Forbusol 12 + 200 Mcg İnhalasyon İçin Toz İçeren Kapsül Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

FORBUSOL 12+200 mcg inhalasyon için toz içeren kapsül

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM12 mikrogram formoterol içeren kapsülEtkin madde:

Formoterol fumarat dihidrat 12 mikrogram

Yardımcı madde:

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

200 mikrogram budesonid içeren kapsül Etkin madde:

Budesonid 200 mikrogram

Yardımcı madde:

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

İnhalasyon için toz içeren kapsül

12 mcg formoterol içeren kapsül şeffaf kapak, natural transparan kapsül içinde, beyaz toz ve 200 mcg budesonid içeren kapsül pembe kapak natural transparan kapsül içinde, beyaz tozşeklindedir.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Astım semptomlarının düzeltilmesi ve kontrol altına alınması amacıyla kullanılır. Astım hastalığının basamaklı tedavisinde 3. basamaktan itibaren verilir.

Orta ve ağır KOAH olgularında semptomları ve atak sıklığını azaltır.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Astım:

FORBUSOL, astım ataklarının akut semptomlarını hafifletmek için kullanılmamalıdır. Akut atak durumunda, kısa etkili bir beta2-agonist kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 4.4).

Yetişkinler:

Formoterol içeren kapsül

Formoterol dozu, hastanın kişisel ihtiyacına göre ayarlanmalı ve terapötik amaca ulaşılmasını sağlayan en düşük dozda uygulanmalıdır. Doz, önerilen maksimum dozu aşacak şekildeartırılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.2).

Düzenli idame tedavisi için, günde iki defa 1 inhaler kapsül (12 mikrogram formoterole eşdeğer) kullanılması önerilir. Önerilen en yüksek idame dozu günde 48 mikrogramdır. Dahaciddi vakalarda günde 2 kez 2 inhaler kapsül verilir.

1

Gerekirse belirtilerin hafifletilmesi için, önerilen en yüksek günlük doz olan 48 mikrogramı aşmamak kaydıyla her gün 1-2 ilave kapsül kullanılabilir. Ancak haftada iki günden fazla ilavedozlara ihtiyaç olduğu takdirde doktora danışılmalı ve tedavi yeniden değerlendirilmelidir,çünkü bu durum hastalığın ağırlaştığının belirtisi olabilir.

Budesonid içeren kapsül

Tek bir kapsül içindeki en düşük doz 200 mikrogramdır. Eğer 200 mikrogramdan düşük tek bir doz gerekliyse bu ürün kullanılamaz.

Hafif şiddette astımı olan yetişkinlerin tedavisine, günde bir kere 200 mikrogram olarak belirlenmiş minimum etkili dozla başlanabilir. Normal idame dozu günde iki defa 1-2 (200-400mikrogram) inhalasyon kapsülüdür (günde 400-800 mikrograma eşdeğer).

Şiddetli astım atakları sırasında, hasta oral kortikosteroid tedavisinden budesonid inhalasyon tedavisine geçirilirken veya oral kortikosteroid tedavi dozu azaltıldığında günlük doz (2-4'ebölünerek) 1600 mikrograma kadar yükseltilebilir.

İdame tedavisinin sağlanabilmesi için gereken en düşük düzey elde edilecek şekilde doz kişiye göre ayarlanmalıdır. Budesonid düzenli olarak her gün alınmalıdır. Doz, bireysel olarak tekrarayarlanmalıdır. Hastanın bir inhalasyon cihazından diğerine geçirilmesi sırasında doz, kişiyegöre tekrar ayarlanmalıdır.

Çocuklar (6 yaş ve üzeri):

Formoterol içeren kapsül

Düzenli idame tedavisi için, günde iki defa 1 inhaler kapsül (12 mikrogram) kullanılması önerilir. Önerilen en yüksek doz günde 24 mikrogramdır. Formoterol sadece bir inhalekortikosteroide (örneğin, budesonid) ilave olarak reçete edilmeli ve kullanılmalıdır

Budesonid içeren kapsül

6 yaşın altındaki çocuklarda klinik deneyim olmadığından, budesonid bu yaş grubundaki hastalarda kullanılmamalıdır.

Hafif şiddette astımı olan çocuklarda tedavi günde bir kere 200 mikrogram ile başlatılabilir. Normal idame dozu günde iki defa 200 mikrogramdır (günde 400 mikrograma eşdeğer). Azamigünlük doz 800 mikrogramdır. Budesonid erişkinlerin denetimi altında kullanılmalıdır. Cihazınkullanımı, çocuğun inhaleri doğru bir şekilde kullanabilmesine bağlıdır.

Kronik obstrüktif akciğer hastalığı (KOAH):

Yetişkinler:

Formoterol içeren kapsül

Düzenli idame tedavisi için, günde iki defa 1 inhaler kapsül (12 mikrogram). Azami günlük doz 48 mikrogramdır.

2Budesonid içeren kapsül

Normal idame dozu günde iki defa 200-400 mikrogramdır (günde 400-800 mikrograma eşdeğer).

Gerekli olduğunda, hasta oral kortikosteroid tedavisinden budesonid inhalasyon tedavisine geçirilirken veya oral kortikosteroid tedavi dozu azaltıldığında günlük doz (2-4'e bölünerek)1600 mikrograma kadar yükseltilebilir.

İdame tedavisinin sağlanabilmesi için gereken en düşük düzey elde edilecek şekilde doz kişiye göre ayarlanmalıdır. Budesonid düzenli olarak her gün alınmalıdır. Doz, bireysel olarak tekrarayarlanmalıdır. Hastanın bir inhalasyon cihazından diğerine geçirilmesi sırasında doz, kişiyegöre tekrar ayarlanmalıdır.

Uygulama şekli:

Formoterol ve budesonid içeren kapsüller yalnızca inhalasyon cihazı ile tatbik edilmelidir ve sadece oral inhalasyon içindir.

Olası bir kandida enfeksiyonu riskini azaltmak için her budesonid uygulamasından sonra ağzın su ile iyice çalkalanması ve tükürülmesi önerilmektedir (Bkz. Bölüm 4.4 ve Bölüm 4.8). Ayrıcaağzın su ile çalkalanması boğaz irritasyonunu engellemeye ve sistemik etki riskininazaltılmasına muhtemelen yardımcı olabilir.

Kullanıma ilişkin detaylı bilgi kullanma talimatında mevcuttur.

İnhalasyon cihazı aşağıdaki bölümlerden oluşmaktadır.

1. Tabanın ağızlığını koruyan beyaz bir kapak,

2. İlacın kapsülden düzgün olarak salınmasını sağlayan birtaban,

Taban kısmı aşağıdaki bileşenlerden oluşur:

3. Bir ağızlık,

4. Bir kapsül bölmesi,

5. Her bir yanda “kulakçıkları (çıkık yan taraflar) ve her birtarafında iğnesi olan kırmızı bir düğmesi

6. Bir hava giriş kanalı

3

Kapsül bölmesini açınız.

İnhalerin tabanını sıkıca tutup, açmak için ağızlığı üzerinde yer alan ok işareti yönünde döndürünüz.

3. Parmaklarınızın tamamen kuru olduğundan emin olunuz

Blisterden bir kapsül çıkarınız ve bu kapsülü cihazın tabanındaki kapsül bölmesine yatık olarak yerleştiriniz.

Kapsülü kullanımdan hemen önce ambalajından çıkarınız.

ÖNEMLİ: Kapsülü ağızlığın içerisine yerleştirmeyiniz!

4

4. “Tık” sesini duyana kadar ağızlığı geri döndürerek kapsül bölmesini kapayınız.

5. Tozu kapsülden serbestlemek için:

• İnhalasyon cihazını ağızlık yukarı doğru bakacak şekilde dik olarak tutunuz.

• Kenarlardaki iki kulakçığa (düğmelere)

aynı andasadece bir kez

sıkıcabasarak kapsülü deliniz. Sonra düğmeleri bırakınız.

