Mycept 250 Mg Kapsül Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

MYCEPT 250 mg kapsül

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Bir kapsül 250 mg mikofenolat mofetil içerir.

Yardımcı maddeler:

Yardımcı maddeler için 6.1 'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM Kapsül.

Sert jelatin kapsül

Beyaz veya beyazımsı granüler toz içeren, gövde ve kapağına siyah renkte sırasıyla “Mycept” ve “250” basılı, mavi/turuncu renkte, boyut “1” sert jelatin kapsüller.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1 Terapötik endikasyonlar

MYCEPT;

MYCEPT, allojen böbrek nakli alıcısı hastalarda, akut organ reddinin profilaksisi ve ilk veya refrakter organ reddi tedavisinde endikedir.

MYCEPT, allojen kalp nakli yapılan hastalarda, akut organ reddinin profilaksisinde endikedir. Tedavi edilen popülasyonda MMF, transplantasyondan sonraki ilk yılda sağkalımıiyileştirmiştir.

MYCEPT, allojen karaciğer nakli yapılan hastalarda akut organ reddinin profilaksisinde endikedir.

MYCEPT bir kalsinörin inhibitörü veya kortikosteroidle aynı anda kullanılabilir.

4.2 Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/ uygulama sıklığı ve süresi:

MYCEPT tedavisi transplantasyon konusunda uzman kişiler tarafından başlatılmalı ve takibi yapılmalıdır.

Böbrek transplantasyonunda kullanımı:

Yetişkinler: Oral MYCEPT tedavisine transplantasyonu takiben 72 saat içinde başlanmalıdır. Böbrek transplantasyonu yapılan hastalarda kullanım için günde iki kere 1 g'lık doz (günlükdoz 2 g) önerilir. ¹

Pediyatrik popülasyon (2 ila 18 yaş arası): Mikofenolat mofetilin günlük tavsiye edilen dozu 600 mg/m²'dir ve günde 2 kez verilir (günde maksimum 2 g). MYCEPT kapsül sadece vücutyüzeyi en az 1,25 m² olan hastalara verilebilir. Vücut yüzeyi 1,25 ila 1,5 m² arasında olanhastalara günde 2 kez 750 mg (günde 1,5 g) MYCEPT kapsül verilebilir. Vücut yüzeyi 1,5m²'den fazla olan hastalara günde 2 kez 1 g (günde 2 g) MYCEPT kapsül verilebilir. Bu yaşaralığındaki hastalarda advers etki görülme sıklığı yetişkinlere oranla daha fazla olduğundan,geçici olarak doz azaltılması veya tedavinin kesilmesi gerekebilir, böyle durumlardareaksiyon şiddeti dahil olmak üzere klinik faktörler göz önünde bulundurulmalıdır.

Pediyatrik popülasyon (< 2 yaş): 2 yaşın altındaki çocuklarda güvenlilik ve etkililik ile ilgili bilgiler kısıtlıdır. Bu bilgiler doz önerisinde bulunmak için yeterli olmadığından, bu yaşgrubunda kullanımı önerilmemektedir.

Kalp transplantasyonunda kullanımı:

Yetişkinler: Oral MYCEPT tedavisine transplantasyonu takiben 5 gün içinde başlanmalıdır. Kalp transplantasyonlu hastalarda önerilen doz günde iki kez 1,5 g'dır (günlük doz 3 g).

Pediyatrik popülasyon: Pediyatrik kalp transplantasyonlu hastalar hakkında veri

bulunmamaktadır.

Karaciğer transplantasyonunda kullanımı

:

Yetişkinler: IV MYCEPT karaciğer transplantasyonu takiben ilk 4 gün verilmeli ve tolere edilebildiği andan itibaren oral MYCEPT'e başlanmalıdır. Karaciğer transplantasyonluhastalarda önerilen doz günde iki kez 1,5 g'dır (günlük doz 3 g).

Pediyatrik popülasyon: Pediyatrik karaciğer transplantasyonlu hastalar hakkında veri bulunmamaktadır.

MYCEPT'in başlangıç dozu; böbrek, kalp veya karaciğer transplantasyonundan sonra mümkün olan en kısa sürede verilmelidir.

Red epizodları boyunca tedavi:

MPA (mikofenolik asit) mikofenolat mofetilin aktif metabolitidir. Böbrek transplantasyon reddi MPA farmakokinetiğinde değişikliklere neden olmaz; MYCEPT dozunun azaltılmasınaveya kesilmesine gerek yoktur. MYCEPT'in kalp transplantasyonu reddini takiben dozayarlaması ile ilgili herhangi bir veri yoktur. Karaciğer transplantasyonu reddi süresincefarmakokinetik veriler mevcut değildir.

Diğer

:

Nötropenik hastalar: Nötropeni gelişirse (mutlak nötrofil sayısı <1,3 x 10³/pL) MYCEPT uygulamasına ara verilmeli veya doz azaltılmalıdır (bkz. bölüm 4.4).

Uygulama şekli:

Oral kullanım içindir.

Tıbbi ürünü kullanmadan veya uygulamadan önce alınması gereken önlemler:

Mikofenolat mofetil tavşanlarda ve sıçanlarda teratojenik etkilere yol açtığı için MYCEPT kapsülün içeriğindeki tozun deri veya mukozal membranlarla direkt temas etmemesindenveya tozun inhalasyonundan kaçınmak için MYCEPT kapsüller açılmamalı veyaezilmemelidir. Eğer bu tip bir temas gerçekleşirse, ilgili bölge su ve sabun ile iyiceyıkanmalıdır; gözler sadece su ile iyice yıkanmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Ciddi kronik böbrek işlev yetmezliği olan böbrek transplantasyonu hastalarında (glomerüler fıltrasyon hızı <25 mL/dak/1,73 m²) böbrek transplantasyonundan hemen sonraki dönemindışında veya akut ya da refrakter red tedavisinden sonra, günde iki kere 1 g'dan fazla dozlarınuygulanmasından kaçınılmalıdır (bkz. bölüm 4.4 ve bölüm 5.2). Bu hastalar ayrıca dikkatleizlenmelidir. Operasyondan sonra böbrek greft işlevi geciken hastalarda hiçbir dozayarlamasına gerek yoktur (bkz. bölüm 4.4 ve bölüm 5.2).Ciddi kronik böbrek yetmezliğiolan kalp veya karaciğer transplantasyonu hastaları ile ilgili herhangi bir veri yoktur.

Karaciğer yetmezliği:

Ciddi hepatik parenkim karaciğer hastalığı olan böbrek transplantasyonu hastalarında doz ayarlamasına gerek yoktur (bkz. bölüm 5.2).

Ciddi hepatik parenkim karaciğer hastalığı olan kalp transplantasyonu hastaları için herhangi bir veri yoktur.

Geriyatrik popülasyon

:

Böbrek transplantasyon hastalarında önerilen günde iki kez 1 g'lık doz ve kalp veya karaciğer transplantasyon hastalarında önerilen günde iki kez 1,5 g'lık doz yaşlı hastalar için uygundur(bkz. bölüm 4.4).

4.3 Kontrendikasyonlar

• MYCEPT; mikofenolat mofetil, mikofenolik asit veya bölüm 6.1'de listelenmiş olanyardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olan hastalarauygulanmamalıdır. MYCEPT'e karşı hipersensitivite reaksiyonları gözlenmiştir (bkz.bölüm 4.8).

• MYCEPT, yüksek derecede etkin doğum kontrol yöntemi kullanmayan, çocuk doğurmapotansiyeli olan kadınlara uygulanmamalıdır (bkz. Bölüm 4.6).

• Gebelikte istenilmeyen kullanım ihtimalini ortadan kaldırmak için çocuk doğurmapotansiyeli olan kadınlara MYCEPT tedavisi uygulanmadan önce gebelik testiyapılmalıdır (bkz. Bölüm 4.6).

