayısında azalma.

Uzun veya kısa süreli pregabalin tedavisi sonlandırıldığında bazı hastalarda tedavinin sonlandırılmasıyla ilişkili semptomlar görülmüştür. Bunlar arasında uykusuzluk, baş ağrısı,bulantı, anksiyete, diyare, grip sendromu, konvülsiyon, sinirlilik, depresyon, ağrı, terleme vebaş dönmesi yer almıştır.

Tedavi başlangıcında hasta bu durum hakkında bilgilendirilmelidir.

Uzun süreli pregabalin tedavisinden sonra tedavinin bırakılmasına ilişkin semptomların insidansı ve şiddetinin dozla ilişkili olabileceğini belirten veriler bulunmaktadır.

B12 vitamini

Çok yaygın (>1/10) yaygın (>1/100 ila <1/10) yaygın olmayan (1/1.000 ila <1/100) seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000) çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketletahmin edilemiyor).

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Bilinmiyor: Polisitemia vera

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Bilinmiyor: Aşırı duyarlılık reaksiyonları

Sinir sistemi hastalıkları

Bilinmiyor: Yürümede bozukluk, asteni, anksiyete, baş dönmesi, hipoestezi, koordinasyon bozukluğu, sinirlilik hali, parestezi, baş ağrısı

Kardiyak hastalıkları

Bilinmiyor: Konjestif kalp yetmezliği, periferal vasküler tromboz

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıkları

Bilinmiyor: Dispne, pulmoner ödem

Gastrointestinal hastalıkları

Bilinmiyor: Dispepsi, bulantı, kusma, hafif geçici diyare, glossit

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Seyrek: İnflamatuvarlı akne oluşumu veya alevlenmesi, folikülit oluşumu veya alevlenmesi Bilinmiyor: Kaşıntı, geçici ekzantem

Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları

Bilinmiyor: Artrit, sırt ağrısı ve miyalji

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıkları

Bilinmiyor: Vücutta şişme, sırt ağrısı, genel ağrı

9 / 15

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması:

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir. (www.titck.gov.tr e-posta:[email protected] Tel: 0 800 314 00 08 Faks: 0 312 218 35 99)

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Pregabalin ile 15 g'a kadar olan dozlarda beklenmeyen bir advers reaksiyon bildirilmemiştir. Pazarlama sonrasında pregabalin ile doz aşımında en sık bildirilen yan etkiler uyku hali, zihinkarışıklığı, ajitasyon ve huzursuzluktur.

Doz aşımı durumunda suda çözünen vitaminler idrarla atılır. Acil durumlar için bir prosedür veya antidot yoktur.

PAGAMAX PLUS ile doz aşımının tedavisinde genel destekleyici önlemler alınmalı, gerekirse hemodiyalize de başvurulmalıdır.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Sinir sistemi, diğer analjezikler ve antipiretikler, gabapentinoidler,

Vitamin B12

ATC Kodu: N02BF02

Pregabalin

Yapılan in vitro çalışmalar, pregabalinin santral sinir sistemindeki (SSS) voltaja duyarlı kalsiyum kanallarının yardımcı alt ünitesine (a2-S proteini)-bağlanarak [³H]-gabapentinin yerinialdığını göstermektedir. Elde edilen kanıtlar, hayvan modellerinde analjezik ve antikonvülsanetki için pregabalinin a2-d bölgesine bağlanması gerektiğini göstermektedir. Buna ek olarak,pregabalin/glutamat, noradenalin ve P maddesi dahil olmak üzere çok sayıda nörotransmitterinsalınımını da azaltmaktadır. Bu etkinin pregabalinin klinik farmakolojisi açısından önemibilinmemektedir.

Pregabalin reseptör bölgelerine afinite göstermez veya konvülsiyon ya da ağrı tedavisinde kullanılan birçok yaygın ilacın etkisine bağlı yanıtlarda değişikliğe yol açmaz. PregabalinGABA

AB

reseptörleriyle etkileşime girmez metabolik şekilde GABA'ya veya birGABA agonistine dönüştürülmez GABA geri alınımını veya yıkımını inhibe etmez.

Pregabalin, hiperaljezi ve allodini de dahil olmak üzere nöropatik ve cerrahi sonrası ağrı bulunan hayvan modellerinde ağrıyla ilgili davranışları önler.

B12vitamini

B12 vitamini organizmada metionin, timidin, protoporfirinin biyosentezini aktive eder ve nükleoprotein ile hemoglobinin yapılmasında katalizör vazifesi görerek eritropoeziteminetmektedir. Bu etkilerinden dolayı, pernisiyöz anemi ile hiperkrom makrositer anemide tabloyusüratle düzeltmektedir. Nükleoproteinlerin sentezindeki rolü ve lipid metabolizmasındaki

....... ..Bu belge . ....

