Riseplus D3 75 Mg/5600 Iu Efervesan Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA URUN BİLGİSİ1. BEŞERİ TIBBİ URUNUN ADI

RİSEPLUS D3 75 mg/5600 IU efervesan tablet

2. KALITATIF VE KANTITATIF BILEŞIM

Etkin maddeler:

Risedronat sodyum Vitamin D3

Yardımcı maddeler:

Sodyum karbonat Sodyum hidrojen karbonatSorbitol (E 420)

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Efervesan tablet.

Beyaz renkli, iki tarafı düz, silindirik efervesan tabletler.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Postmenopozal osteoporoz tedavisinde endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji:

Doktor tarafından başka bir şekilde tavsiye edilmediği takdirde, yetişkinlerde önerilen

RİSEPLUS D3 dozu, bir ayda ardışık iki gün alınan bir 75 mg/5600 IU efervesan tablettir.

Uygulama sıklığı ve süresi:

İlk tablet her ay aynı gün, ikinci tablet ertesi gün alınmalıdır.

• Risedronat sodyumun absorpsiyonu yiyeceklerden ve polivalan katyonlardanetkilenmektedir (Bkz. Bölüm 4.5), bu nedenle yeterli emilimin sağlanması için hastalarRİSEPLUS D3'ü kahvaltıdan önce: ilk yemekten, diğer tıbbi ürünlerden veyaiçeceklerden (su dışında) 30 dakika önce, su ile birlikte almalıdır. RİSEPLUS D3,yalnızca su ile alınmalıdır. Bazı maden sularının kalsiyum konsantrasyonu yüksekolduğundan, bunların kullanılmaması gerekmektedir (Bkz. Bölüm 5.2).

• RİSEPLUS D3 efervesan tableti almayı unutan hastalar, bir sonraki ayın dozuna 7 gündenfazla zaman var ise ertesi gün sabah RİSEPLUS D3 efervesan tableti almalıdır. Dahasonra hastalar bir ayda ardışık iki gün RİSEPLUS D3 efervesan tableti almaya devam

etmelidir.

1

• Eğer bir sonraki ayın dozuna 7 günden az süre kalmış ise, hastalar normal aylık dozzamanına kadar beklemeli ve sonrasında hastalar RİSEPLUS D3 efervesan tableti iki günsüre ile almalıdır.

• Aynı haftada üç tablet alınmamalıdır.

Uygulama şekli:

RİSEPLUS D3 efervesan tablet bir bardak suda (150 ml) eritilerek bekletmeden içilmelidir. Tabletler emilmemeli veya çiğnenmemelidir.

RİSEPLUS D3, mideye geçişin kolaylaştırılması için dik pozisyonda alınmalıdır. Hastalar tableti aldıktan sonra 30 dakika yatmamalıdır (Bkz. Bölüm 4.4).

Osteoporozda bifosfonat tedavisinin optimal süresi belirlenmemiştir. Sürekli tedavinin gerekliliği özellikle 5 veya daha fazla kullanım sonrasında münferit hasta bazında risedronatsodyumun potansiyel riskleri ve yararlarına dayanarak periyodik olarak yeniden-değerlendirilmelidir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Hafif ya da orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlamasına gerek yoktur. RİSEPLUS D3'ün şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi 30ml/dak.'dan düşük) kullanımı kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3 ve 5.2).

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz ayarlamasına gerek yoktur.

Pediyatrik popülasyon:

Risedronat sodyumun etkililiği ve güvenliliği üzerine yeterli veriler bulunmadığından 18 yaşın altındaki çocuklarda önerilmez.

Geriyatrik popülasyon:

Genç hastalarla karşılaştırıldığında yaşlı hastalarda (>60 yaş) biyoyararlanım, dağılım ve eliminasyon benzer olduğundan doz ayarlamasına gerek yoktur. Bu durum, postmenopozalpopülasyonda, 75 yaş ve üstündeki çok yaşlı hastalarda da gösterilmiştir.

4.3. Kontrendikasyonlar

• Risedronat sodyuma, vitamin D3'e veya ilacın içerisinde yer alan maddelerden herhangibirine karşı aşırı duyarlılık

• Şiddetli böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi < 30 ml/dak)

• Hipokalsemi (Bkz. Bölüm 4.4)

• Gebelik ve laktasyon

• D vitamini hipervitaminozu, hiperkalsemi, hiperkalsiüri durumlarında kalsiyum içerenböbrek taşı olan hastalarda ve kalsiyum hipersensivitesinde de kontrendikedir.

2

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Risedronat sodyum

Oral bifosfonat kullanımı ile özofagus kanseri riskinin artabileceğini bildiren bazı çalışmalar bulunmakla birlikte bu ilişki net olarak kanıtlanmamıştır. Bu nedenle,Barrett özofagusu veya gastroözofageal reflü zemininde artmış özofagus kanser riskiolan hastalarda, bu ilaçların kullanımından kaçınılmalıdır.

Bifosfonatlar ile tedavi edilen hastalarda atipik bölgelerde (subtrokanterik ve femur şaft) kırıklar görülebilir. Bu kırıklar genellikle travma olmaksızın ya da minimal travma ilegelişmektedir. Bifosfonat kullanan ve uyluk ya da kasık ağrısı ile başvuran hastalar atipikkırık şüphesi ile değerlendirilmelidir. Bu hastalarda bireysel risk/yarar analizine görebifosfonat tedavisinin kesilmesi gündeme gelebilir.

