Clopra 75 Mg Film Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

CLOPRA® 75 mg Film Tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Etkin maddeYardımcı maddeler

Hidrojene hint yağı :4,700 mg

Beta laktoz anhidrat(inek sütünden elde edilmiştir.): 94,825 mg içerir.

Yardımcı maddeler için Bölüm 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORMU

Film tablet.

CLOPRA® 75 mg Film Tablet, pembe renkte film tabletlerdir.

4. KLİNİK ÖZELLİKLERİ
4.1. Terapötik endikasyonları

Aterotrombotik olayların önlenmesi:

• Erişkin hastalarda: Geçirilmiş Miyokard İnfarktüsü, Geçirilmiş İnme veya PeriferikArter Hastalığı

Semptomatik aterosklerotik hastalık öyküsü olan hastalarda (geçirilmiş inme, geçirilmiş miyokard infarktüsü, periferik arter hastalığı gibi) vasküler iskemikolayların (miyokard infarktüsü, inme, vasküler ölüm) önlenmesi.

• Erişkin hastalarda: Akut Koroner Sendrom

Medikal olarak tedavi edilmesi gereken veya perkütan koroner girişim yapılan (stentli veya stentsiz) veya koroner arter bypass graft cerrahisi (CABG) geçirenler de dahilolmak üzere akut koroner sendromu olan (ST elevasyonsuz unstabil angina ya da Q-dalgasız miyokard infarktüsü veya ST elevasyonlu akut miyokard infarktüsü)hastalardaki; kardiyovasküler ölüm, miyokard infarktüsü veya inme kombine sonlanım

1 / 27

oranının yanı sıra kardiyovasküler ölüm, miyokard infarktüsü, inme veya refrakter iskemi kombine sonlanım oranının azaltılması.

• Atriyal fıbrilasyonda aterotrombotik ve tromboembolik olayların önlenmesiKlopidogrel, vasküler olaylar açısından en az bir risk faktörlü, Vitamin K Antagonisti(VKA) tedavisi alamayan ve düşük kanama riski olan atriyal fibrilasyonlu erişkinhastalarda, inme de dahil olmak üzere aterotrombotik ve tromboembolik olaylarınönlenmesinde, ASA ile kombine olarak endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/ uygulama sıklığı ve süresi

• Yetişkinler

• Geçirilmiş Miyokard İnfarktüsü, Geçirilmiş İnme veya Periferik Arter HastalığıKlopidogrel 75 mg'lık tek doz halinde verilmelidir.

• Akut Koroner Sendrom

ST elevasyonsuz akut koroner sendromu (unstabil angina ya da Q-dalgasız miyokard infarktüsü) olan hastalarda, klopidogrel tedavisine 300 mg'lık tek bir yükleme dozuylabaşlanmalı ve daha sonra uzun vadede günde bir kez 75 mg'lık doz ile devamedilmelidir (günde 75 mg ila 325 mg dozunda asetilsalisilik asit (ASA) ile birlikte).Yüksek doz ASA kanama riski artışı ile ilişkili olduğundan ASA dozunun 100 mg'danfazla olmaması önerilir. optimal tedavi süresi resmi olarak saptanmamıştır. Klinikçalışma verileri 12 aya dek kullanımını desteklemektedir ve maksimum yarar 3 aydagörülmüştür (Bkz. Bölüm 5.1).

ST elevasyonlu akut miyokard infarktüsü olan hastalarda klopidogrel tedavisine, trombolitiklerle birlikte veya yalnızca ASA ile kombine olarak 300 mg' lık tek biryükleme dozuyla başlanmalı ve günde bir kez 75 mg'lık doz ile devam edilmelidir.Kombine tedaviye, semptomlar başladıktan sonra olabildiğince erken başlanmalı ve enaz dört hafta süreyle devam edilmelidir. Klopidogrelin ASA ile birlikte dört haftadanuzun süreyle kullanımının yararı araştırılmamıştır (bkz. 5.1 FarmakodinamikÖzellikler).

2 / 27

Atriyal fibrilasyonlu hastalara, klopidogrel 75 mg'lık tek doz halinde verilmelidir. ASA (75-100 mg/gün) uygulamasına klopidogrel ile kombine olarak başlanmalı vedevam edilmelidir (bkz. Bölüm 5.1).

Uygulama şekli:

Oral yoldan kullanılır.

Klopidogrel yemekle beraber veya yemek aralarında alınabilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

• Böbrek yetmezliği/Karaciğer yetmezliği:

Böbrek yetmezliği olan hastalarda klopidogrel ile elde edinilen terapötik deneyim sınırlıdır. Bu nedenle, klopidogrel bu hastalarda dikkatle kullanılmalıdır (bkz. Bölüm4.4).

Kanama diyatezi olabilecek orta şiddette karaciğer hastalığı bulunan hastalardaki deneyim sınırlıdır. Bu nedenle, klopidogrel bu popülasyonda dikkatle kullanılmahdır(Bkz. Bölüm 4.4). Ciddi karaciğer yetmezllği olan hastalarda kullanılmamalıdır (Bkz.Bölüm *4.3).

• Pediatrik popülasyonda:

Çocuklarda ve adolesanlarda güvenliliği ve etkililiği tespit edilememiş olduğundan klopidogrel kullanılmamalıdır.

• Geriatrik popülasyon:

ST elevasyonlu akut miyokard enfarktüsü olan 75 yaşın üzerindeki hastalarda klopidogrel tedavisine, yükleme dozu verilmeden başlanmalıdır.

• Farmakogenetik:

CYP2C19 için zayıf metabolize edici olma durumu, klopidogrele cevabın azalması ile ilişkilidir. Zayıf metabolize ediciler için optimum doz rejimi henüz tespit edilmemiştir.(bkz. Bölüm 5.2)

4.3. Kontrendikasyonlar

- İlacın bileşimindeki etkin madde veya yardımcı maddelere karşı aşırı duyarlılık

- Ciddi karaciğer hastalığı

- Peptik ülser veya intrakraniyal hemoraji gibi aktif patolojik kanamalar

- Repaglinid ile birlikte kullanılması (Bkz. Bölüm 4.5).

3 / 27

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Kanama ve hematolojik bozukluklar:

Kanama riski ve istenmeyen hematolojik etkiler nedeniyle, tedavi sırasında bu tür şüpheli semptomların ortaya çıkması durumunda, derhal kan hücreleri sayımı ve/veyadiğer gerekli testler yapılmalıdır (Bkz. 4.8 İstenmeyen Etkiler). Diğer antiagreganajanlarla olduğu gibi, klopidogrel de travma, cerrahi ya da diğer patolojik durumlarabağlı olarak kanama riski artmış olabilecek olan hastalarda ve ASA, Cox-2inhibitörleri dahil non-steroid anti-enflamatuar ilaçlar, heparin, glikoprotein IIb/IIIainhbitörleri veya trombolitiklerle, selektif serotonin gerialım inhibitörleriyle birliktealan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır.

Hastalar, kanama belirtileri açısından gizli kanama dahil olmak üzere özellikle tedavinin ilk haftasında ve/veya invazif kardiyak girişimler veya ameliyat sonrasındadikkatle izlenmelidir. Kanama şiddetini artırabileceğinden, klopidogrelin oralantikoagülanlar ile birlikte uygulanması önerilmemektedir (Bkz. 4.5 Diğer TıbbiÜrünlerle Etkileşim ve Diğer Etkileşim Biçimleri).

Bir hastaya elektif cerrahi operasyon uygulanacağı ve antiagregan etki istenmediği takdirde, klopidogrel cerrahi operasyondan 7 gün önce kesilmelidir.