Bdge Doiifeifli^©d4q^isıy^la_£iöyfinlar^aflis5on^k§kon^unda vsımixfilⁱntâ^bâkas^n.ttete^as/yaosffl^daço^k

10 / 15

önemli bir yeri olan B12 vitamini nöropatilerde başarı ile kullanılmaktadır. Yüksek dozda B12 vitamini, siyatik ve trigeminus nevraijisi gibi nörolojik endikasyonlarda kullanılmaktadır.

Klinik çalışmalarNöropatik ağrı

Diyabetik nöropati, post herpetik nöralji ve omurilik hasarında etkinliği yapılan çalışmalarda gösterilmiştir. Diğer nöropatik ağrı modellerinde etkinliği çalışılmamıştır.

Pregabalin, 10 kontrollü klinik çalışmada incelenmiş ve günde iki ve üç defa pregabalin verilen doz rejimlerinin genel etkinlik ve güvenlik profilleri benzer bulunmuştur.

12 haftaya kadar süren klinik çalışmalarda hem periferik hem de santral nöropatik ağrı birinci hafta içerisinde azalmış ve tüm tedavi süresince ağrıdaki bu azalma korunmuştur.

Periferik nöropatik ağrılı hastalarda yürütülen klinik çalışmalarda pregabalin tedavisi alan hastaların %35'i ve plasebo alan hastaların %18'inin ağrı skorunda %50 oranında düzelmesaptanmıştır. Uyku hali gözlenmeyen hastalardan pregabalin alanların %33'ü, plasebo alanların%18'inde de böyle bir düzelme görülmüştür. Uyku hali gözlemlenen hastalarda ise yanıt oranıpregabalin grubunda %48, plasebo grubunda ise %16 olarak bulunmuştur.

Kontrollü klinik çalışmalarda pregabalin alan hastaların %22'si, plasebo alanların %7'sinde santral nöropatik ağrıda %50 düzelme saptanmıştır.

Epilepsi

Pregabalin günde iki veya üç defa dozlama yapılan 12 haftalık 3 kontrollü klinik çalışmada incelenmiştir. Günde iki ve üç defa dozlamanın genel etkinlik ve güvenlik profilleri benzerbulunmuştur.

Birinci haftada nöbet sıklığında azalma saptanmıştır.

Yaygın anksiyete bozukluğu

Pregabalin 4-6 hafta süreli 6 kontrollü çalışmada, yaşlılarda 8 haftalık bir çalışmada ve 6 aylık relaps önleme fazı olan uzun süreli relaps önleme çalışmasında incelenmiştir.

Hamilton Anksiyete Derecelendirme Skalası (HAM-A) kullanılarak yapılan değerlendirmede birinci haftada yaygın anksiyete bozukluğu semptomlarında hafifleme görülmüştür.

Kontrollü klinik çalışmalarda (4-8 haftalık) pregabalin tedavisi alan hastaların %52'sinde ve plasebo alanların %38'inde başlangıca göre toplam HAM-A skorunda %50 oranında düzelmegörülmüştür.

Kontrollü çalışmalarda pregabalin ile tedavi edilen hastalarda plaseboya kıyasla daha yüksek oranda bulanık görme bildirilmiş, bununla birlikte çoğu vakada dozlamanın sonlandırılmasıyladüzelmiştir. Klinik çalışmalarda 3.600'ün üstünde hastaya oftalmolojik test uygulanmıştır. Buhastalarda görme keskinliği pregabalin alanların %6,5, plasebo alanların %4,8'sinde azalmıştır.Pregabalin alan hastaların %12,4'ünde ve plasebo alanların %11,7'sinde görüş alanındadeğişim gözlenmiştir. Pregabalin alan hastaların %1,7'si ve plasebo alanların %2,1'indefundoskopik değişiklikler gözlenmiştir.

11 / 15

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Pregabalinin kararlı durum farmakokinetik özellikleri sağlıklı gönüllülerde, antiepileptik ilaç alan epilepsili hastalarda ve kronik ağrısı olan hastalarda benzer bulunmuştur.

Emilim:

Pregabalin

Pregabalin aç karnına uygulandığında hızla emilir ve hem tek hem de çoklu doz uygulamasından 1 saat sonra maksimum plazma konsantrasyonlarına ulaşır. Pregabalinin oralbiyoyararlanımı >%90 olup dozdan bağımsızdır. Tekrarlı doz uygulaması sonrasında kararlıduruma 24-48 saat içinde ulaşır. Pregabalinin emilim hızı besinlerle birlikte alındığında düşerve C

maksmaks

'ta ise yaklaşık 2,5 saatlik gecikme görülür.Bununla beraber, pregabalinin besinlerle birlikte alınmasının pregabalinin emilim miktarıüzerinde klinik açıdan anlamlı bir etkisi bulunmamaktadır.