Yiyecekler, içecekler (su dışında) ve polivalan katyonlar (kalsiyum, magnezyum, demir ve alüminyum gibi) içeren tıbbi ürünler bifosfonatların emilimini etkiler; bu nedenle RİSEPLUSD3 efervesan tablet ile aynı zamanda alınmamalıdırlar (Bkz. Bölüm 4.5). İstenen etkinliğeulaşmak için, doz önerilerine sıkıca uyulması gereklidir (Bkz. Bölüm 4.2).

Osteoporoz tedavisinde bifosfonatların etkinliği düşük kemik mineral yoğunluğu ve/veya önceden kırık olmasıyla ilişkilidir.

İleri yaş veya tek başına kırık için klinik risk faktörlerinin varlığı, bir bifosfonat ile tedaviye başlama nedeni değildir.

Çok yaşlı kişilerde (>80 yaş) risedronat sodyum dahil bifosfonatların etkinliğini destekleyen kanıtlar sınırlıdır (Bkz. Bölüm 5.1).

Bifosfonatlar ile özofajit, gastrit, özofageal ülserasyonlar ve gastroduodenal ülserasyonlar arasında bağlantı bulunmuştur. Bu nedenle, aşağıdaki durumlarda dikkatli olunmalıdır:

• Striktür veya akalazya gibi özofagus geçişinde veya boşalmasında gecikme öyküsü olanhastalarda

• Efervesan tabletin alınmasından sonra en az 30 dakika dik pozisyonda duramayanhastalarda

• Risedronat, aktif veya yakın zamanda özofagus veya üst gastrointestinal problemleri olanhastalara verilirse (bilinen Barrett özofagus dahil).

İlacı reçete edenler doz talimatlarına dikkat etmenin önemini hastalara vurgulamalı ve olası özofagus reaksiyonu semptomları veya belirtileri konusunda hastaları uyarmalıdır. Hastalaradisfaji, yutma sırasında ağrı, retrosternal ağrı veya yeni/kötüleşen mide yanması gibi özofagustahrişi semptomları gelişirse, gecikmeden doktora başvurmaları talimatı verilmelidir.

Risedronat sodyum tedavisine başlanmadan önce, hipokalsemi tedavi edilmelidir. Risedronat sodyum tedavisine başlanırken kemik ve mineral metabolizmasının diğer bozuklukları(paratiroid disfonksiyonu, hipovitaminoz D gibi) tedavi edilmelidir.

3

Primer olarak intravenöz yoldan uygulanmış bifosfonatlar dahil kanser tedavisi alan hastalarda, genel olarak diş çekimi ve/veya lokal enfeksiyonla (osteomiyelit dahil) birlikteçene osteonekrozu bildirilmiştir. Bu hastaların birçoğu ayrıca kemoterapi ve kortikosteroidalan hastalardır. Çene osteonekrozu, oral bifosfonat alan osteoporozlu hastalarda dabildirilmiştir.

Eşlik eden risk faktörleri (kanser, kemoterapi, radyoterapi, kortikosteroidler ve kötü ağız hijyeni gibi) bulunan hastalarda bifosfonatlarla tedaviden önce diş muayenesi ile uygunönleyici diş bakımı ve tedavisi düşünülmelidir.

Tedavi sırasında, hastalar mümkünse invazif diş girişimlerinden kaçınmalıdır. Bifosfonat tedavisi sırasında çene kemiği osteonekrozu geliştiren hastalar için diş cerrahisi durumukötüleştirebilir. Diş girişimi gerekli olan hastalar için bifosfonat tedavisinin kesilmesinin,çene kemiği osteonekrozu riskini azaltacağını gösteren veri bulunmamaktadır. Her hasta içintedavi eden hekimin hastanın yarar/risk değerlendirmesine göre vereceği klinik kararauyulmalıdır.

Dış kulak yolunda osteonekroz

Çoğunlukla uzun süreli tedaviyle ilişkili olarak, bifosfonat kullanımı ile dış kulak yolunda osteonekroz vakaları bildirilmiştir. Dış kulak yolundaki osteonekroz için olası risk faktörleristeroid kullanımı, kemoterapi ve/veya enfeksiyon ve travma gibi lokal risk faktörleriniiçermektedir. Kronik kulak enfeksiyonları dâhil olmak üzere kulak semptomları görülenbifosfonat alan hastalarda, dış kulak yolunda osteonekroz olasılığı düşünülmelidir.

Atipik femur fraktürleri

Özellikle osteoporoz için uzun-süreli tedavi alanlar olmak üzere bifosfonat tedavisi ile atipik subtrokanterik ve diyafiz femoral fraktürler bildirilmiştir. Bu transvers veya kısa oblikfraktürler femur boyunca lesser trokanter'in altından suprakondiler flare'in üzerine kadar herbölgede oluşabilir. Bu fraktörler minimal travma ile veya travma olmaksızın oluşabilir ve bazıhastalarda uyluk ya da kasık ağrısı deneyimleyen hastalarda bir tamamlanmış femoral fraktürgöstermeden haftalar aylar önce sıklıkla stres fraktürlerin görüntüleme özellikleri ileilişkilidir. Fraktürler genellikle bilateraldir; bu nedenle uzun-süreli şaft fraktürü olanbifosfonatlarla tedavi edilen hastalarda kontralateral femur incelenmelidir. Bu fraktürleriniyileşmesinin yavaş olduğu bildirilmiştir.

Atipik femur fraktürün şüphelenildiği hastalarda değerlendirmenin beklenmesinde münferit fayda risk değerlendirmesine göre bifosfonat tedavisinin kesilmesi düşünülmelidir.