• Organ reddini önlemek için uygun bir alternatif tedavi olması durumunda MYCEPTgebelik sırasında kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.6).

MYCEPT emziren kadınlara uygulanmamalıdır (bkz. Bölüm 4.6).

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Neoplazmalar:

İlaç kombinasyonları içeren immünsupresif tedavi uygulanan tüm hastalarda olduğu gibi, immünsupresif tedavinin bir parçası olarak MYCEPT alan hastalar, lenfoma ve özelliklederide olmak üzere, diğer malignitelerin gelişimi açısından artmış risk altındadır (bkz. bölüm4.8). Bu risk, herhangi bir spesifik ajanın kullanılmasından çok, immünosupresyonunyoğunluk ve süresi ile ilişkili görünmektedir. ³

Deri kanseri açısından artmış risk altında olan tüm hastalarda olduğu gibi, güneş ışığına ve UV ışınlara maruz kalınması, koruyucu giysiler giyilerek ve koruma faktörü yüksek kremlerkullanılarak sınırlanmalıdır.

Enfeksiyonlar:

Bağışıklık sisteminin aşırı baskılanması da fırsatçı enfeksiyonlar, ölümcül enfeksiyonlar ve sepsis gibi enfeksiyonlara eğilimi arttırabilir. Bu enfeksiyonlara Hepatit B veya Hepatit Creaktivasyonu da içeren, latent viral reaktivasyonları ve poliomavirüslerinin (BK virüse bağlınöropati, JC (John Cunningham) virüs ile ilişkili bazen ölümcül olabilen Progresif MultifokalLökoensefalopati (PML)) neden olduğu enfeksiyonlar dahildir. İmmünosupresan tedavisigören taşıyıcı hastalarda Hepatit B veya Hepatit C reaktivasyonu sonucu Hepatit vakalarıbildirilmiştir. Bu enfeksiyonlar sıklıkla total immünosupresan yükün fazlalığıyla ilişkilidir veciddi veya ölümcül sonuçlar doğurabilir. Hekimler, böbrek fonksiyonu bozulmakta olan venerolojik semptomları olan immünsuprese hastalarda bu durumu ayırıcı tanıda dikkatealmalıdırlar.

MYCEPT'i, diğer immünosupresan ilaçlarla kombinasyon halinde kullanan hastalarda, tekrarlayan enfeksiyonlara bağlı olarak hipogammaglobulinemi görüldüğü raporlanmıştır. BuvakalarınbazılarındaMYCEPTtedavisindenalternatif immünosupresan tedavilere

geçildiğinde serum IgG düzeyleri normale dönmüştür. Tekrarlayan enfeksiyonların görüldüğü MYCEPT kullanan hastalar serum immunoglobulinlerini ölçtürmelidirler. Sürekli, klinikolarak anlamlı hipogammaglobulinemi vakalarında, mikofenolik asidin T- ve B-lenfositleriüzerindeki potent sitotoksik etkileri de göz önünde bulundurularak uygun klinik önlemalınmalıdır.

MYCEPT'i, diğer immünosupresan ilaçlarla kombinasyon halinde kullanan yetişkin ve pediyatrikhastalardabronşektazigörüldüğünedair yayınlanan raporlar olmuştur. Bu

vakaların bazılarındaMYCEPTtedavisindenbaşka bir immünosupresan tedaviye

geçildiğinde solunum semptomlarında iyileşme görülmüştür. Bronşektazi riski hipogammaglobulinemiye veya akciğer düzerinde direkt etkiye bağlı olabilir. Ayrıca, bazılarıölümcül olan interstisyal akciğer hastalığı ve pulmoner fibroza dair izole raporlar da olmuştur(bkz bölüm 4.8). Öksürük ve nefes darlığı gibi tekrarlayan pulmoner semptomları olanhastalarındurumlarınınayrıntılıincelenmesiönerilir.

Kan ve immün sistem:

MYCEPT alan hastalar tedavinin ilk ayı boyunca her hafta, ikinci ve üçüncü aylarda ayda iki kez ve birinci yıl boyunca da her ay tam kan sayımı yaptırmalıdırlar. MYCEPT alan hastalarözellikle nötropeni açısından takip edilmelidirler. Nötropeni gelişimi MYCEPT'e, birliktekullanılan ilaçlara, viral enfeksiyona veya bu nedenlerin kombinasyonuna bağlı olabilir(bkz.bölüm 4.2). Eğer nötropeni gelişirse (mutlak nötrofil sayısı <1,3 x 10³/ gL), MYCEPTkullanımına ara verilmeli veya kesilmelidir (bkz. bölüm 4.2).

MYCEPT'i diğer immünosupresan ajanlarla kombinasyon halinde kullanan hastalarda saf kırmızı hücre aplazisi (PRCA) vakaları raporlanmıştır. Mikofenolat mofetil kaynaklıPRCA'nın mekanizması bilinmemektedir; bir immünosupresyon küründeki diğerimmünosupresanların ve kombinasyonlarının rölatif katkıları da bilinmemektedir. Bazıvakalarda doz azaltılması veya MYCEPT tedavisinin kesilmesi durumunda PRCA'nın geridönüşümlü olduğu gözlemlenmiştir. Bununla birlikte nakil hastalarında azalmışimmünosupresyon grefti riske atabilir.

4

MYCEPT alan hastalara, herhangi bir enfeksiyon belirtisi, beklenmedik çürükler, kanama ya da kemik iliği depresyonuna ilişkin başka belirtiler ortaya çıktığında, bunları derhalbildirmeleri gerektiği açıklanmalıdır.

Hastalara, MYCEPT tedavisi sırasında aşıların daha az etkili olacağı ve canlı zayıflatılmış aşı kullanımından kaçınılması gerektiği söylenmelidir (bkz. bölüm 4.5). İnfluenza aşısı yararlıolabilir; ilacı reçeteleyen hekimler influenza aşısı için ulusal rehberlere başvurmalıdır.

Gastro-intestinal:

MYCEPT, nadir olgularda sindirim sisteminde gastrointestinal kanal ülserasyonları, kanama ve perforasyonu içeren advers olayların sıklığındaki bir artışla ilişkilendirilmiştir. Bu yüzdenaktif sindirim sistemi hastalığı olanlarda dikkatle uygulanmalıdır.

MYCEPT, bir IMPDH (inozin monofostat dehidrogenaz) inhibitörüdür. Bu yüzden ender kalıtsal hipoksantin-guanin fosforibozil-transferaz (HGPRT) eksikliği olan (Lesch-Nyhan veKelley-Seegmiller sendromu gibi) hastalarda kullanılmamalıdır.

Etkileşimler:

Kombinasyon tedavisinde mikofenolik asidin (MPA) enterohepatik resirkülasyonu ile etkileşen immünosupresanlar (örn. siklosporin) içeren rejimlerden bu etkiyi göstermeyendiğerlerine (örn. sirolimus, belatacept) geçilirken ya da bunun tam tersi yapılırken dikkatliolunmalıdır; çünkü bu durum MPA maruziyetinde değişikliklere neden olabilir. MPA'nınenterohepatik döngüsü ile etkileşen diğer sınıflara ait ilaçlar (örn. kolestiramin), MYCEPT'inplazma düzeylerini ve etkililiğini azaltma potansiyeline sahip olmaları nedeniyle dikkatlekullanılmalıdır(bkz.bölüm4.5).

MYCEPT'in azatioprinle aynı anda uygulanması önerilmez, bunun nedeni ikisinin de kemik iliğini baskılama potansiyeli bulunması ve bu tip birlikte uygulamalar üzerinde henüzçalışılmamış olmasıdır.

Mikofenolat mofetilin takrolimus veya sirolimus ile kombinasyonlarındaki yarar/zarar oranı kanıtlanmamıştır.

