Evasif 245 Mg Film Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

EVASİF® 245 mg film kaplı tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

245 mg Tenofovir disoproksil'e eşdeğer 300 mg Tenofovir disoproksil fumarat içerir.

Yardımcı maddeler:

Laktoz monohidrat (sığır kaynaklı).......... 164,80 mg

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Film kaplı tablet.

Mavi renkli, badem şeklinde film kaplı tabletler.

4. KLİNİK ÖZELLİKLERİ

4.1. Terapötik endikasyonlar

Hepatit B enfeksiyonu:

EVASİF®, yetişkinlerde

• aktif viral replikasyon kanıtı ve serum alanin aminotransferaz (ALT) düzeylerindeyükselme veya histolojik olarak aktif hastalıkla birlikte kompanse karaciğer hastalığıolan,

• Lamivudine dirençli hepatit B virüsü bulgusu,

• dekompanse karaciğer hastalığı olan

kronik hepatit B enfeksiyonunun tedavisinde endikedir.

Bu endikasyon, kompanse karaciğer fonksiyonuna sahip HBeAg pozitif ve HBeAg negatif kronik hepatit B'si ve dekompanse karaciğer fonksiyonlu kronik hepatit B'si bulunan,nükleozid almamış ve nükleozid deneyimine sahip yetişkin hastalardaki histolojik, virolojik,biyokimyasal ve serolojik cevaplara dayanmaktadır.

EVASİF®, 12 ila <18 yaşlarındaki adolesanlarda kronik hepatit B enfeksiyonunun tedavisinde endikedir.

HIV-1 enfeksiyonu:

EVASİF®, HIV-1 ile enfekte olmuş 18 yaşın üzerindeki yetişkinlerin tedavisinde diğer antiretroviral ilaçlarla kombinasyon halinde kullanılır.

1/33

EVASİF®'in faydasının gösteriminde, viral yükü yüksek (> 100,000 kopya/ml) hastalar dahil, daha önce tedavi görmemiş hastalardaki bir çalışmanın ve önceden antiretroviralle tedaviedilmiş, erken virolojik başarısızlık gözlenen (< 10,000 kopya/ml, çoğu hastada < 5,000kopya/ml) hastalardaki düzenli tedaviye (genellikle üçlü tedavi) EVASİF®'in eklendiğiçalışmaların sonuçları esas alınmaktadır.

EVASİF®, ayrıca birinci basamak ajanların kullanımını engelleyen NRTI direnci veya toksisite görülen 12 ila <18 yaşındaki HIV-1 ile enfekte adolesanların tedavisinde de endikedir.

HIV-1 enfeksiyonu olan ve daha önce antiretroviral almış hastaları tedavi etmek için EVASİF®'in tercih edilmesi, bireysel viral direnç testi ve/veya hastaların tedavi hikâyesinedayanmalıdır.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Tedavi, kronik hepatit B ve/veya HIV enfeksiyonu tedavisinde deneyimli bir doktor tarafından başlatılmalıdır.

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

İstisnai durumlarda, yutmada zorluk çeken hastalarda, EVASİF® film kaplı tablet en az 100 ml su, portakal suyu veya üzüm suyunda eritildikten sonra kullanılabilir.

Uygulama şekli:Yetişkinler:

Kronik hepatit B tedavisi veya HIV tedavisi için önerilen doz, günde bir kez yiyeceklerle beraber alınan bir film kaplı tablettir.

Kronik hepatit B: Tedavinin optimum süresi bilinmemektedir. Tedavinin kesilmesi aşağıdaki durumlarda düşünülebilir:

• Sirozu bulunmayan, HBeAg pozitif hastalarda tedavi, HBe serokonversiyonu (anti-HBesaptamasıyla HBeAg kaybı ve HBV DNA'sı kaybı) doğrulandıktan sonra veya HBsserokonversiyonuna ya da etkililik kaybına kadar en az 6-12 ay uygulanmalıdır (bkz.bölüm 4.4) Herhangi bir geç virolojik nüksün saptanması için, tedavi kesildikten sonra,serum ALT ve HBV DNA'sı düzeyleri düzenli olarak izlenmelidir.

• Sirozu bulunmayan, HBeAg negatif hastalarda tedavi, en azından HBsserokonversiyonuna veya etkililik kaybı kanıtı ortaya çıkana kadar uygulanmalıdır. 2yıldan daha uzun süre uzatılmış tedavide, seçilen tedavinin kesilmemesinin hasta içinuygun olmaya devam ettiğini doğrulamak üzere düzenli yeniden değerlendirmeyapılması önerilmektedir.

Atlanan doz

Hasta EVASİF® dozunu unutmuşsa ve dozun normalde alındığı saatten sonraki 12 saat içindeyse EVASİF®'i en kısa sürede yemekle birlikte almalı ve normal dozlama planına devametmelidir. Hastanın EVASİF® dozunu unutmasından bu yana 12 saatten fazla zaman geçmişseve yeni doz saati yaklaştıysa hasta unutulan dozu almamalı ve normal dozlama planına devametmelidir.

2/33

Hasta EVASİF®'i aldıktan sonraki 1 saat içinde kusarsa başka bir film kaplı tablet alınmalıdır. Hasta EVASİF®'i almasından 1 saatten daha uzun bir süre sonra kusarsa başka bir doz almasıgerekmez.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği

Tenofovir, renal atılım yoluyla elimine edilir ve renal disfonksiyonu olan hastalarda tenofovire maruziyet artar.

Yetişkinler:

Orta ve şiddetli böbrek yetmezliği (kreatin klerensi <50 ml/dak) olan yetişkin hastalarda tenofovir disoproksil fumaratın güvenliliği ve etkililiğiyle ilgili veriler sınırlıdır ve hafif böbrekyetmezliği (kreatinin klerensi 50-80 ml/dak) için uzun süreli güvenlilik verisideğerlendirilmemiştir. Dolayısıyla, böbrek bozukluğu olan yetişkin hastalarda, tenofovirdisoproksil fumarat yalnızca tedavinin olası faydalarının olası risklerden daha ağır bastığıdüşünülüyorsa kullanılmalıdır. Kreatinin klerensi <50 ml/dak olan yetişkin hastalarda dozaralığı ayarlamalarının yapılması önerilmektedir.

Hafif böbrek bozukluğu (kreatinin klerensi 50-80 ml/dak)

Klinik çalışmalardan elde edilen sınırlı veriler, hafif böbrek bozukluğu olan hastalarda 245 mg tenofovir disoproksilin (fumarat olarak) günde bir kez dozlanmasını desteklemektedir.

Orta düzeyde böbrek bozukluğu (kreatinin klerensi 30-49 ml/dak)

Hemodiyaliz gerektiren son evre böbrek hastalığı dahil değişen derecelerde böbrek bozukluğu bulunan, HIV negatif ve HBV ile enfekte olmamış hastalarda tek doz farmakokinetik verilerininmodellenmesine dayanılarak 48 saatte bir 245 mg tenofovir disoproksil (fumarat olarak)uygulanması önerilmektedir; ancak bu öneri, klinik çalışmalarda doğrulanmamıştır. Bunedenle, bu hastalarda tedaviye verilen klinik cevap ve böbrek fonksiyonu yakındanizlenmelidir (bkz. bölüm 4.4 ve 5.2).

Şiddetli böbrek bozukluğu (kreatinin klerensi <30 ml/dak) ve hemodiyaliz hastaları

Alternatif film kaplı tablet dozlarının bulunmamasından dolayı yeterli ayarlamalarıuygulanamamaktadır; dolayısıyla bu hasta grubunda kullanımı önerilmez. Alternatif tedavibulunmuyorsa, aşağıda belirtilen şekilde uzatılmış doz aralıkları kullanılabilir:

Şiddetli böbrek bozukluğu: 72-96 saatte bir (haftada iki kez doz) 245 mg tenofovir disoproksil (fumarat olarak) uygulanabilir.

Hemodiyaliz hastaları: Hemodiyaliz seansının* tamamlanmasından sonra 7 günde bir 245 mg tenofovir disoproksil (fumarat şeklinde) uygulanabilir.

Bu doz ayarlamaları, klinik çalışmalarda doğrulanmamıştır. Simülasyonlar, uzatılmış doz aralığının optimum olmadığını ve toksisitede artış ve muhtemel yetersiz cevaba yolaçabileceğini göstermektedir. Bu nedenle, tedaviye verilen klinik cevap ve böbrek fonksiyonuyakından izlenmelidir (bkz. bölüm 4.4 ve 5.2).

*Genel olarak, her biri yaklaşık 4 saat süren haftada üç hemodiyaliz seansı olduğu varsayılarak veya kümülatif 12 saatlik hemodiyaliz sonrasında haftada bir doz.

3/33

Kreatinin klerensi 10 ml/dak olan, hemodiyalize girmeyen hastalar için herhangi doz önerisi verilemez.

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda klinik olarak ilgili farmakokinetik değişiklikler gözlenmemiştir. Bu nedenle, karaciğer yetmezliği olan hastalarda dozayarlamasına gerek duyulmaz (bkz. Bölüm 5.2).

EVASİF®, HIV ko-enfeksiyonu olan veya olmayan kronik hepatit B'li hastalarda kesilirse, hastalar, hepatitin kötüleştiğine dair kanıt açısından yakından izlenmelidir (bkz. Bölüm 4.4).

Pediatrik popülasyon:

12 yaş ve üzeri HBV ile enfekte adolesanlar (>35 kg): Günde bir kez yemekle birlikte bir film kaplı tablet. Tedavinin optimum süresi henüz bilinmemektedir.

12 yaş ve üzeri HIV ile enfekte adolesanlar (>35 kg): Günde bir kez yemekle birlikte bir film kaplı tablet (bkz. Bölüm 4.4 ve 5.1)

12 yaş altı <35 kg ağırlığındaki HIV veya HBV ile enfekte çocuklar:Geriyatrik popülasyon:

Yaşlılar:4.3. Kontrendikasyonlar

EVASİF®, içerdiği etkin madde veya yardımcı maddelerden herhangi birine aşırı duyarlılığı olanlarda kontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Genel

Tenofovir disoproksil fumarat tedavisi başlatılmadan önce hepatit B virüsü ile enfekte olmuş tüm hastalara HIV antikor testi önerilmelidir (bkz.

HIV-1 ve hepatit B'nin koenfeksiyonu).

Tenofovir disoproksil fumaratın cinsel temas veya kanla kontaminasyon aracılığıyla diğer insanlara HIV veya HBV bulaşma riskini ortadan kaldırdığının kanıtlanmadığı hastalarabildirilmelidir. Uygun önlemlerin alınmasına devam edilmelidir.

Diğer tıbbi ürünlerin birlikte uygulanması

EVASİF®, tenofovir disoproksil fumarat içeren başka herhangi bir ilaçla birlikte eşzamanlı olarak uygulanmamalıdır.

Tenofovir disoproksil fumarat, adefovir dipivoksil ile beraber uygulanmamalıdır.

Tenofovir disoproksil fumarat ve didanozinin birlikte uygulanması önerilmemektedir. Tenofovir disoproksil fumarat ve didanozinin birlikte uygulanması didanozine sistemikmaruziyette %40-60 artışa neden olur; bu da didanozine bağlı advers reaksiyonlar riskiniarttırabilir (bkz. bölüm 4.5). Ölümcül olan pankreatit ve laktik asidoz olayları seyrek olarak

4/33

rapor edilmiştir. Tenofovir disoproksil fumarat ve didanozinin günlük 400 mg dozunda birlikte uygulanması, muhtemelen fosforile (yani etkin) didanozini arttıran intrasellüler etkileşimdendolayı, CD4 hücre sayımındaki anlamlı düşüşle ilişkilendirilmektedir. Tenofovir disoproksilfumarat tedavisiyle birlikte uygulanan 250 mg'lık azalmış didanozin dozajı, HIV-1 enfeksiyonutedavisi için test edilen birkaç kombinasyondaki yüksek virolojik başarısızlık oranlarıraporlarıyla ilişkilendirilmektedir.

Nükleozidler/nükleotidler ile üçlü tedavi

Tenofovir disoproksil fumarat, günde tek doz rejimi halinde lamivudin ve abakavirin yanı sıra lamivudin ve didanozinle de kombine edildiğinde, HIV hastalarında yüksek oranda virolojikyetmezlik ve erken evrede direnç geliştiği rapor edilmiştir.

Yetişkinlerde böbrek ve kemik etkileri

Renal etkiler:

Tenofovir, esas olarak böbreklerden atılır. Klinik uygulamada tenofovir disoproksil fumarat kullanımıyla böbrek yetmezliği, böbrek yetersizliği, yüksek kreatinin,hipofosfatemi ve proksimal tübülopati (Fanconi sendromu dahil) rapor edilmiştir (bkz. Bölüm4.8).

Renal İzleme

Kreatinin klerensinin tenofovir disoproksil fumarat tedavisi başlatılmadan önce tüm hastalarda hesaplanması ve böbrek fonksiyonunun da (kreatinin klerensi ve serum fosfat) ilk yılda her dörthaftada bir ve ardından her üç ayda bir izlenmesi önerilir. Böbrek yetmezliği riski olanhastalarda, daha önceden adefovir dipivoksil tedavisi sırasında böbreklerinde sorunlar yaşayanhastalar dahil, böbrek fonksiyonunun daha sık izlenmesine dikkat edilmelidir.

Renal Yönetim

Tenofovir disoproksil fumarat alan herhangi bir yetişkin hastada serum fosfat düzeyi < 1.5 mg/dl (0.48 mmol/l) veya kreatinin klerensi < 50 ml/dak olur ise, kan şekeri, kanda potasyumve idrarda şeker konsantrasyonları ölçümleri dahil böbrek fonksiyonu bir hafta içinde tekrardeğerlendirilmelidir (bkz. Bölüm 4.8 proksimal tübülopati). Kreatinin klerensi 50 ml/dak'nınveya serum fosfat düzeyi 1.0 mg/dl'nin (0.32 mmol/l) altına düşen yetişkin hastalarda tenofovirdisoproksil fumarat ile yapılan tedaviye ara verilmesi de düşünülmelidir.