Bifosfonat tedavisi süresince hastalar herhangi bir uyluk, kalça veya kasık ağrısını bildirmeleri konusunda bilgilendirilmeli ve bu semptomları gösteren hastalar bir inkompletfemur fraktürü açısından değerlendirilmelidir.

Kolekalsiferol (Vitamin D3)

- Hareketliliği kısıtlanmış

- Benzotiyadiazin türevleri ile tedavi edilen

- Böbrek taşı geçmişi olan

4

- Sarkoidozlu

- Pseudohipoparatiroidizmlihastalar için özel bir uyarı yapılmalıdır.

Eğer RİSEPLUS D3, vitamin D3 içeren diğer ürünler ile birlikte verilecekse, toplam vitamin D dozuna dikkat edilmelidir. Vitamin D yağda çözünür ve vücutta birikebilir. Bu durum dozaşımında ve aşırı dozlarla uzun süreli tedavide toksik etkiye neden olabilir.

Yüksek vitamin D3 dozlarında böbrek taşı geçmişi olan hastaların serum kalsiyum seviyeleri izlenebilir ve bu hastalara özel önem tavsiye edilir.

Renal fonksiyon yetersizliği olan hastalarda vitamin D3 dikkatli kullanılmalıdır ve kalsiyum ile fosfat seviyelerine etkisi mutlaka izlenmelidir. Yumuşak doku kireçlenmesi göz önündebulundurulmalıdır. Ağır renal yetmezliği olan hastalarda kolekalsiferol formundaki vitamin Dnormal olarak metabolize olmaz ve bundan dolayı farklı bir vitamin D formuna ihtiyaçduyulabilir.

Uzun süreli tedavilerde serum ve ürin kalsiyum seviyeleri ve serum kreatini ölçümü ile böbrek fonksiyonları her 3 ila 6 ayda bir mutlaka kontrol edilmelidir. Bu kontroller özellikleyaşlı hastalarda ve kardiyak glikozidleri veya diüretikler ile eş zamanlı tedavide önemlidir.Hiperkalsemi veya azalmış böbrek fonksiyonu semptomlarında doz mutlaka azaltılmalıdırveya tedavi ertelenmelidir.

Vitamin D3'ün aktif metaboliti (125-dihidroksikolekalsiferol) fosfat dengesini etkileyebilir. Bundan dolayı, fosfat seviyelerindeki artış durumunda fosfat bağlayıcılar ile tedavidüşünülmelidir.

Vitamin D3, sarkoidoz ve diğer granülomatöz bozuklukları bulunan hastalarda, vitamin D'nin aktif formuna metabolizasyonunda artış riski nedeniyle dikkatle verilmelidir. Bu hastalarserum ve ürindeki kalsiyum içeriği hususunda izlenmelidirler.

D vitamininin terapötik indeksi bebek ve çocuklarda oldukça düşüktür. Hiperkalsemi uzun sürerse bebeklerde mental ve fiziksel gelişmede gerileme yapar. Farmakolojik dozda Dvitamini alan emziren annelerin bebeklerinde hiperkalsemi riski vardır.

Yardımcı madde uyarıları

• RİSEPLUS D3 her bir efervesan tablette 12,25 mmol (281,75 mg) sodyum ihtiva eder. Budurum, kontrollü sodyum diyetinde olan hastalar için göz önünde bulundurulmalıdır.

• RİSEPLUS D3 sorbitol ihtiva eder. Nadir kalıtımsal fruktoz intolerans problemi olanhastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Risedronat sodyum

Risedronat sodyum ile resmi etkileşim çalışmaları yapılmamıştır. Bununla birlikte klinik çalışmalarda diğer tıbbi ürünlerle arasında klinik olarak önemli etkileşim saptanmamıştır.

5

Risedronat sodyumun günlük kullanıldığı Faz III osteoporoz çalışmalarında, asetilsalisilik asit kullanım oranı %33, nonsteroid antiinflamatuar ilaç (NSAİİ) kullanım oranı %45 olarakbildirilmiştir. Postmenopozal kadınlarda ayda iki gün ardarda kullanılan 2 adet 75 mg tabletile günlük 5 mg tabletin karşılaştırıldığı bir Faz III çalışmada, hastaların %54.8'indeasetilsalisilik asit/ NSAİİ kullanımı bildirilmiştir. NSAİİ ve aspirin kullanımından bağımsızolarak benzer orandaki hastalarda üst gastrointestinal sisteme ait advers olaylar gözlenmiştir.

Uygun görüldüğünde risedronat sodyum östrojen destek tedavisi ile eş zamanlı olarak kullanılabilir.

Polivalan katyonlar içeren tıbbi ürünler (kalsiyum, magnezyum, demir ve alüminyum gibi) ile eş zamanlı kullanımı, risedronat sodyumun emilimini etkileyecektir (Bkz. Bölüm 4.4).

Risedronat sodyum sistemik olarak metabolize olmaz, sitokrom P450 enzimlerini indüklemez ve düşük oranda proteinlere bağlanır.

Kolekalsiferol (Vitamin D3)

Hepatik mikrozomal enzim indüksiyonu yapan antikonvülsanlar, hidantoin, rifampisin, barbitüratlar veya pirimidon ile birlikte kullanıldığında vitamin D aktivitesi azalabilir.

Kalsitonin, etidronat, galyum nitrat, pamidronat veya pliamisin ile hiperkalsemi tedavisinde aynı anda birlikte kullanımı adı geçen bu ilaçları antagonize eder.