Not:

Kapsül bu aşamada parçalanabilir ve küçük jelatin parçacıkları ağzınıza ya da boğazınıza gelebilir. Fakat jelatin yenilebilir nitelikte olduğu için zararlı değildir.

6. Nefesinizi olabildiğince dışarıya veriniz.

5

7. İlacı derin bir şekilde hava yollarınıza çekmek için:

• Ağızlığı ağzınıza yerleştiriniz ve başınızı hafifçe geriye doğru eğiniz.

• Dudaklarınızla ağızlığın etrafını sıkıca sarınız.

• Hızlı, duraksamadan ve alabildiğiniz kadar derin bir nefes alınız.

Not:

Kapsülün, kapsül bölmesinin üzerindeki alanda dönmesine bağlı olarak bir vızıldama sesi duymalısınız. Eğer bu vızıldama sesini duymazsanız, kapsül bölmesiniaçınız ve kapsülün, kapsül bölmesinde sıkışıp sıkışmadığını kontrol ediniz. Daha sonra7. basamağı tekrarlayınız. Kapsülü sıkıştığı yerden kurtarmak için düğmelere tekrartekrar BASMAYINIZ.

8. İnhalasyon cihazının içerisinden nefes aldıktan sonra, nefesinizi rahatsız olmayacakşekilde, tutabildiğiniz kadar tutunuz ve inhaleri ağzınızdan çıkarınız. Sonraburnunuzdan nefes veriniz. Kapsül bölmesini açınız ve kapsülde toz kalıp kalmadığınıkontrol ediniz. Eğer kalmış ise 6-8. basamakları tekrarlayınız.

9. Tüm tozu kullandıktan sonra kapsül bölmesini açınız (bkz. basamak 2). Boş kapsülüçıkarınız ve içeride kalan tozları temizlemek için kuru bir kağıt mendil ya da yumuşakbir fırça kullanınız.

10. Önce ağızlığı, ardından kapağı kapatınız.

6

NOT: İnhalasyon cihazını temizlemek için SU KULLANMAYINIZ.

Kandida enfeksiyonu riskini azaltmak için her uygulamadan sonra ağzın su ile iyice çalkalanması ve tükürülmesi önerilmektedir. Ayrıca ağzın su ile çalkalanması boğazirritasyonunu engellemeye ve sistemik etki riskinin azaltılmasına yardımcı olabilir.

İlacın uygun kullanımından emin olmak için doktor veya bir başka sağlık personeli;

• Hastaya inhaleri nasıl kullanacağını göstermelidir.

• Kapsülü sadece inhaler ile birlikte vermelidir.

• Kapsüllerin inhalasyon amaçlı olduğu ve yutulmaması gerektiği konusunda hastayıuyarmalıdır.

Jelatin kapsülün parçalanabileceği ve inhalasyondan sonra ağıza ve boğaza küçük jelatin parçacıklarının ulaşılabileceği hastaya anlatılmalıdır. Bu durumun meydana gelme olasılığıkapsülü bir defadan fazla delmeyerek minimuma indirilmiştir. Kapsüller blister ambalajındankullanımdan hemen önce çıkarılmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

Böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlamasına işaret eden veriler mevcut değildir. Oral budesonid ile elde edilen farmakokinetik verilere dayalıolarak, bu tip hastalarda ilacın sistemik maruziyetinin klinik açıdan anlamlı düzeylerdedeğişmesi olası değildir.

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz ayarlamasına işaret eden veriler mevcut değildir. Diğer yandan budesonid büyük oranda karaciğer metabolizması ile elimine edilmektedir.Dolayısıyla şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda budesonid kullanılırken dikkatliolunmalıdır. Oral budesonid ile elde edilen farmakokinetik verilere dayalı olarak hafif ila ortaşiddette karaciğer yetmezliği olan hastalarda ilaç maruziyetinde klinik açıdan anlamlı birdeğişiklik olması olası değildir.

Formoterolün karaciğer veya böbrek yetmezliği olan hastalardaki kullanımına ilişkin klinik çalışma yapılmamıştır. Ancak, formoterolün böbrek ve karaciğer yetmezliği olan hastalardakullanımında doz ayarlaması gerektiği konusunda teorik bir sebep bulunmamaktadır.

Pediyatrik popülasyon:

Formoterolün 6 yaş ve altındaki çocuklarda kullanılması tavsiye edilmez.

6 yaşın altındaki çocuklarda klinik deneyim olmadığından, budesonid bu yaş grubundaki hastalarda kullanılmamalıdır.

Geriyatrik popülasyon:

65 yaş üzerindeki hastaların, genç erişkin hastalarda kullanılandan farklı bir doza gereksinim duyduğuna işaret eden herhangi bir kanıt bulunmamaktadır.

74.3. Kontrendikasyonlar

• Formoterole, budesonide ya da içeriğindeki yardımcı maddelerden herhangi birine karşıbilinen aşırı duyarlılıkta,

• Aktif akciğer tüberkülozlu hastalarda kontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

İnhale steroidin kombine edildiği ileri yaş hastalarda pnömoni riski artabilmektedir. KOAH'ta yüksek doz kullanımının avantaj sağladığına ilişkin klinik kanıtlar yetersizdir.

Astımlı hastalarda kutu içinde bulunan iki ayrı ilaç, doktorun önerisi doğrultusunda mutlaka birlikte kullanılmalıdır. Sadece bir ilacın kullanımı tedavide eksiklik veyetersizlik yaratabilir.Formoterol; astımlı hastalarda tek başına monoterapi olarak kullanılmamalıdır.

Formoterol, uzun etkili beta2-adrenerjik agonistler sınıfına dahildir. Uzun etkili diğer bir beta2-agonist olan salmeterol ile yapılan bir çalışmada, salmeterol ile tedavi edilen hastalarda plasebo grubu ile karşılaştırıldığında astım nedeniyle ölüm oranının daha yüksek olduğu gözlenmiştir(sırasıyla 13/13, 176 ve 3/13, 179). Astımla ilişkili ölüm oranının formoterol ile artıpartmadığına dair yeterli çalışma yürütülmemiştir. Uzun etkili beta agonist preparatlarına bağlıolarak nadiren, ciddi ve bazen ölümcül olabilen astım ile ilgili solunum problemleri meydanagelebilir.

Formoterol, başka bir uzun etkili beta2-agonist ile birlikte kullanılmamalıdır.

Formoterol, astımda ilk tedavi seçeneği olarak kullanılmamalıdır. Formoterol, hafif astım hastalığının başlangıç tedavisi olarak önerilmez.

Uzun etkili beta agonistler astım semptom kontrolünü sağlayan en kısa süre boyunca kullanılmalı ve astım kontrolüne ulaşıldığında eğer mümkünse kullanımları durdurulmalıdır.Sonrasında hastaların kontrol edici bir tedaviyle idamesi sağlanmalıdır.

Astım hastalarını tedavi ederken, uzun etkili bir beta2 agonist (LABA) olan formoterol, tek başına bir inhale kortikosteroid ile yeterli düzeyde kontrol edilemeyen ya da hastalığının şiddetibir LABA ve inhale kortikosteroidin her ikisi ile tedavinin başlatılmasını kesin olarak gerektirenhastalarda, bir inhale kortikosteroide (örneğin, budesonid) ilave olarak kullanılmalıdır.

İnhale kortikosteroid ile uzun etkili beta2 agonistin ayrı kullanılmasının gerekli olduğu durumlar dışında 5-12 yaş arası çocuklarda, inhale kortikosteroid ile uzun etkili beta2 agonist(LABA) içeren bir kombinasyon preparatla tedavi uygulanması tavsiye edilir (bkz. Bölüm 4.2ve 4.8). İnhale kortikosteroide ek olarak uzun etkili beta agonist kullanan pediyatrik ve adolesanhastalarda, her iki ilaca uyumu garanti altına almak için, hem inhale kortikosteroid hem de uzunetkili beta agonist içeren bir kombinasyon preparatı kullanılması önerilir.