Özel popülasyonlar

Yaşlı hastalarda, bir takım enfeksiyonlar (sitomegalovirüs doku invazif hastalığı dahil) ile muhtemel gastrointestinal hemoraji ve pulmoner ödem gibi advers etkilerin riski gençbireylere kıyasla daha yüksektir (bkz. Bölüm 4.8).

Teratojenik etkiler:

Mikofenolat güçlü bir insan teratojenidir. Gebelik sırasında MMF maruziyetini takiben spontan düşük (%45-49 oranında) ve konjenital malformasyonlar (%23-27'lik tahmini oran)bildirilmiştir. Bu yüzden, organ reddini önlemek için uygun bir alternatif tedavi olmasıdurumunda MYCEPT gebelik sırasında kontrendikedir. Üreme potansiyeli olan kadın veerkek hastalar, MYCEPT ile tedavi öncesinde, sırasında ve sonrasında riskler hakkındabilgilendirilmeli ve bölüm 4.6'da sunulan önerileri takip etmelidir (örn. doğum korumayöntemleri, gebelik testi). Hekimler, mikofenolat kullanan kadın ve erkeklerin bebeğe yönelikzarar risklerini, etkin doğum kontrolü gerekliliğini ve gebelik ihtimali durumunda acilenhekimleri ile iletişime geçmeleri gerektiğini anladıklarından emin olmalıdır.

5

Doğum kontrolü (bkz. Bölüm 4.6):

MYCEPT'in genotoksik ve teratojenik potansiyelinden ötürü, çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar, doğum kontrol yöntemi olarak abstinens uygulaması dışında, MYCEPT ile tedaviyebaşlamadan önce, tedavi sırasında ve tedavi sonlandırıldıktan sonra altı hafta boyunca eşzamanlı olarak iki güvenilir doğum kontrolü yöntemi kullanmalıdır (bkz. Bölüm 4.5).

Cinsel olarak aktif erkeklerin tedavi sırasında ve tedavinin sonlandırılmasından itibaren en az 90 gün boyunca prezervatif kullanması önerilmektedir. Prezervatif kullanımı hem üremeaçısından yeterli hem de vazektomi geçirmiş erkekler için geçerlidir çünkü sperm transferineeşlik eden riskler aynı zamanda vazektomi geçirmiş erkekler için de geçerlidir. Buna ekolarak MYCEPT ile tedavi edilen erkek hastaların kadın partnerlerinin, MYCEPT tedavisisırasında ve tedavinin son dozundan itibaren toplam 90 gün boyunca yüksek derecede etkindoğum kontrolü

yöntemleri kullanması önerilmektedir.

Eğitim materyalleri:

Hastalarda mikofenolat mofetil ile fötal maruziyeti önlemek ve ek güvenlilik bilgileri sağlamak amacıyla, sağlık mesleği mensuplarına eğitim materyalleri dağıtılacaktır. Eğitimmateryalleri, mikofenolatın teratojenliği hakkında ayrıntılı bilgi vermekte, tedaviyebaşlamadan önce kontrasepiyon yöntemleri hakkında öneriler ve gebelik testi gerekliliğihakkında yönlendirmeler içermektedir. Teratojenik risk ve gebelik önleme yöntemlerihakkındaki hasta bilgilendirme broşürünün tamamı hekim tarafından, çocuk doğurmapotansiyeli olan kadınlara ve uygun olduğunde erkek hastalara da sağlanmalıdır.

Ek Önlemler;

Hastalar, mikofenolat ile tedavi sırasında veya tedavinin sonlandırılmasından itibaren en az 6 hafta boyunca kan bağışında bulunmamalıdır. Erkekler, mikofenolat ile tedavi sırasında veyatedavinin sonlandırılmasından itibaren en az 6 hafta boyunca sperm bağışındabulunmamalıdır.

Yardımcı maddeler:

Uyarı gerektiren yardımcı madde bulunmamaktadır.

4.5 Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Asiklovir:

Mikofenolat mofetil asiklovir ile birlikte uygulandığında, MPAG (MPA'nın fenolik glukronidi) ve asiklovir plazma konsantrasyonlarının, her iki ilacın ayrı uygulanması ilegörülenden daha yüksek olduğu saptanmıştır. MPAG farmakokinetiğindeki değişiklikler(MPAG'de %8 artış) minimaldir ve klinik olarak önemli kabul edilmemektedir. Böbrekyetmezliğinde, hem MPAG ve hem de asiklovir plazma konsantrasyonları arttığından,mikofenolat mofetilin ve asiklovirin veya öncül ilaçlarının (örn. valasiklovir) tübülersekresyon için birbiri ile yarışması ve her iki ilacın konsantrasyonlarının daha da artmapotansiyeli vardır.

Antiasitler ve Proton Pompası İnhibitörleri (PPI):

Magnezyum ve alüminyum hidroksit gibi antiasitler ve lansoprazol ve pantoprazolün de içinde bulunduğu proton pompası inhibitörleri MYCEPT ile beraber kullanıldığındamikofenolik asit maruziyetinde azalma olduğu tespit edilmiştir. PPI kullanan MYCEPThastaları ile PPI kullanmayan MYCEPT hastaları karşılaştırıldığında nakil reddi oranındaveya greft kaybı oranınında belirgin değişiklikler gözlenmemiştir. Bu veri, bu bulgunun tüm

6

antiasitler için ekstrapolasyonunu destekler çünkü MYCEPT'in magnezyum ve alüminyum ile beraber kullanımındaki maruz kalım azalması, MYCEPT'in PPI'leri ile beraberkullanımındakine göre oldukça azdır.

Kolestiramin:

4 gün, günde üç kez 4 g kolestiramin uygulanmış olan normal, sağlıklı gönüllülere 1,5 g mikofenolat mofetilin tek doz uygulanmasından sonra, MPA'nın EAA'sında %40 azalmasaptanmıştır. Birlikte kullanım sırasında veya enterohepatik sirkülasyon ile etkileşen ilaçlaralınırken dikkatli olunmalıdır (bkz. bölüm 4.4).

Enterohepatik dolaşıma etki eden ilaçlar:

MYCEPT'in etkililiğini azaltma potansiyellerinden ötürü, enterohepatik dolaşıma etki eden ilaçlar ile beraber kullanılırken dikkatli olunmalıdır.

Siklosporin A:

Mikofenolat mofetil, siklosporin A (CsA) farmakokinetiğini etkilememiştir. Ancak MYCEPT ve CsA'nın birlikte kullanımı kesilirse, MPA EAA'sında %30 oranında artış beklenmelidir.CsA, MPA'nın enterohepatik geri dönüşümü ile etkileşerek, MYCEPT ve CsA ile tedaviuygulanan renal transplantasyon hastalarında MPA'ya maruziyetlerde sirolimus ya dabelatacept ve benzer dozlarda MYCEPT alan hastalara kıyasla %30-50 azalmaya neden olur(bkz. bölüm 4.4). Bunun aksine, hastalarda CsA'dan MPA'nın enterohepatik döngüsü ileetkileşmeyen immünosupresanlardan birine geçildiğinde MPA'ya maruziyette değişikliklerinolması beklenmelidir.

Telmisartan:

Telmisartan ile MYCEPT'in eşzamanlı olarak uygulanması, MPA konsantrasyonlarında yaklaşık %30 azalmaya neden olmuştur. Telmisartan, PPAR gamma (peroksizomproliferatörü ile aktive olan reseptör gamma) ekspresyonunu artırarak ve bunun sonucundaUGT1A9 ekspresyonunda ve aktivitesinde meydana gelen artış ile, MPA'nın eliminasyonunudeğiştirir. Eşzamanlı olarak telmisartan uygulaması yapılan ve yapılmayan MYCEPThastaları arasında transplant reddi oranları, greft kaybı oranları ya da advers olay profilleriaçısından karşılaştırma yapıldığında, farmakokinetik ilaç-ilaç etkileşiminin herhangi bir kliniksonucu görülmemiştir.