Tekrarlayan iskemik olay riski yüksek, yakın zamanda geçici iskemik atak ya da inme geçirmiş hastalarda, ASA ve klopidogrel kombinasyonunun majör kanamayı artırdığıgösterilmiştir. Bu yüzden, yararının kanıtlandığı klinik durumlar dışında, böyle birkombinasyon uygulanmasında tedbirli olunmalıdır.

Klopidogrel kanama süresini uzattığından, kanamaya eğilimli lezyonları (özellikle gastrointestinal ve göz içi) bulunan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır.

Hastalara, klopidogrel kullanımı sırasında (tek başına ya da ASA ile birlikte) ortaya çıkabilecek kanamaların her zamankinden daha uzun sürede durdurulabileceği veherhangi bir olağan dışı kanamayı (yeri ya da süresi) hekimlerine bildirmelerigerektiği söylenmelidir. Hastaların, herhangi bir cerrahi girişim planlanmadan veherhangi bir yeni ilaca başlamadan önce hekimine ve diş hekimine klopidogrelkullanmakta olduğunu bildirmesi gerekir.

4 / 27

CLOPRA ile eş zamanlı omeprazol ya da esomeprazol kullanımından kaçınılmalıdır. Klopidogrelin aktif metabolitinin oluşumunda CYP2C19 inhibitör etkisi olmayan yada minimal düzeyde olan başka bir asit düşürücü ilaç kullanılması düşünülmelidir.Lansoprazol ve pantoprazolün omeprazol ya da esomeprazole göre CLOPRA' nınantitrombosit aktivitesi üzerindeki etkisi daha azdır.

Trombotik Trombositopenik Purpura (TTP)

Trombotik trombositopenik purpura (TTP); TTP nadiren klopidogrel kullanımını takiben, bazen kısa süre içinde (< 2 hafta), bildirilmiştir. TTP plazmaferez ile hızlıtedavi gerektiren, potansiyel olarak fatal bir durumdur. TTP, trombositopeni,mikroanjiyopatik hemolitik anemi (periferik yaymada fragmante şistositler (fragmenteeritrositler) görülebilir), nörolojik bulgular, böbrek disfonksiyonu ve ateş ilekarakterizedir.

Yeni geçirilmiş iskemik inme

Veri eksikliği nedeniyle, akut iskemik inmenin ilk 7 günü boyunca klopidogrel kullanımı tavsiye edilemez.

Edinilmiş hemofili:

Klopidogrel kullanımını takiben, edinilmiş hemofili bildirilmiştir. Kanamalı veya kanamasız, doğrulanmış izole aktive Parsiyal Tromboplastin Süresi (aPTT) uzamasıvakalarında, edinilmiş hemofili değerlendirilmelidir. Edinilmiş hemofili teşhisi teyitedilmiş hastalar uzmanların denetiminde tedavi edilmelidir ve klopidogrelkesilmelidir.

Sitokrom P450 2C19 (CYP2C19)

Farmakogenetik: CYP2C19 zayıf metabolize edici hastalarda, tavsiye dozundaki klopidogrel, klopidogrel aktif metabolitini daha az oluşturur ve trombosit fonksiyonuüzerinde daha az etkilidir. Hastanın CYP2C19 genotipini belirlemek için testlermevcuttur.

5 / 27

ilişkisi kesin değildir. Önlem olarak, CYP2C19 enziminin kuvvetli veya orta kuvvetli inhibitörleri ile birlikte kullanımından kaçınılmalıdır.

CYP2C8 Substratları:

Klopidogrel ile CYP2C8 substratlarını içeren ilaçları birlikte kullanan hastalara dikkat edilmesi gerekmektedir (bkz. Bölüm 4.5).

Tiyenopiridinler arasında çapraz reaksiyon:

Tienopiridinler arasında alerjik çapraz reaktivite bildirildiğinden, hastaların başka bir tienopiridine (örneğin tiklopidin, prasugrel) karşı aşırı duyarlılık öyküsü olup olmadığıdeğerlendirilmelidir (bkz bölüm 4.8). Tiyenopiridinler hafiften şiddetliye kadardeğişebilen alerjik reaksiyonlara (dökiintti, anjiyoödem veya trombositopeni venötropeni gibi hematolojik reaksiyonlar) neden olabilirler. Daha önce birtiyenopiridine karşı alerjik reaksiyon velveya hematolojik reaksiyon gelişenhastalarda, bir başka tiyenopiridine karşı ayru Veya farklı bir reaksiyonun gelişmeriski daha yüksektir. Çapraz reaktivite açısından takip önerilir.

Böbrek yetmezliği

Böbrek yetmezliği olan hastalarda klopidogrel ile elde edinilen terapötik deneyim sınırlıdır. Bu nedenle, klopidogrel bu hastalarda dikkatle kullanılmalıdır (bkz. bölüm4.2).

Karaciğer yetmezliği

Kanama diyatezi olabilecek orta şiddette karaciğer hastalığı bulunan hastalardaki deneyim sınırlıdır. Bu nedenle, klopidogrel bu popülasyonda dikkatle kullanılmalıdır(bkz. bölüm 4.2).

Yardımcı maddeler:

CLOPRA® laktoz içerir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktoz yetmezliği ya da glikoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacıkullanmamaları gerekir.

CLOPRA®'nın bileşimindeki kırmızı demir oksit, sarı demir oksit ve siyah demir oksit alerjik reaksiyonlara sebep olabilir.

CLOPRA^®, mide rahatsızlığı ve diyareye neden olabilen hidrojene hint yağı içerir.

64.5.Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Oral antikoagülanlar

Kanama şiddetini arttırabileceğinden, klopidogrelin oral antikoagülanlar ile birlikte uygulanması önerilmemektedir (bkz. bölüm 4.4). 75 mg/gün klopidogrel uygulanması,S-varfarin farmakokinetiğini veya uzun dönem varfarin tedavisi gören hastalardaEnternasyonel Normalize Oran (INR)'ını değiştirmemiş olsa da; klopidogrelin varfarinile eşzamanlı uygulanması hemostaz üzerinde bağımsız etkilerden dolayı kanamariskini arttırır.

Glikoprotein IIb/IIIa inhibitörleri:

Klopidogrel, glikoprotein IIb/IIIa inhibitörleri alan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır (bkz. bölüm 4.4).

Asetilsalisilik asit (ASA):

Asetilsalisilik asit ADP-uyarımlı trombosit agregasyonunun klopidogrel ile inhibisyonunu değiştirmemiştir. Fakat klopidogrel asetilsalisilik asitin kollajenuyarımlı trombosit agregasyonu üzerindeki etkilerini potansiyalize etmiştir. Bununlabirlikte, bir gün süreyle günde iki kez 500 mg asetilsalisilik asitin birlikteuygulanması, klopidogrel kullanımının neden olduğu kanama süresi uzamasındaanlamlı bir artışa neden olmamıştır. Klopidogrel ile asetilsalisilik asit arasında,kanama riskinin artmasına yol açan farmakodinamik bir etkileşim olabilir. Dolayısıyla,klopidogrel ile asetilsalisilik asidin birlikte kullanımında dikkatli olunmalıdır (bkz.bölüm 4.4). Bununla birlikte, klopidogrel ve ASA, bir yıl süreyle birlikteuygulanmıştır (bkz. bölüm 5.1).