8

Formoterol reçete edildiğinde hastalar aldıkları antiinflamatuvar tedavinin yeterliliği açısından değerlendirilmelidirler. Hastalara, formoterol almaya başladıktan sonra, belirtilerde düzelmeolsa bile antiinflamatuvar tedaviye değişiklik yapmaksızın devam etmeleri öğütlenmelidir.

Astım semptomları kontrol altına alındıktan sonra, formoterol dozunun kademeli olarak azaltılması düşünülmelidir. Tedavinin azaltılması sırasında hastalar yakından izlenmeli veformoterol etkili en düşük dozda kullanılmalıdır.

Antiinflamatuvar tedavi

Hastalara, inhale budesonid tedavisinin astımdaki profilaktik niteliği ve semptomları olmadığında bile düzenli olarak kullanmaları gerektiği anlatılmalıdır.

İnhale kortikosteroidler, özellikle uzun süreli olarak yüksek dozlarda kullanıldığında, sistemik etkiler ortaya çıkarabilir. Bu etkiler, oral kortikosteroidlerle yapılan tedavide görülenden çokdaha az ortaya çıkar. Bazı olası sistemik etkiler arasında adrenal supresyon,hiperadrenokortisizm/Cushing sendromu, çocuklarda ve ergenlerde büyüme geriliği, kemikmineral yoğunluğunda azalma, katarakt, glokom, aşırı duyarlılık reaksiyonları ve daha seyrekolarak, psikomotor hiperaktivite, uyku bozuklukları, anksiyete, depresyon ya da agresyon(özellikle çocuklarda) dahil olmak üzere bir dizi psikolojik ya da davranışsal etkiler yeralmaktadır. Bu nedenle, inhale kortikosteroid dozunun etkin astım kontrolünün sağlandığı endüşük doz olacak şekilde ayarlanması önemlidir (Bkz. Bölüm 4.8).

Astım atakları:

Formoterol ile yapılan klinik çalışmalar, formoterol kullanan hastalarda ağır astım ataklarının sıklığının plasebo alanlara göre özellikle 5-12 yaş arasındaki hastalarda daha yüksek olduğunudüşündürmüştür (bkz. Bölüm 4.8). Bu çalışmalar, ağır astım atağı oranları açısından tedavigrupları arasındaki farkların doğru olarak ölçülmesine imkân vermemektedir.

Semptomlar devam ettiği takdirde ya da semptomların kontrol edilebilmesi için gereken formoterol dozlarının sayısı arttığı takdirde böyle bir gelişmenin genellikle altta yatan durumunkötüleştiğini gösteriyor olması nedeniyle doktorlar kullanılan astım tedavisini yenidendeğerlendirmelidir.

Hastalara astımları kötüleştiği takdirde (kısa etkili inhale bronkodilatör tedavisinin uygulanma sıklığında artış ya da inatçı solunum semptomları) doktorları ile temasa geçmeleri önerilmelidir.Astımın akut atakları sırasında budesonid dozunda artışa veya kısa süreli oralkortikosteroidlerle ve/veya eğer bir enfeksiyon varsa antibiyotikle ilave bir tedaviye gereksinimduyulabilir.

Budesonid, akut bronkospazmda fayda sağlamadığı gibi; status astmatikus veya diğer akut astım nöbetlerinde uygulanması gereken primer tedavi değildir.

Astım atağı esnasında formoterol tedavisine başlanmamalı ya da dozu artırılmamalıdır. Hastalar alevlenme döneminde ise ya da önemli ölçüde veya akut olarak kötüye giden astım şikayetlerivarsa, uzun etkili beta agonistlerle tedaviye başlanmamalıdır.

9

Formoterol, akut astım semptomlarının rahatlatılması için kullanılmamalıdır. Akut ataklarda kısa etkili bir beta2-agonist kullanılmalıdır. Hastalar, astımları aniden kötüleştiği takdirdehemen tıbbi tedavi almaları gerektiği konusunda bilgilendirilmelidir.

Hastalar akut astım semptomlarını hafifletmek için kurtarıcı ilaç olarak her zaman yanlarında kısa etkili bir inhale bronkodilatör bulundurmalıdır.

Eşlik eden şartlar:

Formoterol kullanan hastalarda aşağıdaki durumların varlığında, özellikle doz sınırları konusunda olmak üzere, özel dikkat ve denetleme gereklidir: İskemik kalp hastalığı, kardiyakaritmiler (özellikle üçüncü derece atriyoventriküler blok), şiddetli kardiyak dekompansasyon,idiyopatik subvalvüler aortik stenoz, şiddetli hipertansiyon, anevrizma, feokromositoma,hipertrofik obstrüktif kardiyomiyopati, tirotoksikoz, QT aralığında bilinen veya şüphe edilenuzama (QTc > 0.44 saniye; bkz. Bölüm 4.5).

Daha önceden kardiyak problemleri bulunan ve teofilin ile formoterolü bir arada kullanan hastalarda dikkatli olunmalıdır.

Formoterol dahil beta2 uyarıcıların hiperglisemik etkileri nedeniyle, diyabetik hastalarda formoterol tedavisi başlatıldığında kan glukoz değerlerinin izlenmesi tavsiye edilir.

Sessiz seyreden akciğer tüberkülozu olan veya solunum yollarında fungal veya viral enfeksiyonu olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır.

Bronşektazi ve pnömokonyoz gibi akciğer hastalıkları olan hastaları tedavi ederken fungal enfeksiyon olasılığı göz önüne alınmalıdır.

Daha önceden bilinen kalp sorunları olan hastalarda teofilin ve formoterol eş zamanlı kullanılıyorsa dikkatli olunmalıdır.

Hipokalemi:

Formoterol dahil beta2-agonist tedavisi sonucunda ciddi hipokalemi görülebilir. Hipokalemi, kardiyak aritmilere duyarlılığı artırabilir. Hipoksi ve birlikte uygulanan tedavi hipokalemiyişiddetlendirebileceğinden, şiddetli astımlı hastalarda özel bir dikkat önerilir (bkz. Bölüm 4.5).Böyle durumlarda serum potasyum düzeylerinin izlenmesi tavsiye edilir.

Paradoksal bronkospazm:

Diğer inhalasyon tedavilerinde olduğu gibi paradoksal bronkospazm ihtimali akılda tutulmalıdır. Böyle bir durum görüldüğünde, FORBUSOL tedavisi derhal kesilmeli vealternatif tedavi başlatılmalıdır.

Büyüme üzerindeki etki:

Uzun süreli olarak inhale kortikosteroid tedavisi gören çocukların boylarının düzenli olarak ölçülmesi önerilmektedir. Büyümede yavaşlama olduğu takdirde inhale kortikosteroid

10

dozunun, mümkünse astım kontrolünün etkin şekilde sağlandığı en düşük doza indirilmesi amacıyla tedavi gözden geçirilmelidir. Ayrıca, hastanın bir pediyatrik solunum hastalıklarıuzmanına sevk edilmesi düşünülmelidir. Gelişim hızındaki inhale kortikosteroidlerle ilişkili buazalmanın, yetişkinlikte ulaşılan boy üzerindeki etkisi de dahil olmak üzere, uzun vadeli etkileribilinmemektedir. Oral olarak inhale edilen kortikosteroid tedavisinin kesilmesini takibenbüyümeyi "yakalama" potansiyeli yeterince incelenmemiştir.

Eş zamanlı tedaviler:

Budesonid ve güçlü bir CYP3A4 inhibitörünün (örneğin; itrakonazol, ketokonazol, ritonavir, nelfinavir, amiodaron, klaritromisin) uzun süre eş zamanlı uygulamasında dikkatli olunmalıdır(Bkz. Bölüm 4.5).

Steroid ile tedaviye başlanan hastalar:

Terapötik etki genellikle 10 gün içerisinde elde edilmektedir. Aşırı bronşiyal mukus sekresyonu olan hastalarda, tedavinin başlangıcında, yaklaşık 2 hafta gibi kısa bir süre, oral kortikosteroidtedavisi tedaviye eklenebilir.