Yüksek dozda kalsiyum içeren ilaçlar veya diüretikler ve tiazid ile aynı anda birlikte kullanıldığında hiperkalsemi riski artar. Bu tür uzun süreli tedavilerde serum kalsiyumkonsantrasyonlarının dikkatlice gözlenmesi gereklidir.

D vitamini veya analoglarını içeren diğer ilaçlarla birlikte kullanılması toksisite olasılığının artması nedeni ile tavsiye edilmez.

İzoniyazid, vitamin D'nin metabolik aktivasyonunu kısıtlaması nedeniyle vitamin D3 etkililiğini azaltabilir.

Kardiyak glikozidleri ile tedavi edilen hastalar, yüksek kalsiyum seviyelerine karşı duyarlı olabilir ve bu nedenle bu hastaların EKG parametreleri ve kalsiyum seviyeleri mutlakaizlenmelidir.

Yağ malabsorpsiyonuna neden olabilen, orlistat ve kolestramin gibi, ilaçlar vitamin D absorpsiyonunu azaltabilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Özel popülasyonlara ilişkin herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

6

Pediyatrik popülasyon:

RİSEPLUS D3 pediyatrik popülasyonda endike olmadığından, herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Hamile kadınlarda risedronat sodyumun yeterli ve iyi kontrollü çalışması yoktur. Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınların RİSEPLUS D3 alırken hamile kalmamaları tavsiye edilir.Eğer RİSEPLUS D3'ün anne ve fetüse potansiyel yararı potansiyel riskinden fazlaysa,RİSEPLUS D3 hamilelik sırasında kullanılmalıdır.

Gebelik dönemi

Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar risedronat sodyumun üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir. İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir. Risedronatsodyumun gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir.

RİSEPLUS D3, gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

Risedronatın insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, risedronatın sütle atıldığını göstermektedir. Vitamin D3, anne sütü ile atılmaktadır.Emzirmenin durdurulup durdurulmayacağına ya da RİSEPLUS D3 tedavisinin durdurulupdurdurulmayacağına/tedaviden kaçınılıp kaçınılmayacağına ilişkin karar verilirken,emzirmenin çocuk açısından faydası ve RİSEPLUS D3 tedavisinin emziren anne açısındanfaydası dikkate alınmalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite

Risedronat sodyum ile hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar, üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir. Vitamin D3'ün üreme yeteneği/fertilite üzerine bilinen bir etkisiyoktur.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Araç ve makine kullanımı üzerine bilinen herhangi bir etkisi yoktur.

4.8. İstenmeyen etkiler

Risedronat sodyum

Risedronat sodyum, Faz III klinik çalışmalarda 15.000 üzerinde hastada çalışılmıştır. Klinik çalışmalarda gözlenen istenmeyen etkilerin çoğu hafif ve orta şiddette olup, genellikletedavinin kesilmesini gerektirmemiştir.

Osteoporozu olan ve 36 ay risedronat sodyum 5 mg/gün (n=5020) veya plasebo (n=5048) ile tedavi edilen postmenopozal kadınlarda yapılan Faz III klinik çalışmalarda bildirilen verisedronat sodyum ile ilişkili olması mümkün ya da muhtemel olduğu düşünülen advers

7

olaylar aşağıda listelenmiştir (plaseboya karşı insidanslar parantez içinde verilmiştir): Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek(>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketletahmin edilemiyor).

Sinir sistemi hastalıklarıGöz hastalıkları

Yaygın olmayan: İritis*

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: Konstipasyon, dispepsi, bulantı, karın ağrısı, diyare Yaygın olmayan: Gastrit, özofajit, disfaji, duodenit, özofageal ülserSeyrek: Glossit, özofageal yapışıklık

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın: Kas-iskelet ağrısı

Çok seyrek: Dış kulak yolunda osteonekroz (bifosfanat sınıfı advers reaksiyon)

Araştırmalar

Seyrek: Anormal karaciğer fonksiyon testleri*

* Faz III osteoporoz çalışmalarına ait insidans değildir; sıklık için önceki klinik çalışmalardaki advers olay/laboratuvar/yeniden maruz bırakma bulguları esas alınmıştır.

Osteoporozlu postmenopozal kadınlarda günde 5 mg risedronat sodyum (n= 613) ve ayda 2 gün 75 mg risedronat sodyumu (n=616) karşılaştıran bir yıllık, çift kör, çok merkezli birçalışmada genel güvenilirlik profilleri benzerdir. Aşağıdaki ilave advers olaylar araştırmacılartarafından ilaçla ilişkili olması mümkün ya da muhtemel advers olaylar olarak kabuledilmiştir (insidans 75 mg risedronat sodyum grubunda, 5 mg risedronat sodyum grubunagöre daha büyüktür).

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: Erozif gastrit, kusma

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın: Artralji, kemik ağrısı ve kol ve bacaklarda ağrı

Genel bozukluklar

Yaygın olmayan: Ateş ve/veya grip benzeri hastalık gibi akut faz reaksiyonları (ilk dozun uygulanmasından sonra 5 gün içinde)

Laboratuvar bulguları:

Bazı hastalarda serum kalsiyum ve fosfat düzeylerinde erken, geçici, asemptomatik ve hafif azalma görülmüştür.

