Kemidat 6 Mg/6 Ml Iv İnfüzyon İçin Konsantre Çözelti İçeren Flakon Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

KEMİDAT® 6 mg/6 ml IV infüzyonluk konsantre çözelti içeren flakon Steril-sitotoksik

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Bir flakon, 6 mL infüzyon için konsantre çözelti içinde, 6 mg ibandronik aside eşdeğer miktarda 6.75 mg ibandronik asit, monosodyum tuzu, monohidrat içerir.

Her 1 ml'de 1 mg ibandronik aside eşdeğer miktarda 1.125 mg ibandronik asit monosodyum tuzu, monohidrat içerir.

Yardımcı maddeler:

Sodyum klorür: 52.650 mg Sodyum asetat trihidrat: 8.334 mg

Yardımcı maddeler için, 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

İnfüzyon için konsantre çözelti içeren flakon Berrak ve renksiz çözelti

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

- Kemik metastazlı meme kanseri hastalarındaki iskelet ile ilgili olayların (radyoterapi vecerrahiyi gerektiren komplikasyonlar ve patolojik fraktür) önlenmesinde,

- Metastazlı veya metastazlı olmayan tümör kaynaklı hiperkalsemi tedavisinde endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

KEMİDAT tedavisi sadece kanser tedavisinde deneyimli doktorlar tarafından başlatılmalıdır.

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Kemik Metastazlı Meme Kanseri Hastalarındaki İskelet ile İlgili Olayların Önlenmesi

Kemik metastazlı meme kanseri hastalarındaki iskelet ile ilgili olayların önlenmesi için tavsiye edilen doz, her 3-4 haftada bir verilen 6 mg intravenöz infüzyondur. Doz en az 15 dakikadainfüze edilmelidir. İnfüzyon için flakon içeriği, izotonik sodyum klorür çözeltisine veya %5'likdekstroz çözeltisine eklenmelidir.

1/17

Daha kısa infüzyon zamanı (örn. 15 dak) yalnızca normal böbrek fonksiyonu veya hafif böbrek yetmezliği olan hastalar için kullanılmalıdır.

Kreatin klerensi 50 mL/dak'nın altında olan hastalar için kısa infüzyon zamanını tanımlayacak hiçbir veri bulunmamaktadır. Hekimler, dozlama hakkında tavsiye ve hasta gruplarında kullanımiçin Böbrek Yetmezliği Olan Hastalar bölümüne bakmalıdır.

Tümöre bağlı olarak gelişen hiperkalsemi tedavisi

KEMİDAT ile tedaviye başlamadan önce, hasta %0.9 sodyum klorürle yeterli rehidrate edilmelidir. Tümörün tipi ile birlikte, hiperkalseminin şiddeti de dikkate alınmalıdır. Genelolarak, osteolitik kemik metastazı olan hastalar, hümoral tipte hiperkalsemisi olan hastalara göredaha düşük dozlara gereksinim duymaktadırlar. Şiddetli hiperkalsemisi (albümine göredüzeltilmiş serum kalsiyumu* > 3 mmol/L veya > 12 mg/dL) olan çoğu hastada 4 mg'lık tek dozyeterlidir. Orta derecede hiperkalsemisi olan hastalarda (albümine göre düzeltilmiş serumkalsiyumu < 3 mmol/L veya < 12 mg/dL) 2 mg etkili bir dozdur. Klinik çalışmalarda kullanılanen yüksek doz 6 mg olmuştur ancak bu doz etkinlik açısından ek bir fayda getirmez.

* Albümine göre düzeltilmiş serum kalsiyumu konsantrasyonları aşağıdaki gibi

hesaplanmaktadır:

Albümine göre düzeltilmiş serum = serum kalsiyumu (mmol/L) -[0.02 x albümin (g/L)]+0.8 kalsiyumu (mmol/L)

veya

Albümine göre düzeltilmiş serum = serum kalsiyumu (mg/dL)+ 0.8 x [4-albümin (g/dL)] kalsiyumu (mg/dL)

Albümine göre düzeltilmiş serum kalsiyumunu, mmol/L'yi mg/dL'ye çevirmek için 4 ile çarpınız.

Çoğu vakada yüksek serum kalsiyum düzeyi normal sınırlara 7 günde indirilebilir. Nükse kadar geçen medyan süre (albümine göre düzeltilmiş serum kalsiyum düzeyinin 3mmol/L'nin üzerine yeniden çıkması) 2 mg ve 4 mg dozlarda 18-19 gündür. Nükse kadargeçen medyan süre 6 mg'lık dozda 26 gündür.

Sınırlı sayıda hasta (n=50) hiperkalsemi için ikinci bir infüzyon almıştır. Tekrarlayan hiperkalsemi durumunda veya yeterli etkinlik sağlanamadığında, tedavinin tekrarıdüşünülmelidir.

Uygulama şekli:

İskelet ile ilgili olayların önlenmesinde: Flakonların içeriği 100 ml izotonik sodyum klorür çözeltisine veya 100 ml %5'lik dekstroz çözeltisine ilave edilir ve en az 15 dakikada infüzeedilir.

Tümör kaynaklı hiperkalsemi tedavisinde: KEMİDAT, intravenöz infüzyon yoluyla

uygulanmalıdır. Bu amaçla, flakonların içeriği 500 mL izotonik sodyum klorür çözeltisine (veya 500 mL %5'lik dekstroz çözeltisi) eklenmeli ve -2 saatten uzun süre- infüze edilmelidir.