Birlikte uygulama ve renal toksisite riski

Yakın zamanda veya eşzamanlı olarak nefrotoksik ilaç (örn. aminoglikozidler, amfoterisin B, foskarnet, gansiklovir, pentamidin, vankomisin, sidofovir veya interlökin 2) kullanan hastalardatenofovir disoproksil fumarat kullanımından kaçınılmalıdır. Tenofovir disoproksil fumarat venefrotoksik ajanların eşzamanlı kullanımı kaçınılmazsa, böbrek fonksiyonları her haftaizlenmelidir.

Tenofovir disoproksil fumarat, böbrekte aynı yolakla organik anyon transporter (hOAT1) 1 ve 3 ya da 4 MRP (örneğin sidofovir gibi nefrotoksik olduğu bilinen bir tıbbi ürün) tarafındansalgılanan tıbbi ürünleri alan hastalarda klinik olarak değerlendirilmemiştir. Bu böbrektaşıyıcısı (hOAT1), tübüler sekresyondan ve kısmen tenofovir ve sidofovirin renaleliminasyonundan sorumlu olabilir. Sonuç olarak, eşzamanlı uygulandıklarında, bu ilaçlarınfarmakokinetiği değişebilir. Mutlaka gerekli olmadıkça, bu ilaçların eşzamanlı kullanımıönerilmez, fakat eşzamanlı kullanımları kaçınılmaz ise, böbrek fonksiyonları haftada birizlenmelidir (bkz. Bölüm 4.5).

Böbrek bozukluğu

5/33

Böbrek fonksiyonu bozulmuş (kreatinin klerensi <80 ml/dak) yetişkin hastalarda, tenofovir disoproksil fumaratın renal güvenliliği yalnızca çok sınırlı derecede incelenmiştir.

Hemodiyaliz hastaları dahil, kreatinin klerensi <50 ml/dak olan yetişkin hastalar

Böbrek fonksiyonu bozulmuş hastalarda tenofovir disoproksil fumaratın güvenliliği ve

etkililiğiyle ilgili veriler sınırlıdır.

Dolayısıyla, tenofovir disoproksil fumarat yalnızca tedavinin olası faydalarının olası risklerden daha ağır bastığı düşünülüyorsa kullanılmalıdır. Şiddetli böbrek bozukluğu (kreatinin klerensi<30 ml/dak) bulunan ve hemodiyalize ihtiyaç duyan hastalarda, tenofovir disoproksil fumaratınkullanımı önerilmemektedir. Alternatif tedavi bulunmuyorsa, doz aralığı ayarlanmalı ve böbrekfonksiyonu yakından izlenmelidir (bkz. bölüm 4.2 ve 5.2)

Kemik etkileri:

HIV ile enfekte hastalarda, lamivudin ve efavirenzle kombinasyon halinde stavudin ile tenofovir disoproksil fumaratın karşılaştırıldığı daha önce antiretroviral tedavigörmemiş hastalardaki 144 haftalık kontrollü bir klinik çalışmada, her iki tedavi grubunda kalçave omurganın kemik mineral yoğunluğunda azalmalar gözlenmiştir. Omurganın kemik mineraldansitesindeki azalmalar ve başlangıca göre kemik biyomarkerlerindeki değişimler, 144.haftada tenofovir disoproksil fumarat tedavi grubunda anlamlı oranda daha büyüktür. Kalçanınkemik mineral dansitesindeki azalmalar, 96. haftaya kadar bu grupta anlamlı oranda dahabüyüktür. Bununla birlikte, 144. haftadan sonra klinik olarak ilgili kemik anormallikleriaçısından kırık riski artmamıştır. Kemik anormallikleri (seyrek olarak kırıklara sebep olan)proksimal böbrek tübülopatisi ile ilişkili olabilir (bkz. Bölüm 4.8). Eğer kemikanormalliklerinden şüpheleniliyorsa ya da tespit edildi ise, uygun konsültasyon yapılmalıdır.

Pedivatrik popülasyonda böbrek ve kemik etkileri

Kemik ve böbrek toksisitesinin uzun süreli etkileri ile ilişkili belirsizlikler bulunmaktadır. Ayrıca, böbrek toksisitesinin geri döndürülebilirliği tam olarak doğrulanamamaktadır. Bunedenle, tedavisinin fayda/risk dengesinin vaka bazında yeteri kadar değerlendirilebilmesi,tedavi sırasında uygun izlemeye karar verilmesi (tedaviden çekilme kararı dahil) ve takviyeihtiyacının düşünülmesi için multidisipliner bir yaklaşım önerilmektedir.

Böbrek etkileri

GS-US-104-0352 klinik çalışmasında HIV-l ile enfekte olmuş 2 ila < 12 yaşındaki pediyatrik hastalarda proksimal renal tübülopati ile tutarlı böbrekle ilgili advers olaylar rapor edilmiştir(bkz. bölüm 4.8 ve 5.l).

Renal izleme

Yetişkinlerde olduğu gibi renal fonksiyon (kreatinin klerensi ve serum fosfat) tedavi öncesinde değerlendirilmeli ve tedavi sırasında izlenmelidir (yukarıda anlatılmıştır).

Renal yönetim

Tenofovir disoproksil fumarat alan herhangi bir pediyatrik hastada serum fosfat düzeyinin < 3.0 mg/dL (0.96 mmol/l) olduğu doğrulanırsa, kandaki potasyum ve idrardaki glukozkonsantrasyonlarının ölçümü dahil böbrek fonksiyonu bir hafta içinde yenidendeğerlendirilmelidir (bkz. bölüm 4.8, proksimal tübülopati). Renal anormalliklerdenşüphelenilirse veya renal anormallikler saptanırsa, tenofovir disoproksil fumarat tedavisininkesilmesinin göz önünde bulundurulması için bir nefroloji uzmanına danışılmalıdır.

Birlikte uygulama ve böbrek toksisite riski

Yetişkinlerle aynı öneriler geçerlidir (yukarıda anlatılmıştır).

6/33

Böbrek bozukluğu

Böbrek bozukluğu olan pediyatrik hastalarda tenofovir disoproksil fumaratın kullanımı önerilmemektedir (bkz. bölüm 4.2). Tenofovir disoproksil fumarat böbrek yetmezliği olanpediyatrik hastalarda başlatılmamalıdır ve tenofovir disoproksil fumarat tedavisi sırasındaböbrek bozukluğu geliştiren pediyatrik hastalarda durdurulmalıdır.

Kemik etkileri

EVASİF® kemik mineral dansitesinde azalmaya sebebiyet verebilir. Tenofovir disoproksil fumarat ile ilişkili kemik mineral dansitesindeki değişikliklerin uzun dönemdeki kemik sağlığıve gelecekteki oluşabilecek kırıklar hakkındaki etkileri hâlihazırda bilinmemektedir (bkz.Bölüm 5.1). Kemik anormallikleri saptanırsa veya kemik anormalliklerinden şüphelenilirse, birendokrinolog ve/veya nefroloji uzmanına danışılmalıdır.

Karaciğer hastalığı:

Karaciğer transplant hastalarında etkililik ve güvenlilik verileri kısıtlıdır.

Tenofovir disoproksil fumaratın dekompanse karaciğer hastalığı olan HBV hastalarında ve Child-Pugh-Turcotte (CPT) skoru >9 olan HBV hastalarında etkililik ve güvenlilik verilerikısıtlıdır. Bu hastalar hepatik veya renal advers reaksiyonları deneyimleme açısından dahayüksek risk teşkil edebilirler. Bu yüzden, bu hasta popülasyonunda hepatobiliyer ve renalparametreler yakından izlenmelidir.

Tedavi sırasında hepatit alevlenmeleri: Kronik hepatit B'deki spontan alevlenmeler, nispeten yaygın ve geçici olarak artan serum ALT seviyeleri ile karakterizedir. Antiviral tedaviyebaşlandıktan sonra, bazı hastalarda serum ALT seviyeleri artabilir (bkz. bölüm 4.8). Kompansekaraciğer hastalığı olan hastalarda, serum ALT seviyelerindeki artışa, genellikle serum bilirubinkonsantrasyonunda artış veya karaciğer dekompansasyonu eşlik etmemektedir. Sirozlu hastalarhepatit alevlenmesi ardından karaciğer dekompansasyonu için daha yüksek bir risk altındaolabilir ve bu nedenle tedavi süresince yakından izlenmelidir.

Tedavinin kesilmesinden sonra hepatitin kötüleşmesi:

Tenofovir disoproksil fumarat dahil hepatit B tedavisinin kesilmesi, şiddetli akut hepatit kötüleşmeleriyle ilişkili olabilir. Tedavisonrası alevlenmeler genellikle HBV DNA'sının artmasıyla ilişkilendirilmektedir veçoğunluğunun kendini sınırladığı görülmektedir. Karaciğer fonksiyonu, Hepatit B tedavisininkesilmesinden sonra en az 6 ay boyunca tekrar eden aralıklarla klinik ve laboratuvar takibi ileizlenmelidir. Tenofovir disoproksil fumaratı bırakan, hepatit B virüsü ile enfekte olmuşhastalar, tedavinin durdurulmasından sonra en az birkaç ay hem klinik hem de laboratuvar takibiaçısından yakından izlenmelidir. Uygunsa, hepatit B tedavisine yeniden başlanması gerekligörülebilir. İlerlemiş karaciğer hastalığı veya siroz bulunan hastalarda, tedavi sonrası hepatitinkötüleşmesi hepatik dekompansasyona yol açabileceğinden anti-hepatit B tedavisinin kesilmesiönerilmez.

Karaciğerdeki alevlenmeler, dekompanse karaciğer yetmezliği olan hastalarda özellikle ciddi ve bazen de ölümcüldür.

Hepatit C veya D ile ko-enfeksiyon:

Hepatit C veya D virüsü ile ko-enfekte olmuş hastalarda tenofovirin etkililiği ile ilgili herhangi bir veri bulunmamaktadır.

7/33

HIV-1 ve hepatit B ile ko-enfeksiyon:

Tenofovir disoproksil fumarat, HIV/ hepatit B virüsü ile ko-enfekte hastalarda, HIV direnci gelişme riskinden dolayı, yalnızca uygun antiretroviralkombinasyon rejiminin bir parçası olarak kullanılmalıdır. Kronik etkin hepatit dahil olmaküzere önceden var olan karaciğer disfonksiyonu bulunan hastaların, antiretroviral kombinasyontedavisi (CART) sırasında, karaciğer fonksiyonu anormalliklerinin sıklığında artışgörülmektedir ve bu durum, standart uygulamaya göre izlenmelidir. Bu hastalarda karaciğerhastalığında kötüleşme kanıtı varsa, tedaviye ara verilmesi veya tedavinin kesilmesidüşünülmelidir. Ancak, ALT'deki artışların, tenofovir tedavisi sırasında HBV klerensinin birparçası olabileceği unutulmamalıdır.

Lipodistrofi

HIV ile enfekte olmuş hastalarda, kombinasyon antiretroviral tedavisi, vücut yağının yeniden dağılımı (lipodistrofi) ile ilişkilendirilmiştir. Bu olayların uzun vadede sonuçları şu andabilinmemektedir. Bu durumun mekanizması hakkındaki bilgi eksiktir. Viseral lipomatoz ileproteaz inhibitörleri ve lipoatrofi ile nükleozid revers transkriptaz inhibitörleri arasında birbağlantı olduğu hipotezi ortaya atılmıştır. Daha yüksek lipodistrofi riski, ilerlemiş yaş gibibireysel faktörler, uzun süreli antiretroviral tedavi gibi ilaca bağlı faktörler ve metabolikbozukluklar ile ilişkilendirilmiştir. Klinik inceleme, yağın yeniden dağılımına ilişkin fizikselbelirtilere yönelik değerlendirmeyi içermelidir. Açlık serum lipidleri ve kan şekerinin ölçümünedikkat edilmelidir. Lipid bozuklukları, klinik olarak uygun şekilde tedavi edilmelidir (bkz.Bölüm 4.8).

Tenofovir, nükleozid analoglarıyla yapısal olarak ilişkilidir, bu nedenle lipodistrofi riski göz ardı edilemez. Bununla birlikte, daha önce antiretroviral tedavi görmemiş, HIV ile enfektehastalardan elde edilen 144 haftalık klinik veriler, lamivudin ve efavirenz ile birlikteuygulandığında, stavudine göre tenofovir disoproksil fumarat ile lipodistrofi riskinin dahadüşük olduğunu göstermiştir.

8/33

Mitokondriyal disfonksiyon

Nükleozid ve nükleotid analoglarının,

in vitroin vivoİn uteroİn utero

olarak nükleozid ve nükleotid analoglarına maruz kalan herhangi bir çocuğun, hatta HIV negatifçocukların, klinik ve laboratuvar takibi yapılmalı ve ilgili belirti veya semptomların görülmesidurumunda olası mitokondriyal fonksiyon bozukluğu açısından tam olarak incelenmelidirler.Bu bulgular, HIV'in dikey geçişini önlemek için gebe kadınlarda mevcut antiretroviral tedavikullanım kurallarını etkilemez.

İmmün Reaktivasyon Sendromu:Pneumocystis jiroveci

pnömonisidir. Tüm enflamatuvar semptomlar değerlendirilmeli vegerektiğinde tedaviye başlanmalıdır.

Ayrıca, otoimmün bozuklukların da (Graves hastalığı gibi) immün reaktivasyon endikasyonunda meydana geldiği rapor edilmiştir; bununla birlikte, raporlanan başlangıcakadar geçen süreler daha değişkendir ve bu olaylar tedavi başladıktan aylar sonrada meydanagelebilmektedir.

Osteonekroz:

Etiolojinin çok faktörlü (kortikosteroid kullanımı, alkol tüketimi, ciddi immünosupresyon, daha yüksek vücut kütle indeksi dahil) olduğunun düşünülmesine rağmen,osteonekroz vakaları özellikle ilerlemiş HIV hastalığı ve/veya kombine antiretroviral tedaviye(CART) uzun süreli maruziyeti bulunan hastalarda rapor edilmiştir. Eklemlerde sızı ve ağrı,eklemlerde sertlik veya hareket güçlüğü yaşamaları halinde hastalara tıbbi yardım almalarıtavsiye edilmelidir.