8

Pazarlama sonrası kullanımda aşağıdaki advers etkiler çok seyrek olarak bildirilmiştir (sıklık bilinmemektedir):

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Bilinmiyor: Anafilaktik reaksiyon

Göz hastalıkları

Bilinmiyor: İritis, üveit

Hepato-bilier hastalıklar

Bilinmiyor: Ciddi karaciğer bozuklukları: Rapor edilmiş vakaların çoğunda, hastalar aynı zamanda karaciğer bozukluğuna neden olduğu bilinen diğer ürünler ile tedavi edilmiştir.

Deri ve deri altı doku bozuklukları

Bilinmiyor: Anjiyoödem, yaygın döküntü, ürtiker ve büllöz deri reaksiyonları dahil aşırı duyarlılık ve deri reaksiyonları, Stevens-Johnson sendromu, toksik epidermal nekroliz velökositoklastik vaskülit izole raporları dahil olmak üzere bazıları şiddetlidir.

Saç dökülmesi

Kas- iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları

Çok seyrek: Dış kulak yolunda osteonekroz (bifosfanat sınıfı advers reaksiyon)

Bilinmiyor: Çene osteonekrozu

Pazarlama sonrası deneyimde aşağıdaki reaksiyonlar bildirilmiştir:

Seyrek: Atipik subtrokanterik ve diyafizer femoral fraktürler (bifosfonat sınıfı advers reaksiyon)

Çok seyrek: Dış kulak kanalı osteonekrozu (bifosfanat sınıfı advers reaksiyon)

Kolekalsiferol (Vitamin D3)

İstenmeyen etkiler, sistem-organ sınıfına göre şu esaslar kullanılarak sıralandırılmaktadır: Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek(>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketletahmin edilemiyor).

Geniş kapsamlı klinik çalışmalar yapılmamış olması nedeniyle, istenmeyen etkilerin görülme sıklığı bilinmemektedir.

Vitamin D3'ün normal dozlar ve sürelerde yan etki olasılığı azdır. D3 vitamininin yüksek dozlarda verilmesi ve tedavi süresinin kontrolsüz bir şekilde uzatılması sonucu, aşağıdakiistenmeyen etkiler gelişebilir.

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Bilinmiyor: Hiperkalsüri, hiperkalsemi ve kanda arta kalan (rezidüel) azot miktarının yükselmesi

9

Gastrointestinal hastalıklar

Seyrek: Kabızlık, mide gazı, bulantı, abdominal ağrı, diyare

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Seyrek: Kaşıntı, döküntü, ürtiker

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Bilinmiyor: Poliüri, polidipsi, anüri

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Bilinmiyor: Ateş

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir.

(www.titck.gov.tr; e- posta: [email protected]; tel: 0800 314 00 08; faks: 0312 218 35 99)

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Risedronat sodyum

Risedronat sodyum doz aşımı tedavisine ilişkin spesifik bilgi bulunmamaktadır.

Doz aşımında serum kalsiyum düzeylerinin düşmesi beklenebilir. Bu hastaların bazılarında aynı zamanda hipokalsemi belirti ve semptomları ortaya çıkabilir.

Risedronatı bağlamak ve risedronat sodyumun emilimini azaltmak için magnezyum, kalsiyum veya alüminyum içeren antiasitler veya süt verilmelidir. Önemli miktardaki doz aşımıolgularında, emilmemiş risedronat sodyumun uzaklaştırılması için mide lavajı yapılmasıdüşünülebilir.

Kolekalsiferol (Vitamin D3)

Belirtiler
Vitamin D'nin akut ve kronik doz aşımı hiperkalsemiye neden olur. Hiperkalsemi belirtileri yorgunluk, pskiyatrik belirtiler (öfori, sersemlik, bilinç bulanıklığı gibi), bulantı, kusma, iştahkaybı, kilo kaybı, susama, poliüri, böbrek taşı oluşumu, nefrokalsinoz, kemiklerde aşırıkireçlenme ve böbrek yetmezliği, EKG değisimleri, aritmi ve pankreatittir.

İzole vakalarda bu yan etkilerin seyri fatal olarak tanımlanmıştır.

Hamilelikte doz aşımı: Hamilelik boyunca masif dozlar, yeni doğanlarda aortik stenoz sendromu ve idiopatik hiperkalsemi oluşumu ile bağlantılandırılır. Ayrıca yüzde anormaliler,fiziksel ve mental gerilik, şaşılık, enamel bozukluklar, kraniyosinostoz, süper valvular aortikstenoz, pulmoner stenoz, kasık fıtığı, erkeklerde nesilde kriptorşidi, kızlarda ikincil cinsiyetkarakteristiklerinin erken gelişimi rapor edilmiştir. Ancak oldukça yüksek dozlar alanhipoparatiroitli annelerden normal çocukların doğmuş olduğunu gösteren bazı vaka raporlarıda mevcuttur.

10

Tedavi

Vitamin D analogları ile oluşan intoksikasyonlarda D vitamini ve kalsiyum desteği uygulamasına son verilir, düşük kalsiyumlu diyet uygulanır ve i.v. sıvı uygulaması yapılır.

Gerektiğinde kalsürik diüretikler (furosemid ve etakrinik asit gibi) kullanılarak serum kalsiyum konsantrasyonları düşürülür. Kalsiyumsuz diyalizata karşı hemodializ veyaperitoneal dializ de kullanılabilir. Vitamin D yeni alınmışsa daha fazla emilmeyi engellemekiçin gastrik lavaj veya kusturma yapılabilir. Kolekalsiferolün kronik olarak yüksek dozlarlaalınması ile oluşan hiperkalsemi 2 ay veya daha fazla sürede sonlanabilir.