2/17

Hazırlanan çözeltinin dikkatsizce arter-içi uygulaması tavsiye edilmediği gibi, paravenöz uygulama da doku hasarına neden olabilir, KEMİDAT'ın intravenöz olarak uygulandığındanemin olmaya özen gösterilmelidir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Böbrek/Karaciğer yetmezliği

Hafif derecede böbrek yetmezliği (KI

KRKRKR

<30 mL/dak) aşağıdakidozlama önerilerine uyulması gerekir (Bkz. Bölüm 5).

Kreatinin klerensi (mL/dak) Doz İnfüzyon hacmi1 ve zamanı2 KI KRKR >30 ve <50<30 6 mg (6 ml infüzyon için konsantre çözelti) 4 mg (4 ml infüzyon için konsantre çözelti) 2 mg (2 mg infüzyon için konsantre çözelti) 15 dakikada 100 ml 1 saatte 500 ml1 saatte 500 ml 1 Her 3-4 haftada bir uygulama 2 %0.9 sodyum klorür çözeltisi veya %5 dekstroz çözeltisiKreatinin klerensi < 50 mL/dak olan kanser hastalarında 15 dakikalık infüzyon zamanı

araştırılmamıştır.

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz ayarlamasının gerekli olmadığı beklenmektedir (Bkz. Bölüm 5.2).

Pediyatrik popülasyon:

Güvenlilik ve etkililik üzerine yeterli veri bulunmadığından, KEM

TDGeriyatrik popülasyon:

Doz ayarlaması gerekli değildir.

4.3. Kontrendikasyonlar

• Hipokalsemide kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.4).

• İbandronik aside veya ilacın içerdiği diğer maddelerden herhangi birine aşırı duyarlılığıolduğu bilinen hastalarda kontrendikedir.

• Diğer bisfosfonatlara duyarlılığı olduğu bilinen hastalarda önlem alınmalıdır.

• 18 yaşın altındaki çocuklarda kullanılmamalıdır.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Klinik deneyim yokluğu nedeniyle ibandronik asit 18 yaşın altındaki çocuklarda kullanılmamalıdır.

3/17

Meme kanserine bağlı kemik metastazı olan hastalarda yapılan randomize plasebo kontrollü klinik çalışmalar, uzun süreli ibandronik asit tedavisi ile böbrek fonksiyonlarında herhangi birbozulma belirtisi göstermemiştir. Bununla birlikte, her bir hastanın klinik değerlendirmesinebağlı olarak, ibandronik asit ile tedavi edilen hastalarda böbrek fonksiyonu, serum kalsiyum,fosfat ve magnezyum seviyelerinin izlenmesi tavsiye edilir.

Klinik veri bulunmadığından, ağır karaciğer yetmezliği olan hastalar için doz önerisi yapılamamaktadır.

Kalp yetmezliği riski bulunan hastalarda aşırı hidratasyondan kaçınılmalıdır.

Bisfosfonat ile tedavi edilen hastalarda atipik bölgelerde (subtrokanterik ve femur şaft) kırıklar görülebilir. Bu kırıklar genellikle travma olmaksızın ya da minimal travma ile gelişmektedir.Bisfosfonat kullanan ve uyluk ya da kasık ağrısı ile başvuran hastalar atipik kırık şüphesi iledeğerlendirilmelidir. Bu hastalarda bireysel risk/yarar analizine göre bisfosfonat tedavisininkesilmesi gündeme gelebilir.

Metastatik kemik hastalığı için KEMİDAT tedavisine başlanmadan önce, hipokalsemi ve diğer kemik ve mineral metabolizması bozuklukları etkin şekilde tedavi edilmelidir. Tüm hastalar için,yeterli miktarda kalsiyum ve D vitamini alımı önemlidir. Günlük alımın yetersiz olduğudurumlarda, hastalar kalsiyum ve D vitamini desteği almalıdırlar. Hipokalsemi gelişebilir vehastanın serum kalsiyum düzeyleri buna göre ayarlanmalıdır.

Çene osteonekrozu

Onkoloji endikasyonları için ibandronik asit kullanan hastalarda pazarlama sonrası koşullarda çok seyrek olarak çene osteonekrozu bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.8).

Ağız içinde iyileşmemiş açık yumuşak doku lezyonları olan hastalarda tedaviye veya yeni bir tedavi kürüne başlanması geciktirilmelidir.

Eşzamanlı risk faktörleri bulunan hastalarda, ibandronik asit tedavisinden önce diş muayenesi ile birlikte tedbir amaçlı diş tedavisi ve bireysel yarar-risk değerlendirmesi yapılması önerilir.

Hastada çene osteonekrozu oluşma riski değerlendirilirken, aşağıdaki risk faktörleri dikkate alınmalıdır:

- Kemik rezorpsiyonunu inhibe eden tıbbi ürünün potensi (potensi yüksek bileşikler için riskdaha fazladır), uygulama şekli (parenteral uygulama için risk daha fazladır) ve kemikrezorpsiyonu tedavisinin kümülatif dozu

- Kanser, eşzamanlı hastalıklar (örn. anemi, koagülopatiler, enfeksiyon), sigara kullanımı

- Eşzamanlı tedaviler: kortikosteroidler, kemoterapi, anjiyojenez inhibitörleri, baş ve boyunradyoterapisi

- Yetersiz oral hijyen, periodontal hastalık, sıkı oturmayan takma dişler, diş hastalığı öyküsü, dişçekilmesi gibi invaziv dental işlemler

Tüm hastalara KEMİDAT tedavisi süresince yeterli oral hijyen sağlamaları, rutin diş kontrolü yaptırmaları ve dişlerde sallanma, ağrı veya şişme gibi oral semptomlar veya iyileşmeyen yaralarya da iltihap oluşması halinde derhal bildirmeleri söylenmelidir. Tedavi sırasında, invaziv dentalişlemler yalnızca dikkatli bir değerlendirme ardından gerçekleştirilmeli ve KEMİDATuygulamasına yakın yapılmamalıdır.