Yaşlılar

Tenofovir disoproksil fumarat, 65 yaşın üzerinde hastalarda incelenmemiştir. Yaşlı hastaların böbrek fonksiyonlarının azalması olasıdır, bu nedenle yaşlı hastalar tenofovir disoproksilfumarat ile tedavi edilirken dikkatli olunmalıdır.

EVASİF®, sığır kaynaklı laktoz monohidrat içerir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz yetmezliği ya da glukoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacıkullanmamaları gerekir.

Bu tıbbi ürün her film kaplı tablette 1 mmol'den (23 mg) daha az sodyum ihtiva eder; yani esasında “sodyum içermez”.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

9/33

Etkileşim çalışmaları yalnızca yetişkinlerde gerçekleştirilmiştir.

İn vitro

deneylerin sonuçlarına ve tenofovirin bilinen eliminasyon yoluna dayanarak, diğer tıbbi ürünler ile tenofoviri içeren CYP450 etkileşimlerinin potansiyelinin düşük olduğu söylenebilir.

Eşzamanlı kullanımı önerilmeyen ilaçlar

EVASİF®, tenofovir disoproksil fumarat içeren başka herhangi bir tıbbi ürünle eşzamanlı olarak uygulanmamalıdır.

EVASİF®, adefovir dipivoksille eşzamanlı olarak uygulanmamalıdır.

Didanozin

Tenofovir disoproksil fumarat ve didanozinin birlikte uygulanması önerilmemektedir (bkz. bölüm 4.4 ve Tablo 1).

Renalyoldan elimine edilen tıbbi ürünler

Tenofovir esasen böbreklerden elimine edildiğinden, tenofovir disoproksil fumaratın böbrek fonksiyonunu azaltan veya transportır proteinleri hOAT 1, hOAT 3 veya MRP 4 (örn. sidofovir)aracılığıyla etkin tübüler sekresyon için rekabet eden tıbbi ürünlerle birlikte uygulanmasıtenofovirin ve/veya birlikte uygulanan tıbbi ürünlerin serum konsantrasyonlarını arttırabilir.

Yakın veya eşzamanlı nefrotoksik tıbbi ürün kullanımında tenofovir disoproksil fumarat kullanımından kaçınılmalıdır. Aminoglikozidler, amfoterisin B, foskarnet, gansiklovir,pentamidin, vankomisin, sidofovir veya interlökin-2 örnek olarak verilebilir, ancak örneklerbunlarla sınırlı değildir (bkz. bölüm 4.4).

Takrolimus böbrek fonksiyonunu etkileyebildiğinden, tenofovir disoproksil fumarat ile birlikte uygulandığında yakından izlenmesi önerilir.

Diğer etkileşimler

Tenofovir disoproksil fumarat ve proteaz inhibitörleri ile proteaz inhibitörleri dışındaki antiretroviral ajanlar arasındaki etkileşimler, aşağıda Tablo 1'de sıralanmaktadır (artış "t” ile,düşüş “j” ile, değişim olmaması "^” ile, günde iki kez “b.i.d.” ile ve günde bir kez “q.d.” ilegösterilmektedir).

Tablo 1: Tenofovir disoproksil fumarat ve diğer tıbbi ürünler arasındaki etkileşimler

10/33

		Böbrek fonksiyonu yakından izlenmelidir (bkz. bölüm 4.4).
Lopinavir/Ritonavir (400 b.i.d./100 b.i.d./300 q.d.)	Lopinavir/ritonavir: Lopinavir/ritonavir PKparametreleri üzerinde anlamlıbir etki bulunmamaktadır.Tenofovir: EAA: f %32 Cmaks: Cmin f %51	Doz ayarlaması önerilmemektedir. Tenofovir maruziyetindeki artış, böbrek bozukluklarıdahil, tenofovirle ilişkili adversolayları güçlendirebilir. Böbrek fonksiyonu yakından izlenmelidir (bkz. bölüm 4.4).
Darunavir/Ritonavir (300/100 b.i.d./300 q.d.)	Darunavir: Darunavir/ritonavir PK parametreleri üzerinde anlamlı bir etki yoktur. Tenofovir: EAA: f %22 Cmin: f %37	Doz ayarlaması önerilmemektedir. Tenofovir maruziyetindeki artış, böbrek bozukluklarıdahil, tenofovirle ilişkili adversolayları güçlendirebilir. Böbrek fonksiyonu yakından izlenmelidir (bkz. bölüm 4.4).
NRTI'lar
Didanozin	Tenofovir disoproksil fumarat ve didanozinin birlikteuygulanması didanozinesistemik maruziyette %40-60artışa neden olur; bu dadidanozine bağlı adversreaksiyon riskini arttırabilir.Bazen ölümcül olan pankreatitve laktik asidoz olayları seyrekolarak rapor edilmiştir.Tenofovir disoproksil fumaratve didanozinin günlük 400 mgdozunda birlikte uygulanması,muhtemelen fosforile (yani,etkin) didanozini alttıranintrasellüler etkileşimdendolayı, CD4 hücre sayımındakianlamlı düşüşleilişkilendirilmektedir. Tenofovir disoproksil fumarat tedavisiyle birlikte uygulanan250 mg'lık azalmış didanozindozajı, HlV-l enfeksiyonutedavisi için test edilen birkaçkombinasyondaki yüksekvirolojik başarısızlık oranlarıraporlarıylailişkilendirilmektedir.	Tenofovir disoproksil fumarat ve didanozinin birlikteuygulanması önerilmemektedir(bkz. bölüm 4.4)
Adefovir dipivoksil	EAA: ~ Cmaks:	Tenofovir disoproksil fumarat, adefovir dipivoksille eşzamanlıuygulanmamalıdır (bkz. bölüm4.4)

11/33

Entekavir	EAA: ~	Tenofovir disoproksil fumarat,
	Cmaks: < ^	entekavirle birlikte uygulandığında klinik olarakanlamlı farmakokinetiketkileşimler bulunmamaktadır.

Diğer tıbbi ürünlerle yürütülen çalışmalar

Tenofovir disoproksil fumarat emtrisitabin, lamivudin, indinavir, efavirenz, nelfinavir, sakinavir, (ritonavir takviyeli), metadon, ribavirin, rifampisin, takrolimus veya hormonalkontraseptif norgestimat/etinil estradiol birlikte uygulandığında klinik olarak anlamlıfarmakokinetik etkileşimler gözlenmemiştir.

Yiyecek tenofovirin biyoyararlanımını arttırdığından tenofovir disoproksil fumarat yiyecekle birlikte alınmalıdır (bkz. bölüm 5.2).

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Pediyatrik popülasyon :4.6. Gebelik ve laktasyonda kullanımGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: B

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (kontrasepsiyon)

Hormonal ilaçlarla etkileşime ilişkin bilgi bulunmamaktadır.

Gebelik dönemi

Sınırlı sayıda (300 ila 1000 gebelik sonucu) gebelikte maruz kalma olgularına iliskin veriler, tenofovir disoproksil fumaratın gebelik üzerinde ya da fetusun/yeni doğan çocuğun sağlığıüzerinde advers etkileri olduğunu göstermemektedir. Bugüne kadar herhangi önemli birepidemiyolojik veri elde edilmemistir. Hayvanlar üzerinde yapılan çalısmalar, gebelik /embriyonal / fetal gelisim / doğum ya da doğum sonrası gelisim ile ilgili olarak doğrudan ya dadolaylı zararlı etkiler olduğunu göstermemektedir (bkz. kısım 5.3).

Gebe kadınlara verilirken tedbirli olunmalıdır.

Laktasyon dönemi

Tenofovirin anne sütüne geçtiği gösterilmiştir. Yenidoğanda/infantlarda tenofovirin etkilerine ilişkin yeterli veri bulunmamaktadır. EVASİF® ile tedavi esnasında emzirmenin durdurulmasıgerekmektedir.

Genel bir kural olarak, bebeğe HIV ve HBV bulaşmasını engellemek için, HIV ve HBV ile enfekte kadınların bebeklerini emzirmemeleri gerekmektedir.

Üreme yeteneği/Fertilite

Tenofovir disoproksil fumaratın üreme yeteneği/fertilite üzerine etkisi hakkında kısıtlı klinik veri bulunmaktadır. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, tenofovir disoproksil fumaratüzerinde zararlı etkilerin varlığını göstermemiştir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkileri

12/33

Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkileriyle ilgili herhangi bir araştırma yapılmamıştır. Bununla birlikte, hastalar, tenofovir disoproksil fumarat tedavisi sırasında baş dönmesi raporedildiği konusunda bilgilendirilmelidir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Aşağıda belirtilen advers etkiler HIV ve HBV hastalarının dahil olduğu klinik çalışmalara ve pazarlama sonrası deneyime aittir. Sıklıklar çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10);yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000), çok seyrek (<1/10.000)veya “bilinmiyor” (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor) olarak tanımlanmaktadır.Çünkü, pazarlama sonrası gözlemlerle tespit edilen olaylar, bilinmeyen büyüklükte birpopülasyondan hasta olarak rapor edildiğinden, sıklık tahminleri yapılamayabilir.

Güvenlilik profilinin özeti

HIV-1hepatit B:

Tenofovir disoproksil fumarat alan hastalarda, kimi zaman kemik anormalliklerine yol açan (nadiren kırıklara katkı yapan), seyrek görülen böbrek bozukluğu,böbrek yetmezliği ve proksimal renal tübülopati (Fanconi sendromu dahil) olayları raporedilmiştir. EVASİF® alan hastalarda böbrek fonksiyonunun izlenmesi önerilir (bkz. bölüm 4.4).

HIV-1:

Hastaların yaklaşık üçte birinin, diğer antiretroviral ajanlar ile kombinasyon halinde tenofovir disoproksil fumarat tedavisi sonrasında advers reaksiyonlar yaşaması beklenebilir. Bureaksiyonlar genellikle hafif ila orta şiddette gastrointestinal olaylardır. Tenofovir disoproksilfumarat ile tedavi edilen hastaların yaklaşık %1'i, gastrointestinal olaylara bağlı olarak tedaviyibırakmıştır.

Tenofovir disoproksil fumarat ile laktik asidoz, steatozla ve lipodistrofiyle birlikte şiddetli hepatomegali ilişkilendirilmiştir (bkz. bölüm 4.4 ve 4.8

Belirli advers reaksiyonlarınaçıklaması).

Advers reaksiyon riskini arttırabileceğinden, EVASİF® ile didanozinin birlikte uygulanması önerilmez (bkz. bölüm 4.5). Bazen ölümcül de olabilen pankreatit ve laktik asidoz vakalarıseyrek olarak rapor edilmiştir (bkz. bölüm 4.4).

HepatitB:

Hastaların yaklaşık dörtte birinin tenofovir disoproksil fumarat tedavisinin ardından, çoğu hafif ciddiyette advers reaksiyonlar yaşaması beklenebilir. HBV enfekte hastalardayapılan klinik çalışmalarda, tenofovir disoproksil fumarata karşı en sık meydana gelen adversreaksiyon bulantıdır (%5.4).

Tedaviyi alan hastalarda ve hepatit B tedavisini kesen hastalarda akut hepatit alevlenmesi rapor edilmiştir (bkz. bölüm 4.4).

Advers reaksiyonların tablo halindeki özeti

Tenofovir disoproksil fumarat için advers reaksiyon değerlendirmesinde klinik çalışmalar ve pazarlama sonrası deneyimlerden elde edilen veriler esas alınmıştır. Tüm advers reaksiyonlarTablo l'de sunulmaktadır.

HIV-1 klinik çalışmaları:

Advers reaksiyonların HIV-1 klinik çalışma verilerinden değerlendirilmesi 24 hafta süreyle diğer antiretroviral tıbbi ürünlerle kombinasyon halindetenofovir disoproksil fumarat (n = 443) veya plasebo (n = 210) tedavisi alan, tedavi deneyiminesahip 653 hastadaki iki çalışmada ve ayrıca daha önce tedavi görmemiş 600 hastanın 144 hafta

13/33

süreyle lamivudin ve efavirenz ile kombinasyon halinde 245 mg tenofovir disoproksil (fumarat olarak) (n = 299) veya stavudin (n = 301) tedavisi aldığı bir çift-kör karşılaştırmalı kontrollüçalışmada edinilen deneyime dayanmaktadır.

Hepatit B klinik çalışmaları

: HBV klinik çalışması verilerinden advers reaksiyonların değerlendirilmesinde, esasen kronik hepatit B'li ve kompanse karaciğer hastalığı olan 641yetişkin hastanın, 48 hafta süreyle günde 245 mg tenofovir disoproksil (fumarat olarak) (n =426) veya günde 10 mg adefovir dipivoksil (n = 215) tedavisi aldığı çift kör, karşılaştırmalı,kontrollü iki çalışmada edinilen deneyim esas alınmaktadır. 288 hafta boyunca sürekli tedaviile gözlenen advers reaksiyonlar, tenofovir disoproksil fumaratın güvenlilik profiliyle tutarlıdır.

Dekompanse karaciğer hastalığı olan hastalar :

Dekompanse karaciğer hastalığı olan hastalarda tenofovir disoproksil fumaratın güvenlilik profili, yetişkin hastaların 48 hafta boyunca tenofovirdisoproksil fumarat (n = 45) veya emtrisitabin artı tenofovir disoproksil fumarat (n = 45) veyaentekavir (n = 22) tedavisi aldığı çift kör, aktif kontrollü çalışmada değerlendirilmiştir (GS-US-174-0108).

Tenofovir disoproksil fumarat tedavi kolunda, hastaların %7'si bir advers olay nedeniyle tedaviyi bırakmıştır; hastaların %9'u 48. haftaya kadar serum kreatininde > 0.5 mg/dl'likdoğrulanmış artış veya serum fosfat düzeyinde < 2 mg/dl'lik doğrulanmış düşüş yaşamıştır;birleştirilmiş tenofovir içeren kollar ile entekavir kolu arasında istatistiksel olarak anlamlıfarklar görülmemiştir. 168 haftadan sonra, tenofovir disoproksil fumarat grubunun %16'sı(7/45), emtrisitabin artı tenofovir disoproksil fumarat grubunun %4'ü (2/45) ve entekavirgrubunun %14'ünde (3/22) tolere edilebilirlik düşük bulunmuştur. Tenofovir disoproksilfumarat grubunun %13'ü (6/45), emtrisitabin artı tenofovir disoproksil fumarat grubunun%13'ü (6/45) ve entekavir grubunun %9'unda (2/22) serum kreatininde > 0.5 mg/dl'likdoğrulanmış artış veya <2 mg/dl'lik doğrulanmış serum fosfat dizeyi görülmüştür.