Steroide bağımlı olan hastalar:

Oral steroidlerden budesonide geçilirken, hasta görece olarak stabil bir dönemde olmalıdır. Yaklaşık 10 gün boyunca daha önceden kullanılan oral steroidle birlikte yüksek doz budesonidkombinasyonu verilir. Daha sonra, oral doz kademeli olarak azaltılarak (örneğin her ay 2.5 mgprednizolon veya eşdeğeri oranında) mümkün olan en düşük düzeye indirilmelidir. İlavesistemik kortikosteroidler ya da budesonid ile yapılan tedavi aniden değil, yavaşça kesilmelidir.

Travma, cerrahi veya ağır enfeksiyonlar gibi özel kriz durumlarına karşı koyma amacıyla hastanın adrenokortikal rezervinin yeterli düzeyde olduğundan emin olmak için sistemikkortikosteroidlerden budesonide geçilen ilk aylar boyunca özellikle dikkatli olunmalıdır.Hipotalamik-pitüiter-adrenal (HPA) eksen fonksiyonları düzenli olarak izlenmelidir. Bazıhastalar bu gibi durumlarda ekstra kortikosteroid desteğine ihtiyaç duymaktadır; bu gibihastaların potansiyel ciddi durumlarını bildiren bir uyarı kartını yanlarında taşımaları tavsiyeedilmektedir. Sistemik kortikosteroidler yerine budesonide geçilmesi daha önce sistemikkortikosteroidler tarafından baskılanmış olan alerjik rinit veya egzema gibi alerjilerin ortayaçıkmasına yol açabilir; hastalarda letarji, kas veya eklem ağrısı ve bazen de mide bulantısı vekusma görülebilir. Bu alerjiler lokal antihistaminikler veya kortikosteroidlerle uygun bir şekildetedavi edilmelidirler.

KOAH hastalarında pnömoni

Kortikosteroid içeren inhale ilaçları alan KOAH hastalarında, hastaneye yatış gerektiren pnömoni dahil pnömoni insidansında artış gözlemlenmiştir. Artan steroid dozu ile pnömoniriskinde artış kanıtları bulunmaktadır, ancak bu durum çalışmaların tamamında kesin olarakgösterilmemiştir.

Kortikosteroid içeren inhalasyon preparatlarının pnömoni riskinin büyüklüğü konusunda sınıf içi farklılıkları için kesin klinik kanıt bulunmamaktadır.

11

Hekimler, KOAH hastalarında olası pnömoni gelişimine karşı, enfeksiyonların klinik özelllikleri ile KOAH semptomlarının alevlenme durumunun karışması ihtimali dolayısıyladikkatli olmalıdır.

KOAH hastalarındaki pnömoni risk faktörleri arasında; sigara içimi, ileri yaş, düşük vücut kitle indeksi ve şiddetli KOAH bulunmaktadır.

İlave önlemler:

Oral kandidiyazisi önlemek için, hastaya her uygulamadan sonra ağzını su ile çalkalaması önerilmektedir. Böyle bir durum geliştiği takdirde, çoğu vakada enfeksiyon, budesonid tedavisikesilmeksizin, topikal antifungal tedaviye yanıt verecektir (Bkz. Bölüm 4.2 ve 4.8).

Disfoni oluşabilir; fakat bu durum geri dönüşlü olup, tedavinin kesilmesini ya da dozun azaltılmasını ve/veya sesin dinlendirilmesini takiben ortadan kalkar (Bkz. Bölüm 4.8).

Doğru olmayan uygulama yolu:

Formoterol ve budesonid içeren kapsülleri inhalasyon cihazına koymak yerine yanlışlıkla yutan hastalarla ilgili raporlar bulunmaktadır. Bu vakaların büyük kısmı yan etkilerleilişkilendirilmemiştir. Sağlık hizmetleri uzmanları, hastalarla inhalasyon cihazının doğruşekilde kullanılmasını tartışmalıdır (bkz. Bölüm 4.2). FORBUSOL reçete edilmiş bir hastanınsolunumunda iyileşme olmuyorsa, sağlık hizmetleri uzmanı hastanın inhalasyon cihazını nasılkullandığını sormalıdır.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Bir arada kullanımın önerilmemesi ile sonuçlanan öngörülen etkileşimler:

Formoterol kullanımını etkileyen etkileşimler

Beta-adrenerjik blokerler formoterolün etkisini zayıflatabilirler veya antagonize edebilirler. Bu yüzden formoterol, zorunlu olmadıkça, beta-adrenerjik blokerler (göz damlaları dahil) ilebirlikte verilmemelidir.

Göz önünde bulundurulması gereken öngörülen etkileşimler:

Formoterol kullanımını etkileyen etkileşimler

Diğer beta2-agonistleri gibi formoterol de; kinidin, disopiramid, prokainamid, fenotiyazinler, antihistaminikler, makrolidler, monoamin oksidaz inhibitörleri ve trisiklik antidepresanlar gibiilaçlarla veya QTc aralığını uzattığı bilinen herhangi bir ilaçla birlikte dikkatli kullanılmalıdır.Çünkü bu ilaçlar, adrenerjik agonistlerin kardiyovasküler sistem üzerindeki etkilerinigüçlendirebilir. QTc-aralığını uzattığı bilinen ilaçların ventriküler aritmi oluşturma riskiartmıştır (bkz. Bölüm 4.4).

Diğer sempatomimetik maddelerin birlikte verilmesi, formoterolün istenmeyen etkilerini güçlendirebilir. Atomoksetin formoterolden kaynaklanan taşikardiyi artırabilir.

Ksantin türevleri, steroidler veya diüretikler ile birlikte tedavi beta2-agonistlerin muhtemel hipokalemik etkisini kuvvetlendirebilir (bkz. Bölüm 4.4).

12

Halojenli hidrokarbonlarla eşzamanlı anestezi alan hastalarda aritmi riski artmaktadır. Formoterol, beta-blokerlerin (betal-selektif) bradikardik etkisini azaltabilir.

Antikolinerjik ilaçlar formoterolün bronkodilatör etkisini artırabilir.

Budesonid kullanımını etkileyen etkileşimler

Budesonidin ana metabolizma yolu sitokrom P450 (CYP) izoenzim 3A4 (CYP3A4) aracılığıyladır. CYP3A4 inhibitörleri olarak bilinen ilaçlar (örneğin; itrakonazol, ketokonazol,ritonavir, nelfinavir, amiodaron, klaritromisin) ile eş zamanlı uygulaması budesonidmetabolizmasını inhibe ederek sistemik maruziyetini artırabilir. Eğer bu ürünler birlikteuygulanıyorsa, adrenal kortikal fonksiyon izlenmeli ve budesonidin dozu yanıta göreayarlanmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4 ve Bölüm 5.2).

Güçlü CYP3A4 indükleyicilerle (örn., rifampisin) eş zamanlı olarak kullanılması budesonidin metabolizmasını hızlandırabilir ve sistemik maruziyetini düşürebilir (Bkz. Bölüm 5.2).

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Özel popülasyonlara özgü etkileşim çalışması yürütülmemiştir.

Pediyatrik popülasyon

Pediyatrik popülasyona özgü etkileşim çalışması yürütülmemiştir.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar için formoterol tedavisi sırasında özel bir gereklilik bulunmamaktadır. Eğer gebelik tespit edilirse, devam eden formoterol tedavisininalternatif tedavilere karşı yarar/risk oranı değerlendirilmelidir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar için budesonid tedavisi sırasında özel bir öneri bulunmamaktadır.

Gebelik dönemi

Gebe kadınlarda formoterol ve budesonid kullanımına ilişkin yeterli veri bulunmamaktadır. Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermistir (bkz.Bölüm 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir. Daha güvenli bir alternatifolduğu takdirde gebelik dönemi süresince kullanımından kaçınılmalıdır.