Çene osteonekrozu oluşan hastalar için tedavi planı, tedavi uygulayan hekim ve çene osteonekrozu konusunda uzman bir diş hekimi veya oral cerrah arasında yakın işbirliği içinde

4/17

ayarlanmalıdır. Sorun ortadan kalkana kadar ve mümkün olduğunda, etkili risk faktörleri indirgenene kadar KEMİDAT tedavisine geçici olarak ara verilmesi dikkate alınmalıdır.

Dış kulak yolunda osteonekroz

Çoğunlukla uzun süreli tedaviyle ilişkili olarak, bisfosfonat kullanımı ile dış kulak yolunda osteonekroz vakaları bildirilmiştir. Dış kulak yolundaki osteonekroz için olası risk faktörleristeroid kullanımı, kemoterapi ve/veya enfeksiyon ve travma gibi lokal risk faktörleriniiçermektedir. Kronik kulak enfeksiyonları dâhil olmak üzere kulak semptomları görülenbisfosfonat alan hastalarda, dış kulak yolunda osteonekroz olasılığı düşünülmelidir.

Çoğunlukla uzun süreli osteoporoz tedavisi alan hastalarda bisfosfonat kullanımı ile atipik subtrokanterik ve diyafizer femur kırıkları bildirilmiştir. Bu transvers veya kısa oblik kırıklar,küçük trokanterin hemen altından suprakondiler çıkıntının hemen üzerine kadar, femur boyuncaherhangi bir bölgede oluşabilir. Bu kırıklar genellikle travma olmaksızın ya da minimal travmaile gelişmektedir. Bazı hastalarda tam femur kırığı görülmeden haftalar ila aylar öncesinde,sıklıkla görüntülemede stres kırıklarıyla birlikte, uyluk veya kasık ağrısı meydana gelir. Kırıklarsıklıkla bilateraldir; bu nedenle femur kayma kırığı olup bisfosfonat tedavisi uygulananhastalarda kontralateral femur da incelenmelidir. Ayrıca, bu kırıklarda iyileşmenin yetersizolduğu bildirilmiştir. Bisfosfonat kullanan ve uyluk ya da kasık ağrısı ile başvuran hastalar atipikkırık şüphesi ile değerlendirilmelidir. Bu hastalarda bireysel risk/yarar analizine göre bisfosfonattedavisinin kesilmesi gündeme gelebilir.

Bisfosfonat tedavisi sırasında herhangi bir uyluk, kalça veya kasık ağrısı oluşması halinde, hastalara bu olayları bildirmeleri söylenmeli ve bu tip semptomların görüldüğü hastalartamamlanmamış femur kırığı açısından değerlendirilmelidir.

İntravenöz ibandronik asit ile tedavi edilen hastalarda, ölümcül olabilen vakaları da içeren anafilaktik reaksiyon/şok vakaları rapor edilmiştir.

KEMİDAT intravenöz olarak uygulanacağı zaman uygun tıbbi destek ve gözlem koşullarının hazır bulundurulması gerekmektedir. Eğer anafilaktik veya diğer şiddetli hipersensitivitereaksiyonları meydana gelirse, infüzyon hemen kesilmeli ve uygun tedavi başlatılmalıdır.

Bu tıbbi ürün her “doz”unda 1.02 mmol (ya da 23.66 mg) sodyum ihtiva eder. Bu durum, kontrollü sodyum diyetinde olan hastalar için göz önünde bulundurulmalıdır.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşim ve diğer etkileşim şekilleri

KEMİDAT kalsiyum içeren çözeltilerle karıştırılmamalıdır.

Dispozisyonla ilişkili klinik olarak anlamlı bir ilaç etkileşimi bulunmamaktadır. İbandronik asit sadece renal sekresyon ile elimine edilir ve biyotransformasyona uğramaz. Sekresyonyollarının, diğer etkin maddelerin atılımında rol alan, bilinen asidik veya bazik transportsistemlerini içermediği gözlenir. Ayrıca, ibandronik asit major insan hepatik P450 izoenzimleriniinhibe etmez ve sıçanlarda hepatik sitokrom P450 sistemlerini uyarmaz. Terapötikkonsantrasyonlarda plazma proteinlerine bağlanma oranı yaklaşık %87'dir, bu nedenleibandronik asidin diğer etkin maddelerin yerini alma olasılığı düşüktür.

Her iki ilaç da serum kalsiyum seviyelerini uzun süreli olarak düşürdüğünden, bisfosfonatlar aminoglikozidlerle birlikte uygulandığında önlem alınması tavsiye edilir.

Olası simultane hipomagnezemi varlığına karşı ayrıca dikkatli olunmalıdır.

5/17

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Özel popülasyonlara ilişkin hiçbir etkileşim çalışması yürütülmemi ştir.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyona ilişkin hiçbir etkileşim çalışması yürütülmemi ştir.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda ve doğum kontrolü (kontrasepsiyon) uygulayanlarda ilacın kullanımı yönünden bir öneri bulunmamaktadır.

Gebelik dönemi

İbandronik asidin gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir. Fareler üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (Bkz. Bölüm 5.3).İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

KEMİDAT gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

İbandronik asidin anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Emziren sıçanlarda gerçekleştirilen çalışmalar, intravenöz uygulama sonrasında sütte düşük miktarlarda ibandronikasit varlığını göstermiştir.