168 haftada, dekompanse karaciğer hastalığı bulunan bu hasta popülasyonda ölüm oranı tenofovir disoproksil fumarat grubunda %13 (6/45), emtrisitabin artı tenofovir disoproksilfumarat grubunda %11 (5/45) ve entekavir grubunda %14 (3/22) olmuştur. Hepatosellülerkarsinom oranı tenofovir disoproksil fumarat grubunda %18 (8/45), emtrisitabin artı tenofovirdisoproksil fumarat grubunda %7 (3/45) ve entekavir grubunda %9 (2/22) olmuştur.

Başlangıç Child-Pugh-Turcotte (CPT) skoru yüksek olan gönüllülerin ciddi advers olay geliştirme riski daha yüksek olmuştur (bkz. bölüm 4.4).

Lamivudine dirençli kronik hepatit B'li hastalar:

Lamivudine dirençli 280 hastanın 96 hafta boyunca tenofovir disoproksil fumarat (n = l41) veya emtrisitabin/tenofovir disoproksil fumarat(n = 139) tedavisi aldığı randomize, çift kör bir çalışmada (GS-US-174-0121) tenofovirdisoproksil fumarata karşı herhangi bir yeni advers reaksiyon gözlenmemiştir.

Tedaviyle şüpheli (en azından olası) ilişkisi bulunan advers reaksiyonlar vücut sistem organ sınıfı ve sıklığa göre aşağıda listelenmektedir. Her sıklık grubunda istenmeyen etkiler, azalanciddiyet sırasına göre sunulmuştur. Sıklıklar çok yaygın (> 1/10), yaygın (> 1/100 ila < 1/10),yaygın olmayan (> 1/1000 ila < 1/100), seyrek (> 1/10000 ila < 1/1000) veya çok seyrek (<1/10,000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor) olarak tanımlanmıştır.

Tablo 2: Klinik çalışma ve pazarlama sonrası deneyime dayanılarak tenofovir disoproksil fumaratla ilişkilendirilen advers reaksiyonların tablo halindeki özeti

14/33

Sıklık Tenofovir disoproksil fumarat Metabolizma ve beslenme hastalıkları Çok yaygın: Hipofosfatemi1 Yaygın olmayan: Hipokalemi1 Seyrek: Laktik asidoz3 Sinir sistemi hastalıkları Çok yaygın: Baş dönmesi Yaygın: Baş ağrısı Gastrointestinal hastalıkları Çok yaygın: İshal, kusma, bulantı Yaygın: Karın ağrısı, karında şişkinlik, gaz Yaygın olmayan: Pankreatit3 Hepato-bilier hastalıkları Yaygın: Transaminazlarda artış Seyrek: Hepatik steatoz3, hepatit Deri ve deri altı doku hastalıkları Çok yaygın: Döküntü Seyrek: Anjiyoödem Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları Yaygın olmayan: Rabdomiyoliz1, kas güçsüzlüğü1 Seyrek: Osteomalasi (kemik ağrısı olarak kendini gösterir ve seyrek olarak kırıklara katkıda bulunur)1,2, miyopati1 Böbrek ve idrar yolu hastalıkları Yaygın olmayan: Yüksek kreatinin Seyrek: Akut böbrek yetmezliği, böbrek yetmezliği, akut tübüler nekroz, proksimal renal tübülopati (Fanconi sendromudahil), nefrit (Akut interstisyel nefrit dahil)2, nefrojenikdiabetes insipidus Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıkları Çok yaygın: Asteni Yaygın: Yorgunluk

1 Bu advers reaksiyon, proksimal renal tübülopatinin sonucu olarak meydana gelebilir. Bu rahatsızlığın yokluğunda, tenofovir disoproksil fumarat tedavisiyle nedensel olarak ilişki kabul edilemez. 2 Bu advers reaksiyon pazarlama sonrası gözetimle tanımlanmış, fakat randomize kontrollü klinik çalışmalardaveya tenofovir disoproksil fumarat genişletilmiş erişim programında gözlenmemiştir. Sıklık kategorisi, randomizekontrollü çalışmalarda ve genişletilmiş erişim programında (n = 7319) tenofovir disoproksil fumarata maruz kalantoplam hasta sayısına dayalı bir istatiksel hesaplamadan tahmin edilmiştir. 3 Daha fazla ayrıntı için bkz. bölüm 4.8 Seçilen advers reaksiyonların açıklaması.

Seçilen advers reaksiyonların açıklamasıHIV-1 ve hepatit B:

Böbrek bozukluğuGüvenlilikprofilinin özeti)

HIV-1:

Didanozinle etkileşim:

Didanozine sistemik maruziyette %40-60 artışa neden olarak didanozine bağlı advers reaksiyon riskini arttırabileceği için, tenofovir disoproksil fumarat ile didanozininbirlikte uygulanması önerilmez (bkz. bölüm 4.5). Bazen ölümcül olan pankreatit ve laktikasidoz olayları seyrek olarak rapor edilmiştir.

15/33

Lipidler, lipodistrofi ve metabolik anormallikler.

Antiretroviral kombinasyon tedavisi, hipertrigliseridemi, hiperkolesterolemi, insülin direnci, hiperglisemi ve hiperlaktemi gibimetabolik anormallikler ile ilişkilendirilmiştir (bkz. bölüm 4.4).

Antiretroviral kombinasyon tedavisi, HIV hastalarında periferal ve fasiyal subkütan yağ kaybı, intraabdominal ve viseral yağda artış, meme hipertrofisi ve dorsoservikal yağ birikimi (buffalohörgücü) dahil vücut yağının yeniden dağılımı ile (lipodistrofi) ilişkilendirilmiştir (bkz. bölüm4.4).

Lamivudin ve efavirenz ile kombinasyon halinde stavudin ile tenofovir disoproksil fumaratın karşılaştırıldığı daha önce antiretroviral tedavi görmemiş hastalardaki 144 haftalık kontrollü birklinik çalışmada, tenofovir disoproksil alan hastalar, stavudin alan hastalara kıyasla çok dahadüşük lipodistrofi insidansı göstermiştir. Tenofovir disoproksil fumarat kolu da, karşılaştırmakoluna kıyasla, trigliserid ve toplam kolesterolde anlamlı oranda daha küçük ortalama artışlargöstermiştir.

İmmün reaktivasyon sendromu:

Antiretroviral kombinasyon tedavisi (CART) başlatıldığı sırada, şiddetli immün yetersizliği olan, HIV ile enfekte hastalarda, asemptomatik veya kalıntıfırsatçı enfeksiyonlara karşı enflamatuvar bir reaksiyon gelişebilir. Ayrıca, otoimmünbozukluklar da (Graves hastalığı gibi) rapor edilmiştir; bununla birlikte, raporlanan başlangıcakadar geçen süreler daha değişkendir ve bu olaylar tedavi başladıktan aylar sonra da meydanagelebilmektedir (bkz. bölüm 4.4).

Osteonekroz:

Osteonekroz vakaları özellikle genel olarak bilinen risk faktörleri, ilerlemiş HIV hastalığı veya antiretroviral kombinasyon tedavisine (CART) uzun süreli maruziyeti olanhastalarda rapor edilmiştir. Bunun sıklığı bilinmemektedir (bkz. bölüm 4.4).

Laktik asidoz ve steatozla birlikte şiddetli hepatomegali

: Nükleozid analoglarının kullanımı ile birlikte genellikle hepatosteatoz ile ilişkili laktik asidoz rapor edilmiştir. Semptomatikhiperlaktatemi ve metabolik/laktik asidoz, progresif hepatomegali veya hızla yükselenaminotransferaz düzeylerinin görülmesi durumunda nükleozid analogları ile tedaviye sonverilmelidir (bkz. bölüm 4.4).

Hepatit B:

Tedavi sırasında hepatit alevlenmeleri:

Daha önce nükleozid almamış hastalardaki çalışmalarda, tenofovir disoproksil fumaratla tedavi edilen hastaların %2.6'sında tedavisırasında ULN'nin (normalin üst limiti) > 10 katı ve başlangıç değerinin > 2 katı olan ALTyükselmeleri görülmüştür. ALT yükselmelerinin başlangıcına kadar geçen medyan süre 8haftadır; bunlar, kesintisiz tedaviyle düzelmiştir ve vakaların çoğunluğunda, ALTyükselmesinden önce veya ALT yükselmesiyle aynı anda görülen viral yükteki > 2 log10kopya/ml'lik düşüşle ilişkilendirilmiştir. Tedavi sırasında karaciğer fonksiyonunun periyodikolarak izlenmesi önerilir (bkz. bölüm 4.4).

Tedavinin kesilmesinden sonra hepatit alevlenmeleri:

HBV ile enfekte hastalarda, HBV tedavisi kesildikten sonra hepatit alevlenmelerine ilişkin klinik kanıt ve laboratuvar kanıtıgörülmüştür (bkz. bölüm 4.4).

Diğer özelpopülasyonlar:

Pediatrik popülasyon:

16/33

HIV-1: Advers reaksiyonların değerlendirilmesi HIV-1 ile enfekte olmuş diğer antiretroviral ajanlarla kombinasyon halinde 48 hafta boyunca tenofovir disoproksil fumarat (n = 45) ya daplasebo (n = 42) ile tedavi alan 87 adolesan (12 ila 18 yaş arası) hastanın katıldığı bir randomizeçalışma (GS-US_104-0321 çalışması) baz alınarak yapılmıştır (bkz. Bölüm 5.1)

Pediyatrik hastalarda - kemik mineral yoğunluğunda (KMY)KMY azalmalar rapor edilmiştir. HIV-1 ile enfekte adolesanlarda, tenofovir disoproksil fumarat alan gönüllülerde gözlenenKMY Z-skorları plasebo alan gönüllülere kıyasla daha düşük olmuştur. HIV-1 ile enfekteçocuklarda, tenofovir disoproksil fumarata geçen gönüllülerde gözlenen KMY Z-skorlarıstavudin veya zidovudin içeren rejimde kalan gönüllülere kıyasla daha düşük olmuştur (bkz.bölüm 4.4 ve 5.1)

GS-US-104-0352 çalışmasında (medyan maruziyet 104 hafta) tenofovir disoproksil fumarat alan 89 hastadan (2 ila < 12 yaş) 4 hasta, proksimal renal tübülopati ile tutarlı adversreaksiyonlar nedeniyle çalışmadan çıkarılmıştır.

Kronik hepatit B: Advers reaksiyonların değerlendirilmesinde, 72 hafta süreyle 245 mg tenofovir disoproksil (fumarat olarak) (n = 52) veya plasebo (n = 54) tedavisi alan kronik hepatitB'li 106 pediyatrik hastada (12 ila <18 yaşlarında) yürütülen randomize bir çalışma (GS-US-174-0115 Çalışması) esas alınmaktadır. Tenofovir disoproksil fumarat tedavisi alan pediyatrikhastalarda gözlenen advers reaksiyonlar, yetişkinlerde yürütülen tenofovir disoproksil fumaratklinik çalışmalarında gözlenenlerle tutarlıdır (bkz. bölüm 4.8 ve 5.l).

HBV ile enfekte adolesanlarda KMY'de azalmalar gözlenmiştir. Tenofovir disoproksil fumarat alan gönüllülerde gözlenen KMY Z-skorları plasebo alan gönüllülere kıyasla daha düşükolmuştur (bkz. bölüm 4.4 ve 5.1).

Yaşlılar:

Tenofovir disoproksil fumarat, 65 yaşın üzerindeki hastalarda incelenmemiştir. Yaşlı hastaların böbrek fonksiyonlarının azalması daha olasıdır, bu nedenle yaşlı hastalar tenofovirdisoproksil fumarat ile tedavi edilirken dikkatli olunmalıdır (bkz. bölüm 4.4).

Böbrek bozukluğu olan hastalar:Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir

(www.titck.gov.tr;[email protected];4.9. Doz Aşımı ve tedavisi

Doz aşımı oluştuğu takdirde, hasta toksisite belirtileri için izlenmeli (bkz. Bölüm 4.8 ve 5.3) ve gereken şekilde standart destek tedavisi uygulanmalıdır.

17/33

Tenofovir, hemodiyaliz ile uzaklaştırılabilir; tenofovirin medyan hemodiyaliz klerensi 134 ml/dak'tır. Tenofovirin peritonal diyaliz ile eliminasyonu araştırılmamıştır.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup:

Sistemik kullanım için antiviral, nükleozid ters transkriptaz

inhibitörleri

ATC kodu: J05AF07

Etki Mekanizması ve Farmakodinamik Etki

Tenofovir disoproksil fumarat, ön ilaç olan tenofovir disoproksilin fumarat tuzudur. Tenofovir disoproksil absorbe edilir ve bir nükleozid monofosfat (nükleotid) analoğu olan etkin maddetenofovire dönüştürülür. Tenofovir daha sonra yapısal olarak eksprese edilen hücresel enzimleraracılığıyla aktif metaboliti olan tenofovir difosfata dönüştürülür. Tenofovir difosfatınintrasellüler yarı-ömrü, aktive periferik kan mononükleer hücrelerinde (PBMC'ler) 10 saat,dinlenme halindeki periferik kan mononükleer hücrelerinde ise 50 saattir. Tenofovir difosfat,doğal deoksiribonükleotid substratı ile doğrudan bağlanma yarışmasına girerek HIV-1 reverstranskriptaz ve HBV polimerazları inhibe eder ve DNA'ya girdikten sonra DNA zincirinisonlandırır. Tenofovir difosfat sellüler polimerazlar a, P ve y'nın zayıf bir inhibitörüdür. 300^mol/l'ye kadar olan konsantrasyonlardaki tenofovir,

in vitro

tayinlerde, mitokondriyal DNAsentezi ya da laktik asit üretimi üzerinde herhangi bir etki göstermemiştir.

HIV ile ilgili veriler

HIV in-vitro anti-viral aktivite:in vitro

aktivite gösterir.