Eğer masif doz alındıysa, karbon uygulaması ile birlikte ventriküler boşaltım göz önünde bulundurulmalıdır. Güneş ışığından ve vitamin D uygulamasına devam etmektenkaçınılmalıdır. Yeterli idrar söktürümünü sağlamak için rehidrasyon ve furosemid gibidiüretiklerle tedavi uygulanmalıdır. Hiperkalsemi durumunda bifosfonatlar veya kalsitonin vekortikosteroidler verilebilir. Tedavi semptomlara yöneliktir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Kemik yapısı ve mineralizasyonunu etkileyen ilaçlar / Bifosfonatlar,

Kombinasyonlar

ATC kodu: M05BB07

Etki mekanizması:

Risedronat sodyum

Risedronat sodyum kemikte hidroksiapatite bağlanan bir piridinil bifosfonattır ve osteoklastın neden olduğu kemik rezorbsiyonunu baskılamaktadır. Kemik döngüsü azalırken, osteoblastaktivitesi ve kemik mineralizasyonu korunmaktadır.

Kolekalsiferol (Vitamin D3)

Kolekalsiferol (Vitamin D3) insanlarda serum fosfat ve kalsiyum konsantrasyonlarını, esas olarak emilimlerini arttırarak yükseltir. Kalsiyumun kemiklerde oluşmasını sağlar.Kalsiyumun ve fosfatın tübüler hücreleri tarafından reabsorpsiyonunu arttırır; böylecekalsiyum ve fosfat itrahını azaltır. Paratiroid hormonla birlikte kalsiyum ve fosforun normalseviyelerde kalmasını sağlar. Kolekalsiferol ayrıca kemik rezorbsiyonunu uyarır ve kemiğinnormal mineralizasyonu için gereklidir. Kolekalsiferol fizyolojik dozlarda kalsiyumunböbreklerden geri emilimini de arttırır. İndirekt olarak barsaktan artan kalsiyum absorbsiyonuaracılığıyla, paratiroid hormon (PTH) sekresyonunu inhibe eder. Vücudun normaldeki günlükgereksinimi 400 - 800 I.U. arasındadır.

Farmakodinamik etkiler:

Klinik öncesi çalışmalarda risedronat sodyumun güçlü antiosteoklast ve antirezorptif aktivitesi ve doza bağlı olarak kemik kütlesini ve biyomekanik iskelet gücünü arttırdığıgösterilmiştir. Risedronat sodyumun aktivitesi farmakodinamik ve klinik çalışmalarda kemikdöngüsünün biyokimyasal göstergelerinin ölçülmesi ile doğrulanmıştır. Postmenopozal

11

kadınlarda yapılan çalışmalarda, 1 ayda kemik döngüsünün biyokimyasal göstergelerinin azaldığı ve 3-6 ayda en üst düzeye ulaştığı gözlenmiştir. 2 yıllık bir çalışmada kemikdöngüsünün biyokimyasal göstergelerindeki (idrarda kollajen çapraz bağlı N telopeptit veserum kemiğe özgü alkalin fosfataz) azalma, 24 ay süreyle ayda 2 gün 75 mg tablet ve gündebir defa 5 mg risedronat sodyum tablet için benzerdir.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Postmenopozal Osteoporoz Tedavisi:

Düşük kemik kütlesi, düşük kemik mineral yoğunluğu, önceki kırıkların varlığı, erken menopoz, sigara içme öyküsü, alkol tüketimi ve ailede osteoporoz öyküsü dahil olmak üzerepostmenopozal osteoporozla bağlantılı olan birçok risk faktörü bulunmaktadır. Osteoporozunklinik sonucu kırıklardır. Kırık riski, risk faktörlerinin sayısıyla artmaktadır.

Lomber spinal KMY'deki ortalama değişim yüzdesi üzerindeki etkilere dayalı olarak, ayda ardışık 2 gün 75 mg (n=524) dozun günlük 5 mg dozla (n=527) eşdeğer olduğu,postmenopozal osteoporozlu kadınlarda yapılan çift kör, çok merkezli çalışma ilegösterilmiştir. Her iki grupta 6, 12, 24 ayda ve sonlanım noktasında lomber spinal KMY'debaşlangıca göre istatistiksel olarak anlamlı artış yüzdeleri kaydedilmiştir.

Günde bir defa uygulanan risedronat sodyum için klinik program risedronat sodyumun kalça ve vertebra kırıkları riski üzerindeki etkisini araştırmış olup, bu program kırıkları olan veolmayan erken ve geç postmenopozal kadınları içermektedir. Günlük 2,5 mg ve 5 mg dozlarıaraştırılmış olup, kontrol grupları dahil bütün gruplar kalsiyum ve D vitamini (eğer başlangıçdüzeyleri düşükse) almışlardır. Yeni vertebra ve kalça kırıklarının mutlak ve relatif riski, ilkolaya kadar geçen zaman analizi kullanılarak hesaplanmıştır.

• İki plasebo kontrollü çalışmaya (n=3661) başlangıçta vertebral kırıkları olan 85 yaşınaltındaki postmenopozal kadınlar alınmıştır. Üç yıl süreyle günde 5 mg dozunda verilenrisedronat sodyum yeni vertebral kırık riskini kontrol grubuna göre azaltmıştır. En az 2veya en az 1 vertebra kırığı bulunan kadınlarda rölatif risk azalması sırasıyla

%%

41 olmuştur (yeni vertebral kırıkların insidansı risedronat sodyum ile sırasıyla % 18,1 ve% 11,3 ve plasebo ile sırasıyla % 29,0 ve % 16,3 olmuştur). Tedavinin etkisi ilk yılınsonunda görülmeye başlamıştır. Başlangıçta çok sayıda kırığı olan kadınlarda da yararlargösterilmiştir. Günde 5 mg risedronat sodyum, kontrol grubu ile karşılaştırıldığında yıllıkboy kısalmasını da azaltmıştır.