B12 vitamini

B12 vitaminin gastrointestinal kanaldan absorpsiyonu gastrik mukozadan yeterli düzeyde intrinsik faktör salgılanmasına bağlıdır. Omeprazol ve lansoprazol gibi ilaçlar gastrik asit vepepsin salgılanmasını zayıflattığından dolayı B12 vitamininin absorbsiyonunu etkilemektedir.

Dağılım:

Pregabalin

Preklinik çalışmalarda pregabalinin sıçanlar, fareler ve maymunlarda kan beyin bariyerinin aştığı gösterilmiştir. Sıçanlarda pregabalinin plasentayı aştığı ve emziren ratlarda süte geçtiğibelirlenmiştir. İnsanlarda oral pregabalin uygulaması sonrasında görünen dağılım hacmi 0,56l/kg'dır. Pregabalin plazma proteinlerine bağlanmaz.

B12vitamini

Diyetle alınan B12 vitamini proteinlere yüksek oranda bağlanmaktadır ve absorbsiyondan önce proteoliz ve gastrik asitle proteinden ayrılmaktadır. Serbest B12 vitamini midede intrinsikfaktöre bağlanmaktadır. İntrinsik faktör, gastrik mukozadan salgılanan, vitaminingastrointestinal yoldan aktif absorbsiyonu için gerekli glikoprotein yapıda bir maddedir. B12vitamini-intrinsik faktör kompleksi ince bağırsağa geçerek ileumdaki reseptörlerebağlanmaktadır. Bu kompleks kalsiyum ve ph>6 olduğu ortamlarda reseptörlere tutunmaktadır.Oral uygulama sonucu B12 vitamini absorbsiyonunun düşük oluşu mide veya ileumun yapısalveya fonksiyonel bir bozukluğundan kaynaklanıyor olabilir. Pernisyöz anemili hastalarda eşzamanlı intrinsik faktör uygulamasıyla B12 vitamininin absorbsiyon derecesi artmaktadır.Plazma doruk konsantrasyonlarına 8-12 saatte ulaşmaktadır. 450 pg/ml'lik ortalama normalplazma konsantrasyonlarında normal serum B12 düzeyi 200-900 pg/ml olarak kaydedilmiştir.Serum B12 vitamin konsantrasyonunun <200 pg/ml olması B12 eksikliğini, <100 pg/ml olmasıise megalastik anemi veya nörolojik hasar olduğunu işaret etmektedir. B12 vitamini karaciğer,kemik iliği ve plasenta dahil diğer dokularda dağılım göstermektedir. Sağlıklı bir bireyinvücudunda depo edilebileceği B12 vitamini miktarı 1-11 mg arasındadır. %50-90 oranındakaraciğerde depolanmaktadır.

Pregabalinin idrarda bulunan ana metaboliti olan N-metillenmiş türevi dozun %0,9'unu oluşturur. Preklinik çalışmalarda pregabalinin S-enantiomerinin R-enantiomerinerasemizasyonu görülmemiştir.

B12vitamini

B12 vitamininin karaciğerde koenzim formuna dönüştürülerek vücutta bu formuyla depo edildiği düşünülmektedir.

Eliminasyon:

Pregabalin

Pregabalin sistemik dolaşımdan başlıca böbrekler yoluyla değişmeden atılır. Pregabalinin ortalama eliminasyon ayrı ömrü 6,3 saattir. Pregabalinin plazma ve renal klerensi kreatininklerensiyle doğru orantılıdır.

Böbrek fonksiyonlarında azalma olan ya da hemodiyaliz gören hastalarda doz ayarlaması gereklidir (Bkz. Bölüm 4.2.).

B12vitamini

Günde <0,25 mg'den düşük bir miktar B12 vitamininin idrarla atıldığı tahmin edilmektedir.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Pregabalin

Pregabalinin farmakokinetiği, önerilen günlük doz aralığında lineerdir. Pregabalinin farmakokinetik özellikleri kişiler arasında minimum düzeyde değişkenlik gösterir (<%20).Çoklu doz farmakokinetiği tekli doz verilerinden tahmin edilebilir.

B12vitamini

Veri mevcut değildir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Cinsiyet

Klinik çalışmalar, cinsiyetin pregabalinin plazma konsantrasyonları üzerinde klinik açıdan anlamlı bir etkisinin bulunmadığını göstermektedir.