KEMİDAT emziren annelerde kullanılmamalıdır.

Üreme yeteneği/ Fertilite

Klinik dışı çalışmalarda, ibandronik asit verildiğinde, üreme performansı ve doğurganlık değerlendirme parametreleri etkilenmiştir (Bkz. Bölüm 5.3).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Bildirilen yan etkilere ve farmakodinamik ve farmakokinetik profile dayanarak KEMİDAT'ın araç ve makine kullanımı üzerine etkisi yoktur ya da bu etki ihmal edilebilir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti

Bildirilen en ciddi advers reaksiyonlar; anafilaktik reaksiyon/şok, atipik femur kırıkları, çene osteonekrozu, gastrointestinal iritasyon ve oküler inflamasyondur (Bkz. “Belli adversreaksiyonların tanımı” başlığı ve bölüm 4.4). Tümör kaynaklı hiperkalsemi tedavisi çok yaygınolarak vücut sıcaklığında artış ile ilişkilendirilmiştir. Yaygın olmayan vakalarda serum kalsiyumseviyesi normal seviyenin altında gözlenmiştir. Çoğu vakada özel bir tedaviye gerek kalmadanbirkaç saat veya gün sonra belirtiler kaybolmuştur.

Meme kanseri ve kemik metastazları olan hastalarda iskelet olaylarının önlenmesinde, tedavi çok yaygın olarak asteniyi takip eden vücut sıcaklığında artış ve baş ağrısı ile ilişkilendirilmiştir.

6/17

Advers olayların tablo şeklinde listesi

Tablo 1, pivotal faz III çalışmaları (Tümör kaynaklı hiperkalsemi tedavisinde: 311 hastaya ibandronik asit 2 mg veya 4 mg uygulanmıştır; kemik metastazlı meme kanseri hastalarındaiskelet ile ilişkili olaylarının önlenmesi: 152 hastaya 6 mg ibandronik asit uygulanmıştır) vepazarlama sonrası deneyimlerde oluşan advers reaksiyonları listelemektedir.

Tablo 1 İbandronik Asidin İntravenöz Uygulaması İçin Bildirilen Advers İlaçReaksiyonları_

Advers reaksiyonlar MedDRA sistem organ sınıfına ve sıklığa göre listelenmektedir. Aşağıdaki sıklık kategorileri kullanılmıştır: çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1000 ila<1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketletahmin edilemiyor). Her sıklık grubunda advers reaksiyonlar azalan şiddete göre sunulmaktadır. Sistem Organ Sınıfı Yaygın Yaygın olmayan Seyrek Çok seyrek Bilinmiyor Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar Enfeksiyon Sistit, vajinit, oral kandidiyazis iyi huylu ve kötü huyluneoplazmalar Benign cilt neoplazması Kan ve lenf sistemi hastalıkları Anemi, kan diskrazisi Bağışıklık sistemi hastalıkları Aşırı duyarlılık!, bronkospazmf, anjiyoödemf, anafilaktik reaksiyon/şokf** Astım alevlenmesi Endokrin hastalıkları Paratiroid bozukluğu Metabolizma ve beslenme hastalıkları Hipokalsemi** Hipofosfatemi Psikiyatrik hastalıklar Uyku bozukluğu, anksiyete, duygudurum değişkenliği Sinir sistemi hastalıkları Baş ağrısı, sersemlik,disguzi (tatalma bozukluğu) Serebrovasküler bozukluk, sinir kökü lezyonu, amnezi, migren, nevralji, hipertoni, hiperestezi, sirkumoral parestezi, parosmi

7/17

Göz hastalıkları	Katarakt		Oküler inflamasyonf**
Kulak ve iç kulak hastalıkları		Sağırlık
Kardiyak hastalıkları	Kalp (dal) bloku	Miyokardiyal iskemi, kardiyovasküler bozukluk, palpitasyon
Solunum, göğüs bozuklukları vemediastinalhastalıklar	Farenjit	Akciğer ödemi, stridor
Gastrointestinal hastalıklar	Diyare, kusma, dispepsi,gastrointestinalağrı, dişbozukluğu	Gastroenterit, gastrit, ağızülserasyonu,disfaji, dudakiltihabı
Hepato-bilier hastalıklar		Kolelitiyazis
Deri ve deri altı doku hastalıkları	Deri hastalıkları, ekimoz	Döküntü, alopesi		Stevens-Johnson sendromuf,Eritemamultiformf,büllöz dermatit
Kas-iskelet bozuklukları,bağ doku vekemikhastalıkları	Osteoartrit, miyalji,artralji, eklembozuklukları,kemik ağrısı		Atipik subtrokanterik ve diafisealfemur kırıklarıf	Çene osteonekrozuf**, Dış kulak yolunda osteonekroz (bisfosfonat sınıfı advers reaksiyonu)
Böbrek ve idrar yolu hastalıkları		Üriner retansiyon,renal kist
Üreme sistemi ve memehastalıkları		Pelvik ağrı
Genel bozukluklar ve uygulamabölgesine ilişkinhastalıklar	Pireksi, grip benzeri hastalık**, periferal ödem, asteni, susuzluk	Hipotermi

8/17

Araştırmalar	Gamma-GT artışı, kreatinindüzeylerindeartış	Kan alkali fosfataz artışı,kilo kaybı
Yaralanma ve zehirlenme		İncinme, enjeksiyonyerinde ağrı

**Daha fazla bilgi için aşağıya bakınız jPazarlama sonrası deneyimlerde belirlenmiştir.

Seçili advers reaksiyonların tanımı

Hipokalsemi

Böbreklerden kalsiyum atılımındaki azalmaya, serum fosfat düzeylerinde terapötik tedbirler gerektirmeyen bir azalma eşlik edebilir. Serum kalsiyum düzeyi hipokalemik değerlere azalabilir.