Direnç:in vitro

olarak ve bazı hastalarda seçilmiştir (bkz. Klinik etkililik ve güvenlilik).K65R mutasyonunu barındıran suşları bulunan, daha önce antiretroviral almış hastalardatenofovir disoproksil fumarat kullanımından kaçınılmalıdır (bkz. bölüm 4.4).

Daha önce tedavi almış hastalardaki klinik çalışmalarda, nükleozid inhibitörlerine dirençli HIV-1 suşlarına karşı 245 mg tenofovir disoproksilin (fumarat olarak) anti-HIV aktivitesi değerlendirilmiştir. Sonuçlar, HIV'leri M41L veya L210W revers transkriptaz mutasyonunuiçeren, timidin analoguyla ilişkili 3 veya daha fazla mutasyonu (TAM) eksprese eden hastaların,245 mg tenofovir disoproksil (fumarat olarak) tedavisine cevaplarının azaldığını göstermiştir.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Tenofovir disoproksil fumaratın tedavi deneyimine sahip veya daha önce tedavi görmemiş HIV-1 ile enfekte yetişkinlerdeki etkisi, tedavi deneyimine sahip, HIV-1 ile enfekteyetişkinlerdeki 48 haftalık ve 144 haftalık çalışmalarda gösterilmiştir.

GS-99-907 çalışmasında, tedavi deneyimine sahip 550 yetişkin hasta, plasebo veya 245 mg tenofovir disoproksil (fumarat olarak) ile 24 hafta tedavi edilmiştir. Başlangıçtaki ortalamaCD4 hücre sayımı 427 hücre/mm³, başlangıçtaki ortalama plazma HIV-1 RNA düzeyi 3.4 log10

18/33

kopya/ml (hastaların %78'inin 5,000 kopya/ml'den az viral yükü vardır) ve önceki HIV tedavisi süresi ortalama 5.4 yıldır. 253 hastadan alınan HIV izolatlarının başlangıç genotopik analizi,hastalarının %94'ünde nükleozid revers transkriptaz inhibitörleri ile ilişkili HIV-1 dirençmutasyonlarının bulunduğunu, %58'inde proteaz inhibitörleri ile ilişkili mutasyonlarbulunduğunu ve %48'inde non-nükleozid revers transkriptaz inhibitörleri ile ilişkilimutasyonlar bulunduğunu ortaya koymuştur.

24. haftada, logıo plazma HIV-1 RNA düzeylerindeki başlangıca göre zaman ağırlıklı ortalama değişim (DAVG24), plasebo ve 245 mg tenofovir disoproksil (fumarat olarak) alan kişiler için-0.03 logıo kopya/ml ve -0.61 logıo kopya/ml'dir (p < 0.0001). CD4 sayımı için 24. haftada(DAVG24) başlangıca göre zaman ağırlıklı ortalama değişimde 245 mg tenofovir disoproksillehine istatistiksel olarak anlamlı bir fark görülmüştür (245 mg tenofovir disoproksil (fumaratolarak) için +13 hücre/mm³'e karşı plasebo için -11 hücre/mm³, p değeri = 0.0008). Tenofovirdisoproksil fumarata antiviral cevap 48 hafta boyunca sürmüştür (DAVG48 -0.57 log10kopya/ml'dir, HIV-1 RNA düzeyi 400 veya 50 kopya/ml'nin altında olan hastaların oranısırasıyla %41 ve %18'dir). 245 mg tenofovir disoproksil (fumarat olarak) ile tedavi edilen sekizhasta (%2) ilk 48 hafta içinde K65R mutasyonu geliştirmiştir.

GS-99-903 çalışmasının 144 haftalık, çift-kör, etkin madde kontrollü fazında, antiretroviral tedavi görmemiş, HIV-1 ile enfekte hastalarda lamivudin ve efavirenz ile kombinasyon halindekullanıldığında stavudine karşı 245 mg tenofovir disoproksilin (fumarat olarak) etkililiği vegüvenliliği değerlendirilmiştir. Başlangıçtaki ortalama CD4 hücre sayımı, 279 hücre/mm³'tür,başlangıçtaki ortalama plazma HIV-1 RNA düzeyi 4.91 log10 kopya/ml'dir, hastaların%19'unda semptomatik HIV-1 enfeksiyonu ve %18'inde AIDS vardır. Hastalar başlangıçtakiHIV-1 RNA ve CD4 sayımına göre gruplandırılmıştır. Hastaların %43'ünün başlangıçtaki viralyükü > 100,000 kopya/ml'dir ve %39'unun CD4 hücre sayımı < 200 hücre/ml'dir.

Tedavi amaçlı analize göre (eksik veriler ve antiretroviral tedavide (ART) değişiklik başarısızlık olarak düşünülmektedir), 48 haftalık tedavide HIV-1 RNA düzeyi 400 kopya/mlve 50 kopya/ml'nin altında olan hastaların oranı 245 mg tenofovir disoproksil fumarat kolundasırasıyla %80 ve %76 iken, bu oranlar stavudin kolunda %84 ve %80'dir. 144. haftada, HIV-1RNA düzeyi 400 kopya/ml ve 50 kopya/ml'nin altında olan hastaların oranı, 245 mg tenofovirdisoproksil (fumarat olarak) kolunda sırasıyla %71 ve %68 iken, bu oran stavudin kolunda %64ve %63'tür.

48 haftalık tedavide HIV-1 RNA ve CD4 sayımında başlangıca göre ortalama değişim her iki tedavi grubunda da benzer olmuştur (245 mg tenofovir disoproksil (fumarat olarak) ve stavudingruplarında sırasıyla -3.09 log10 ve -3.09 log10 kopya/ml; +169 ve +167 hücre/mm³). 144haftalık tedavide, başlangıca göre ortalama değişim her iki tedavi grubunda da benzer kalmıştır(245 mg tenofovir disoproksil (fumarat olarak) ve stavudin gruplarında sırasıyla -3.07 ve -3.03log10 kopya/ml; +263 ve +283 hücre/mm³). Başlangıçtaki HIV-1 RNA ve CD4 sayımındanbağımsız olarak, 245 mg tenofovir disoproksil (fumarat olarak) tedavisine tutarlı bir cevap eldeedildiği görülmüştür.

Tenofovir disoproksil fumarat grubundaki hastalarda, etkin tedavi grubuna göre hafif oranda K65R mutasyonu oluşmuştur (%2.7 karşı %0.7). K65R mutasyonu bulunan tüm vakalardaefavirenz veya lamivudin direnci mutasyon oluşumundan önce vardır veya mutasyonoluşumuyla birlikte ortaya çıkmıştır. 245 mg tenofovir disoproksil (fumarat olarak) kolundasekiz hastada K65R'yi gösteren HIV vardır, bunlardan 7'si tedavinin ilk 48 haftasında vesonuncusu 96. haftada meydana gelmiştir. 144. haftaya kadar başka hiçbir K65R mutasyonu

19/33

gözlenmemiştir. Hem genotipik hem de fenotipik analizlerden, tenofovire karşı dirence ilişkin başka yollar olduğuna dair herhangi bir kanıt elde edilmemiştir.

HBVile ilgili veriler

İn vitro HBVAntiviral aktivitesi:in vitro

antiviral aktivitesi HepG2 2.2.15 hücre dizisinde değerlendirilmiştir. Tenofovire yönelik EC50 değerleri 0.14 ila 1.5 |imol/laralığındadır, CC50 (%50 sitotoksisite konsantrasyonu) değerleri > 100 ^mol/l'dir.

Dirençilişkili hiçbir HBV mutasyonu

tanımlanmamıştır (bkz. Klinik etkililik ve güvenlilik). Hücre esaslı tayinlerde, lamivudin ve telbivudine direnç ile ilişkili rtV173L, rtL180M ve rtM204I/V mutasyonlarını eksprese edenHBV suşları, tenofovire karşı doğal tip virüsün 0.7 ila 3.4 katı arasında değişen bir duyarlılıkgöstermiştir. Entekavire direnç ile ilişkili rtL180M, rtTl84G, rtS202G/I, rtM204V ve rtM250Vmutasyonlarını eksprese eden HBV suşları, tenofovire karşı doğal tip virüsün 0.6 ila 6.9 katıarasında değişen bir duyarlılık göstermiştir. Adefovir ile ilişkili direnç mutasyonları rtA18lVve rtN236T'yi eksprese eden HBV suşları, tenofovire karşı doğal tip virüsün 2.9 ila 10 katıarasında değişen bir duyarlılık göstermiştir. rtA181T mutasyonunu içeren virüsler tenofovireduyarlı kalmıştır; EC50 değerleri doğal tip virüsün 1.5 katıdır.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Tenofovir disoproksil fumaratın faydasının gösteriminde, önceki tedavinin başarısız olduğuna dair klinik kanıt bulunan kompanse karaciğer hastalığı olan, HBeAg pozitif ve HBeAg negatifkronik hepatit B'li yetişkinlerdeki cevaplar esas alınmaktadır.

Tedavi edilen hastalar, daha önce hiç tedavi almamış, daha önce lamivudin almış, daha önce adefovir dipivoksil almış ve başlangıçta lamivudine ve/veya adefovir dipivoksile dirençmutasyonları olan hastaları içermiştir. Ayrıca, kompanse hastalarda da histolojik cevaplaradayanarak fayda gösterilmiştir.

48 haftada kompanse karaciğer hastalığı olan hastalarda edinilen deneyim (GS-US-174-0102 ve GS-US-174-0103):

Kompanse karaciğer hastalığı olan hastalarda tenofovir disoproksil fumarat ile adefovir dipivoksilin karşılaştırıldığı iki randomize, faz 3 çift kör çalışmadan 48hafta boyunca elde edilen sonuçlar aşağıdaki tabloda sunulmaktadır. GS-US-174-0103çalışması HBeAg pozitif 266 (randomize ve tedavi edilmiş) hastada gerçekleştirilirken, GS-US-174-0102 çalışması HBeAg negatif ve HBeAg pozitif 375 (randomize ve tedavi edilmiş)hastada gerçekleştirilmiştir.

Bu çalışmaların her ikisinde de, tenofovir disoproksil fumarat, tam cevap birincil etkililik bitiş noktası açısından (HBV DNA düzeyleri < 400 kopya/ml ve Knodell fibrozunda kötüleşmeolmadan Knodell nekroenflamatuvar skorunda en az 2 puanlık iyileşme olaraktanımlanmaktadır) adefovir dipivoksilden anlamlı oranda üstündür. 245 mg tenofovirdisoproksil (fumarat olarak) tedavisi ayrıca, adefovir dipivoksil 10 mg tedavisiylekarşılaştırıldığında, HBV DNA düzeyleri < 400 kopya/ml olan, anlamlı oranda daha fazlahastayla ilişkilendirilmiştir. Her iki tedavide de, 48. haftada histolojik cevap (Knodellfibrozunda kötüleşme olmadan Knodell nekroenflamatuvar skorunda en az 2 puanlık iyileşmeolarak tanımlanmaktadır) açısından benzer sonuçlar elde edilmiştir (bkz. Tablo 1).

GS-US-174-0103 çalışmasında, 48. haftada, tenofovir disoproksil fumarat grubunda adefovir dipivoksil grubuna göre anlamlı oranda daha fazla hasta normal değerlerine dönmüş ALTdüzeylerine sahiptir ve HBsAg kaybına ulaşmıştır (bkz. Tablo 2).

20/33

Tablo 3. Kompanse HBeAg pozitif ve HBeAg negatif hastalarda 48. haftadaki etkililik parametreleri

174-0102 Çalışması (HBeAg Negatif) 174-0103 Çalış (HBeAg Poziti i ması f ) Parametre 245 mg tenofovir disoproksil (fumarat olarak) n = 250 10 mg adefovirdipivoksiln = 125 245 mg tenofovir disoproksi (fumarat olarak) n = 176 10 mg adefovirdipivoksiln = 90 Tam Cevapa 71* 49 67* 12 Histoloji Histolojik Cevap (%)b 72 69 74 68 Başlangıca HBV DNA azalmasıc (log10 kopya/ml) -4.7* -4.0 -6.4* -3.7 HBV DNA (%) < 400 kopya/ml (< 69 IU/ml) 93* 63 76* 13 ALT (%) Normalize ALTc 76 77 68* 54 Seroloji (%) HBeAg Kaybı/Serokonversiyon Geçerli değildir. Geçerli değildir. 22/21 18/18 HBsAg Kaybı/Serokonversiyon 0/0 0/0 3*/1 0/0

* adefovir dipivoksile karşı p < 0.05, a Tam cevap, HBV DNA düzeyleri < 400 kopya/ml ve Knodell fibrozunda kötüleşme olmadan Knodell nekroenflamatuvar skorunda en az 2 puanlık iyileşme olarak tanımlanmaktadır, bKnodell fibrozunda kötüleşmeolmadan Knodell nekroenflamatuvar skorunda en az 2 puanlık iyileşme, ^Başlangıçtaki HBV DNS'sına göremedyan değişim yalnızca başlangıçtaki HBV DNA'sı ve tayinin saptanabilirlik limiti (LOD) arasındaki farkıyansıtır1 ALT normalizasyonunun analizinde kullanılan popülasyona yalnızca ALT'si başlangıçta ULN'ninüzerinde olan hastalar dahildir.

Tenofovir disoproksil fumarat, adefovir dipivoksil ile karşılaştırıldığında HBV DNA düzeyleri saptanamayan (< 169 kopya/ml [< 29 IU/ml]; Roche Cobas Taqman HBV tayininin ölçümlimiti), anlamlı oranda daha fazla hasta ile ilişkilendirilmiştir (sırasıyla GS-US-174-0102çalışması; %91, %56 ve GS-US-174-0103 çalışması; %69, %9).

GS-US-174-0102 ve GS-US-174-0103 çalışmaları birleştirildiğinde, başlangıçta nükleozid deneyimi olan (n = 51) ve daha önce nükleozid tedavisi görmemiş (n = 375) hastalar ile ALT'sinormal (n = 21) ve anormal (n = 405) olan hastalarda tenofovir disoproksil fumarat tedavisineverilen cevap karşılaştırılabilir nitelikte olmuştur. Nükleozid deneyimi olan 51 hastadan 49'uönceden lamivudinle tedavi edilmiştir. Nükleozid deneyimi olan hastaların %73'ü ve daha öncenükleozid tedavisi görmemiş hastaların %69'u tedavide tam cevaba ulaşmıştır; nükleozidtedavisi almış hastaların %90'ı ve daha önce nükleozid deneyimi olmayan hastaların %88'i, <

21/33

400 kopya/ml'lik HBV DNA supresyonuna ulaşmıştır. Başlangıçta ALT'si normal hastaların tamamı ve başlangıçta ALT'si anormal hastaların %88'i < 400 kopya/ml'lik HBV DNAsupresyonuna ulaşmıştır.