• İki ilave plasebo kontrollü çalışmaya 70 yaş üstündeki, başlangıçta vertebral kırıklarıolan ve olmayan kadınlar dahil edilmiştir. Yaşı 70-79 arasında olan, femur boynu KMYT-skoru <-3 SS olan (üreticinin aralığı, yani NHANES III kullanılarak -2,5 SS) ve en azbir ilave risk faktörü bulunan kadınlar çalışmaya dahil edilmiştir. Kalça kırığı için en azbir iskelet dışı risk faktörü bulunan veya femur boynunda kemik mineral yoğunluğudüşük olan > 80 yaşındaki kadınlar çalışmaya alınabilmişlerdir. Risedronat sodyumunplaseboya kıyasla etkinliği, iki tedavi grubu (2,5 mg ve 5 mg) verileri ile havuzoluşturulduğunda anlamlı farka ulaşmıştır.

Aşağıdaki sonuçlar yalnızca, osteoporozun güncel tanımlarına ve klinik uygulamalarla tanımlanan alt grupların

a-posteriori

analizine dayanmaktadır:

12

- Femur boynu KMY T-skoru <-2,5 SS (NHANES III) olan ve başlangıçta en az birvertebral kırığı bulunan hastaların alt grubunda, 3 yıl süreyle verilmiş olan risedronatsodyum kontrol grubuna göre kalça kırıklarının riskini % 46 azaltmıştır (kombinerisedronat sodyum 2,5 ve 5 mg gruplarında kalça kırıklarının insidansı

%%

7,4);

-

Veriler çok yaşlı hastalarda (> 80 yaş) bundan daha sınırlı olan bir korunmagözlemlenebileceğini düşündürmektedir. Bu, artan yaşla birlikte kalça kırığı için iskeletdışı faktörlerin öneminin artmasına bağlı olabilir.

- Bu çalışmalarda sekonder sonlanım noktası olarak analiz edilen veriler vertebral kırığıolmayan, düşük femur boynu KMY'si bulunan hastalarda ve vertebral kırığı olan veolmayan düşük femur boyun KMY'si bulunan hastalarda yeni vertebral kırıkların riskininazaldığını göstermiştir.

• Üç yıl boyunca günde 5 mg verilen risedronat sodyum kontrol grubuna kıyasla lumbaromurga, femur boynu, trokanter ve bilekte kemik mineral yoğunluğunu (KMY) artırmışve radius ortasında kemik yoğunluğunu korumuştur.

• Günde 5 mg dozda 3 yıllık risedronat sodyum tedavisinden sonra 1 yıllık izlemede,kemik döngüsü hızında risedronat sodyumun baskılayıcı etkisi hızla geri dönmüştür.

• İki-üç yıl boyunca günde 5 mg dozda risedronat sodyum tedavisi gören postmenopozalkadınlardan alınan kemik biyopsi örnekleri, beklendiği gibi kemik döngüsünde ortaderecede azalmayı göstermiştir. Risedronat sodyum tedavisi sırasında oluşan kemik,normal lamellar yapıda ve mineralizasyonunda olmuştur. Bu veriler osteoporozlukadınlarda vertebral bölgede osteoporoz ile ilişkili kırık insidansının azalmasıyla birliktekemik kalitesi üzerine olumsuz etkileri olmadığını göstermektedir.

• Hem risedronat sodyum kullanan grup hem de kontrol grubundan orta derecede ve ciddigastrointestinal yakınmaları olan birkaç hastadan elde edilen endoskopi bulguları, tedaviile ilişkili gastrik, duodenal veya özofagus ülseri kanıtı göstermemiştir; buna rağmenrisedronat sodyum grubunda seyrek olarak duodenit görülmüştür.

Pediyatrik popülasyon:

Hafif ila orta derecede osteojenez imperfektası bulunan yaşları 4 ila 16 yaşından küçük pediyatrik hastalarda risedronat sodyumun etkililiği ve güvenliliği (2 yıllık açık-etiketli tedavisonrası bir yıl süreli bir randomize, çift-kör, plasebo-kontrollü, çok-merkezli, paralel grupçalışması) üç yıl değerlendirilmiştir. Bu çalışmada 10-30 kg ağırlığındakiler günde bir defa2,5 mg risedronat, 30 kg üzerindekiler günde bir defa 5 mg risedronat almışlardır.

Bu bir yıllık randomize, çift-kör, plasebo-kontrollü faz çalışmasının tamamlanmasından sonra, plasebo grubuna kıyasla risedronat grubunda bel omurgası KMY'sinde istatiksel olarakanlamlı bir artış görülmüştür; ancak plaseboya kıyasla risedronat grubunda en az 1 yeni

13

morfometrik (X-ışını ile tanımlanmış) vertebral fraktür bulunmuştur. Bir yıllık çift kör periyod süresince klinik fraktür bildiren hastaların yüzdesi risedronat grubunda %30,9,plasebo grubunda %49,0 olmuştur. Açık etiketli periyot süresince tüm hastalar risedronataldığında (ay 12 ila ay 36) başlangıçta plasebo grubuna randomize olarak atanan hastaların%65,3'ünde başlangıçta risedronat grubuna randomize olarak atanan hastaların %52,9'undaklinik fraktürler bildirilmiştir. Genel olarak sonuçlar hafif ila orta derecede osteogenezimperfektası bulunan pediyatrik hastalarda risedronat sodyumun kullanımını desteklemekteyeterli değildir.