Geriyatrik popülasyon (65 yaş üstü):

Pregabalin klerensi yaş ilerledikçe azalma eğilimi gösterir. Pregabalinin oral klerensindeki bu azalma yaşın ilerlemesine bağlı olarak kreatinin klerensinde meydana gelen değişikliklerleuyumludur. Yaşa bağlı olarak böbrek fonksiyonları azalan hastalarda pregabalin dozununazaltılması gerekebilir.

Böbrek yetmezliği:

Pregabalinin klerensi kreatinin klerensiyle doğru orantılıdır. Buna ek olarak, pregabalin plazmadan hemodiyalizle etkin şekilde uzaklaştırılmaktadır (4 saatlik hemodiyaliz sonrasında,plazma pregabalin konsantrasyonları yaklaşık %50 oranında düşmüştür). Böbrek ana atılımyolu olduğu için, böbrek yetmezliği olan hastalarda dozun azaltılması ve hemodiyalizinardından ilave doz uygulaması gereklidir.

Belge Dc

atıldığı için karaciğer fonksiyon bozukluğunun pregabalin plazma konsantrasyonlarını önemli ölçüde değiştirmesi beklenmemektedir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Hayvanlarda yürütülen konvansiyonel güvenlik farmakolojisi çalışmalarında klinik olarak ilişkili dozlarda pregabalin iyi tolere edilmiştir. Sıçanlarda ve maymunlarda yürütülen tekrarlıdoz toksisite çalışmalarında hipoaktivite, hiperaktivite ve ataksi dahil olmak üzere SSSüzerinde etkiler görülmüştür. Yaşlanmış albino sıçanlara insanlar için önerilen maksimumklinik dozun > 5 misli dozlar uzun süreli uygulandığında retinal atrofi insidansı artmıştır.

Pregabalin fare, sıçan veya tavşanlarda teratojen değildir. Sıçan ve tavşanlarda insan maruziyetinin üstünde maruziyette fetal toksisite gözlenmiştir. Prenatal/postnatal toksisiteçalışmalarında, insanlar için önerilen maksimum dozun >2 misli maruziyette pregabalinyavrularda gelişimsel toksisiteyi indüklemiştir.

Yapılan bir dizi in vitro ve in vivo testte pregabalin genotoksik bulunmamıştır.

Sıçanlarda ve farelerde iki yıllık karsinojenite çalışmaları yürütülmüştür. Önerilen maksimum klinik doz olan 600mg/gün uygulamasının ortalama maruziyetinin 24 misli maruziyette ratlardatümör oluşumu gözlenmemiştir. Farelerde insanlarda ortalama maruziyete eş maruziyette tümörinsidansında artış görülmemiş fakat daha yüksek maruziyette hem anjiyosarkom insidansındaartış gözlenmiştir. Pregabalinin tümör oluşumunu indüklediği genotoksik olmayanmekanizmada platalet değişikleri ve ilişkili endotel hücre proliferasyonu rol oynar. Bu plataletdeğişiklikleri insanlar veya ratlarda kısa süreli ve sınırlı sayıda uzun süreli klinik verilerdebulunmamaktadır. İnsanlarda riski gösteren kanıt bulunmamaktadır.

Yavru sıçanlarda toksisite tipleri yetişkin ratlarda görülenlerden kalitatif olarak farklı değildir. Bununla birlikte yavru sıçanlar daha hassastır. Terapötik maruziyetlerde hiperaktivite vebruksizmin SSS klinik belirtileri ve bazı gelişim değişikliklerine ilişkin kanıtlar bulunmuştur.İnsanlar için terapötik dozların 5 misli dozlarda östrus döngüsü üzerine etkiler gözlenmiştir.

İnsanlar için terapötik maruziyetin >2 misli maruziyette yavru sıçanlarda 1-2 hafta sonra işitsel irkilme cevabında azalma görülmüştür. Dokuz hafta sonra bu etki görülmemiştir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Laktoz monohidrat (inek sütü kaynaklı)

Mısır nişastası Talk

Kolloidal silikondioksit

Opak beyaz gövde-opak kırmızı kapaklı sert jelatin kapsül (jelatin (sığır kaynaklı), su, kırmızı demir oksit, titanyum dioksit)

6.2. Geçimsizlikler

Geçerli değildir.

14 / 15

6.3. Raf ömrü6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Beyaz opak PVC/PE/PVDC/Al blisterlerde, 60 kapsül

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıkları Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

NOBEL İLAÇ PAZARLAMA ve SANAYİİ LTD. ŞTİ.

Ümraniye 34768 İSTANBUL Tel: (216) 633 60 00Fax: (216) 633 60 01-02

8. RUHSAT NUMARASI (LARI)

2015/399

9. İLK RUHSAT TARİHİ/ RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 18.05.2015 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

24.07.2018

15 / 15