GS-US-174-0102 ve GS-US-174-0103 çalışmalarında 48 haftayı geçen deneyim:

GS-US-174-0102 ve GS-US-174-0103 çalışmalarında, 48 hafta çift kör tedavi gördükten sonra (245 mg tenofovir disoproksil (fumarat olarak) veya 10 mg adefovir dipivoksil), hastalar açık etiketlitenofovir 20 disoproksil fumarat tedavisinde hiçbir kesinti olmadan devam etmiştir. GS-US-7174-0102 ve GS-US-174-0103 çalışmalarında sırasıyla hastaların %78'i ve %65'i çalışmaya288. haftaya kadar devam etmiştir.

96., 144., 192. ve 240. haftada, viral supresyon, biyokimyasal ve serolojik cevaplar kesintisiz tenofovir disoproksil fumarat tedavisiyle korunmuştur (bkz. aşağıdaki Tablo 4 ve 5).

Tablo 4. Kompanse HBeAg negatif hastalarda açık etiketli tedavinin 96., 144., 192., 240. ve 288. haftasındaki etkililik parametreleri

	174-0102 Çalışması (HBeAg negatif)
Parametrea	Tenofovir disoproksil 245 mg (fumarat olarak) n = 250					10 mg adefovir dipivoksilden 245 mg tenofovir disproksile (fumaratolarak) geçişc n = 125
Hafta	96b	144e	192g	240'	288'	96c	144f	192h	240j	288m
HBV DNA (%) <400 kopya/ml (<69 IU/ml)	90	87	84	83	80	89	88	87	84	84
ALT (%) Normalize ALTd	72	73	67	70	68	68	70	77	76	74
Seroloji (%) HBeAg kaybı/	n/a	n/a	n/a	n/a	n/a	n/a	n/a	n/a	n/a	n/a
serokonversiyonu HBsAg kaybı/serokonversiyonu	0/0	0/0	0/0	0/0	0/0	0/0	0/0	0/0	M O o	1/1n

*Uzun Süreli Değerlendirme algoritmasına (LTE Analizi) dayanılarak - 288. haftayı tamamlayanların yanı sıra protokolde tanımlanan bir sonlanım noktasından dolayı 288. haftadan önce herhangi bir zamanda çalışmadanayrılan hastalar da paydaya eklenir.
^b 48 haftalık çift kör tenofovir disoproksil fumarat ve ardından 48 haftalık açık etiketli. ^c 48 haftalık çift kör adefovir dipivoksil ve ardından 48 haftalık açık etiketli tenofovir disoproksil fumarat.^d ALT normalizasyonunun analizinde kullanılan popülasyona yalnızca ALT'si başlangıçta ULN'nin üzerinde olanhastalar dahildir.
^e 48 haftalık çift kör tenofovir disoproksil fumarat ve ardından 96 haftalık açık etiketli. ^f 48 haftalık çift kör adefovir dipivoksil ve ardından 96 haftalık açık etiketli tenofovir disoproksil fumarat.^g 48 haftalık çift kör tenofovir disoproksil fumarat ve ardından 144 haftalık açık etiketli.^h 48 haftalık çift kör adefovir dipivoksil ve ardından 144 haftalık açık etiketli tenofovir disoproksil fumarat.^ı 48 haftalık çift kör tenofovir disoproksil fumarat ve ardından 144 haftalık açık etiketli.

^J 48 haftalık çift kör adefovir dipivoksil ve ardından 144 haftalık açık etiketli tenofovir disoproksil fumarat. ^k Bu gruptaki bir hasta, 240. hafta vizitinde ilk kez HBsAg negatif hale gelmiştir ve verilerin kesildiği tarihteçalışmaya devam etmiştir. Ancak bu gönüllünün HBsAg kaybı sonraki vizitte nihayet doğrulanmıştır.^l 48 haftalık çift kör tenofovir disoproksil fumarat ve ardından 240 haftalık açık etiketli.^m 48 haftalık çift kör adefovir dipivoksil ve ardından 240 haftalık açık etiketli tenofovir disoproksil fumarat.ⁿ Verilen rakamlar, açık etiketli tenofovir disoproksil fumarata emtrisitabinin eklenmesinden sonra toplananverilerin hariç tutulduğu Kaplan Meier analizinde (KM-) kümülatif yüzdelerdir.n/a = uygulanamaz.

22/33

Tablo 5. Kompanse HBeAg pozitif hastalarda açık etiketli tedavinin 96., 144., 192., 240. ve 288. Haftasındaki etkililik parametreleri

	174-0103 Çalışması (HBeAg negatif)
Parametre3	Tenofovir disoproksil 245 (fumarat olarak)				mg	10 mg adefovir dipivoksilden 245 mg tenofovir disproksile (fumarat olarak)
	n = 176					geçişc n = 90
Hafta	96b	144e	192h	2401	288m	96c	144f	1921	240k	288n
HBV DNA (%) <400 kopya/ml (<69 IU/ml)	76	72	68	64	61	74	71	72	66	65
ALT (%) Normalize ALTd	60	55	56	46	47	65	61	59	56	57
Seroloji (%) HBeAg kaybı/	26/23	29/23	34/25	38/30	37/25	24/20	33/26	36/30	38/31	40/31
serokonversiyonu HBsAg kaybı/serokonversiyonu	5/4	8/6g	11/8g	U/81	12/8l	6/5	8/7g	8/7g	10/10l	U/101

*Uzun Süreli Değerlendirme algoritmasına (LTE Analizi) dayanılarak - 288. haftayı tamamlayanların yanı sıra protokolde tanımlanan bir sonlanım noktasından dolayı 288. haftadan önce herhangi bir zamanda çalışmadanayrılan hastalar da paydaya eklenir.
^b 48 haftalık çift kör tenofovir disoproksil fumarat ve ardından 48 haftalık açık etiketli. ^c 48 haftalık çift kör adefovir dipivoksil ve ardından 48 haftalık açık etiketli tenofovir disoproksil fumarat.^d ALT normalizasyonunun analizinde kullanılan popülasyona yalnızca ALT'si başlangıçta ULN'nin üzerinde olanhastalar dahildir.
^e 48 haftalık çift kör tenofovir disoproksil fumarat ve ardından 96 haftalık açık etiketli. ^f 48 haftalık çift kör adefovir dipivoksil ve ardından 96 haftalık açık etiketli tenofovir disoproksil fumarat.ⁿ Verilen rakamlar, açık etiketli tenofovir disoproksil fumarata emtrisitabinin eklenmesinden sonra toplananverilerin dahil edildiği Kaplan Meier analizine (KM-ITT) dayanan kümülatif yüzdelerdir.^h 48 haftalık çift kör tenofovir disoproksil fumarat ve ardından l44 haftalık açık etiketli.^ı 48 haftalık çift kör adefovir dipivoksil ve ardından 144 haftalık açık etiketli tenofovir disoproksil fumarat.
^J 48 haftalık çift kör tenofovir disoproksil fumarat ve ardından 192 haftalık açık etiketli. ^k 48 haftalık çift kör adefovir dipivoksil ve ardından l92 haftalık açık etiketli tenofovjr disoproksil fumarat.

' Verilen rakamlar, açık etiketli tenofovir disoproksil fumarata emtrisitabinin eklenmesinden sonra toplanan verilerin hariç tutulduğu Kaplan Meier analizine (KM-ITT) dayanan kümülatif yüzdelerdir.^m 48 haftalık çift kör tenofovir disoproksil fumarat ve ardından 240 haftalık açık etiketli.ⁿ 48 haftalık çift kör adefovir dipivoksil ve ardından 240 haftalık açık etiketli tenofovir disoproksil fumarat.n/a = uygulanamaz

İkili başlangıç ve 240. hafta karaciğer biyopsisi verileri, GS-US-174-0102 ve GS-US-1l74-0103 çalışmalarında kalan 331/489 hasta için mevcuttur (Tablo 6). Başlangıçta siroz olmayan hastaların yüzde doksan beşinde (225/237) ve başlangıçta siroz olan hastaların %99'unda(93/94) fıbrozda değişim veya iyileşme görülmemiştir (Ishak fibroz skoru). Başlangıçta sirozolan 94 hastanın (Ishak fibroz skoru 5 veya 6) %26'sı (24), Ishak fibroz skorunda değişimyaşamamış ve %72'si (68) ise 240. hafta itibariyle Ishak fibroz skorunda en az 2 puanlık düşüşile siroz regresyonu yaşamıştır.

Tablo 6. Kompanse HBeAg pozitif ve HBeAg negatif hastalarda başlangıca göre 240. haftadaki histolojik cevap (%)

23/33

245 mg tenofovir l0 mg adefovir 245 mg tenofovir l0 mg adefovir disoproksil dipivoksilden 245 disoproksil dipivoksilden 245 (fumarat olarak) rng tenofovir (fumarat olarak) rng tenofovir n = 250c disoproksile n = 176c disoproksile (fumarat olarak) (fumarat olarak) geçişc geçişc n = l25d n = 90d Histolojik cevapa,b 88 85 90 92 (%) [130/148] [63/74] [63/70] [36/39]

a Histoloji analizi için kullanılan popülasyon, yalnızca 240. hafta itibariyle karaciğer biyopsisine ilişkin mevcut verileri (Eksik = Dahil Edilmeyen) olan hastalan kapsamıştır. Emtirisitabinin eklenmesinden sonraki cevap hariçtutulmuştur (her iki çalışmada toplam l7 hasta). b Knodell fibrozu skorunda kötüleşme olmadan Knodell nekroenflamatuvar skorunda en az 2 puanlık iyileşme c 48 haftalık çift kör tenofovir disoproksil fumarat ve ardından l92 haftalık açık etiketli tenofovir disoproksilfumarat. d 48 haftalık çift kör adefovir dipivoksil ve ardından 192 haftaya kadar açık etiketli tenofovir disoproksil fumarat.

Önceden lamivudin deneyimi bulunan, HIV-1 ve kronik hepatit B ile ko-enfekte hastalardaki deneyim

: 48 haftalık randomize, çift kör, kontrollü bir 245 mg tenofovirdisoproksil (fumarat olarak) çalışmasında (ACTG 5127 Çalışması), tenofovir koluna randomizeedilen hastalarda başlangıçtaki ortalama serum HBV DNA düzeyleri 9.45 log10 kopya/ml'dir(n = 27). 245 mg tenofovir disoproksil (fumarat olarak) tedavisi, 48 haftalık verilerin bulunduğuhastalarda (n = 18), başlangıca göre serum HBV DNA'sında -5.74 logrn kopya/ml'lik ortalamabir değişimle ilişkilendirilmiştir. Ayrıca, 48. haftada hastaların %61'inde ALT normaldir.

Persistan viral replikasyonu bulunan hastalardan edinilen deneyim:kıyaslakıyaslakıyasla

tenofovirdisoproksil fumarat ile tedavi edilen hastaların %55'inde (29/53) saptanmayan HBV DNA (<169 kopya/ml [<29 IU/ml]; Roche Cobas TaqMan HBV testinin ölçüm limiti) gözlenmiştir (p= 0.504). Araştırıcılar tedaviyi açık etiketli emtrisitabin artı tenofovir disoproksileyoğunlaştırma seçeneğine sahip olduğundan, tedavi grupları arasında 24. haftadan sonrakarşılaştırmaların yorumlanması zordur. HBV ile monoenfekte hastalarda emtrisitabin artıtenofovir disoproksil fumarat ile ikili tedavinin fayda/riskinin değerlendirildiği uzun süreliçalışmalar devam etmektedir.

48. haftada dekompanse karaciğer hastalığı olan hastalarda deneyim:

GS-US-174-0108 Çalışması, dekompanse karaciğer hastalığı olan hastalarda tenofovir disoproksil fumaratın (n =45) emtrisitabin+ tenofovir disoproksil fumarat (n = 45), ve entekavir (n = 22), güvenliliğini veetkililiğini değerlendiren randomize, çift kör, aktif kontrollü bir çalışmadır. Tenofovirdisoproksil fumarat tedavi kolunda, başlangıçta hastaların ortalama Child-Pugh-Turcotte (CPT)skoru 7.2, ortalama HBV DNA'sı 5.8 log10 kopya/ml ve ortalama serum ALT değeri 61 U/Lolmuştur. Hastaların yüzde kırk ikisinde (19/45) önceden en az 6 aylık lamivudin deneyimi,hastaların %20'sinde (9/45) önceden adefovir dipivoksil deneyimi ve 45 hastadan 9'unda (%20)

24/33

başlangıçta lamivudin ve/veya adefovir direnç mutasyonları vardır. Ortak birincil güvenlilik sonlanım noktaları, bir advers olay nedeniyle tedavinin kesilmesi ve serum kreatininde > 0.5mg/dl'lik doğrulanmış artış veya serum fosfat düzeyinde < 2 mg/dl'lik doğrulanmış düşüşolmuştur.

CPT skorları < 9 olan hastalarda, tenofovir disoproksil fumarat tedavi grubunun %74'ü (29/39) ve emtrisitabin artı tenofovir disoproksil fumarat tedavi grubunun %94'ü (33/35), 48 haftatedaviden sonra HBV DNA < 400 kopya/ml elde etmiştir.