Grip benzeri hastalık

Ateş, titreme, kemik ve / veya kas ağrısı benzeri ağrıdan oluşan grip benzeri sendrom görülmüştür. Çoğu durumda özel bir tedavi gerektirmez ve semptomlar birkaç saat / birkaç günsonra kendiliğinden iyileşir.

Çene osteonekrozu

Çene osteonekrozu, ağırlıklı olarak, ibandronik asit gibi kemik erimesini önleyen tıbbi ürünler ile tedavi gören hastalar içerisinde ağırlıklı olarak kanser hastalarında rapor edilmiştir (bkz. Bölüm4.4). Çene osteonekrozu ibandronik asit için pazarlama sonrası koşulda raporlanmıştır.

Oküler inflamasyon

İbandronik asit kullanımıyla üveit, episklerit ve sklerit gibi göz inflamasyonu olayları bildirilmiştir. Bazı vakalarda bu olaylar ibandronik asit sonlandırılana kadar ortadankalkmamıştır.

Anafilaktik reaksiyon sok

İntravenöz ibandronik asit ile tedavi uygulanan hastalarda ölümcül olaylar dahil anafilaktik reaksiyon/şok vakaları bildirilmiştir.

Astım alevlenmesini içeren alerjik reaksiyonlar rapor edilmiştir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanaksağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta:[email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

İbandronik asit ile hiçbir doz aşımı vakası bildirilmemiştir.

Bugüne kadar ibandronik asit ile akut zehirlenme vakaları bildirilmemiştir.

9/17

Böbrekler ve karaciğer yüksek dozla yapılan preklinik çalışmalarda toksisite için hedef organlar olduğundan, böbrek ve karaciğer fonksiyonları takip edilmelidir.

Klinik açıdan ilişkili hipokalsemi, intravenöz kalsiyum glukonat uygulamasıyla iyileştirilmelidir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Kemik yapısını ve mineralizasyonu etkileyen ilaçlar, bisfosfonatlar ATC kodu: M05BA06

İbandronik asit, spesifik olarak kemik üzerinde etki gösteren bisfosfonat bileşikler grubunda yer alır. Kemik dokusu üzerindeki seçici etkileri, bisfosfonatların kemik mineraline yüksek afinitegöstermesinden kaynaklanır. Bisfosfonatlar, osteoklast aktivitesini inhibe ederek etki gösterirancak henüz kesin mekanizma bilinmemektedir.

In-vivo

çalışmalarda ibandronik asit, gonadal fonksiyonun durması, retinoidler ve tümor ya da tümör kaynaklı ürünlerin sebep olduğu deneysel uyarımlı kemik hasarını engellemiştir. 45Cakinetik çalışmaları yoluyla ve önceden iskelet içine yerleşmiş radyoaktif tetrasiklinin serbestbırakılmasıyla, endojen kemik resorpsiyonunun inhibe edildiği belgelenmiştir.

Farmakolojik olarak etkili dozların çok üzerindeki yüksek dozlarda ibandronik asit, kemik mineralizasyonu üzerinde herhangi bir etki göstermemiştir.

Malign hastalıktan kaynaklanan kemik resorpsiyonu, uygun kemik oluşumunun dengeleyemediği aşırı kemik resorpsiyonuyla karakterizedir. İbandronik asit; osteoklast aktivitesini seçici olarakinhibe eder, kemik resorpsiyonunu azaltır ve böylece malign hastalığın iskeletkomplikasyonlarında azalma sağlar.

Tümör kaynaklı hiperkalsemisi bulunan hastalarla yapılan çalışmalar, ibandronik asidin tümör kaynaklı osteoliz ve özellikle tümör kaynaklı hiperkalsemi üzerine olan inhibitör etkisinin, serumkalsiyumundaki düşüş ve üriner kalsiyum atılımı ile karakterize olduğunu göstermektedir.

Yeterli rehidrasyon sonrası düzeltilmiş albumin serum kalsiyum > 3 ııuııol/l olan hastalarla yapılan klinik çalışmalarda, tedavi için önerilen doz aralığında, aşağıdaki ilgili güvenaralıkları ve cevap oranları görülmüştür.__

İbandronik asit dozu Hastalarda cevap oranı % %99 Güven aralığı 2 mg 54 44-63 4 mg 76 62-86 6 mg 78 64-88

Bu hastalar ve dozlarla, ortalama 4-7 günde kandaki normal kalsiyum konsantrasyonuna ulaşılmıştır. Ortalama 18-26 günde relaps (düzeltilmiş albumin serum kalsiyum >3 mmol/lgeri dönüşü) görülmüştür.

Etki Mekanizması

İbandronik asit, kemik dokusu üzerinde etkili olan ve spesifik olarak osteoklast etkinliğini inhibe eden, bisfosfonatların azot içeren grubuna ait olan çok güçlü bir bisfosfonattır. Osteoklastlarıntoplanmasını etkilemez. İbandronik asidin kemik dokusu üzerindeki seçici etkisi, bu bileşiğin

10/17

kemiğin mineral matriksini temsil eden hidroksiapatit için olan yüksek afinitesine dayanmaktadır.

İbandronik asit kemik oluşumu üzerinde doğrudan bir etkisi olmaksızın kemik rezorpsiyonunu azaltır.