Gebelik sırasında glukokortikosteroid tedavisi kaçınılmazsa, oral glukokortikosteroidlerin yerine, düşük sistemik yan etkileri nedeniyle, inhale glukokortikosteroidler tercih edilmelidir.

13

Diğer beta2-adrenerjik uyarıcılar gibi formoterol de uterus düz kası üzerine gevşetici etkisi nedeniyle, doğum sürecini baskılayabilir.

Laktasyon dönemi

Formoterol emziren sıçanların sütünde tespit edilmiştir. İnhale budesonid anne sütü içine salgılanır. Bebeklerde ulaşılan plazma konsantrasyonlarının, anne plazmasında bulunankonsantrasyonların yaklaşık 1/600'üne ulaşması beklenir (bkz. Bölüm 5). FORBUSOLkullanan anneler emzirmemelidir.

Üreme yeteneği/Fertilite

Formoterolün insan fertilitesi üzerindeki etkisine dair veri mevcut değildir. Erkek ve dişi sıçanlar üzerinde gerçekleştirilen çalışmalarda fertilitede bozulma gözlenmemiştir. Subkutanuygulama ile budesonidin sıçanlarda fertilite üzerine advers etkisi bulunmaktadır.

Budesonidin insanlarda herhangi bir teratojenite ya da üreme toksisitesi gösterdiğine ilişkin bir kanıt yoktur (Bkz. Bölüm 5.3).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Baş dönmesi veya buna benzer yan etkiler gelişen hastalara, araç veya makine kullanmaktan kaçınmaları önerilmelidir.

4.8. İstenmeyen etkilerFormoterol

Advers ilaç reaksiyonları MedDRA'daki sistem organ sınıflarına göre listelenmektedir. Her bir sistem organ sınıfı içinde, advers ilaç reaksiyonları en sık reaksiyon ilk sırada yer alacak şekildesıklığa göre sıralanır. Her bir sistem organ sınıfı içinde advers ilaç reaksiyonları azalan ciddiyetsırasına göre sunulmaktadır. Ayrıca, her bir advers ilaç reaksiyonu için ilgili sıklıkkategorisinde aşağıdaki dönüşüm (CIOMS III) temel alınır:

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahminedilemiyor).

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Çok seyrek: Aşırı duyarlılık (hipotansiyon, ürtiker, anjioödem, kaşıntı, deri döküntüsü dahil).

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın olmayan: Ajitasyon, anksiyete, asabiyet, uykusuzluk.

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Baş ağrısı, tremor.

Yaygın olmayan: Baş dönmesi.

Çok seyrek: Tat alma duyusu bozuklukları.

14Kardiyak hastalıklar

Yaygın: Palpitasyonlar.

Yaygın olmayan: Taşikardi.

Çok seyrek: Periferik ödem.

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Yaygın olmayan: Paradoksal bronkospazm dahil bronkospazm, boğaz irritasyonu, akut astım alevlenmesi.

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın olmayan: Ağız kuruluğu.

Çok seyrek: Bulantı.

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın olmayan: Kas krampları, miyalji.

Budesonid

Advers ilaç reaksiyonları MedDRAdaki sistem organ sınıflarına göre listelenmektedir. Her bir sistem organ sınıfı içinde, advers ilaç reaksiyonları en sık reaksiyon ilk sırada yer alacak şekildesıklığa göre sıralanır. Her bir sistem organ sınıfı içinde advers ilaç reaksiyonları azalan ciddiyetsırasına göre sunulmaktadır. Ayrıca, her bir advers ilaç reaksiyonu için ilgili sıklıkkategorisinde aşağıdaki dönüşüm (CIOMS III) temel alınır:

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahminedilemiyor).

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Yaygın: Ağız-yutakta kandida enfeksiyonu, pnömoni (KOAH'lı hastalarda)

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Seyrek: Aşırı duyarlılık reaksiyonları (dermatit, eritem), döküntü, ürtiker, anjiyoödem, kaşıntı, anafilaktik reaksiyonlar.

Endokrin hastalıklar

Seyrek: Adrenal supresyon, Cushing sendromu, hiperadrenokortisizm, hipokortisizm, çocuklarda ve ergenlerde büyüme geriliği.

Psikiyatrik hastalıklar

Seyrek: Depresyon, huzursuzluk.

Çok seyrek: Sinirlilik.

Göz hastalıkları

Seyrek: Katarakt, glokom.

15Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Yaygın: Öksürük.

Seyrek: Paradoksal bronkospazm, disfoni, boğaz iritasyonu.

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Seyrek: Kemik mineral yoğunluğunda azalma.

İnhale kortikosteroidlerin, özellikle uzun süreli olarak yüksek dozlarda kullanıldığında sistemik etkileri ortaya çıkarabilir. Bazı olası sistemik etkiler arasında adrenal supresyon,hiperkortisizm/Cushing sendromu, çocuklarda ve ergenlik çağındakilerde gelişim gecikmesi,kemik mineral yoğunluğunda azalma, katarakt, glokom ve aşırı duyarlık reaksiyonları yeralmaktadır (Bkz. Bölüm 4.4).

Yayınlanmış literatürde uzun süreli klinik çalışmalardaki KOAH hastalarında budesonid formülasyonları ile şu istenmeyen etkiler bildirilmiştir: Deri morarmaları ve pnömoni.

Pazarlama sonrası spontan bildirimlerden elde edilen istenmeyen etkiler (Sıklıklar bilinmiyor)

Formoterol ile tedavi edilen hastalarda aşağıdaki pazarlama sonrası advers etkiler bildirilmiştir. Bu reaksiyonlar büyüklüğü kesin olmayan bir popülasyondan isteğe bağlı olarak bildirilmişolduğundan, güvenilir bir şekilde sıklığı belirlemek mümkün değildir; dolayısıyla bilinmiyorolarak kategorize edilmiştir: Advers ilaç reaksiyonları MedDRA'daki sistem organ sınıflarınagöre listelenmektedir. Her bir sistem organ sınıfı içinde advers ilaç reaksiyonları azalan ciddiyetsırasına göre sunulmaktadır.

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Bilinmiyor: Hipokalemi, hiperglisemi.

Kardiyak hastalıklar

Bilinmiyor: Elektrokardiyogramda QT uzaması, anjina pektoris, atriyal fibrilasyon gibi kardiyak aritmiler, ventriküler ekstrasistol, taşiaritmi.

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Bilinmiyor: Öksürük.

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Bilinmiyor: Deri döküntüsü.

Araştırmalar

Bilinmiyor: Kan basıncında artış (hipertansiyon dahil).

Seçilmiş istenmeyen etkilerin tanımlanması

Ağır astım atakları:

16

Formoterol ile uygulanan en az 4 haftalık plasebo-kontrollü klinik çalışmalar, formoterol alan hastalarda ağır astım ataklarının sıklığının (günde iki kez 10-12 mikrogram için %0.9, gündeiki kez 24 mikrogram için %1.9) plasebo alanlardakine (%0.3) göre daha yüksek olduğunudüşündürmüştür (özellikle 5-12 yaş arasındaki hastalarda).

Astımlı adolesan ve yetişkin hastalardaki deneyimler:

ABD'de ruhsatlandırma için yapılan ve 12 yaş ve üstü toplam 1095 hastanın katıldığı 12 haftalık iki önemli kontrollü çalışmada, ağır astım ataklarının (astımın hastanın hastaneyeyatırılmasını gerektiren akut kötüleşmesi) günde iki kez verilen 24 mikrogram formoteroluygulamasında (9/271, %3.3) günde iki kez verilen 12 mikrogram formoterol uygulamasına(1/275, %0.4), plaseboya (2/277, %0.7) ya da albuterole (2/272, %0.7) göre daha sık ortayaçıktığı gözlenmiştir.