Gansiklovir:

Oral mikofenolat mofetilin ve İ.V. gansiklovirin tavsiye edilen dozlarının tek doz uygulanması ile yapılan çalışmanın sonuçlarına ve mikofenolat mofetil (MMF) (bkz. bölüm5.2 ve bölüm 4.4) ile gansiklovirin farmakokinetiği üzerine renal bozukluğun bilinenetkilerine dayanarak; renal tübüler sekresyon mekanizması için yarışan bu iki ajanın birliktekullanılmasının MPAG ve gansiklovir konsantrasyonlarının artmasına sebep olacağı görüşünevarılmıştır. MPA farmakokinetiğinin önemli ölçüde değişmesi beklenmez ve MMF dozayarlamasına gerek yoktur. MMF ve gansiklovirin veya öncül ilaçlarının (örn. valgansiklovir)birlikte kullanıldığı böbrek yetmezliği olan hastalarda gansiklovir için doz önerilerigözlemlenmeli ve hastalar dikkatlice izlenmelidir.

Oral kontraseptifler:

Oral kontraseptiflerin farmakokinetiği ve farmakodinamiği, MYCEPT uygulamasından etkilenmemiştir (bkz. Bölüm 5.2).

Rifampisin:

7

Aynı zamanda siklosporin almayan hastalarda, MYCEPT ve rifampisinin birlikte alımı ile MPA maruziyetinde (EAA0-12)

%%

70 arasında bir azalma gözlenmiştir. Bu nedenleilaçlar birlikte kullanılırken, MPA maruziyet seviyelerinin izlenmesi ve klinik etkililiksağlanması amacıyla MYCEPT dozlarının ayarlanması önerilmektedir.

Sevelamer:

Sevelamer ve MYCEPT'in erişkinlerde ve pediyatrik hastalarda birlikte alımı, herhangi bir klinik sonuç görülmeksizin (örn. greft reddi) MPA Cmaks ve EAA0-12 'sını sırasıyla % 30 ve%25 azaltmıştır. Ancak MPA absorbsiyonu etkisini minimize etmek için, MYCEPT'insevelamer alımından 1 saat önce veya 3 saat sonra verilmesi tavsiye edilmektedir.MYCEPT'in sevelamer dışındaki fosfat bağlayıcıları ile kullanımına ait veribulunmamaktadır.

Trimetoprim/sülfametoksazol:

MPA'nın biyoyararlanımı üzerinde bir etki gözlenmemiştir

Norfloksasin ve metronidazol: MYCEPT sağlıklı gönüllülerde ayrı ayrı norfloksasin veya metronidazol ile uygulandığında, önemli bir etkileşim gözlenmemiştir. Buna karşılık,norfloksasin veya metronidazol kombinasyonu, tek doz MYCEPT sonrasında MPAmaruziyetini % 30 oranında azaltmıştır.

Siprofloksasin ve amoksisilin/klavulanik asit:

Oral siprofloksasin veya amoksisilin/klavulanik asit başlanmasından hemen sonraki günlerde böbrek nakli hastalarında ön-doz MPA konsantrasyonlarında % 50 oranında düşüşbildirilmiştir. Bu etkiler, antibiyotik kullanımına devam edilmesi ile azalmış, antibiyotikkullanımının bırakılmasından sonra birkaç gün içinde kesilmiştir. Ön-doz seviyesindekideğişiklikler tüm MPA maruziyetindeki değişiklikleri tam olarak temsil edemeyecektir. Bunedenle, greft disfonksiyonuna ait klinik kanıt olmaması durumunda MYCEPT dozundadeğişiklik yapılmasına gerek yoktur. Ancak kombinasyon tedavisi boyunca ve antibiyotiktedavisinin hemen sonrasında yakın klinik izleme yapılmalıdır.

Takrolimus:

MYCEPT ve takrolimus kullanmaya başlayan karaciğer transplantasyonu hastalarında, takrolimusun beraber kullanımının MPA'nın EAA veya Cmaks'ına etkisi olmamıştır. Budurumun tersine, takrolimus alan karaciğer transplantasyonu hastalarına çoklu MYCEPTdozları (günde iki defa 1,5g) uygulandığında, takrolimus EAA'sında yaklaşık % 20 yükselmeolmuştur. Ancak, böbrek transplantasyonu hastalarında takrolimus konsantrasyonlarıMYCEPT'ten etkilenmemiştir (bkz. Bölüm 4.4).

Diğer etkileşmeler:

Maymunlarda, probenesidin mikofenolat mofetil ile birlikte kullanımı MPAG'nın plazma EAA'ını 3 kat arttırmıştır. Böbrekten tübüler sekresyonla atıldığı bilinen diğer ilaçlar MPAGile yarışabilir ve MPAG'nin veya tübüler sekresyonla atılan diğer ilacın plazmakonsantrasyonlarını arttırabilir.

Canlı aşılar:Yetersiz bağışıklık yanıtı olan hastalara canlı aşılar verilmemelidir. Diğer aşılara antikor yanıtı da azalmış olabilir (bkz. bölüm 4.4).

8

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Özel popülasyonlara ilişkin hiçbir etkileşim çalışması yürütülmemiştir.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyona ilişkin hiçbir etkileşim çalışması yürütülmemiştir.

4.6 Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/ Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

MYCEPT, yüksek derecede etkin doğum koruma yöntemi kullanmayan, çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlara kontrendikedir.

MYCEPT'in genotoksik ve teratojenik potansiyelinden ötürü, çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar, doğum kontrol yöntemi olarak abstinens uygulaması dışında, MYCEPT ile tedaviyebaşlamadan önce, tedavi sırasında ve tedavi sonlandırıldıktan sonra altı hafta boyunca eşzamanlı olarak iki güvenilir doğum kontrolü yöntemi kullanmalıdır (bkz. Bölüm 4.5).

Cinsel olarak aktif erkeklerin tedavi sırasında ve tedavinin sonlandırılmasından itibaren en az 90 gün boyunca prezervatif kullanması önerilmektedir. Prezervatif kullanımı hem üremeaçısından yeterli hem de vazektomi geçirmiş erkekler için de geçerlidir çünkü spermtransferine eşlik eden riskler aynı zamanda vazektomi geçirmiş erkekler için de geçerlidir.Buna ek olarak MYCEPT ile tedavi edilen erkek hastaların kadın partnerlerinin, MYCEPTtedavisi sırasında ve tedavinin son dozundan itibaren toplam 90 gün boyunca yüksek derecedeetkin doğum kontrolü yöntemleri kullanması önerilmektedir.

Gebelik dönemi

MYCEPT, organ reddini önlemek için uygun bir alternatif tedavi olmaması durumunda gebelik sırasında kontrendikedir. Gebelikte istenmeyen kullanım ihtimalini ortadan kaldırmakiçin negatif gebelik testi sonucu elde edilmeden tedaviye başlanmamalıdır.

Üreme potansiyeli olan kadın ve erkek hastalar tedavinin başında gebelik kaybı ve konjenital malformasyonlar gibi risklerde artış konusunda bilgilendirilmeli ve kendilerine gebelikönleme ve planlama hakkında danışmanlık hizmeti sağlanmalıdır.

MYCEPT tedavisine başlamadan önce çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar, embriyonun mikofenolata istenmeyen maruziyetini önlemek için gebelik testi yapmalıdır. En az 25mlU/mL'lik hassasiyete sahip iki serum veya idrar bazlı gebelik testi önerilmektedir; ikincitest ilkinden 8-10 gün sonra ve mikofenolat mofetil uygulamaya başlamadan hemen önceyapılmalıdır. Gebelik testleri klinik olarak gerekli oldukça tekrarlanmalıdır (örn., doğumkontrolünde bir atlama olduğunun bildirilmesi durumunda). Tüm gebelik testlerinin sonuçlarıhasta ile incelenmelidir. Gebelik gerçekleşmesi durumunda hastaların hekimleri ile hemeniletişime geçmesi yönünde talimat verilmelidir.