Genel olarak, bu çalışmadan elde edilen veriler tenofovir disoproksil fumarata

kıyaslaTablo 7. 48. haftada dekompanse hastalarda güvenlilik ve etkililik parametreleri

	174-0108 Çalışması
Parametre	Tenofovir disoproksil 245 mg (fumarat olarak) (n = 45)	Emtrisitabin 200 mg/tenofovirdisoproksil 245 mg(fumarat olarak) (n = 45)	Entekavir (0.5 mg veya 1 mg) (n = 22)
Tolere edilebilirlik başarısızlığı (tedaviile ortaya çıkan AEnedeniyle çalışmailacının kalıcıolarak kesilmesi) n (%)a	3 (%7)	2 (%4)	2 (%9)
Serum kreatininde başlangıca göre >0.5mg/dl'lik doğrulanmış artış veya <2 mg/dl'likdoğrulanmış serumfosfat n (%)b	4 (%9)	3 (%7)	1 (%5)
HBV DNA n (%) <400 kopya/ml n (%)	31/44 (%70)	36/41 (%88)	16/22 (%73)
ALT n (%) Normal ALT	25/44 (%57)	31/41 (%76)	12/22 (%55)
CPT'de başlangıca göre >2 puanlıkdüşüş n (%)	7/27 (%26)	12/25 (%48)	5/12 (%42)
CPT skorunda başlangıca göreortalama değişim	-0.8	-0.9	-1.3

25/33

MELD skorunda -1.8 -2.3 -2.6 başlangıca göre ortalama değişim

a entekavir kolu ileile birleştirilmiş tenofovir içeren kolların karşılaştırıldığı p değeri = 1.000,

GS-US- 174-0108 çalışmasında 48. haftadan sonraki deneyim

Tedaviyi yarıda bırakma/geçiş = başarısızlık analizi kullanıldığında, tenofovir disoproksil fumarat alan gönüllülerin %50'si (21/42), emtrisitabin artı tenofovir disoproksil fumarat alangönüllülerin %76'sı (28/37) ve entekavir alan gönüllülerin %52'si (11/21) 168. haftada HBVDNA < 400 kopya/ml elde etmiştir.

96. haftada lamivudine dirençli kronik hepatil B'li hastalarda deneyim

: 245 mg tenofovir disoproksilin (fumarat olarak) etkililiği ve güvenliliği, kompanse karaciğer hastalığı, viremi(HBV DNA > 1000 IU/ml) ve lamivudine dirence ilişkin genotipik bulgu (rtM204I/V +/-rtL180M) olan HBeAg pozitif ve HBeAg negatif hastalarda (n = 280) randomize, çift kör birçalışmada (GS-US-174-0|21) değerlendirilmiştir. Yalnızca beşinde başlangıçta adefovir ileilişkili direnç mutasyonları görülmüştür. Tenofovir disoproksil fumarat tedavi koluna 141 veemtrisitabin artı tenofovir disoproksil fumarat tedavi koluna 139 yetişkin gönüllü randomizeedilmiştir. Başlangıç demografik bilgileri iki tedavi kolu arasında benzer olmuştur: Başlangıçtagönüllülerin %52.5'i HBeAg negatif, %47.5'i HBeAg pozitif, ortalama HBV DNA düzeyi 6.5log10 kopya/ml ve ortalama ALT 79 U/l olmuştur.

96 hafta tedaviden sonra, tenofovir disoproksil fumarata randomize edilen 141 gönüllüden 126'sında (%89) HBV DNA < 400 kopya/ml ve 79 gönüllüden 49'unda (%62) ALTnormalizasyonu görülmüştür. Emtrisitabin artı tenofovir disoproksil fumarat ile 96 haftatedaviden sonra 139 gönüllüden 120'sinde (%86) HBV DNA < 400 kopya/ml ve 83 gönüllüden52'sinde (%63) ALT normalizasyonu görülmüştür. Tenofovir disoproksil fumarata randomizeedilen HBeAg pozitif gönüllülerde, 96. haftaya kadar 65 gönüllüden 10'unda (%15) HBeAgkaybı görülmüş ve 65 gönüllüden 7'sinde (%11) anti-HBe serokonversiyonu görülmüştür.Emtrisitabin artı tenofovir disoproksil fumarata randomize edilen HBeAg pozitif gönüllülerde,96. haftaya kadar 68 gönüllüden 9'unda (%13) HBeAg kaybı görülmüş ve 68 gönüllüden7'sinde (%10) anti-HBe serokonversiyonu görülmüştür. Tenofovir disoproksil fumaratarandomize edilen hiçbir hastada HBsAg kaybı veya anti-HBs'ye serokonversiyongörülmemiştir. Emtrisitabin artı tenofovir disoproksil fumarata randomize edilen bir gönüllüdeHBeAg kaybı görülmüştür.

Klinik Direnç

Başlangıçta çift kör tenofovir disoproksil fumarat tedavisine randomize edilmiş ve ardından açık etiketli tenofovir disoproksil fumarat tedavisine geçen HBeAg negatif (GS-US-174-0102,n = 250) ve HBeAg pozitif (GS-US-174-0103, n = 176) 426 hasta, HBV polimerazdaki

başlangıca göre48 (n = 39), 96 (n = 24),144 (n = 6), 192 (n = 5), 240 (n = 4) ve 288 (n = 6) haftada HBV DNA > 400 kopya/ml olantüm hastalarda yapılan tenofovir disoproksil fumarat monoterapisinin genotipikdeğerlendirmeleri, tenofovir disoproksil fumarat direnci ile ilişkili hiçbir mutasyonungelişmediği göstermiştir.

Başlangıçta çift kör adefovir dipivoksil tedavisine randomize edilmiş ve ardından açık etiketli tenofovir disoproksil fumarat tedavisine geçen HBeAg negatif (GS-US-174-0102, n = l25) veHBeAg pozitif (GS-US-174-0103, n =90) 215 hasta, HBV polimerazdaki başlangıca göregenotipik değişimler açısından değerlendirilmiştir. 48 (n = 16), 96 (n = 5), 144. (n = 1), 192

26/33

(n = 2) ve 240. (n = 1) haftadaHBV DNA > 400 kopya/ml olan tüm hastalarda yapılan tenofovir disoproksil fumarat monoterapisinin genotipik değerlendirmeleri, tenofovir disoproksilfumarat direnci ile ilişkili hiçbir mutasyonun gelişmediğini göstermiştir.

GS-US-174-0108 Çalışmasında 45 hasta (başlangıçta lamivudin ve/veya adefovir dipivoksil direnç mutasyonları olan 9 hasta dahil) 168 haftaya kadar tenofovir disoproksil fumarat almıştır.48 haftada HBV DNA düzeyi > 400 kopya/ml olan 6/8 hasta için, ikili başlangıç ve tedavisırasındaki HBV izolatlarından elde edilen genotipik veriler mevcuttur. Bu izolatlarda tenofovirdisoproksil fumarata direnç ile ilişkilendirilen bir amino asit substitüsyonu belirlenmemiştir.Genotipik analiz, 48. haftadan sonra tenofovir disoproksil fumarat kolunda 5 gönüllüdegerçekleştirilmiştir. Hiçbir gönüllüde tenofovir disoproksil fumarata direnç ile ilişkilendirilenbir amino asit substitüsyonu belirlenmemiştir.

GS-US-174-0121 çalışmasında başlangıçta lamivudin direnç substitüsyonları olan 141 hasta 96 haftaya kadar tenofovir disoproksil fumarat almıştır. Tenofovir disoproksil fumarat alırken sonzaman noktalarında HBV DNA düzeyi > 400 kopya/ml olan 9 hastadan 6'sı için, ikili başlangıçve tedavi sırasındaki HBV izolatlarından elde edilen genotipik veriler mevcuttur. Bu izolatlardatenofovir disoproksil fumarata direnç ile ilişkilendirilen bir amino asit substitüsyonubelirlenmemiştir.

GS-US-174-0115 pediyatrik çalışmasında 52 hasta (başlangıçta lamivudine direnç mutasyonları olan 6 hasta dahil) 72 haftaya kadar tenofovir disoproksil fumarat almıştır.Genotipik değerlendirmeler, 48. haftada (n = 6) ve 72. haftada (n = 5) HBV DNA'sı > 400kopya/ml olan tüm hastalarda yapılmıştır. Bu izolatlarda tenofovir disoproksil fumarata dirençile ilişkilendirilen bir amino asit substitüsyonu belirlenmemiştir.

Pediatrik popülasyon:

HIV-l:Çalışmadaki sınırlamalar nedeniyle, 24. haftadaki plazma HIV-1 RNA düzeylerine göretenofovir disoproksil fumaratın plaseboya kıyasla bir faydası gösterilmemiştir. Bununlabirlikte, yetişkin verilerinin ekstrapolasyonu ve karşılaştırmalı farmakokinetik verilerinedayanarak adolesan popülasyon için bir fayda beklenmektedir (bkz. bölüm 5.2).

Tenofovir disoproksil fumarat veya plasebo tedavisi alan hastalarda, lomber KMY Z skoru -1.004 ve -0.809 idi ve total vücut KMY Z skoru başlangıçta, sırasıyla -0.866 ve -0.584 idi. 48. haftada değişiklikler (çift kör faz sonu) ortalaması ise, tenofovir disoproksil fumarat ve plasebogrupları için toplam vücut KMY Z skoru -0.215 ve -0.165 lomber KMY Z skoru, ve -0.254 ve-0.179 idi. KMY kazanç ortalama oranı plasebo grubuna göre tenofovir disoproksil fumaratgrubunda daha azdı. 48. haftada, altı tenofovir disoproksil fumarat grubundaki ergenler veplasebo grubunda ergen bir önemli lomber KMY kaybı (>% 4 kaybı olarak tanımlanır) vardı.Tenofovir disoproksil fumarat ile tedavi 96 hafta alan 28 hasta arasında, KMY Z skorları toplamvücut için lomber omurga için -0.341 ve -0.458 azaldı.

GS-US-104-0352 çalışmasında, daha önce tedavi almış ve stavudin veya zidovudin içeren rejimlerle stabil, virolojik supresyon elde etmiş 2 ila < 12 yaşındaki 97 hasta, stavudin veyazidovudinin tenofovir disoproksil fumarat ile değiştirilmesine (n = 484) yeya 48 hafta boyuncaorijinal rejimlerine devam etmeye (n = 49) randomize edilmiştir. 48. haftada, tenofovirdisoproksil fumarat tedavi grubundaki hastaların %83'ü ve stavudin veya zidovudin tedavi

27/33

grubundaki hastaların %92'sinde < 400 kopya/ml HIV-1RNA konsantrasyonları olmuştur. 48. haftada <400 kopya/ml düzeyini koruyan hastaların oranındaki fark, büyük ölçüde tenofovirdisoproksil fumarat tedavi grubunda daha fazla sayıda hastanın tedaviyi bırakmasındankaynaklanmıştır. Eksik veriler hariç tutulduğunda, 48. haftada tenofovir disoproksil fumarattedavi grubundaki hastaların %91'i ve stavudin veya stavudin tedavi grubundaki hastaların%94'ünde <400 kopya/mlHIV-1 RNA konsantrasyonları olmuştur.

Pediyatrik hastalarda KMY'de azalmalar rapor edilmiştir. Tenofovir disoproksil fumarat veya stavudin veya zidovudin ile tedavi alan hastalarda, başlangıçtaortalama lomber omurgaKMY Zskoru başlangıçta sırasıyla -1.034 ve -0.498 ve ortalama total vücut KMY Z skoru ise-0.471 ve -0.386 olmuştur.48. haftadaki(randomize fazın sonu) ortalama değişimler, tenofovirdisoproksil fumarat ve stavudin veya zidovudin grupları için sırasıyla lomber omurga KMY Zskorunda 0.032 ve 0.087 ve total vücut KMY Z skorunda -0.184 ve -0.027 olmuştur. 48. haftadalomber omurga kemiği kazancının ortalama oranı, tenofovir disoproksil fumarat tedavi grubuile stavudin veya zidovudin tedavi grubunda benzer olmuştur. Toplam vücut kemik kazancı,tenofovir disoproksil fumarat tedavi grubunda stavudin veya zidovudin tedavi grubuna kıyasladaha az olmuştur. Tenofovir disoproksil fumarat ile tedavi edilen bir gönüllüde48. haftadaanlamlı(> %4) lomber omurga KMY kaybıgörülmüş, stavudin veya zidovudin ile tedaviedilen hiçbir gönüllüde bu gözlenmemiştir.96 hafta boyunca tenofovir disoproksil fumaratile tedavi edilen 64 gönüllüde KMY Z skorları lomber omurga için -0.012 ve toplam vücutiçin -0.338 azalmıştır. KMY Z skorlarında boy ve ağırlığa göre düzeltilme yapılmamıştır.

GS-US-104-0352 çalışmasında,tenofovir disoproksil fumaratamaruz kalan 89 pediyatrik hastadan 4'ü proksimal renal tübülopati ile tutarlı advers reaksiyonlar nedeniyleçalışmadan çekilmiştir (medyantenofovir disoproksil fumaratamaruziyet 104 hafta).

Kronik hepatit B:72. haftada,tenofovir disoproksil fumarat tedavi grubunda immün-aktif hastaların (HBV DNA >10⁵kopya./ml, serum ALT > 1.5 x ULN) %96'sında (27/28) ve plasebo grubundaki hastaların%0'ında (0/32) HBV DNA < 400 kopya/ml olmuştur. Plasebo grubunda %34'e (11/32) kıyasla,tenofovir disoproksil fumarat grubundaki immün-aktif hastaların %75'i (21/28) 72. haftadanormal ALT'ye sahip olmuştur.kopya./ml, serum ALT > 1.5 x ULN) %96'sında (27/28) ve plasebo grubundaki hastaların%0'ında (0/32) HBV DNA < 400 kopya/ml olmuştur. Plasebo grubunda %34'e (11/32) kıyasla,tenofovir disoproksil fumarat grubundaki immün-aktif hastaların %75'i (21/28) 72. haftadanormal ALT'ye sahip olmuştur.

Hiçbir gönüllü, lumbar omurga KMY'sinde %6'lık artış şeklindeki birincil güvenlilik sonlanım noktasını karşılamamıştır. Tenofovir disoproksil fumarat veya plasebo alan gönüllülerde,

28/33

başlangıçta ortalama (SD) lumbar omurga KMY Z skoru sırasıyla -0.43 (0.764) ve -0.28 (0.813), ortalama toplam vücut KMY Z skoru ise sırasıyla -0.20 (1.126) ve -0.26 (0.878)olmuştur. Başlangıçtan 72. haftaya kadar lumbar omurga KMY Z skorundaki ortalama (SD)değişiklik, tenofovir disoproksil fumarat alan gönüllülerde -0.05 (0.310) ve plasebo alangönüllülerde 0.07 (0.377) olmuştur. Tüm vücut KMY Z skorundaki ortalama değişiklik,tenofovir disoproksil fumarat alan gönüllülerde -0.15 (0.379) ve plasebo alan gönüllülerde 0.06(0.361) olmuştur.