Bu gözlemi araştırmak amacıyla daha sonra yapılan ve 2085 hastanın katıldığı bir klinik çalışmada, yüksek ve düşük doz gruplarında astımla ilgili ciddi advers olaylar karşılaştırılmıştır.16 hafta süren bu klinik çalışmada elde edilen sonuçlar, formoterol dozuyla açık bir ilişkigöstermemiştir. Bu çalışmada, ağır astım ataklarının görüldüğü hastaların yüzde oranınınformoterolde plaseboya göre biraz yüksek olduğu görülmüştür (üç çift-kör tedavi grubu için:24 mikrogram formoterol günde iki kez (2/527, %0.4), 12 mikrogram formoterol günde iki kez(3/527, %0.6) ve plasebo (1/514, %0.2) ve açık-etiketli tedavi grubu için: 12 mikrogramformoterol günde iki keze ilave olarak ayrıca günde en fazla iki ek doz (1/517, %0.2).

5-12 yaş arasındaki astımlı çocuklardaki deneyimler:

Günde iki kez verilen 12 mikrogram formoterol dozunun günde iki kez verilen 24 mikrogram formoterol dozuna ve plaseboya göre güvenliliği; günlük bronkodilatör ve antienflamatuvartedaviye ihtiyaç duyan astım hastası 518 çocuğun (5-12 yaş arasındaki) katıldığı 52 haftalık,çok merkezli, randomize, çift-kör büyük bir çalışmada araştırılmıştır. Günde iki kez 24mikrogram formoterol (11/171, %6.4) ya da günde iki kez 12 mikrogram formoterol alan(8/171, %4.7) çocuklarda görülen ağır astım ataklarının plasebo alan çocuklardakine (0/176,%0.0) göre daha fazla olduğu görülmüştür.

Tedavi önerileri için, Bölüm 4.2 Pozoloji ve Uygulama Şekli ve Bölüm 4.4 Özel Kullanım Uyarıları ve Önlemleri'ne bakınız.

Aşağıdaki advers ilaç reaksiyonları, budesonid ile edinilmiş olan pazarlama sonrası deneyimden çıkarılmıştır. Bu reaksiyonlar, büyüklüğü belirli olmayan bir popülasyondangönüllülük bazında bildirilmiş olduğundan, bunların sıklıklarını güvenilir bir şekilde tahminetmek mümkün olmamaktadır ve bu nedenle “bilinmiyor” olarak sınıflandırılmaktadır.

Advers ilaç reaksiyonları MedDRA'daki sistem organ sınıflarına göre listelenmektedir. Her bir sistem organ sınıfı içinde advers ilaç reaksiyonları azalan ciddiyet sırasına göre sunulmaktadır:

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Bilinmiyor: Kontakt dermatit (Tip IV [gecikmiş] aşırı duyarlılık reaksiyonu).

17Psikiyatrik hastalıklar

Bilinmiyor: Psikomotor hiperaktivite, uyku bozuklukları, davranış değişiklikleri (ağırlıklı olarak çocuklarda).

Yayınlanmış literatürde uzun süreli klinik çalışmalardaki KOAH hastalarında budesonid formülasyonları ile şu advers ilaç reaksiyonları bildirilmiştir: Deri morarmaları ve pnömoni.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr;e-posta: [email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisiBelirtiler:

Formoterolün aşırı dozuna bağlı olarak beta2-adrenerjik uyarıcıların tipik etkilerinin görülmesi beklenir: bulantı, kusma, baş ağrısı, tremor, sedasyon, palpitasyonlar, taşikardi, ventriküleraritmiler, metabolik asidoz, hipokalemi, hiperglisemi, hipertansiyon.

Budesonidin akut toksisitesi düşük düzeydedir. Kısa bir süre içerisinde yüksek miktarlarda ilacın inhalasyonunu takiben oluşan en büyük zararlı etki hipotalamik-pitüiter-adrenal (HPA)fonksiyonlarının baskılanmasıdır.

Tedavi:

Formoterol

Destekleyici ve semptomatik tedavi uygulanır. Ciddi vakalarda hastalar hastaneye yatırılmalıdır. Kardiyoselektif beta-blokerlerin kullanılması düşünülebilir, ancakbronkospazma neden olabileceğinden bu tedavi yalnızca doktor gözetimi altında ve dikkatleuygulanmalıdır.

Budesonid

Özel acil durum önlemlerine gerek yoktur. Astımı kontrol etmek için önerilen dozda budesonid tedavisine devam edilmelidir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özelliklerFormoterol

Farmakoterapötik grup: Selektif beta2-adrenoreseptör agonisti.

ATC kodu: R03AC13

Formoterol, güçlü, seçici bir beta2-adrenerjik uyarıcıdır. Geri dönüşlü hava yolu tıkanmaları olan hastalarda bronkodilatör bir etki gösterir. Etkisi çabuk (1-3 dakika içinde) başlar ve

18

inhalasyondan 12 saat sonra hala belirgindir. Terapötik dozlarda kardiyovasküler etkileri önemsizdir ve ara sıra görülür.

Formoterol, pasif olarak duyarlı hale getirilen insan akciğerlerinden lökotrienlerin ve histaminin salıverilmesini inhibe eder. Hayvanlarda yapılan deneylerde; ödemin ve iltihaphücrelerinin toplanmasının inhibisyonu gibi bazı antiinflamatuvar özellikler gözlenmiştir.

Kobay trakeasındaki

in vitro

çalışmalar; rasemik formoterolün ve bunun (R,R)- ve (S,S)-enantiomerlerinin, ileri derecede selektif beta2-adrenoseptör agonistleri olduklarını göstermiştir. (R,R)-enantiomerden 800-1000 kat daha az potent olan (S,S)-enantiomeri, (R-R)-enantiomerin trakea düz kası üzerindeki aktivitesini etkilemez. Enantiomerlerden herhangibirinin rasemik karışıma tercih edilmesini gerektirecek herhangi bir farmakolojik neden yoktur.

İnsanda inhale edilen alerjenlerin, egzersizin, soğuk hava, histamin veya metakolinin neden olduğu bronkospazmı önlemede formoterolün etkili olduğu gösterilmiştir.

Kuru toz inhaleri ile günde iki defa 12 mikrogram ve günde iki defa 24 mikrogram dozlarda inhale edilen formoterolün, stabil kronik obstrüktif akciğer hastalığı (KOAH) olan hastalardahızlı etki ile bronkodilatasyon sağladığı, etkisinin en az 12 saat sürdüğü ve "Saint GeorgeSolunum Yolları Anketi" sonucuna göre yaşam kalitesi açısından kişisel faydayı beraberindegetirdiği gösterilmiştir.

Budesonid

Farmakoterapötik grup: Obstrüktif akciğer hastalıkları için diğer ilaçlar, inhalantlar;

Glukokortikoidler

ATC kodu: R03BA02

Budesonid, insanlarda belirgin topikal etki göstermekle birlikte önemli bir sistemik etkisi olmayan bir kortikosteroiddir. Diğer inhale glukokortikoidlerde olduğu gibi budesonid defarmakolojik etkilerini, hücre içi glukokortikoid reseptörleri ile etkileşerek gösterir. Birçokfarklı sitokin, kemokin, enzim ve hücre adezyon molekülünün üretimi inhibe edilir.Kortikosteroid tedavisinden fayda gören hastalarda inhalasyon tozu olarak kullanıldığında,genellikle tedaviye başlandıktan sonra 10 gün içerisinde astımı kontrol altına alabilmektedir.Budesonid düzenli kullanıldığında astımlı akciğerlerdeki kronik enflamasyonu azaltmaktadır.Budesonid, ayrıca akciğer fonksiyonlarını artırmakta ve astım semptomlarının ve bronş aşırıcevaplılığının azalmasını sağlamakta, astım ataklarını önlemektedir.

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Formoterolün terapötik doz aralığı günde iki kez 12-24 mikrogramdır. Formoterolün plazma farmakokinetiği verileri sağlıklı gönüllülerde önerilen doz aralığından daha yüksek dozlar veKOAH hastalarında terapötik dozların inhale edilmesi ile derlenmiştir. İdrarda saptanan vesistemik maruziyetin dolaylı bir göstergesi olarak kullanılan değişime uğramamış formoterol

19

düzeyleriyle, plazmadaki ilaç farmakokinetiği verileri arasında korelasyon vardır. İdrar ve plazma için hesaplanan eliminasyon yarı ömürleri birbirine yakındır.