Mikofenolat güçlü bir insan teratojenidir; gebelik sırasında maruziyet durumunda spontan düşükler ve konjenital malformasyonlar gibi risklerde artışa sebep olur;

9

• Solid organ nakli hastalarında, gebelikte mikofenolat mofetile maruz kalmadurumunda gözlenen spontan düşük oranı % 45 ila

%

49 olarak bildirilmişken bu oranmikofenolat mofetil haricinde immünosupresanlar ile tedavi edilen hastalarda % 12 ila% 33 arasındadır.

• Literatür raporlarına dayanarak gebelik sırasında mikofenolat mofetile maruz kalankadınlarda canlı doğumların % 23'ü ila % 27'sinde malformasyonlar gözlenmiştir (buoran genel popülasyondaki canlı doğumlarda % 2 ila %3 ve mikofenolat mofetilharicinde immünosupresanlar ile tedavi edilen solid organ nakli hastalarındaki canlıdoğumlarda yaklaşık % 4 ila % 5'tir).

Gebelik sırasında diğer immünosupresanlar ile birlikte MYCEPT'e maruz kalan hastaların çocuklarında pazarlama sonrasında multipl malformasyon bildirimleri dahil olmak üzerekonjenital malformasyonlar gözlenmiştir. Aşağıda verilen malformasyonlar en sıkbildirilenlerdir:

• Kulakta anormallikler (örn. anormal oluşum veya eksik dış/orta kulak), dış kulak yoluatrezisi

• Atriyal ve ventriküler septal defekt gibi konjenital kalp hastalıkları

• Yarık dudak, yarık damak, göz çukurunda mikrognati ve hipertelorizm gibi yüzmalformasyonları

• Gözde anormallikler (örn. kolobom)

• Parmaklarda malformasyonlar (örn. polidaktili, sindaktili)

• Trake-Özofagus malformasyonları (örn. özofagus atrezisi)

• Ayrık omurga gibi sinir sistemi malformasyonları

• Renal anormallikler

Buna ek olarak aşağıdaki malformasyonlara dair izole raporlar bildirilmiştir:

• Mikroftalmi

• Konjenital koroid pleksus kisti

• Septum pellucidum agenezisi

• Koku siniri agenezisi

Laktasyon dönemi

Mikofenolat mofetil'in emziren sıçanlarda süte geçtiği gösterilmiştir, insan sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir.

Emzirilen bebeklerdeki mikofenolat mofetil'e karşı oluşabilecek potansiyel advers etki riski nedeniyle MYCEPT emziren annelerde kontrendikedir.

Üreme yeteneği/ Fertilite

Hayvanlarda yapılan çalışmalarda üreme toksisitesi bildirilmiştir (bkz. Bölüm 5.3). Üreme yeteneği üzerine etkileri için bakınız bölüm 5.3.

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkisi üzerine herhangi bir çalışma yapılmamıştır. İlacın farmakodinamik profili ve raporlanan advers olaylar göz önünde bulundurulduğunda araç vemakine kullanımı üzerinde etki ihtimali düşüktür.

10

4.8 İstenmeyen etkilerAşağıdaki yan etkiler klinik çalışmalardan elde edilen verilere dayanmaktadır:

MYCEPT'in böbrek, kalp ve karaciğer transplantasyonunda organ reddinin önlenmesinde siklosporin ve kortikosteroidler ile kombine olarak kullanımıyla ilişkili temel yan etkilerdiyare, lökopeni, sepsis ve kusmayı içerir; bazı enfeksiyon tiplerinin görülme sıklığında artmagözlenmiştir (bkz. bölüm 4.4).

Maligniteler:

İlaç kombinasyonları içeren immünsupresif tedavi uygulanan tüm hastalarda olduğu gibi, immün supresif tedavinin bir parçası olarak MYCEPT alan hastalar, lenfoma ve özelliklederide olmak üzere, diğer malignitelerin gelişimi açısından artmış risk altındadır (bkz. bölüm4.4.).

Kontrollü klinik çalışmalarda en az bir yıl boyunca takip edilen ve diğer immün süpresanlarla birlikte MYCEPT (günlük 2 g veya 3 g) alan böbrek (2 g kullanım ile ilgili veriler), kalp vekaraciğer transplantasyonu hastalarının,

%

0,6'sında lenfoproliferatif hastalık veya lenfomagelişmiştir.

Hastaların % 3.6'sında melanom harici deri karsinomu, ve % 1.1'inde değişik tipte maligniteler ortaya çıkmıştır. Böbrek ve kalp transplantasyonu hastalarında üç yıllık güvenlikverileri malignite sıklığında 1 yıllık verilere oranla beklenmedik bir değişiklikgöstermemiştir. Karaciğer transplantasyonu hastaları bir ile üç yıl boyunca takip edilmiştir.

Fırsatçı enfeksiyonlar:

Bütün transplantasyon hastaları artmış fırsatçı enfeksiyon riski altındadır ve risk toplam immün süpresif yüke göre artar (bkz. bölüm 4.4.). En az bir yıl boyunca takip edilen, diğerimmün süpresanlarla birlikte MYCEPT (günlük 2 g veya 3 g) alan böbrek (2 g verileri), kalpve karaciğer transplantasyonu hastalarında en sık görülen fırsatçı enfeksiyonlar mukokütanözkandida, CMV viremi/sendromu ve Herpes simpleks'tir. CMV viremi/sendromlu hastalarınoranı %13,5'tir (çok yaygın).

Pediyatrik popülasyon:

2 ila 18 yaş arası, oral yoldan günde 2 kez 600 mg/m2 mikofenolat mofetil verilen 92 pediyatrik hastayı kapsayan klinik çalışmadaki advers reaksiyonların tipi ve görülme sıklığıgenellikle günde 2 kez 1 g CELLCEPT verilen yetişkinleri kapsayan çalışmada görülenlerebenzemektedir. Ancak diyare, sepsis, lökopeni, anemi ve enfeksiyonu içeren, tedaviye bağlıadvers etkilerin özellikle 6 yaş altındaki pediyatrik hastalardaki görülme sıklığı yetişkinleregöre daha fazladır.

Yaşlı hastalar:

Yaşlı hastalarda (> 65 yaş) genellikle bağışıklık durumunun baskılanmasına bağlı olarak advers reaksiyon riski daha fazladır. MYCEPT'i bağışıklık durumunu baskılayıcı kombinetedavinin bir parçası olarak kullanan yaşlı hastalarda genç yaştakilere oranla bazıenfeksiyonların (sitomegalovirüs dokulara yayılan hastalık dahil), gastrointestinal kanama vepulmoner ödem görülme riski daha yüksektir.

Diğer advers reaksiyonlar:

Böbrek, kalp ve karaciğer transplantasyonlu MYCEPT kullanan hastalar ile yapılan klinik çalışmalarda (günde 2 g kullanımda), hastaların >1/10 ve >1/100 ile <1/10'unda MYCEPT'ebağlı olası veya muhtemel advers reaksiyonlaraşağıda gösterilmiştir.