Heparin:

Sağlıklı gönüllüler üzerinde yapılan bir klinik çalışmada, klopidogrel heparin dozunun değiştirilmesini gerektirmemiştir veya heparinin koagülasyon üzerindeki etkisinideğiştirmemiştir. Heparinin birlikte kullanımı, klopidogrel ile uyarılan trombositagregasyonunun inhibisyonu üzerinde hiçbir etki göstermemiştir. Klopidogrel ileheparin arasında kanama riskinin artmasına yol açan bir farmakodinamik etkileşimolasıdır. Dolayısıyla, klopidogrel ile heparinin birlikte kullanımında dikkatliolunmalıdır (bkz. bölüm 4.4).

7 / 27

Trombolitikler:

Klopidogrel, fibrin veya non-fibrin spesifik trombolitik ajanlar ve heparinlerin birlikte kullanımı, akut miyokard infarktüsü geçiren hastalarda değerlendirilmiştir. Klinikolarak anlamlı kanama insidansı, trombolitik ajanlar ve heparin ile birlikte ASAkullanımında gözlenen ile aynıdır. Bununla beraber klopidogrelin trombolitik ajanlarlabirlikte kullanımı sırasında dikkatli olunmalıdır (bkz. bölüm 4.8).

Non-steroid anti-inflamatuar ilaçlar (NSAİİ'ler):

Sağlıklı gönüllüler üzerinde yapılan bir klinik araştırmada, klopidogrel ve naproksenin birlikte uygulaması gizli gastrointestinal kan kaybını artırmıştır. Bununla birlikte,diğer NSAİİ'ler ile yapılan çalışmaların bulunmaması nedeniyle, gastrointestinal kankaybı riskinin bütün NSAİİ'ler ile artıp artmayacağı bilinmemektedir. Dolayısıyla,NSAİİ'ler (Cox-2 inhibitörleri dahil) ve klopidogrel birlikte uygulanırken dikkatliolunmalıdır (bkz. bölüm 4.4).

Selektif Serotonin Gerialım İnhibitörleri (SSRI) :

SSRI'ler trombosit aktivasyonunu etkileyerek kanama riskini artırdıklarından, SSRI'lerin klopidogrelle birlikte uygulanması sırasında dikkatli olunmalıdır.

Diğer eşzamanlı tedaviler:

Klopidogrelin aktif metabolitine dönüşmesi kısmen CYP2C19 aracılığı ile olduğundan, bu enzimin aktivitesini inhibe eden ilaçların kullanımının klopidogrelaktif metabolit kan düzeylerinde azalmaya yol açması beklenir. Bu etkileşmenin klinikilişkisi kesin değildir. Önlem olarak, CYP2C19 enziminin kuvvetli veya orta kuvvetliinhibitörleri ile birlikte kullanımından kaçınılmalıdır (bkz. bölüm 4.4 ve 5.2).

CYP2C19'u inhibe eden ilaçlara omeprazol ve esomeprazol, fluvoksamin, fluoksetin, moklobemid, vorikonazol, flukonazol, tiklopidin, siprofloksasin, simetidin,karbamazepin, okskarbazepin, efavirenz ve kloramfenikol dahildir.

CYP2C8 substratları: Klopidogrelin, sağlıklı gönüllülerde repaglinid maruziyetini arttırdığı gösterilmiştir.

İn vitro

çalışmalar, repaglinid maruziyetindeki artışın,klopidogrelin glukronit metaboliti tarafından CYP2C8' in güçlü inhibisyonu nedeniyleolduğunu göstermiştir. Klopidogrel ile repaglinidin birlikte kullanımı kontrendikedir(bkz. Bölüm 4.3). Plazma konsantrasyonundaki artış riskinden dolayı, klopidogrel ile

8

/ 27

öncelikli olarak CYP2C8 ile metabolize olan ilaçların (örn. paklitaksel, repaglinid) birlikte kullanımlarına dikkat edilmelidir.

Proton pompa inhibitörleri (PPI)

Klopidogrelle aynı zamanda veya 12 saat arayla, günde 1 defa 80 mg omeprazol uygulaması, klopidogrel aktif metabolitine maruziyeti %45 (yükleme dozu) ve %40(idame dozu) azaltmıştır. Azalma, trombosit agregasyonu inhibisyonunda %39(yükleme dozu) ve %21 (idame dozu) düşüşle ilişkili olmuştur. Esomeprazolünklopidogrelle benzer bir etkileşim göstermesi beklenir.

Hem gözlemsel hem klinik çalışmalarda, bu farmakokinetik/farmakodinamik etkileşimin majör kardiyovasküler olaylar açısından klinik etkilerine dair tutarsızveriler bildirilmiştir. Önlem olarak, omeprazol veya esomeprazol ile eşzamanlıtedaviden kaçınılmalıdır.

Pantoprazol veya lansoprazol ile metabolit maruziyetinde daha az düşüş gözlenmiştir. Günde 1 defa 80 mg pantoprazol ile eşzamanlı tedavi sırasında, aktif metabolit plazmakonsantrasyonları %20 (yükleme dozu) ve %14 (idame dozu) azalmıştır. Bu, trombositagregasyonu inhibisy onunda %15 (yükleme dozu) ve %11 (idame dozu) düşüşleilişkili olmuştur. Bu sonuçlar, klopidogrel ve pantoprazolün birlikte kullanılabileceğinigöstermektedir.

H2 blokörleri (CYP2C19 inhibitörü olan simetidin hariç) ve antasidler gibi mide asidini azaltan diğer ilaçların klopidogrelin antitrombosit aktivitesini engellediğinedair kanıt yoktur.

Diğer ilaçlar:

Potansiyel farmakodinamik ve farmakokinetik etkileşimlerinin araştırılması amacıyla, klopidogrel ile diğer eşzamanlı ilaçlarla birçok klinik çalışma yapılmıştır. Klopidogrelatenolol, nifedipin veya hem atenolol hem de nifedipin ile birlikte uygulandığında,

9 / 27

klinik olarak anlamlı biçimde ortaya çıkan farmakodinamik etkileşim gözlenmemiştir. Ayrıca, klopidogrelin farmakodinamik aktivitesi fenobarbital veya östrojenineşzamanlı uygulanmasından anlamlı düzeyde etkilenmemiştir.

Digoksin ya da teofilinin farmakokinetiği, klopidogrel ile eşzamanlı kullanımda değişmemiştir. Antiasitler, klopidogrelin absorbsiyonunu değiştirmemiştir.

İnsan karaciğer mikrozomları üzerinde yapılan çalışmalarda elde edilen veriler, klopidogrelin karboksilik asit metabolitinin Sitokrom P

450₄₅₀

2C9 tarafından metabolize edilenfenitoin, tolbutamid, tamoksifen, fluvastatin ve NSAİİ'ler gibi ilaçların plazmadüzeylerinin potansiyel olarak artmasına yol açabilir. CAPRIE çalışmasından eldeedilen veriler, CYP2C9 tarafından metabolize edilen fenitoin ve tolbutamidinklopidogrel ile birlikte güvenli bir biçimde kullanılabileceğini göstermektedir.

Yukarıda belirtilen spesifik etkileşim çalışmalarının yanı sıra, klopidogrel ile ilgili klinik çalışmalara katılan ve aynı anda birçok değişik ilaç alan hastalarda (diüretikler,beta blokörler, anjiotensin dönüştürücü enzim inhibitörleri, kalsiyum antagonistleri,kolesterol düşürücü ilaçlar, koroner vazodilatörler, antidiyabetik ajanlar, hormonreplasman tedavisi) klinik açıdan anlamlı herhangi bir advers etkileşimgözlenmemiştir.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: B

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda, tedavi süresince tıbben etkili doğum kontrol yöntemlerinin kullanılması uygun olacaktır.