Emilim - Formoterol:

Sağlıklı gönüllülerde formoterol fumaratın 120 mikrogramlık tek bir doz inhalasyonunu takiben, formoterol hızla plazmaya geçerek inhalasyonu izleyen 5 dakika içerisinde, maksimumkonsantrasyon olan 266 pmol/l'ye ulaşmıştır. 12 hafta boyunca günde iki defa 12 veya 24mikrogram formoterol fumarat ile tedavi edilen KOAH hastalarında inhalasyondan 10 dakika,2 saat ve 6 saat sonraki ortalama plazma formoterol konsantrasyonları; sırasıyla 11.5-25.7 ve23.3-50.3 pmol/l arasında değişmiştir.

Formoterolün ve/veya (R,R) ve (S,S) enantiomerlerinin kümülatif üriner itrahını araştıran çalışmalar, dolaşımdaki formoterol miktarının inhale edilen doz ile orantılı olarak arttığınıgöstermiştir (12-96 mikrogram).

12 hafta süreyle günde 2 defa 12 mikrogram veya 24 mikrogram inhalasyonundan sonra idrarla atılan, değişikliğe uğramamış formoterol düzeyleri, astım hastalarında %63 ve %73 (ilk dozlason doz karşılaştırıldığında), KOAH hastalarında %19 ve %38 arasında değişen oranlardayükselmiştir. Bu veriler, tekrarlanan dozlarda kullanılan formoterolün plazmada sınırlı olarakbiriktiği izlenimini vermektedir. Tekrarlayan dozlardan sonra enantiomerlerden birinin,diğerinden daha fazla biriktiğine tanık olunmamıştır.

İnhale edilen diğer ilaçlar için bildirildiği üzere inhaler aracılığıyla kullanılan formoterol dozunun çok büyük bölümü yutulmakta ve daha sonra gastrointestinal kanaldan emilmektedir.³H ile işaretlenmiş 80 mikrogram formoterol fumaratın iki gönüllüye oral olarak verilmesininardından dozun en az %65'i emilmiştir.

Emilim - Budesonid:

Akciğerlere ulaşan budesonid miktarı hızlı bir şekilde ve tamamen emilmektedir. Uygulamadan hemen sonra plazmada en yüksek konsantrasyona ulaşılmaktadır. Orofarenkste kalan doz içingerekli düzeltme yapıldıktan sonra mutlak biyoyararlanım %73 oranındadır. Karaciğerdekibelirgin presistemik metabolizma nedeniyle inhale edilen bir dozun yutulan fraksiyonununsadece %10 ila 13'ü biyoyararlanıma sahiptir.

Dağılım - Formoterol:

Formoterolün plazma proteinlerine bağlanma oranı %61-64'tür. Bunun önemli bir kısmı (%34) insan serum albüminine bağlanır. Terapötik dozlar ile erişilen konsantrasyon aralığındabağlanma yerlerinde doyma olmaz.

Dağılım - Budesonid:

Budesonidin plazma proteinine bağlanması 1 ila 100 nmol'lük bir konsantrasyon aralığında %85-90'dır. Budesonid dokulara yaygın olarak dağılır, kararlı durumda budesonidin dağılımhacmi yaklaşık 183 ila 301 L'dir. Yapılan hayvan deneylerinde dalak ve lenf bezlerinde,timusta, adrenal kortekste, üreme organlarında ve bronşlarda yüksek konsantrasyonlar

20

gözlenmiştir. Budesonid, farelerde plasenta bariyerini aşmaktadır. Budesonid, yaklaşık 0.46 süt-plazma konsantrasyon oranı ile anne sütüne geçer. Bebeğin maruz kalacağı tahmini günlükdoz, günlük maternal dozun yaklaşık %0.3'üdür ve bebeklerde ortalama plazmakonsantrasyonun, bebekte oral biyoyararlanımın tam olacağı varsayıldığında dahi, maternalplazmada gözlenen konsantrasyonların yaklaşık 1/600'ü olacağı tahmin edilmektedir.

Biyotransformasyon - Formoterol:

Formoterol başlıca metabolizma ile elimine edilir; doğrudan glukuronidasyon biyotransformasyonun ana yoludur. Glukuronidasyonun izlediği O-demetilasyon, diğer birbiyotransformasyon yoludur. Formoterolün sülfat konjügasyonu ve ardından yine sülfatkonjügasyonunun gerçekleştiği deformilasyon, minör metabolik yollarıdır. Formoterolünglukuronidasyonunda (UGT1A1, 1A3, 1A6, 1A7, 1A8, 1A9, 1A10, 2B7 ve 2B15) ve O-demetilasyonunda (CYP2D6, 2C19, 2C9 ve 2A6) çok sayıda izoenzimin katalizör rolünüoynuyor olması; formoterol metabolizmasındaki spesifik bir izoenzimin inhibisyonu üzerindenilaç-ilaç etkileşim potansiyelinin düşük olduğu izlenimini vermektedir. Terapötik dozlarla eldeedilen konsantrasyonlardaki formoterol, sitokrom P450 izoenzimlerini inhibe etmemiştir veyaindüklememiştir.

Biyotransformasyon - Budesonid:

Budesonid akciğerlerde metabolize olmaz. Emilimini takiben budesonid karaciğerde yıkıma uğrar ve 6 beta-hidroksibudesonid ve 16 alfa-hidroksiprednizolon dahil olmak üzere bir diziinaktif metabolit elde edilir.

Budesonidin ana metabolizma yolu CYP3A4 aracılığıyladır ve budesonid metabolizması bu enzimin bilinen inhibitörleri ya da indükleyicileri tarafından etkilenebilir (Bkz. Bölüm 4.5).

Eliminasyon - Formoterol:

12 hafta boyunca günde 2 defa 12 veya 24 mikrogram formoterol fumaratla tedavi edilen astım ve KOAH hastalarında, verilen dozun sırasıyla yaklaşık %10'u ve %7'si değişikliğe uğramamışolarak idrarda saptanmıştır. İdrardaki, değişikliğe uğramamış formoterolün; 12-120 mikrogramarasında değişen tek dozların verildiği sağlıklı gönüllülerde ve tek ve tekrarlanan dozlarkullanan astım hastalarındaki %40'ının (R-R), %60'ının (S,S)-enantiomeri olduğu görülmüştür.

İlaç ve metabolitleri vücuttan tamamen atılırlar; bir oral dozun yaklaşık 2/3'si idrarla ve 1/3'i feçesle atılır. Kandaki formoterolün renal klerensi 150 ml/dakikadır.

Sağlıklı gönüllülerde 120 mikrogram tek doz formoterol fumarat inhalasyonundan sonra, idrarla atılma oranlarından hesaplanan, plazmadaki eliminasyon yarı-ömrü, 10 saat; (R,R) ve(S,S)-enantiomerlerinde ise sırasıyla 13.9 ve 12.3 saat olarak ölçülmüştür.

Eliminasyon - Budesonid:

Radyoişaretli budesonid soluyan insan gönüllülerde (ölçülü doz inhaler ile) uygulanan dozun yaklaşık %32'si idrarda geri kazanılır ve dozun %15'i feçeste geri kazanılır. İnhalasyonutakiben budesonid idrarda tespit edilmezken, 16-alfa-hidroksiprednizolon tespit edilmiştir.

21

Budesonid intravenöz doz uygulamasını takiben yüksek plazma klirensi (84 l/s) gösterir. Budesonidin eliminasyon yarılanma ömrü yaklaşık 2.8 ila 5 saattir.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum

Formoterol ve budesonidin doğrusallık/doğrusal olmayan durumu konusunda yeterli çalışma bulunmamaktadır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

Formoterolün ve budesonidin karaciğer veya böbrek yetmezliği bulunan hastalardaki farmakokinetiği incelenmemiştir.