11

Çok yaygın (> 1/10); yaygın (> 1/100 ile < 1/10); yaygın olmayan (> 1/1.000 ile < 1/100); seyrek (> 1/10.000 ile < 1/1.000); çok seyrek (< 1/10.000); bilinmiyor (eldeki verilerdenhareketle tahmin edilemiyor

Klinik Deneylerde Siklosporin ve Kortikosteroidlerle Birlikte Kullanıldığında MYCEPT ile Tedavi Edilen Böbrek, Kalp ve Karaciğer Transplantasyonlu Hastalarda MYCEPTKullanımına Bağlı veya Bağlı Olma İhtimali Olan Rapor Edilmiş Advers Olaylar

Sistem Organ Sınıfı		Advers reaksiyonları
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar	Çok yaygın	Sepsis, gastrointestinal kandidiyazis, idrar yolu enfeksiyonları, herpes simpleks, herpes zoster
	Yaygın	Zatürre, grip, solunum yolu enfeksiyonu, solunum yolu moniliyazis, gastrointestinalenfeksiyon, kandidiyazis, gastroenterit, enfeksiyon,bronşit, farenjit, sinüzit, cilt mantar enfeksiyonu, cilttekandida, vajinal kandidiyazis, rinit
(Kist ve polipler de dahil olmaküzere) iyi huylu,kötü huylu vebelirlenmemişneoplazmalar	Çok yaygın	-
	Yaygın	Cilt kanseri, cilt benign neoplazması
Kan ve lenf Sistemi hastalıkları	Çok yaygın	Lökopeni, trombositopeni, anemi
	Yaygın	Pansitopeni, lökositoz
Metabolizma ve beslenme hastalıkları	Çok yaygın	-
	Yaygın	Asidoz, hiperkalemi, hipokalemi, hiperglisemi, hipomagnezemi, hipokalsemi, hiperkolesterolemi,hiperlipidemi, hipofosfatemi, hiperürisemi, gut, anoreksi
Psikiyatrik hastalıklar	Çok yaygın	-
	Yaygın	Ajitasyon, konfüzyon durumu, depresyon, anksiyete, anormal düşünme, uykusuzluk
Sinir sistemi hastalıkları	Çok yaygın	-
	Yaygın	Konvülsiyon, hipertoni, titreme, somnolans, miyastenik sendrom, baş dönmesi, baş ağrısı, parestezi, disguzi
Kardiyak hastalıklar	Çok yaygın	-
	Yaygın	Taşikardi
Vasküler hastalıklar	Çok yaygın	-

12

	Yaygın	Hipotansiyon, hipertansiyon, vazodilatasyon
Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar	Çok yaygın	-
	Yaygın	Plevral efüzyon, dispne, öksürük
Gastroin- testinal hastalıklar	Çok yaygın	Kusma, abdominal ağrı, diyare, bulantı
	Yaygın	Gastrointestinal kanama, peritonit, ileus, kolit, gastrik ülser, duodenal ülser, gastrit, özofajit, stomatit, konstipasyon,hazımsızlık, şişkinlik, geğirme
Hepatobiliyer hastalıklar	Çok yaygın	-
	Yaygın	Hepatit, sarılık, hiperbilirubinemi
Deri ve deri altı doku hastalıkları	Çok yaygın
	Yaygın	Deri hipertrofisi, kaşıntı, akne, alopesi
Kas iskelet sistemi, bağdoku vekemikhastalıkları	Çok yaygın
	Yaygın	Artralji
Böbrek ve idrar yolu hastalıkları	Çok yaygın	-
	Yaygın	Böbrek yetmezliği
Genel bozukluklar ve uygulamabölgesineilişkin etkiler	Çok Yaygın	-
	Yaygın	Ödem, ateş, titreme, ağrı, rahatsızlık, asteni
Araştırmalar	Çok Yaygın	-
	Yaygın	Karaciğer enzimlerinde yükselme, kanda kreatinin yükselmesi, kanda laktat dehidrojenaz yükselmesi, kanda üre yükselmesi,kanda alkali fosfataz yükselmesi, kilo kaybı

Not: 501 (günlük 2 g CELLCEPT), 289 (günlük 3 g CELLCEPT) ve 277 (günlük 2 g IV/3 g oral CELLCEPT) hasta sırasıyla böbrek, kalp ve karaciğer transplantasyonu sonrası reddinönlenmesi amacı ile Faz III çalışmalarda tedavi edilmiştir.

Aşağıdaki istenmeyen etkiler pazarlama sonrası deneyimlerinden elde edilen advers bildirimleri kapsamaktadır:

MYCEPT ile pazarlama sonrasında bildirilen advers reaksiyonlar, kontrollü böbrek, kalp ve karaciğer transplantasyonu çalışmalarında görülenlere benzerdir. Bunlara ek olarak pazarlama

13

sonrası bildirilen advers etkiler, parantez içinde görülme sıklıkları ile birlikte aşağıda belirtilmiştir:

Gastrointestinal bozukluklar:

Diş eti hiperplazisi (> 1/100 ile < 1/10), sitomegalovirüs kolitini de içeren kolit (> 1/100 ile < 1/10), pankreatit, (> 1/100 ile < 1/10) ve intestinal villus atrofisi.

Enfeksiyonlar:

Menenjit ve endokardit, tüberküloz ve atipik mikrobakteriyal enfeksiyon gibi ciddi hayatı tehdit edici enfeksiyonlar. MYCEPT dahil, immünosupresan tedavisi gören hastalarda BKvirüs ile ilişkili nefropati, ayrıca JC virüs ile ilişkili progresif multifokal lökoensefalopati(PML) vakaları bildirilmiştir. Agranülositoz (> 1/1000 ile < 1/100) ve nötropeni bildirilmiştir,bu yüzden MYCEPT kullanan hastaların devamlı izlenmesi tavsiye edilmektedir (Bkz. bölüm4.4). MYCEPT kullanan hastalarda, bazen ölümcül olabilen aplastik anemi ve kemik iliğidepresyonu da bildirilmiştir.

Kan ve lenfatik sistem bozuklukları:

MYCEPT ile tedavi edilen hastalarda saf kırmızı hücre aplazisi (PRCA) bildirilimiştir (Bkz. Bölüm 4.4)

MYCEPT ile tedavi edilen hastalarda, kazanılmış Pe-Huet anomalisi dahil, izole anormal nötrofil morfolojisi vakaları görülmüştür. Bu değişiklikler bozulmuş nötrofil fonksiyonu ileilişkili değildir. Bu değişiklikler hematolojik araştırmalarda nötrofillerin olgunlukdurumlarında 'sola kayma' gösterebilir, bu da MYCEPT kullanan hastalar gibi bağışıklıksistemini basklıyıcı tedavi gören hastalarda enfeksiyon belirtisi olarak yanlış bulgulara nedenolabilir.

Aşırı duyarlılık

:

Anjiyonörotik ödem ve anaflaktik reaksiyon dahiş olmak üzere aşırı duyarlılık reaksiyonları bildirilmiştir.

Gebelik, post-partum ve peri-natal durumlar:

Özellikle ilk trimestırda, mikofenolat mofetile maruz kalan hastalarda spontan düşük vakaları bildirilmiştir, bkz. Bölüm 4.6.

Konjenital bozukluklar

:

Diğer immünosupresanlar ile birlikte MYCEPT'e maruz kalan hastaların çocuklarında pazarlama sonrasında konjenital malformasyonlar gözlenmiştir, bkz. Bölüm 4.6.

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar:

MYCEPT ile birlikte diğer immünosupresan ilaçlarla tedavi edilen hastalarda, bazen ölümcül olabilen interstisyel akciğer hastalığı ve pulmoner fibroz vakaları bildirilmiştir. Ayrıcaçocuklarda ve yetişkinlerde bronşektazi vakaları bildirilmiştir (sıklığı bilinmemektedir).

Bağışıklık sistemi hastalıkları:

MYCEPT ile birlikte diğer immünosupresan ilaçlarla tedavi edilen hastalarda hipogammaglobulinemi bildirilmiştir (sıklığı bilinmemektedir).

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine

14

olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta: [email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks:0 312 218 35 99).

4.9 Doz aşımı ve tedavisi

Mikofenolat mofetilin doz aşımı raporları, klinik çalışmalardan ve pazarlama sonrası deneyim süresince alınmıştır. Bu vakaların çoğunda, herhangi bir advers olay bildirilmemiştir. Adversolayların bildirildiği doz aşımı durumlarında ise olaylar ilacın bilinen güvenilirlik profili ileuyumlu olmuştur.