Gebelik dönemi

Klopidogrelin gebe kadınlarda kullanımı ile ilgili yeterli veri yoktur. Bir önlem olarak, elde edilecek yararın risklere baskın olduğu durumlar haricinde, CLOPRA®'nıngebelik sırasında kullanımından kaçınılması önerilir.

10 / 27

Klopidogrel için gebeliklerde maruz kalmaya ilişkin klinik veri mevcut değildir.

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik/embriyonal/fetal gelişim/doğum ya da doğum sonrası gelişim ile ilgili olarak doğrudan ya da dolaylı zararlı etkiler olduğunugöstermemektedir.

CLOPRA® gebe kadınlarda verilirken tedbirli olunmalıdır.

Laktasyon dönemi:

Klopidogrelin insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Hayvanlardan elde edilen farmakokinetik/toksikolojik veriler, klopidogrel ve metabolitlerinin sütleatıldığını göstermektedir (bkz. 5.3). Bir önlem olarak, CLOPRA® ile tedavi sırasındaemzirilmemelidir.

Üreme yeteneği/fertilite:

Sıçan ve tavşanlarda üreme üzerine yapılan çalışmalarda klopidogrele bağlı olarak fertilitede bozulma veya fetüste herhangi bir zarar görülmemiştir (Bkz. 5.3 Kliniköncesi güvenlilik verileri).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Klopidogrel uygulaması sonrasında araç kullanma yeteneğinde veya psikometrik performansta herhangi bir bozulma gözlenmemiştir. Klopidogrel tedavisi sırasındahastalar araba ve makine kullanabilir.

4.8. İstenmeyen etkilerKlinik deneyim

Klopidogrel, güvenlilik açısından, 12000'i 1 yıl ya da daha uzun süre tedavi alan hastalar olmak üzere, 44000'den fazla sayıda hastada değerlendirilmiştir. CAPRIEçalışmasında, 75 mg/gün klopidogrel yaş, cinsiyet ve ırk özelliklerinden bağımsızolarak 325 mg/gün ASA'ya benzer bulunmuştur. CAPRIE, CURE, CLARITY,COMMIT ve ACTIVE-A çalışmalarında gözlenen klinik olarak anlamlı advers etkileraşağıda tartışılmaktadır. Klinik çalışmalara ek olarak, spontan olarak adversreaksiyonlar rapor edilmiştir.

11 / 27

Kanama hem klinik çalışmalarda hem pazarlama sonrası deneyimde en yaygın bildirilen yan etkidir, çoğunlukla tedavinin ilk ayında bildirilmiştir.

CAPRIE çalışmasında, klopidogrel veya ASA ile tedavi edilen hastalarda, genel kanama insidansı %9.3 olarak bulunmuştur. Ciddi olgu insidansı, klopidogrelgrubunda ve ASA grubunda benzer bulunmuştur (Klopidogrel %1.4, ASA %1.6).

CURE çalışmasında, cerrahiden en az beş gün önce tedavisi kesilen hastalarda, koroner bypass graft cerrahisinden sonraki 7 gün içerisinde majör kanamalarda birartış olmamıştır. Bypass graft cerrahisinin beş günü içerisinde tedavi altında kalanhastalarda, olay oranı klopidogrel + ASA grubunda % 9.6, plasebo + ASA grubundaise % 6.3 olarak bulunmuştur.

CLARITY çalışmasında, klopidogrel + ASA grubunda, plasebo + ASA grubuna kıyasla kanama açısından artış olmuştur. Majör kanama insidansı her iki grup arasındabenzer bulunmuştur. İnsidans oranları, başlangıç özelliklerine ve fibrinolitik tedaviveya heparin tedavisinin tipine göre tanımlanan hasta alt-grupları genelinde tutarlıdır.

COMMIT çalışmasında serebral olmayan majör kanama veya serebral kanama oranları düşüktür ve her iki grupta da benzer bulunmuştur.

ACTIVE-A çalışmasında, majör kanama oranı, klopidogrel+ASA grubunda (%6,7), plasebo+ASA (%4,3) grubuna kıyasla daha yüksek bulunmuştur. Majör kanama, heriki grupta da daha çok ekstrakraniyal kaynaklıdır (klopidogrel+ASA grubunda %5,3;plasebo+ASA grubunda %3,5) ve çoğunlukla gastrointestinal sistemde ortayaçıkmıştır (%3,5'e kıyasla %1,8). Klopidogrel+ASA tedavi grubunda, plasebo+ASAgrubuna kıyasla intrakraniyal kanama daha fazla görülmüştür (sırasıyla %1,4'e karşılık%0,8). Gruplar arasında, fatal kanama (klopidogrel + ASA grubunda %1,1; plasebo+ASA grubunda %0,7) ve hemorajik inme oranları (sırasıyla %0,8 ve %0,6) açısındanistatistiksel olarak anlamlı fark saptanmamıştır.

Klinik çalışmalarda gözlenen veya spontan olarak bildirilen advers reaksiyonlar, sistem-organ sınıflandırmasına ve görülme sıklığına göre aşağıda belirtilmektedir.Görülme sıklığı şu şekilde tanımlanmaktadır:

12 / 27

Çok yaygın: >1/10, yaygın (>1/100-<1/10), yaygın olmayan (>1/1000-<1/100), seyrek (>

11000011000110000Kan ve lenfatik sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan: Trombositopeni, lökopeni, eozinofili Seyrek: Nötropeni, şiddetli nötropeni dahil

Çok seyrek: Trombotik trombositopenik purpura (TTP) (bkz. bölüm 4.4), aplastik anemi, pansitopeni, agranulositoz, şiddetli trombositopeni, granulositopeni, anemi.Bilinmiyor: Edinilmiş hemofili A

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Çok seyrek: Anaflaktik reaksiyonlar, serum hastalığı

Bilinmiyor: Tienopiridinler (örneğin tiklopidin, prasugrel) arasında çapraz reaktif ilaç aşırı duyarlılığı (bkz bölüm 4.4).

Psikiyatrik hastalıkları

Çok seyrek: Konfüzyon, halüsinasyonlar

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan: İntrakraniyal kanama (fatal sonuçlanan bazı vakalar bildirilmiştir), baş ağrısı, baş dönmesi, paresteziÇok seyrek: Tat duyusunda bozulma

Göz hastalıkları

Yaygın olmayan: Gözde kanama (konjunktival, oküler, retinal)

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Seyrek: Vertigo

Vasküler hastalıklar

Yaygın: Hematom

Çok seyrek: Ciddi hemoraji, ameliyat yarasında hemoraji, vaskülit, hipotansiyon

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıkları

Yaygın: Epistaksis

13 / 27

Çok seyrek: Bronkospazm, interstitiyel pnömoni, eozinofilik pnömoni, solunum yolunda kanama (hemoptizi, akciğerlerde kanama).