Ancak, siroz hastalarındaki oral uygulamanın ardından budesonidin sistemik yararlanımının sağlıklı kontrollere göre 2.5 kat daha yüksek olduğu bildirilmiştir. Hafif karaciğer yetmezliğininsistemik maruziyet üzerinde az etkisi olduğu bildirilmiştir.

Böbrek yetmezliğinin, oral budesonidin farmakokinetiği üzerinde herhangi bir etkisinin olmasının beklenmediği bildirilmiş olmakla birlikte, budesonid metabolitleri idrar yoluylaatılmaktadır ve dolayısıyla, şiddetli böbrek yetmezliğinde metabolitlerin birikmesine bağlıolarak advers olayların görülmesindeki artmış risk olasılığı göz ardı edilememektedir.

Pediyatrik popülasyon:

5-12 yaş grubundaki astımlı çocuklara 12 hafta boyunca inhalasyon yoluyla günde iki defa 12 veya 24 mikrogram formoterol fumarat verilerek yapılan bir çalışmada; değişime uğramaksızınidrarla atılan formoterol miktarı, ilk dozdan sonrakine kıyasla %18 ile %84 arasında değişenoranda artmıştır. Çocuklardaki birikim, erişkin hastalardakinden fazla olmamış ve %63 ile %73arasında değişen bir oranda artmıştır (bkz. Emilim). İncelenen çocuklarda verilen formoteroldozunun yaklaşık %6'sı, değişmemiş formoterol olarak idrarda bulunmuştur.

Budesonidin farmakokinetiği pediyatrik popülasyonda çalışılmamıştır. Ancak, diğer inhale budesonid ürünlerine dair veriler, 3 yaşın üzerindeki çocuklarda beden ağırlığına normalizeedilen klirensin, yetişkinlere kıyasla yaklaşık %50 daha yüksek olduğunu göstermektedir.

Geriyatrik popülasyon:

Formoterolün ve budesonidin yaşlı hastalardaki farmakokinetiği incelenmemiştir.

Cinsiyet:

Formoterolün farmakokinetiği, hastaların kilosuna göre düzeltildikten sonra erkeklerle kadınlar arasında istatistiksel anlamlılığa sahip bir fark göstermemiştir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileriMutajenisite:

Formoterol

Deneysel bitiş noktaları geniş bir alanı kapsayan mutajenik etki testleri formoterol ile yapılmış; hiç bir

in vitroin vivo

testte genotoksik etki bulunmamıştır.

22

Budesonid

Bir dizi

in vitroin vivoKarsinojenisite:

Formoterol

Sıçanlarda ve farelerde yapılan iki yıllık çalışmalarda, herhangi bir karsinojenik potansiyel görülmemiştir.

Çok yüksek dozlarla muamele edilmiş erkek farelerde selim adrenal subkapsüler hücre tümörleri görülme sıklığı hafifçe yüksek bulunmuştur. Ancak bu bulgu, yüksek dozlarda dişigenital organındaki selim düz kas tümörlerinin ve her iki cinsiyette görülen karaciğertümörlerinin görülme sıklığında artış şeklinde patolojik değişikliklerin olduğu ikinci bir fareçalışmasında görülmemiştir. Düz kas tümörleri, beta-agonistlerin sıçanlarda yüksek dozlardabilinen bir etkisidir.

Çeşitli doz aralıklarında sıçanlarda yapılan iki çalışmada, mezovariyal leyomiyomlarda artış görülmüştür. Bu selim neoplazmalar sıçanların beta2-adrenerjik ilaçların yüksek dozları ileuzun süreli tedavisinde genellikle görülürler. Over kistleri ve selim granulosa/tekal hücrelitümörlerde de artış görülmüştür; beta-agonistlerin sıçanlarda overlere, çok muhtemelenkemiricilere has olan, etkileri olduğu bilinmektedir.

Daha yüksek dozların kullanıldığı birinci çalışmada bildirilen diğer birkaç tip tümör, kontrol grubundakilere benzer sıklıkta görülmüş ve daha düşük doz kullanılan çalışmalardagörülmemiştir.

Tümör sıklıklarının hiçbiri ikinci çalışmada kullanılan en düşük doz (insanlarda formoterolün tavsiye edilen maksimum dozundan beklenenden 10 kat daha yüksek sistemik düzeye yol açanbir doz) da istatistiksel olarak anlamlı bir dereceye yükselmemiştir.

Bu bulgulara ve mutajenik potansiyelinin olmamasına dayanarak, formoterolün terapötik dozlarda kullanımının karsinojenik bir riski olmadığı hükmüne varılmıştır.

Budesonid

Oral yolla uygulanan budesonidin, günde 25 mikrogram/kg/gün doz düzeylerinden itibaren erkek sıçanlarda karaciğer tümörleri insidansını arttırdığı gözlenmiştir. Bu etkiler ayrıca başkasteroidleri (prednizolon ve triamsinolon asetonid) içeren bir takip çalışmasında da gözlenmiştirve kortikosteroidlerin uygulaması ile ilişkili bir sınıf etkisi olduğu kabul edilmiştir.

Üreme toksisitesi:

Formoterol

Hayvan deneylerinde formoterolün herhangi bir teratojenik etkisi görülmemiştir. Formoterol, cinsel açıdan olgun erkek ve dişi sıçanlarda fertilite ve genel üreme performansı üzerindekietkileri açısından değerlendirilmiştir. Sıçanlara oral yoldan 60 mg/kg/gün'e kadar uygulanandozlarda fertilite bozulması veya erken embriyonik gelişim üzerinde etki gözlenmemiştir

23

(insanlarda mg/m² bazında maksimum önerilen günlük inhalasyon tozu dozunun yaklaşık 12.000 katı). Oral uygulamayı takiben, formoterol emziren sıçanların sütüne geçmiştir.

Budesonid

İnhale budesonidin sıçan yavrularının beden ağırlığında düşüşe yol açtığı gösterilmiş ancak bildirilen herhangi bir teratojenik etki olmamıştır. Subkutan uygulanan budesonidin sıçanyavrularının yaşama yeteneği üzerindeki azaltıcı etkileri ve budesonidin sıçanlardaki anneyeözgü toksisitesi, tavşanlardaki teratojenik potansiyeli ve büyüme geriliği üzerindeki etkileri vefetal ölüm, glukokortikoidlerin hayvanlardaki bilinen teratojenik potansiyeli ile uyumludur.Budesonidin insanlarda herhangi bir teratojenite ya da üreme toksisitesi gösterdiğine ilişkin birkanıt yoktur (Bkz. Bölüm 4.6). Sıçanlarda subkutan yolla uygulanan budesonidin fertiliteüzerinde advers bir etkisi olmamıştır.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Formoterol içeren kapsül

Laktoz (inek sütü kaynaklı)

Kapsül içeriği:

Jelatin (sığır kaynaklı)

Budesonid içeren kapsül

Laktoz (inek sütü kaynaklı)

Kapsül içeriği:

Jelatin (sığır kaynaklı)

Titanyum dioksit (E171)

Kırmızı demir oksit (E172)

Siyah demir oksit (E172)

Eritrosin-FD&C Kırmızı 3 (E127)

6.2. Geçimsizlikler

Bilinen geçimsizliği yoktur.

6.3. Raf ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C'nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

FORBUSOL 12+200 mcg İnhalasyon İçin Toz İçeren Kapsül, Formoterol 12 mcg inhalasyon için toz içeren 60 inhaler Kapsül (Alü/Alü Blister) ve Budesonid 200 mcg inhalasyon için toz

24

içeren 60 inhaler Kapsül (PVC/PVDC/Alü Blister) ile karton kutuda 1 adet inhalasyon cihazı ile beraber sunulmaktadır.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Vitalis İlaç San. Tic. A.Ş.

Esenler/İSTANBUL Tel: 0850 201 23 23Fax: 0212 481 61 11E-posta: [email protected]

8. RUHSAT NUMARASI(LARI)

240/30

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 16.02.2012 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

25