Malign hastalığa bağlı olarak gerçekleşen kemik rezorpsiyonu, uygun kemik oluşumu ile dengelenemeyen aşırı kemik rezorpsiyonu ile karakterizedir. İbandronik asit osteoklastaktivitesini selektif olarak inhibe ederek kemik rezorpsiyonunu azaltır ve böylece malignhastalığa bağlı olarak görülen iskelet komplikasyonlarını azaltır.

Klinik/ etkililik çalışmaları

Kemik metastazlı meme kanseri hastalarındaki iskelet ile ilgili olayların önlenmesinde yapılan klinik çalışmalar

Meme kanseri olan hastalardaki metastatik kemik hastalığının ibandronik asit ile tedavisi 96 haftalık randomize plasebo kontrollü faz III çalışma ile değerlendirilmiştir.

Meme kanserli ve radyolojik olarak kanıtlanmış kemik metastazı olan kadın hastalar, plasebo (158 hasta) veya 6 mg IV ibandronik asit (154 hasta) alacak şekilde randomize edilmişlerdir.

Çalışmanın birincil sonlanım noktası, periyodik iskelet ile ilişkili olay oranıdır (SMPR) ve bu da, çalışmanın alt kollarından olan aşağıdaki iskelet ile ilgili olayları (SRE) içeren bir bileşiksonlanım noktasıdır;

- Kemiğe radyoterapi

- Kırıkların tedavisi için kemik ameliyatı

- Vertebral kırıklar

- Vertebral olmayan kırıklar

SMPR analizleri zamana bağlı olup 12 haftalık tek bir periyot içinde oluşan bir veya daha fazla olayın potansiyel olarak birbiriyle ilgili olabileceği düşüncesinden kaynaklanmaktadır. Bunedenle verilen herhangi bir 12 haftalık periyot içinde gerçekleşen birden fazla sayıdaki olaylar,tek bir olay olarak hesaplanmıştır.

Bu çalışmadan elde edilen veriler 6 mg ibandronik asit IV' nin plaseboya oranla zamana bağlı iskelet hasarlanma oranı (SMPR) ile ölçülen iskeletle ilgili olayların (SRE) azalmasında önemlibir avantaj sağladığını göstermiştir (p= 0.004). Ayrıca iskeletle ilgili olay sayısı da ibandronikasit ile anlamlı bir düşüşe neden olmuştur ve plaseboya oranla iskelet ilgili olay riskinde %40azalma meydana gelmiştir (ilgili risk 0.6, p= 0.003). Etkinlik sonuçları Tablo-2'de özetlenmiştir.

Tablo 2 Etkililik sonuçları (Metastatik kemik hastalığı olan meme kanserli hastalar)

	İskelet ile ilgili tüm olaylar		SREs)
	Plasebo n=158	İbandronik Asit 6 mgn=154	p değeri
SMPR (hasta yılı başına)	1.48	1.19	p=0.004
Vaka sayısı (hasta başına)	3.64	2.65	p=0.025
SRE bağıl risk	-	0.60	p=0.003

11/17

İkincil sonlanım noktaları, kemik ağrısı ölçümü, yaşam kalitesi ve idrardaki kemik rezorpsiyonu belirteçlerinin ölçülmesini içermektedir.

Plasebo ile karşılaştırıldığında, 6 mg IV ibandronik asit uygulamasının kemik ağrılarında istatistiksel olarak belirgin bir iyileşme sağladığı gösterilmiştir. Tüm çalışma boyunca ağrı altsınırın altına düşmüştür ve bu düşüşe analjezik ihtiyacında anlamlı bir azalma eşlik etmiştir.Plasebo ile karşılaştırıldığında, ibandronik asit ile tedavi edilen hastalarda yaşam kalitesindekikötüleşme de belirgin olarak azalmıştır. Bu ikincil etkinlik sonlanım noktalarının sonuçlarıTablo-3'de özetlenmiştir.

Tablo 3 İkincil etkilili i.sonuçları (metastatik kemik hastalığı olan meme kanserli hastalar) Plasebo n=158 İbandronik asit 6 mgn=154 p değeri Kemik ağrısı * 0.21 -0.28 p<0.001 Analjezik kullanımı * 0.90 0.51 p=0.083 Yaşam Kalitesi * -45.4 -10.3 p=0.004

* Başlangıç ve son değerlendirme arasındaki ortalama değişiklik

Plasebo ile karşılaştırıldığında, ibandronik asit ile tedavi edilen hastalarda, kemik rezorbsiyonunun üriner işaretlerinde (piridinolin ve deoksipiridinolin), istatistiksel olarak anlamlıolacak şekilde, belirgin bir azalma söz konusudur.

Metastatik meme kanserli 130 hastanın katıldığı bir çalışmada, 1 saat veya 15 dakika infüze edilen ibandronik asidin güvenliliği karşılaştırılmıştır. Renal fonksiyon göstergelerinde herhangibir değişiklik gözlenmemiştir. 15 dakikalık infüzyon sonrası ibandronik asidin genel advers olayprofili, uzun süreli infüzyon zamanlarında bilinen güvenlilik profili ile tutarlıdır ve 15 dakikalıkinfüzyon zamanının kullanımı ile ilgili herhangi bir yeni güvenlilik konusu tespit edilmemiştir.

Kreatinin klerensi 50 mL/dak'nın altında olan kanser hastalarında, 15 dakikalık infüzyon zamanı araştırılmamıştır.