Gastrointestinal hastalıkları

Yaygın: Gastrointestinal hemoraji, dispepsi, karnın üst kısmında ağrı, diyare

Yaygın olmayan: Bulantı, gastrit, şişkinlik, kabızlık, kusma, gastrik ülser, duodenal

ülser

Seyrek: Retroperitoneal hemoraji

Çok seyrek: Fatal sonuçlanan gastrointestinal ve retroperitoneal hemoraji, pankreatit, kolit (ülseratif ve lenfosittik kolit dahil), stomatit

Hepato-bilier hastalıkları

Çok seyrek: Hepatit, akut karaciğer yetmezliği, anormal karaciğer fonksiyon testi

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın: Ciltte ezik

Yaygın olmayan: Kızarıklık, kaşıntı, deride kanama (purpura)

Çok seyrek: Makülopapüler, eritematöz ve eksfoliyatif kızarıklık, ürtiker, kaşıntı, anjiyoödem, büllöz dermatit (erythema multiforme, Stevens-Johnson Sendromu, akutjeneralize ekzantematöz püstiilozis(AGEP), toksik epidermal nekroliz), ilaca bağlıaşırı duyarlılık sendromu, eozinofili ve sistemik semptomların eşlik ettiği ilaç kaynaklıdöküntü (DRESS), egzema, liken planus

Üreme sistemi ve göğüs hastalıkları

Seyrek: Jinekomasti

Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları

Çok seyrek: Kas-iskelet sisteminde kanama (hematrozis), artralji, artrit, miyalji

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Yaygın olmayan: Hematüri

Çok seyrek: Glomerülonefrit, kan kreatininde artış

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıkları

Yaygın: Ameliyat alanında kanama Çok seyrek: Ateş

14 / 27

Araştırmalar

Çok seyrek: Kanama süresinde uzama, nötrofil sayısında azalma, trombosit sayısında azalma

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarakizlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli adversreaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir(www.titck.gov.tr; e-posta: [email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 21835 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Klopidogrel ile doz aşımı, kanama zamanında uzamaya ve takiben kanama komplikasyonlarına yol açabilir.

Klopidogrel ile bir adet kasıtlı doz aşımı vakası bildirilmiştir. 34 yaşında bir kadın tek doz halinde 1.050 mg klopidogrel almış (75 mg'lık 14 adet standart tableteekivalan) ve herhangi bir istenmeyen etki gözlenmemiştir. Doz aşımında özel birtedavi uygulanmamış ve hasta sekelsiz bir biçimde iyileşmiştir. Sağlıklı gönüllülerdetek doz halinde oral yoldan 600 mg klopidogrel uygulanmasından sonra (75 mg'lık

8

adet standart tablete ekivalan) herhangi bir istenmeyen etki bildirilmemiştir. Kanamazamanı, günde 75 mg terapötik dozda tipik olarak gözlenenle aynı şekilde 1.7 faktörkadar uzamıştır.

Klopidogrelin farmakolojik etkinliğine karşı bir antidot bulunmamaktadır. Uzamış kanama zamanını hızla düzeltmek gerektiğinde, klopidogrelin etkilerini trombosittransfüzyonu tersine çevirebilir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Heparin hariç trombosit agregasyonu inhibitörleri ATC Kodu: B01AC04

15 / 27

Klopidogrel, metabolitlerinden biri trombosit agregasyonu inhibitörü olan bir ön ilaçtır. Klopidogrel, trombosit agregasyonunu inhibe eden aktif metabolitinioluşturmak için CYP450 enzimleri tarafından metabolize edilmelidir. Klopidogrelaktif metaboliti, adenozin difosfatın (ADP) trombosit P2Y

₁₂

reseptörüne bağlanmasınıselektif olarak inhibe eder ve takiben glikoprotein GPIIb/IIIa kompleksinin ADParacılı aktivasyonu da trombosit agregasyonunu inhibe eder.

Irreversibl bağlanma nedeniyle, maruz kalan trombositler geri kalan yaşam süresinde de etkilenirler (yaklaşık 7-10 gün) ve normal trombosit fonksiyonuna geri dönüştrombosit siklusuna paralel bir hızda gerçekleşir. ADP dışındaki agonistler tarafındanindüklenen trombosit agregasyonu, salıverilen ADP tarafından trombositaktivasyonunun amplifikasyon blokajıyla da inhibisyona uğrar.

Bu aktif metabolit, bazıları polimorfik olan veya diğer ilaçlarla inhibisyona maruz kalan CYP450 enzimleri tarafından oluşturulmaktadır, dolayısıyla tüm hastalardayeterli trombosit inhibisyonu oluşturmayacaktır.

Günde 75 mg düzeyinde uygulanan tekrarlanan dozlar ilk günden itibaren ADP-uyarımlı trombosit agregasyonunda önemli bir inhibisyon sağlamıştır. Bu inhibisyon progresif olarak artarak 3. ile 7. günler arasında sabit düzeye ulaşmıştır. Sabit düzeyde,günde 75 mg doz ile gözlenen ortalama inhibisyon %40 ile %60 arasındadır.Trombosit agregasyonu ve kanama süresi genellikle, tedavinin kesilmesinden sonraki5 gün içerisinde kademeli olarak başlangıç değerlerine geri dönmüştür.

Klinik etkililik ve güvenlilik:

Klopidogrelin güvenliliği ve etkinliği,

88

000'den fazla hastanın dahil edildiği 5 çift-kör çalışmayla değerlendirilmiştir: Klopidogrelin ASA ile karşılaştırıldığı CAPRIE çalışması, klopidogrelin plaseboyla karşılaştırıldığı CURE, CLARITY, COMMIT veACTIVE-A çalışmaları (bu çalışmalarda her iki ilaç da, ASA ve diğer standarttedavilerle birlikte uygulanmıştır).

Yakın zamanda geçirilmiş miyokard enfarktüsü (MI), yeni geçirilmiş iskemik inme veya yerleşmiş periferik arter hastalığı:

16 / 27

CAPRIE çalışması, yakın zamanda geçirilmiş miyokard enfarktüsü (<35 gün), yeni geçirilmiş iskemik inme (7 gün ile

6

ay arasında) veya yerleşmiş periferik arterhastalığı (PAH) ile kendisini gösteren aterotrombozlu 19.185 hastada yapılmıştır.Hastalar 75 mg/gün klopidogrel veya 325 mg/gün ASA gruplarına randomize edilmişve 1 ile 3 yıl arasında izlenmiştir. Miyokard enfarktüslü hastaları kapsayan alt-gruptayer alan hastaların çoğu akut miyokard enfarktüsünü takip eden ilk beş günde ASAalmıştır.

Klopidogrel, ASA ile karşılaştınldığında yeni iskemik olay (kombine sonlanım noktaları miyokard enfarktüsü, iskemik inme ve vasktiler ölüm) insidansını anlamlıdüzeyde düşürmüştür. İkincil sonlanım noktası olarak toplam mortalite analizi,klopidogrel (%5.8) ile ASA (%6.0) arasında bir fark göstermemiştir.

Durumun niteliğine göre (miyokard enfarktüsü, iskemik inme ve PAH) yapılan bir alt-grup analizinde, en yüksek yarar oranı (p=0.003'de istatistiksel anlamlılık düzeyine ulaşmak üzere) çalışmaya PAH nedeniyle alınan hastalarda (özellikle miyokardenfarktüsü öyküsü de bulunan hastalar) gözlenirken, inme geçirmiş hastalarda bu orandaha düşüktür (ASA'dan istatistiksel anlamlılık düzeyinde farklı değil). Ayrıca, yaşlayapılan bir alt-grup analizi, klopidogrelin 75 yaş üzerindeki hastalarda ortaya çıkarttığıyararın, < 75 yaş hastalardakine göre daha az olduğunu göstermiştir.

CAPRIE çalışması, tek tek alt-grupların etkililiğini değerlendirmek üzere güçlendirilmediğinden, niteliksel durumlar açısından rölatif risk azalmasında bir farkbulunup bulunmadığı açık değildir.