Mikofenolat mofetil doz aşımının, bağışıklık sisteminin aşırı baskılanması ve enfeksiyon ve kemik iliği baskılanma eğiliminin artması ile sonuçlanması beklenmektedir (bkz. bölüm 4.4).Eğer nötropeni gelişirse, MYCEPT kullanımı kesilmeli veya doz azaltılmalıdır (bkz. bölüm4.4).

MPA ve MPAG'nin klinik olarak anlamlı miktarlarının hemodiyaliz ile uzaklaştırılması beklenmezKolestiramin gibi safra asidi sekestranları, ilacın atılımını artırarak MPA'yıuzaklaştırabilir (bkz. bölüm 5.2).

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Selektif immünosüpresif ilaçlar.

ATC kodu: L04AA06

Etki mekanizması

Mikofenolat mofetil (MMF), mikofenolik asidin (MPA) 2-morfolinoetil esteridir. MPA, inozin monofosfat dehidrogenazın (IMPDH) güçlü, selektif, kompetetif olmayan ve geridönüşlü bir inhibitörüdür ve böylelikle guanozin nükleotid sentezinin

de novodenovo5.2 Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Emilim:

Oral ve intravenöz uygulamanın ardından, mikofenolat mofetil hızlı ve yaygın biçimde emilir ve aktif metabolit olan MPA'ya presistemik metabolizasyonu tamamlanır. Böbrektransplantasyonundan sonraki akut reddin önlenmesi, MYCEPT'in immunosupresan etkisininMPA konsantrasyonu ile ilişkili olduğunu göstermektedir. MPA EAA'sı esas alındığında, oralmikofenolat mofetilin ortalama biyoyararlanımı, i.v. mikofenolat mofetile göre %94'tür.Mikofenolat mofetil böbrek transplantasyonu hastalarında günde iki defa 1,5 g dozdauygulandığında, besinlerin mikofenolat mofetilin emilimi (MPA EAA) üzerinde bir etkisiolmamıştır. Ancak besinlerin varlığında MPA C maks'ında %40 oranında düşüş yaşanmıştır.Mikofenolat mofetil oral uygulamadan sonra sistematik olarak ölçülebilir değildir.

Dağılım:

Plazma MPA konsantrasyonlarındaki ikincil artışlar, enterohepatik resirkülasyonla (ikinci dolaşım) uyumlu biçimde, genellikle doz uygulamasından yaklaşık 6-12 saat sonra görülür.

15

MPA'nın EAA'sındaki yaklaşık %40'lık azalma, enterohepatik resirkülasyonun kesintiye uğramasıyla uyumlu biçimde, kolestiraminin (günde üç kez 4 g) birlikte uygulanmasıylabağlantılıdır.

Klinik olarak anlamlı konsantrasyonlarda, MPA plazma albüminine %97 oranında bağlanır.

Biyotransformasyon:

MPA, inaktif fenolik glukuronid MPA'yı (MPAG) oluşturacak biçimde, öncelikle glukuronil transferaz (UGT1A9 izoformu) ile konjuge olur.

In vivo

koşullarda, MPAG enterohepatikresirkülasyon yoluyla serbest MPA'ya dönüşür. Minör bir açilglukuronid de (AcMPAG)oluşur. AcMPAG farmakolojik olarak aktiftir ve MMF'nin yan etkilerinden bazılarından(diyare, lökopeni) sorumlu olduğundan kuşkulanılmaktadır.

Eliminasyon:

İhmal edilebilir miktarda ilaç (dozun <%1'i), idrarla MPA olarak atılır. Radyoaktif olarak işaretlenmiş mikofenolat mofetilin oral yolla uygulanması, uygulanan dozun idrarla %93 vefeçesle %6'lık oranlarda tamamen atılması ile sonuçlanır. Bu dozun çoğu (yaklaşık %87'si)idrarla MPAG olarak atılır.

Klinikte karşılaşılan konsantrasyonlarda MPA ve MPAG hemodiyaliz ile uzaklaştırılmaz; ancak yüksek MPAG konsantrasyonlarında (>100

g

g/mL), küçük miktarlarda MPAGuzaklaştırılır. Safra asidi sekestranları (örn. Kolestiramin), ilacın enterohepatik dolaşımıylaetkileşerek MPA'nın EAA'sını azaltır (bkz. bölüm 4.9).

MPA'nın dispozisyonu bazı taşıyıcılara bağımlıdır. Organik anyon taşıyıcı polipeptitler (OATP'ler) ve çoklu ilaç direnci ile ilişkili protein 2 (MRP2) MPA'nın dispozisyonunda roloynamaktadır; OATP izoformları, MRP2 ve meme kanseri direnç proteini (BCRP),glukuronidlerin biliyer atılımı ile ilişkili taşıyıcılardır. Çoklu ilaç direnci proteini 1 de(MDR1) MPA'yı taşıma yetisine sahiptir; ancak katkısı emilim prosesi ile sınırlıgörünmektedir. MPA ve metabolitleri, böbrekte renal organik anyon taşıyıcıları ile güçlüdüzeydeetkileşir.

Transplantasyondan hemen sonraki (<40 gün) böbrek, kalp ve karaciğer transplantasyonu hastalarında, geç nakil dönemiyle (nakilden 3-6 ay sonra) karşılaştırıldığında, MPA'nınEAA'sı yaklaşık %30, C maks 'ı (maksimum konsantrasyon) ise yaklaşık %40 daha düşüktür.

Doğrusallık/ doğrusal olmayan durum:

Böbrek transplantasyonu yapılan hastalarda, günde iki kez 1,5 g dozunda uygulanan mikofenolat mofetilin emilim miktarı (MPA EAA) üzerine, besinlerin hiçbir etkisiolmamıştır. Ancak besin varlığında, MPA'nın Cmaks 'ı %40 kadar azalmıştır.

Biyoeşdeğerlik

MYCEPT oral dozaj formlarının biyoeşdeğerliği değerlendirilmiştir. İki 500 mg'lık film kaplı tabletin, dört 250 mg kapsüle biyoeşdeğer olduğu gösterilmiştir. Aynı şekilde, MYCEPT oralsüspansiyon için hazırlanmış tozun 1 g/5 mL'sinin de, dört 250 mg kapsüle biyoeşdeğerolduğu gösterilmiştir.

16

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği

:

Bir tek-doz çalışmasında (her grupta 6 denek), ağır böbrek işlev bozukluğu olan (glomerüler filtrasyon hızı <25 mL/dak/1,73 m²) olgularda, oral dozdan sonraki ortalama plazma MPAEAA'ları, normal sağlıklı olgularda veya böbrek işlev bozukluğu daha az derecede olanlardagözlenenden %28-75 daha fazla olmuştur. Ancak ağır böbrek bozukluğu olan olgularda tekdoz ortalama MPAG EAA'sı, böbrek işlev bozukluğu hafif derecede olan olgulardan venormal sağlıklı bireylerden 3-6 kat daha fazla olmuştur. Bu, MPAG'nin bilinen renaleliminasyonuyla uyumludur. Ağır kronik böbrek işlev bozukluğu olan hastalarda, mikofenolatmofetilin çoklu dozlaması henüz çalışılmamıştır. Ağır kronik böbrek işlev bozukluğu olankalp ve karaciğer transplantasyonu hastalarında çalışma yapılmamıştır.

Transplantasyondan sonra böbrek greft işlevi geciken hastalar:

Transplantasyondan sonra böbrek greft işlevi geciken hastalarda ortalama MPA EAA0-12 'ı, böbrek greft işlevi gecikmemiş transplantasyon sonrası hastalardaki ile benzer düzeydedir,ortalama plazma MPAG EAA0-12 ise 2-3 kat daha yüksektir. Gecikmiş böbrek greftfonksiyonu olan hastalarda, MPA'nın plazma serbest fraksiyonu ve konsantrasyonunda geçicibir artış olabilir. MYCEPT dozunun ayarlanmasına gerek olmadığı gözükmektedir.