Tümöre bağlı oluşan hiperkalsemi tedavisinde yapılan klinik çalışmalar

Malign hiperkalsemide tümöre bağlı oluşan hiperkalsemi hastalarında yapılan klinik çalışmalarda, tümöre bağlı oluşan osteoliz ve spesifik olarak tümöre bağlı oluşan hiperkalsemiyekarşı ibandronik asidin inhibitör etkisinin, serum kalsiyumunda ve üriner kalsiyum atılımındadüşüşle karakterize olduğu görülmüştür.

Tedavi için önerilen doz aralığında, yeterli rehidratasyon sonrası, albumine göre düzeltilmiş serum kalsiyum alt sınırı >3 mmol/L olan hastalarda yapılan çalışmalarda gözlenen güvenaralıkları ile birlikte yanıt oranları aşağıda açıklanmıştır:

12/17

Bu hastalar ve dozlarla, normokalsemiye ulaşmak için gereken medyan süre 4-7 gündür. Nükse kadar geçen ortalama süre (albumine göre düzeltilmiş serum kalsiyumunun tekrar 3 mmol/L'ninüstüne çıkması) ise 18-26 gündür.

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

İki saat boyunca süren 2, 4 ve 6 mg ibandronik asit infüzyonu sonrasında farmakokinetik özellikler dozla orantılı olmuştur.

Emilim:

İntravenöz infüzyon ile uygulandığı için geçerli değildir.

Dağılım:

İlk sistemik maruziyet sonrası, ibandronik asit hızla kemiğe bağlanır veya idrarla atılır. İnsanlarda görülen terminal dağılım hacmi en az 90 L'dir ve kemiğe ulaşan dozun,dolaşımdaki dozun %40-50'si olduğu tahmin edilmektedir. İnsan plazmasındaki proteinlerebağlanma oranı terapötik konsantrasyonlarda yaklaşık %87'dir ve bu nedenle yerdeğiştirmeye bağlıolarak ortaya çıkan ilaç-ilaç etkileşimpotansiyelidüşüktür.

Biyotransformasyon:

İbandronik asidin hayvanlarda veya insanlarda metabolizeolduğunadair bir

kanıt bulunmamaktadır.

Eliminasyon:

Gözlenen yarı ömür aralığı geniştir vedoz ile kişinin duyarlılığına bağlıdır;

ancak görünen terminal yarı ömür genellikle 10-60 saat aralığındadır. Bununla birlikte, başlangıçtaki plazma seviyeleri hızla düşerek, intravenöz veya oral uygulamadan sonra sırasıyla3 ila 8 saat içinde doruk değerlerin %10'una ulaşır. Metastatik kemik hastalığı olan hastalara, 48hafta boyunca, 4 haftada bir ibandronik asit intravenöz infüzyon uygulandığında, sistemikakümülasyon gözlenmemiştir.

İbandronik asidin total klerensi düşüktür ve ortalama değerleri 84-160 mL/dak aralığındadır. Renal klerens (postmenopozal sağlıklı kadınlarda yaklaşık 60 mL/dak), total klerensin %50-60'ı kadardır ve kreatinin klerensi ile ilişkilidir. Görünen total ve renal klerens arasındakifarkın, kemik tarafından alınan miktarı yansıttığı düşünülmektedir.

13/17

Renal eliminasyon salgı yolağının, diğer etkin maddelerin atılımında görev alan bilinen asidik ya da bazik taşıyıcı sistemleri içermediği görülmüştür. Ayrıca, ibandronik asit, majör insan hepatikP450 izoenzimlerini inhibe etmez ve sıçanlardaki hepatik sitokrom P450 sistemini indüklemez.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

100 mg'lık oral doz ve 6 mg'lık intravenöz doza kadar, ibandronik asidin plazma konsantrasyonları doza bağlı olarak artar.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Cinsiyet

:

İbandronik asidin erkekler ve kadınlardaki biyoyararlanımı ve farmakokinetiği benzerdir.

Irk

:

Asyalılar ve beyaz ırk arasında ibandronik asidin dağılımında klinik olarak ilişkili interetnik farklılıklarla ilgili bir kanıta rastlanmamıştır. Afrika kökenli hastalarla ilgili çok az verimevcuttur.

Böbrek yetmezliği olan hastalar:

Farklı derecelerde böbrek yetmezliği olan hastalarda, ibandronik asit maruziyeti kreatinin klerensi (KI

KR

) ile ilişkilidir.

Ciddi böbrek yetmezliği olan (ortalama tahmini KI

KRKRKRKRKRKRKR

<30 mL/dak) dozda ayarlama yapılması önerilir(Bkz. Bölüm 4.2).

Standart 4 saatlik bir hemodiyaliz prosedüründe ibandronatın yaklaşık %37'si vücuttan temizlenmiştir.

Karaciğer yetmezliği olan hastalar:

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda,ibandronik asidin farmakokinetiğine dairveri

bulunmamaktadır. İbandronik asit metabolize olmadığı, fakat renal atılım ve kemiğe alım yolu ile temizlendiğiiçin, karaciğerinibandronik asidin klerensindebelirgin birrolü

bulunmamaktadır. Bu nedenle, karaciğeryetmezliği olan hastalarda dozayarlaması gerekli

değildir. Terapötik konsantrasyonlardaibandronik asidin proteine bağlanmaoranı

yaklaşık %87'dir, bu sebeple şiddetli karaciğer hastalığında gözlenen hipoproteineminin, serbest plazma konsantrasyonlarında klinik olarak anlamlı artışlara yol açması mümkündeğildir.

14/17

Geriyatrik popülasyon

:

Çok değişkenli bir analizde yaşın, çalışılan farmakokinetik parametrelerin herhangi birinin bağımsız bir faktörü olduğu bulunmamıştır. Renal fonksiyon yaşla birlikte zayıfladığındandikkate alınması gereken tek faktör budur.