Akut koroner sendrom:

CURE çalışmasına akut koroner sendromlu (unstabil angina ya da Q-dalgasız miyokard enfarktüsü) ve en son göğüs ağrısı ya da iskemiyle uyumlu semptomatağının başlamasından sonraki 24 saat içinde gelen 12.562 hasta katılmıştır. Hastalar,her iki gruba da kombinasyon_halinde ASA (günde tek doz 75-325 mg) ve diğerstandart tedavileri verilmek üzere,_ya klopidogrel (300mg'lık yükleme dozununardından 75mg/gün dozda) ya da plasebo grubuna randomize edilmiş ve bir yıl süreyletedavi altında tutulmuştur.

17 / 27

Primer sonlanım noktasına [kardiyovasküler (KV) ölüm, miyokard enfarktüsü (MI) veya inme] ulaşan hastaların sayısı, klopidogrel ile tedavi edilen grupta 582 (% 9.3),plasebo alan grupta ise 719 (%11.4) olarak bulunmuştur. Bu da, klopidogrel ile tedaviedilen grupta %20 oranında rölatif risk azalması olduğunu göstermektedir (%95Güven Aralığı %10-28; p=0.00009). (Rölatif risk azalması hastalar konservatif olaraktedavi edildiğinde %17, stentli veya stentsiz perkütan koroner girişimi ile %29 vekoroner bypass graft cerrahisi (CABG) durumunda ise %10 olarak bulunmuştur). Yenikardiyovasküler olaylar önlenmiştir. Böylece 3 aylık tedavi sonrasında, klopidogrel +ASA grubu ile elde edilen yarar artmamış, ama hemoraji riski devam etmiştir (Bkz.Bakınız 4.4 Kullanım için Özel Uyarılar ve Özel Önlemler.).

Ko-primer sonlanım noktasına (KV ölüm, Mİ, inme veya refrakter iskemi) ulaşan hasta sayısı, klopidogrel tedavisi alan grupta 1035 (%16.5), plasebo alan grupta ise1187 (%18.8) oranında bulunmuştur. Bu da klopidogrel ile tedavi edilen grupta%14'lük rölatif risk azalması olduğunu göstermektedir (%95 Güven aralığı

%6

-%21,p=0.0005).

Farklı özelliklere (örneğin, unstabil angina veya Q-dalgasız MI, düşük-yüksek risk düzeyleri, diyabet, revaskülarizasyon ihtiyacı, yaş, cinsiyet, vb.) sahip hastalarla eldeedilen sonuçlar, primer analiz sonuçlarıyla tutarlıdır. Klopidogrelin etkililiği, ASAdozundan (75-325 mg günde tek doz) bağımsız olarak gözlenmiştir.

Akut ST elevasyonlu MI geçiren hastalarda, klopidogrelin etkinliği ve güvenliliği, 2 randomize, plasebo-kontrollü, çift-kör çalışmayla [CLARITY ve COMMITÇalışmaları] değerlendirilmiştir.

CLARITY çalışmasına, ST elevasyonlu miyokard enfarktüsünü takiben 12 saat içinde başvuran ve trombolitik tedavi planlanan 3 -941 hasta dahil edilmiştir. Hastalara, ASA(150 325 mg'lık yükleme dozunu takiben 75-162 mg/gün dozunda), bir fibrinolitikajan ve gerektiğinde heparin ile kombine olarak, klopidogrel (300 mg'lık yüklemedozunun ardından 75 mg/gün dozunda, n=1752) veya plasebo (n=1739) uygulanmıştır.Hastalar 30 gün süreyle takip edilmiştir. Primer sonlanım noktası, taburcu edilmedenönce çekilen anjiyogramda enfarktüse bağlı arter oklüzyonu veya ölüm veya koroneranjiyografi öncesinde tekrarlayan MI kompozitinin ortaya çıkmasıdır. Anjiyografi

18 / 27

geçirmeyen hastalarda, primer sonlanım noktası ölüm veya

8

. Gün'e kadar tekrarlayan MI veya hastaneden taburcu olmadır.

Klopidogrel grubunda yer alan hastaların %15'i ve plasebo grubundaki hastaların %21.7'si primer sonlanım noktasına ulaşmış olup, bu sonuç, klopidogrel lehine %6.7oranında bir mutlak azalma ve %36 oranında bir olasılık azalmasını göstermektedir(GA: %95: 0.53, 0.76; p<0.001).

2x2 faktöriyel tasarımlı COMMIT çalışmasına, EKG bozukluklarının (ST elevasyonu, ST depresyonu veya sol dal bloğu) eşlik ettiği şüpheli MI semptomlarının başlangıcınıtakiben 24 saat içinde başvuran 45 852 hasta dahil edilmiştir. Hastalara, 28 günsüreyle veya hastaneden taburcu oluncaya kadar, 162 mg/gün dozunda ASA ilekombine olarak, klopidogrel (75 mg/gün dozunda, n=22 961) veya plasebo (n=22 891)uygulanmıştır. Ko-primer sonlanım noktaları, herhangi bir nedenle ölüm ve ilk olarakortaya çıkan yeniden enfarktüs oluşumu, stok veya ölümdür.

Hastaların %27.8'i kadın olup, yaşı >65 olan hastaların oranı %58.4'tür (%26 >70 yaş). Fibrinolitik uygulanan hastaların oranı %54.5'tir.

Klopidogrel herhangi bir nedene bağlı ölüm için rölatif riski anlamlı düzeyde, %7 (p=0.029) oranında azaltmıştır. Yeniden enfarktüs oluşumu, inme veya ölümkombinasyonunun rölatif riskini ise %9 oranında (p=0.002) azaltmıştır.

Atriyal fibrilasyon:

ACTIVE programına dahil iki ayrı çalışma olan ACTIVE-W ve ACTIVE-A çalışmalarına, vasküler olaylar açısından en az bir risk faktörü bulunan atriyalfibrilasyon hastaları dahil edilmiştir. Çalışmaya alınma kriterlerine göre hekimler,ACTIVE-W çalışmasına vitamin K antagonisti (VKA) tedavisi (örneğin warfarin)adayı olan hastaları dahil etmiştir. ACTIVE-A çalışmasına ise, için VKA tedavisininmümkün olmadığı veya bu tedaviyi almak istemeyen hastalar dahil edilmiştir.

ACTIVE-W çalışması, vitamin K antagonistleriyle tedavinin, klopidogrel+ASA tedavisine kıyasla daha etkili olduğunu göstermiştir.

Çok merkezli, randomize, çift-kör, plasebo kontrollü bir çalışma olan ACTIVE-A çalışmasında (N=7554), 75mg/gün klopidogrel + ASA (N=3772) ile plasebo+ASA

19 / 27

(N=3 782) karşılaştırılmıştır. Önerilen ASA dozu 75-100 mg/gün olmuştur. Hastalar 5 yıl süreyle tedavi edilmiştir.

ACTIVE programına randomize edilen hastalar belgelenmiş atriyal fibrilasyonu bulunan hastalardır (ya sürekli atiyal fibrilasyonu olan ya da son 6 ayda aralıklı olaraken az 2 AF atağı geçirmiş olan ve aşağıdaki risk faktörlerinden en az birine sahiphastalar: >75 yaş ya da ilaç tedavisi gerektiren diabetes mellitus veya belgelenmiş MIya da belgelenmiş koroner arter hastalığı olan 55 - 74 yaş arasında olmak; sistemikhipertansiyon tedavisi görüyor olmak; inme, geçici iskemik atak (TIA) ya da MSS dışısistemik emboli öyküsü; sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu <%45 olacak şekilde solventrikül disfonksiyonu; belgelenmiş periferik vasküler hastalık. Ortalama CHADS ₂puanı 2 bulunmuştur (0-6).