Karaciğer yetmezliği:

Alkolik sirozu olan gönüllülerde, genel olarak MPA ve MPAG farmakokinetikleri parenkimal karaciğer hastalığından göreceli olarak etkilenmemiştir. Karaciğer hastalığının bu süreçlereetkileri, büyük olasılıkla özel bir hastalığa bağlıdır. Ağırlıklı olarak biliyer hasarın olduğukaraciğer hastalığı (primer biliyer siroz gibi), farklı bir etki gösterebilir.

Pediyatrik hastalar:

Günde iki kez oral yoldan, 600 mg/m2 (maksimum günde 2 kez 1 g'a kadar) mikofenolat mofetil verilen 49 pediyatrik böbrek transplantasyon hastasında (2 ila 18 yaş arası)farmakokinetik parametreler değerlendirilmiştir. Bu dozla, erken ve geç transplantasyonsonrası dönemde, günde iki kez 1 g MYCEPT alan yetişkin böbrek hastalarınınkine benzer birMPA EAA'ya ulaşılmıştır. Farklı yaş gruplarındaki MPA EAA değerleri, erken ve geçtransplantasyon sonrası dönemde benzer olmuştur.

Yaşlı hastalar:

Yaşlılardaki (> 65 yaş)farmakokinetik özellikler resmi olarak değerlendirilmemiştir. Oral kontraseptifler:

MYCEPT ile birlikte kullanımda oral kontraseptiflerin farmakokinetiği etkilenmemiştir (bkz. Bölüm 4.5). MYCEPT (günde 2 kez 1 g) ile birlikte etilnilestradiol (0,02 mg ila 0,04 mg) velevonorgestrel (0,05 mg ila 0,15 mg), desogestrel (0,15 mg) veya gestoden (0,05 mg ila 0,10mg) içeren kombine bir oral kontraseptifin birlikte kullanıldığı 18 transpantasyonsuz(immünosüpresan kullanmayan) kadın hastanın 3 ardışık adet döngüsü boyunca yapılan birçalışmada, MYCEPT'in oral kontraseptiflerin ovülasyonu baskılaması üzerine bir etkisigörülmemiştir. LH, FSH ve progesteron serum seviyeleri anlamlı şekilde etkilenmemiştir.

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Deneysel çalışmalarda, mikofenolat mofetil tümorojenik olmamıştır. Hayvanlardaki karsinojenisite çalışmalarında test edilen en yüksek dozlar, böbrek transplantasyonu

17

hastalarına tavsiye edilen 2g/günlük klinik dozdaki klinik maruziyetin (EAA veya C maks) 2-3 katı ve kalp transplantasyonu hastalarına tavsiye edilen 3g/günlük klinik dozdaki klinikmaruziyetin (EAA veya Cmaks) 1,3-2 katı ile sonuçlanmıştır.

İki genotoksisite analizi

(in vitroin vivoin vitro

testlergenotoksik aktivite göstermemiştir.

20 mg/kg/güne kadar oral dozlarda mikofenolat mofetil'in erkek sıçanların fertiliteleri üzerinde hiçbir etkisi olmamıştır. Bu dozdaki sistemik maruziyet, böbrek transplantasyonuhastalarına tavsiye edilen 2g/günlük klinik dozdaki klinik maruziyetin 2-3 katıdır ve kalptransplantasyonu hastalarına tavsiye edilen 3g/günlük klinik dozdaki klinik maruziyetin 1,3-2katıdır. Sıçanlarda yapılan bir dişi üreme ve fertilite çalışmasında 4,5 m/kg/günlük oral doz ileanneye bağlı toksisite gelişmezken, birinci kuşak yavrularda bozukluklara (anoftalmi, agnatiave hidrosefali) neden olmuştur. Bu dozdaki sistemik maruziyet, böbrek transplantasyonuhastalarına tavsiye edilen 2 g/günlük klinik dozdaki klinik maruziyetin 0,5 katıdır ve kalptransplantasyonu hastalarına tavsiye edilen 3g/günlük klinik dozdaki klinik maruziyetin 0,3katıdır. Üreme ve fertilite parametreleri üzerinde bireyde veya sonraki nesillerde hiçbir etkiyerastlanmamıştır.

Sıçanlarda ve tavşanlarda yapılan teratoloji çalışmalarında, annede toksisite gelişmediği halde, sıçanlarda 6 mg/kg/gün dozda (anoftalmi, agnati, hidrosefali) ve tavşanlarda 90mg/kg/gün dozda (ektopia cordis ve ektopik böbrek gibi kardiyovasküler ve renal anomaliler,diafragmatik ve umbilikal herni) malformasyonlar ve fetal rezorpsiyonlar gerçekleşmiştir. Budozdaki sistemik maruziyet, böbrek transplantasyonu hastalarına tavsiye edilen 2 g/günlükklinik dozdaki klinik maruziyetin 0,5 katıdır ve kalp transplantasyonu hastalarına tavsiyeedilen 3g/günlük klinik dozdaki klinik maruziyetin 0,3 katıdır (bkz. Bölüm 4.6).Hematopoietik ve lenfoid sistemler, mikofenolat mofetil ile sıçanlarda, farelerde, köpeklerdeve maymunlarda yürütülen toksikolojik çalışmalarda etkilenen primer organlardır. Bu etkiler,böbrek tranplantasyon alıcılarında önerilen 2g/günlük dozdaki klinik maruziyete eşit veyadaha az sistemik maruziyet seviyelerinde oluşmuştur. Gastrointestinal etkiler, köpeklerdeönerilen dozlardaki klinik maruziyete eşit veya daha az sistemik maruziyet seviyelerindegözlenmiştir. Gastrointestinal ve böbrek etkileri dehidrasyon ile tutarlı olarak, maymunlardaen yüksek dozda gözlenmiştir (klinik maruziyete eşit veya daha az sistemik maruziyetseviyeleri). Mikofenolat mofetilin klinik olmayan toksisite profili, artık hasta populasyonunadaha ilişkili güvenilirlik verileri sağlayan insan klinik çalışmalarında gözlenen advers olaylarile uyumludur (bkz. bölüm 4.8).

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Prejelatinize nişasta Kroskarmelloz sodyumPovidon K-90Magnezyum stearatSaflaştırılmış su

18

Kapsül Bileşimi:

Jelatin (sığır jelatini)

Titanyum dioksit (E171)

Demir oksit kırmızı (E172)

Demir oksit sarı (E172)

FD&C Mavi # 2

6.2 Geçimsizlikler

Yoktur.

6.3 Raf ömrü

24 ay.

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C'nin altındaki oda sıcaklığında saklanmalıdır.

Nemden korumak için orijinal ambalajında saklanmalıdır.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

MYCEPT 250 mg kapsül 100 adet, HDPE şişede

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer önlemler

Mikofenolat mofetil tavşanlarda ve farelerde teratojenik etkilere neden olduğundan, MYCEPT kapsüller açılmamalı ve ezilmemelidir. MYCEPT kapsül içindeki tozsolunmamalıdır, ciltle veya mukoz membranlarla temas ettirilmemelidir. Bu gibi bir temasolduğunda, temas edilen bölge su ve sabunla yıkanmalıdır. Gözler sadece su ile yıkanmalıdır.

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller 'Tıbbi ürünlerin kontrolü yönetmeliği' ve 'Ambalaj Atıklarının Kontrolü yönetmelikleri'ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

BİEM İlaç San. ve Tic. AŞ.

Turgut Reis Cad. No:21 06570 T andoğan-ANKARATel: 0 312 230 29 29Faks: 0 312 230 68 00

8. RUHSAT NUMARASI

132/84

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 02.03.2012 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

19
¹

²

³