Pediyatrik popülasyon

:

18 yaşından küçük hastalarda, ibandronik asidin kullanımına ilişkin veri bulunmamaktadır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Klinik dışı çalışmalarda klinik kullanımla düşük bağlantı olasılığını işaret eder şekilde, hayvanlardaki toksik etki maksimum insan maruziyetinin aşıldığı dozlarda görülmüştür. Diğerbisfosfonatlarla olduğu gibi, sistemik toksisitenin ilk hedef organı böbrek olarak tespit edilmiştir.

Karsinojenisite

Karsinojenik potansiyele dair hiçbir belirti görülmemiştir.

Mutajenisite

Genototoksisite testleri sonucunda ibandronik asidin genotoksik potansiyeli olduğuna dair kanıt bulunamamıştır.

Üreme toksisitesi

İntravenöz uygulama yapılan sıçanlarda ve tavşanlarda, ibandronik asit için doğrudan fetal toksisite veya teratojenik etkiye ilişkin kanıt gözlenmemiştir. Sıçanlarda oral uygulama yoluylayapılan üreme çalışmalarında, 1 mg/kg/gün veya daha yüksek doz düzeylerinde, implantasyonöncesi kayıpların artması şeklinde fertilite etkileri görülmüştür. Tavşanlarda intravenözuygulama yoluyla yapılan üreme çalışmalarında ibandronik asit; 0.3 ve 1 mg/kg/günlük dozlardasperm sayılarını azaltırken, erkeklerde 1 mg/kg/gün ve dişilerde 1.2 mg/kg/günlük dozlardafertilitede azalmaya neden olmuştur. Sıçanlara ilişkin üreme toksisitesi çalışmalarında ibandronikasidin advers etkileri, bu tıbbi ürün sınıfı (bisfosfonatlar) için beklendiği gibi olmuştur. Sözkonusu olaylar; implantasyon bölgelerinin sayısında azalma, doğal doğumun etkilenmesi(distosi), viseral varyasyonlarda artış (renal pelvis üreter sendromu) ve sıçanların F1 yavrularındadiş anormalliklerini içermiştir.

Teratojenisite

Oral veya intravenöz olarak tedavi edilen sıçan ve tavşanlarda ibandronik asit için direkt fetal toksisite veya teratojenik etki gözlenmemiştir.

Diğer

İbandronik asidin, üreme toksisitesi çalışmalarında sıçanlarda görülen yan etkileri, bisfosfonatlar sınıfında beklenen yan etkilerdir. Bunlar F1 yeni doğan sıçanlarda, implantasyon bölgelerininsayısında düşüş, normal doğum güçlüğü (distosi), viseral varyasyonlarda artış (renal pelvis üretersendromu) ve diş anormalliklerini içermektedir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLERİ6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Sodyum Klorür Sodyum Asetat TrihidratAsetik Asit (%99)

Enjeksiyonluk Su

15/17

6.2. Geçimsizlikler

Potansiyel geçimsizlikleri önlemek için, KEMİDAT infüzyon konsantresi yalnızca izotonik sodyum klorür çözeltisi veya %5'lik dekstroz çözeltisi ile seyreltilmelidir.

KEMİDAT kalsiyum içeren çözeltilerle karıştırılmamalıdır.

6.3. Raf ömrü

24 ay.

Ürün kullanıma hazır hale getirildikten sonra hemen kullanılmalıdır, hemen kullanılmayacak ürün buzdolabı sıcaklığında (2-8^oC'de) en fazla 24 saat bekletilmelidir.

Mikrobiyolojik açıdan, intravenöz infüzyon çözeltisi anında kullanılmalıdır. Hemen kullanılamadığı durumlarda, kullanımdan önceki saklama koşulu ve zamanı, kullanan kişininsorumluluğundadır. Seyreltme kontrollü ve valide edilmiş aseptik şartlarda gerçekleşmediğisürece, kullanıma kadar geçen süre 2-8^oC'de 24 saatin üzerinde olmamalıdır.

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C'nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

Kullanıma hazır hale getirilen ürünün saklama koşulu için 6.3'e bakınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

KEMİDAT 6 mg/6 ml IV İnfüzyonluk Konsantre Çözelti İçeren Flakon, teflon kaplı gri bromobutil lastik tıpalı, flip-off alüminyum başlıklı renksiz, Tip I çekme cam flakonlar içerisinde1 ve 5 adet olarak ambalajlanmıştır.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

KEMİDAT sadece tek kullanım içindir. Yalnızca partikülsüz, berrak çözeltiler kullanılmalıdır.

KEMİDAT'ın intravenöz kullanma talimatlarına sıkı bir şekilde uyulmalıdır. Kullanılmayan çözelti atılmalıdır.

Farmasötik ürünlerin çevreye bırakılmasından kaçınılmalıdır. İlaçlar, atık suları ve evsel atık ile imha edilmemelidir. Varsa bulunduğunuz yerdeki donanımlı atık toplama sistemlerini kullanınız.

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller 'Tıbbi Ürünlerin Kontrolü Yönetmeliği' ve 'Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği'ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Mustafa Nevzat İlaç Sanayii A.Ş.

İş Kuleleri, Levent Mah., Meltem Sok. No: 10 Kule: 2 Kat: 244. Levent, Beşiktaş, İstanbulTel: 0212 337 38 00

16/17

8. RUHSAT NUMARA SI(LARI)

237/39

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 25.11.2011 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KUB'UN YENİLENME TARİHİ

17/17