Majör çalışmadan dışlanma kriterleri önceki 6 ay içinde belgelenmiş peptik ülser hastalığı; intraserebral kanama öyküsü; belirgin trombositopeni (trombosit sayısı < 50x 10⁹/l); klopidogrel ya da oral antikoagülan (OAC) gereksinimi; ya da her ikibileşenden birine karşı intoleranstır.

ACTIVE-A çalışmasına dahil edilen hastaların %73'ü VKA tedavisi alamayan hastalardır.

Primer sonlanım noktasına (inme, MI, MSS dışı sistemik embolizm veya vasküler ölümün ilk ortaya çıkısına kadar geçen süre) ulaşan hastaların sayısı,klopidogrel+ASA ile tedavi edilen grupta 832 (%22,1), plasebo+ASA ile tedavi edilengrupta 924 (%24,4) olmuştur (rölatif risk azalması %11,1'dir; %95 GA: %2,4 - %19,1;p=0,013).

Klopidogrel+ASA ile tedavi edilen grupta majör vasküler olay riskindeki azalma, öncelikle inme insidansındaki önemli düşüşe bağlıdır. İnme, klopidogrel +ASA alanhastaların 296'sında (%7,8), plasebo+ASA alan hastaların 408'inde (%10,8) ortayaçıkmıştır (rölatif risk azalması %28,4; %95 GA: %16,8 - %38,3; p=0,00001).

Pediyatrik popülasyon:

Avrupa Sağlık Otoritesi, pediyatrik popülasyonun bir veya daha fazla alt grubunda tromboembolik olayların önlenmesi için klopidogrel ile yapılan çalışmaların sunulmasızorunluluğunu ertelemiştir (pediyatrik kullanım hakkında bilgi için bkz. 4.2).

20 / 27

5.2.Farmakokinetik özellikler Genel özellikler

Emilim:

Günde 75 mg tek veya tekrarlanan oral dozlardan sonra, klopidogrel hızla absorbe olur. Değişmemiş klopidogrelin ortalama pik plazma seviyeleri (75 mg tek oral dozdansonra yaklaşık 2.2-2.5 ng/ml'dir), dozun uygulanmasından yaklaşık 45 dakika sonraortaya çıkar. Klopidogrel metabolitlerinin idrardaki atılımı esas alındığındaabsorpsiyonu en az %50'dir.

Dağılım

Klopidogrel ve dolaşımda bulunan ana metaboliti (inaktif),

in vitroin vitro

ortamdaki geniş bir konsantrasyon aralığında (100 mg/Lkonsantrasyona kadar) doyurulabilir değildir.

Biyotransformasyon:

Klopidogrel büyük oranda karaciğerde metabolize olur.

In vitroin vivo,In vitro

ortamda izole edilen aktif tiyol metaboliti hızla ve geri dönüşümsüzolarak trombosit reseptörlerine bağlanarak, trombosit agregasyonunu inhibe eder. Bumetabolit plazmada izole edilememiştir.

Aktif metabolitin C_maks değeri, 4 günlük 75 mg idame dozundan sonra, tek doz 300 mg klopidogrel yükleme dozunu takiben olanın 2 katıdır. Dozun verilmesinden sonraC_mak_s' a 30-60 dakikada ulaşılır.

Eliminasyon

İnsanlarda, ¹⁴C ile işaretlenmiş klopidogrelin oral dozunu takiben, 120 saatlik bir aralıkta yaklaşık % 50 oranında idrarla ve yaklaşık %46 oranında feçesle atılır. 75mg

21 / 27

oral tek dozdan sonra, klopidogrelin yarı ömrü yaklaşık

68Hastalardaki karakteristik özellikler:

Farmakogenetik:

CYP2C19 hem ara metabolit 2-okso klopidogrelin hem de aktif metabolitin oluşumu ile ilişkilidir. Klopidogrel aktif metabolitinin farmakokinetik ve antitrombosit etkileri,

ex vivo

trombosit agregasyon miktar tayini ile ölçüldüğü gibi, CYP2C19 genotipinegöre farklılık gösterir.

CYP2C19*1 gen çiftinden her biri tam fonksiyonel metabolizmaya tekabül ederken, CYP2C19*2 ve CYP2C19*3 gen çiftleri fonksiyonel değildir. CYP2C19*2 veCYP2C19*3 gen çiftleri, zayıf metabolize edici Kafkasya (%85) ve Asya (%99)ırklarındaki azalmış fonksiyonlu gen çiftlerinin çoğunluğunu oluşturmaktadır.

Azalmış veya olmayan metabolizma ile ilişkili diğer gen çiftlerinin görülme sıklığı daha azdır ve bunlar CYP2C19*4, *5, *

68

'dır. Zayıf metabolize edici birhastada yukarıda tanımlanan fonksiyonsuz 2 gen çifti olacaktır. Zayıf CYP2C19metabolize edici genotipleri için yayınlanan sıklıklar yaklaşık Kafkasyalılarda %2,Siyahlarda %4 ve Çinlilerde %14'tür. Hastanın CYP2C19 genotipinin tespiti içintestler mevcuttur.

Dört CYP2C19 metabolize edici grubunda (ultra hızlı, kapsamlı, orta ve zayıf) 10'ar gönüllünün olduğu 40 sağlıklı gönüllüde yapılan çapraz bir çalışmada, ardından 75mg/gün dozun uygulandığı 300 mg ve 150 mg/gün dozun uygulandığı 600 mg, her biriiçin toplam 5 günlük (kararlı durum) kullanılarak, farmakokinetik ve antitrombositcevaplar değerlendirilmiştir. Ultra hızlı, kapsamlı ve orta metabolize edicilerde, aktifmetabolit maruziyeti ve ortalama trombosit agregasyonu inhibisyonu (TAI)bakımından büyük fark gözlenmemiştir. Zayıf metabolize edicilerde, aktif metabolitmaruziyeti kapsamlı metabolize edicilere kıyasla %63-71 azalmıştır. 300mg/75mg dozrejiminden sonra, zayıf metabolize edicilerde antitrombosit cevap azalmıştır: Kapsamlımetabolize edicilerdeki

%

39 TAI (24 saat), %58 TAI (5. gün) ve ortalama metabolizeedicilerdeki % 37 TAI (24 saat), %60 TAI (5. gün) ile karşılaştırıldığında; ortalamaTAI (5 mcM ADP) % 24 (24 saat) ve %37 (5. gün) olmuştur. Zayıf metabolize ediciler

22 / 27

600 mg/150 mg rejimini aldıklarında, aktif metabolit maruziyeti 300 mg/75 mg rejimiyle olandan fazla olmuştur.

Ayrıca, TAI %32 (24 saat) ve %61 (5.gün) değerleri de 300 mg/75 mg rejimini alan zayıf metabolize edicilerinden yüksek, 300 mg/75 mg rejimi alan diğer CYP2C19metabolize edicilerinkine benzer bulunmuştur. Klinik çalışma sonuçlarında, bu hastapopülasyonu için uygun doz rejimi saptanmamıştır.

Yukarıdaki sonuçlarla tutarlı olarak, kararlı durumda klopidogrel tedavisi alan 335 deneklik

6

çalışmayı kapsayan bir meta-analizde, kapsamlı metabolize edicilerekıyasla, aktif metabolit maruziyetinin orta metabolize ediciler için %28 ve zayıfmetabolize ediciler için %72 azaldığı, TAI (5 mcM ADP)'nun sırasıyla %5.9 TAI ve%21.4 TAI'lık farklarla azaldığı gösterilmiştir.