KMY Z skorlarında boy ve ağırlığa göre düzeltilme yapılmamıştır.5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel Özellikler

Tenofovir disoproksil fumarat,

in vivo

olarak hızla tenofovir ve formaldehide dönüşen, suda çözünen ester yapısında bir ön ilaçtır.

Tenofovir, hücre içinde tenofovir monofosfata ve aktif bileşen tenofovir difosfata dönüşür.

Emilim

HIV ile enfekte hastalara tenofovir disoproksil fumaratın oral uygulanmasından sonra, tenofovir disoproksil fumarat hızla emilir ve tenofovire dönüştürülür. HIV ile enfekte hastalarayiyecekle birlikte birden çok tenofovir disoproksil fumarat dozu uygulanması, sırasıyla 326(%36.6) ng/ml, 3324 (%41.2) ng.saat/ml ve 64.4 (%39.4) ng/ml olan ortalama (varyasyonkatsayısı (CV) %'si) tenofovir Cmaks, EAA ve Cmin değerleriyle sonuçlanmıştır. Maksimumtenofovir konsantrasyonları, aç karnına doz verildikten sonra 1 saat içinde veya yiyecek ilealındığında iki saat içinde gözlenmiştir. Açlık halindeki hastalarda tenofovir disoproksilfumarattan tenofovirin oral biyoyararlanımı yaklaşık %25'tir. Yağ içeriği yüksek yemek,tenofovir EAA'ında yaklaşık %40 ve Cmaks'ta yaklaşık %14'lük bir artışla oral biyoyararlanımıartırmıştır. Ancak, tenofovir disoproksil fumaratın hafif bir yiyecekle birlikte uygulanmasınıntenofovirin farmakokinetiği üzerinde anlamlı bir etkisi olmamıştır. Tenofovir disoproksilfumaratın ilk dozundan sonra, serumdaki medyan Cmaks 213 ila 375 ng/ml arasında değişmiştir.

Dağılım

İntravenöz uygulama sonrasında, tenofovirin kararlı durum dağılım hacminin yaklaşık 800 ml/kg olduğu tahmin edilmektedir. Tenofovir disoproksil fumaratın oral uygulanmasındansonra tenofovir, böbrek, karaciğer ve bağırsak içeriği gibi birçok dokuya en yüksekkonsantrasyonlarda dağılmaktadır (klinik öncesi çalışmalar). 0.01 ila 25 |ig/ml tenofovirkonsantrasyonu aralığında tenofovirin, plazma veya serum proteinine

in vitro

proteinbağlanması sırasıyla %0.7 ve %7.2'den daha azdır.

Biyotransformasyon

İn vitroin vivoin vitro

ilaç metabolizmasını inhibe etmemiştir.

29/33

100 |imol/l konsantrasyondaki tenofovir disoproksil fumaratın, CYP1A1/2 substrat metabolizmasında küçük (%6) ancak istatistiksel olarak anlamlı bir azalmanın gözlendiğiCYP1A1/2 dışında, herhangi bir CYP450 izoformu üzerinde etkisi yoktur. Bu verileredayanarak, tenofovir disoproksil fumarat ve CYP450 tarafından metabolize edilen tıbbi ürünlerikapsayan klinik olarak anlamlı etkileşimlerin görülmesi olası değildir.

Eliminasyon

Tenofovir hem glomerüler filtrasyon hem de aktif tübüler sekresyon ile esasen böbreklerden atılır; intravenöz uygulama sonrasında idrarda atılan dozun yaklaşık %70-80'i değişmemişhaldedir. Toplam klerensin yaklaşık 230 ml/saat/kg (yaklaşık 300 ml/dak) olduğu tahminedilmektedir. Renal klerensin ise yaklaşık 160 ml/saat/kg (yaklaşık 210 ml/dak) olduğu tahminedilmektedir ve glomerüler filtrasyon hızından fazladır. Bu da aktif tübüler sekresyonuntenofovir eliminasyonunun önemli bir parçası olduğunu göstermektedir. Oral uygulamadansonra, tenofovirin terminal yarılanma ömrü yaklaşık 12 ila 18 saattir.

Çalışmalar, tenofovirin etkin tübüler sekresyon yolunun, organik anyon taşıyıcıları (hOAT) l ve 3 ile proksimal tübül hücresine alındığını ve birden çok ilaca dirençli protein 4 (MRP 4) ileidrara atıldığını göstermiştir.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Tenofovirin farmakokinetiği, tenofovir disporoksil fumaratın 75-600 mg aşırı doz aralığından bağımsızdır ve herhangi bir doz seviyesinde tekrarlanan dozdan da etkilenmemiştir.

Hastalardaki karakteristik özelliklerYaşlılarda:

Yaşlılarda (65 yaş üstü) farmakokinetik çalışmalar yapılmamıştır.

Cinsiyet:

Kadınlarda tenofovirin farmakokinetiği ile ilgili sınırlı veriler, cinsiyetin önemli bir etkisinin olmadığını göstermektedir.

Etnik köken:

Farklı etnik gruplarda farmakokinetik özel olarak incelenmemiştir.

Pediatrik popülasyon:

HIV-1

: Tenofovirin kararlı durum farmakokinetiği vücut ağırlığı > 35 kg olan 8 HlV-l ile enfekte adolesan hastada (12 ila <18 yaş) değerlendirildi. Ortalama (+ SD) Cmaks ve EAAsırasıyla 0.38 ± 0.13 mcg/ml ve 3.39 ± 1.22 mcg.saat/ml'dir. Oral yoldan günlük 245 mgtenofovir disoproksil (fumarat olarak) doz alan adolesan hastalarda ulaşılan tenofovirmaruziyeti, günlük 245 mg tenofovir disoproksil (fumarat olarak) alan yetişkinlerle olantenofovir maruziyetine benzerdir.

Kronik Hepatit B: Oral günlük tenofovir disoproksil 245 mg (fumarat olarak) dozu alan HBV ile enfekte adolesan hastalardaki (12 ila < 18 yaş) kararlı durum tenofovir maruziyeti, gündebir kez tenofovir disoproksil 245 mg (fumarat olarak) dozu alan yetişkinlerde elde edilenmaruziyete benzerdir.

12 yaşın altındaki veya böbrek yetmezliği olan çocuklarda farmakokinetik çalışmalar yapılmamıştır.

30/33

Böbrek yetmezliği

Tenofovirin farmakokinetik parametreleri, başlangıç kreatinin klerensine (CrCl) göre tanımlanan çeşitli derecelerde böbrek yetmezliği olan 40 HIV, hepatit B virüsü ile enfekteolmayan yetişkin hastalara tek doz 245 mg tenofovir disoproksil uygulanmasından sonrabelirlenmiştir (CrCl >80 ml/dak olduğunda böbrek fonksiyonu normal; CrCl = 50-79 ml/dakolduğunda hafif böbrek yetmezliği; CrCl = 30-49 ml/dak olduğunda orta dereceli böbrekyetmezliği ve CrCl = 10-29 ml/dak olduğunda ciddi böbrek yetmezliği). Böbrek fonksiyonunormal hastalar ile kıyaslandığında, ortalama (%CV) tenofovir maruziyeti, CrCl > 80 ml/dakolan hastalarda 2.185 (%12) ng.saat/ml'den, hafif, orta ve ciddi böbrek yetmezliği olanhastalarda sırasıyla 3.064 (%30) ng.saat/ml, 6.009 (%42) ng.saat/ml ve 15.985 (%45)ng.saat/ml'ye yükselmiştir. Böbrek yetmezliği olan hastalarda artan doz aralıklı dozönerilerinin, normal böbrek fonksiyonu olan hastalarla karşılaştırıldığında böbrek yetmezliğiolan hastalarda daha yüksek pik plazma konsantrasyonları ve daha düşük Cmin seviyelerine yolaçması beklenmektedir. Bunun klinik etkileri bilinmemektedir.

Hemodiyaliz gerektiren son dönem böbrek hastalığı bulunan hastalarda (CrCl < 10 ml/dak), diyaliz arasında 48. saatte ulaşılan tenofovir konsantrasyonları, ortalama Cmaks 1.032 ng/ml veortalama EAA0-48 saat 42.857 ng.saat/ml'dir. 245 mg tenofovir disoproksil fumarat için dozaralığının, kreatinin klerensi < 50 ml/dak olan hastalarda veya son dönem böbrek hastalığıbulunan ve diyalize ihtiyaç duyan hastalarda ayarlanması önerilmektedir (bkz. Bölüm 4.2)

Kreatinin klerensi < 10 ml/dak olan, hemodiyalize girmeyen hastalarda ve peritonal veya diğer diyaliz şekillerinin uygulandığı son dönem böbrek yetmezliği bulunan hastalarda tenofovirinfarmakokinetiği incelenmemiştir.

Böbrek bozukluğu olan pediyatrik hastalarda tenofovirin farmakokinetiği incelenmemiştir. Doz önerisi yapmak için veri mevcut değildir (bkz. bölüm 4.2 ve 4.4)

Karaciğer Yetmezliği

Child-Pugh-Turcotte (CPT) sınıflandırmasına göre tanımlanan çeşitli derecelerde karaciğer yetmezliği bulunan, HIV, hepatit B virüsü ile enfekte olmamış hastalara tek doz 245 mgtenofovir disoproksil fumarat uygulanmıştır. Tenofovirin farmakokinetiği, karaciğer yetmezliğiolan hastalarda önemli oranda değişmemiştir, bu durum, bu hastalarda hiçbir doz ayarlamasınagerek olmadığını ortaya koymaktadır. Karaciğer fonksiyonu normal olan hastalarda tenofovirinortalama (CV %'si) Cmaks ve EAA0-» değerleri sırasıyla 223 (%34.8) ng/ml ve 2.050 (%50.8)ng.saat/ml'dir; bu değerler, orta dereceli karaciğer yetmezliği bulunan hastalarda 289 (%46.0)ng/ml ve 2.310 (%43.5) ng.saat/ml ve şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda 305 (%24.8)ng/ml ve 2.740 (%44.0) ng.saat/ml'dir.

Hücre içi farmakokinetik

Non-prolifere insan periferal kan mononükleer hücrelerinde (PBMC), tenofovir difosfatın yarılanma ömrü yaklaşık 50 saat iken, fitohemaglutininlerin uyardığı PBMC'lerde yarılanmaömrü yaklaşık 10 saat olarak bulunmuştur.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Klinik öncesi güvenlilik farmakolojisi çalışmaları insanlar için özel bir tehlike ortaya koymamaktadır.

31/33

Sıçanlar, köpekler ve maymunlarda yapılan tekrarlanan doz toksisitesi çalışmalarında bulunan bulgularda maruziyet seviyeleri, klinik maruziyet (klinik kullanımla alakalı böbrek ve kemiktoksisitesi dahil) seviyesine eşit veya daha fazladır; ve serum fosfat konsantrasyonunda birazalma vardır. Kemik toksisitesi tanısı osteomalazi (maymunlarda) ve azalmış kemik mineralyoğunluğu (KMY - KMY) (sıçanlar ve köpekler) tanısı konmuştur. Genç erişkin sıçanlarda veköpeklerde kemik toksisitesi çocuk veya yetişkin hastalardaki maruz kalmanın >5 katfazlasında oluşmuştur; kemik toksisitesi juvenil enfekte maymunlarda çok yüksek maruziyettesubkutan dozlamayı takiben (hastaların > 40 katı maruziyette) oluşmuştur. Sıçan ve maymunçalışmalarındaki bulgular KMY'daki potansiyel sekonder azalmanın fosfatın intestinalemiliminin azalmasına bağlı olduğunu göstermiştir.

Genotoksisite çalışmaları in vitro fare lenfoma tayininde pozitif, Ames testinde kullanılan suşların birinde şüpheli, ve primer sıçan hepatositlerindeki bir USD testinde zayıf pozitifsonuçlar çıkarmıştır. Buna rağmen, in vivo fare kemik iliği mikronükleus tayininde negatiftir.

Tenofovir disoproksil fumarat, sıçanlardaki ve farelerdeki bir oral karsinojenite çalışması, yüksek lokal konsantrasyonlarda tenofovir disoproksil fumaratla ilişkili olduğu düşünülenduodenal tümörlerin insidansının düşük olduğunu göstermiştir. Tümör oluşum mekanizmasıbelirsizken, bu bulguların insanlarla ilgili olması olası değildir. Sıçanlarda ve tavşanlarda üremeçalışmaları çiftleşme, doğurganlık, gebelik veya fetal parametreler üzerine herhangi bir etkisiolmadığını göstermiştir. Buna rağmen, tenofovir disoproksil fumarat maternal olarak toksikdozlarda peri-postnatal toksisite çalışmalarında yavruların hayatta kalma indeksini ve ağırlığınıazaltmıştır.

6FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Prejelatinize nişasta

Kroskarmelloz sodyum

Laktoz monohidrat (Sığır kaynaklı)

Mikrokristalin selüloz Magnezyum stearatHipromellozTitanyum dioksitTriasetin

FD&C mavi no.2 indigo karmin alüminyum tuzu

6.2. Geçimsizlikler

Yeterli veri yoktur.

6.3. Raf Ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

Bu ürün saklamaya yönelik özel bir uyarı gerektirmemektedir. 25 °C'nin altında oda sıcaklığında saklayınız. Nemden korunması için kutusunda saklayınız. Şişeyi sıkıca kapatınız.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

30 Film Kaplı Tablet, içinde silika jel nem çekicisi bulunan HDPE şişe ile ambalajlanmıştır. Primer ambalaj, kullanma talimatı ile birlikte karton kutu içine yerleştirilmiştir.

32/33

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da artık materyaller “ Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “ Ambalaj ve Ambalaj Atıkları Kontrolü Yönetmeliği” ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Santa Farma İlaç San. A.Ş.

Okmeydanı, Boruçiçeği Sok. No: 16 34382 Şişli- İSTANBUL0212 220 64 000212 222 57 59

8. RUHSAT NUMARASI (LARI)

2014 /888

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 16.12.2014 Ruhsat yenileme tarihi: —

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

33/33