Klopidogrelle tedavi edilen hastalarda CYP2C19 genotipinin klinik sonuçlar üzerine etkisi, prospektif, randomize, kontrollü çalışmalarla değerlendirilmemiştir. Bununlabirlikte, klopidogrelle tedavi edilen ve genotip sonuçları olan hastalarda bu etkiyideğerlendirmek için yapılmış retrospektif analizler vardır: Yayınlanmış kohortçalışmalarının yanı sıra, CURE (n=2721), CHARISMA (n=2428), CLARITY-TIMI 28(n=227), TRITON-TIMI 38 (n=1477) ve ACTIVE A (n=601).

TRİTON -TIMI 38'de ve kohort çalışmalarının üçünde (Collet, Sibbing, Giusti), metabolizma bozukluğu olan hastalarda (orta ve zayıf metabolize ediciler birlikte),kapsamlı metabolize edicilere kıyasla daha yüksek oranda kardiyovasküler olay (ölüm,miyokard enfraktüsü ve inme) veya stent trombozu görülmüştür.

CHARISMA'da ve bir kohort çalışmada (Simon), kapsamlı metabolize edicilere kıyasla olay oranında artış sadece zayıf metabolize edicilerde gözlenmiştir. CURE,CLARITY, ACTIVE A ve kohort çalışmalarının birinde (Trenk), metabolize edicileridurumu esas alındığında, olay oranında artış gözlenmemiştir. Bu analizlerin hiçbirizayıf metabolize edicilerdeki sonuç farklılıklarını tespit için yeterli büyüklüktedeğildir.

Bu analizlerin hiçbiri zayıf metabolize edicilerdeki sonuç farklılıklarını tespit için yeterli büyüklükte değildir.

23 / 27

Karaciğer yetmezliği:

Ciddi karaciğer yetmezliği olan hastalarda 10 gün boyunca günde 75 mg klopidogrelin tekrarlayan doz uygulamalarından sonra, ADP-indüklenmiş trombosit agregasyonununinhibisyonu salıklı gönüllülerde gözlenenle benzer olmuştur. Kanama süresindekiuzamanın ortalaması da iki grupta benzer bulunmuştur.

Böbrek yetmezliği:

Günde 75 mg klopidogrelin tekrarlayan dozlarından sonra, ciddi böbrek hastalığı (kreatinin klirensi dakikada 5 ile 15 ml arasında) bulunan hastalarda, ADP ileindüklenen trombosit agregasyonunun inhibisyonu sağlıklı gönüllülerde gözlenendendaha düşük (%25) olmakla birlikte, kanama zamanının uzaması günde 75 mgklopidogrel alan sağlıklı gönüllülerde gözlenenle aynıdır.

Özel popülasyonlar:

Klopidogrel aktif metabolitinin aşağıdaki özel popülasyonların farmakokinetiği bilinmemektedir.

Cinsiyet:

Kadın ve erkekleri karşılaştıran küçük bir çalışmada, kadınlarda ADP indüklenmiş trombosit agregasyonunda daha az inhibisyon gözlenmiştir, ancak kanama süresiuzamasında fark olmamıştır. Büyük, kontrollü klinik çalışmada (İskemik olay riskiolan hastalarda klopidogrele karsı Aspirin, CAPRIE); klinik sonuç olaylarınıninsidansı, diğer advers klinik olaylar ve anormal klinik laboratuar parametrelerierkeklerde ve kadınlarda benzer bulunmuştur.

Yaşlılar:

Genç sağlıklı gönüllülerde kıyasla yaşlı (>75 yaş) gönüllülerde, trombosit agregasyonu ve kanama süresinde fark olmamıştır. Yaşlılarda doz ayarlamasına gerek yoktur.

Etnik:

Orta ve zayıf CYP2C19 metabolizmasına yol açan CYP2C19 gen çiftlerinin prevalansı etnik özelliklere göre farklılık gösterir (Bkz. Farmakogenetik bölümü). CYPgenotiplemesinin klinik etkilerini değerlendirmek için literatürde Asya popülasyonunaait sınırlı veri mevcuttur.

24 / 27

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Sıçan ve babunlarda yapılan pre-klinik çalışmalar sırasında en sık rastlanan etkiler karaciğerde ortaya çıkan değişikliklerdir. Bu değişiklikler, insanlardaki klinik doz olan75 mg/gün'ün en az 25 katını temsil eden dozlarda ortaya çıkmış olup, karaciğerdekimetabolizma enzimlerinin üzerindeki bir etkinin sonucudur. Terapötik dozdaklopidogrel alan insanlarda, karaciğerdeki metabolize edici enzimler üzerinde bir etkigözlenmemiştir.

Klopidogrelin, sıçan ve babunlara çok yüksek dozlarda verildiğinde, midede tolere edilemediği de bildirilmiştir (gastrit, gastrik erozyon ve/veya kusma).

Klopidogrel, farelerde 78 hafta süreyle, sıçanlarda ise 104 hafta süreyle günde 77 mg/kg dozlarda uygulandığında, hiçbir karsinojenik etkiye rastlanmamıştır(insanlardaki klinik doz olan 75 mg/gün'ün en az 25 katını temsil eden dozlarda).

Klopidogrel, bir dizi

in vivoin vitro

çalışmayla, genotoksik etkileri bakımından test edilmiş ve herhangi bir genotoksik etki görülmemiştir.

Klopidogrelin dişi ve erkek farelerin üremesi üzerinde bir etkisi bulunmamış ve sıçan ya da tavşanlarda teratojenik etki göstermemiştir. Klopidogrel, laktasyon dönemindekisıçanlara verildiğinde, yavruların gelişiminde hafif bir gecikmeye sebep olmuştur.Radyoaktif madde işaretli klopidogrelle yapılan özel farmakokinetik çalışmalar, anabileşenin ya da metabolitlerinin süte geçtiğini göstermiştir. Sonuç olarak, direkt etki(hafif toksik etki) ya da dolaylı bir etki (düşük palatabilite) olasılığı dışlanamaz.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1 Yardımcı Maddelerin Listesi

Beta laktoz anhidrat (inek sütünden elde edilmiştir.)

Mikrokristal selüloz PH 102 Prejelatinize nişastaKolloidal silisyum dioksitHidroksi propil selüloz (L-HPC)

Hidrojene hint yağı Opadry II 31K34127 pembe*

25 / 27

* Laktoz monohidrat(inek sütünden elde edilmiştir.), hipromelloz, titanyum dioksit, triasetin, kırmızı demir oksit, sarı demir oksit, siyah demir oksit

6.2 Geçimsizlikler

Geçerli değildir.

6.3 Raf ömrü

24 ay.

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

Oda sıcaklığında (25^oC'nin altında) saklayınız.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

Primer ambalaj : OPA/Al/PVC gri folyo

Sekonder ambalaj : Karton kutu

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliklerineuygun olarak imha edilmelidir.

7RUHSAT SAHİBİ

Drogsan İlaçları San. ve Tic. A.Ş.

Oğuzlar Mah. 1370. sok. 7/3 06520 Balgat-ANKARATel: 0 312 287 74 10Fax: 0 312 287 61 15

8. RUHSAT NUMARASI

220/87

9. İLK RUHSAT TARİHİ

İlk ruhsat tarihi : 15.09.2009

Ruhsat yenileme tarihi : -

26 / 27

10.

KÜB'ÜN YENİLEME TARİHİ: -

27 / 27