5.2 Farmakokinetik özellikler Genel özellikler

Risedronat sodyum

Emilim:

Oral yoldan alımı takiben absorpsiyon nispeten hızlıdır (tmaks ~1 saat) ve incelenen doz aralığı içinde dozdan bağımsızdır (tek doz çalışması, 2,5 - 30 mg; çoklu doz çalışmaları günde 2,5 -5 mg ve ayda art arda iki gün alınan 75 mg doza kadar). Tabletin ortalama oralbiyoyararlanımı %0,63'tür ve yiyeceklerle birlikte alındığında azalmaktadır. Risedronattabletin uygulanmasından 30 dakika veya 1 saat sonra sabah kahvaltısı yenildiğinde, dozdansonra 4 saat aç kalındığındaki biyoyararlanım ile karşılaştırıldığında biyoyararlanım sırasıyla%50 ve %30 azalmıştır. 75 mg tablet sert su ile yutulduğunda, yüksek kalsiyum içerikli su(sert su) veya yumuşak su ile karşılaştırıldığında biyoyararlanımın yaklaşık %60 azaldığıgösterilmiştir. Biyoyararlanım kadınlarda ve erkeklerde benzerdir.

Dağılım:

İnsanlarda ortalama kararlı durum dağılım hacmi 6,3 L/kg'dır. Plazma proteinine bağlanma oranı yaklaşık %24'tür.

Biyotransformasyon:

Risedronat sodyumun sistemik metabolizmasına dair hiçbir kanıt yoktur.

Eliminasyon:

Absorbe edilen dozun yaklaşık yarısı 24 saat içinde idrarda atılmış ve bir intravenöz dozun %85'i 28 gün sonra idrarda elde edilmiştir. Ortalama renal klerens 105 ml/dak. ve ortalamatoplam klerens 122 ml/dak. olup, aradaki fark muhtemelen kemiğe adsorpsiyona bağlıklerensle ilgilidir. Renal klerens konsantrasyona bağımlı değildir ve renal klerens ile kreatininklerensi arasında lineer bir ilişki vardır. Oral uygulamadan sonra konsantrasyon-zaman profiliüç eliminasyon fazı göstermekte olup terminal yarılanma ömrü 480 saattir.

Hastalardaki karakteristik özellikler:

Pediyatrik popülasyon

:

Yaşı 18'den küçük olan hastalarda risedronatın farmakokinetik özellikleri araştırılmamıştır.

Geriyatrik popülasyon

:

Dozajın ayarlanmasına gerek yoktur.

14

Cinsiyet:

Oral uygulanımı takiben risedronat sodyumun biyoyararlanımı ve farmakokinetiği kadın ve erkeklerde aynıdır.

Etnik köken farklılıkları:

Japon popülasyonunda 2,5 mg'lık risedronat uygulamasındaki plazma konsantrasyonları 5 mg uygulanan beyaz ırktaki serum konsantrasyonlarına göre hemen hemen karşılaştırılabilirdüzeyde olduğu belirlenmiştir. Farmakokinetiklerdeki etnik farklılıklara bağlı olarak,risedronatın beyaz ırk gönüllülere kıyasla Japonlarda daha etkili emiliyor gibi görünmektedir.

Böbrek yetmezliği:

Risedronat böbrekler yoluyla, büyük oranda değişmeden atılır. Böbrek fonksiyonları normal olan kişilere kıyasla, kreatinin klerensi yaklaşık 30 mL/dak. olan hastalarda; risedronatın renalklerensinin yaklaşık %70 oranında azaldığı saptanmıştır. Yeterli klinik deneyim mevcutolmadığı için ciddi böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi yaklaşık < 30 mL/dak.) mevcut olanhastalarda kullanılması tavsiye edilmemektedir. Kreatinin klerensi > 30 mL/dak. olanhastalarda doz ayarlamasına gerek yoktur.

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda risedronatın etkililiği ve güvenliliğini değerlendirmek için araştırma yapılmamıştır. Sıçan, köpek ve insan karaciğer preparatlarında araştırıldığında,risedronatın metabolize olmadığı saptanmıştır. Sıçanlarda intravenöz yolla verilen dozun çokküçük bir kısmı (< %0,1) safra içine atılmıştır. Bu nedenle, karaciğer bozukluğu olanhastalarda doz ayarlamasına ihtiyaç duyulması muhtemel görünmemektedir.

Asetilsalisilik asit/NSAİİ kullanıcıları:

Düzenli asetilsalisilik asit veya NSAİİ kullanıcılarında (haftada 3 veya daha fazla) üst gastrointestinal istenmeyen olayların insidansı, risedronat sodyum ile tedavi edilen hastalardakontrol hastaları ile benzerdir.

Kolekalsiferol (Vitamin D3)

Emilim:

Kolekalsiferol, gastrointestinal kanaldan iyi absorbe olur.

Dağılım:

Kana geçen vitamin D ve metabolitleri spesifik bir a-globuline bağlanır. Vitamin D adipoz dokusunda ve kas dokusunda uzun bir süre için depo edilebilir ve bu depolama yerlerindenyavaş olarak salınır. Kolekalsiferol yavaş başlangıçlı fakat uzun süreli etkiye sahiptir.Yarılanma ömrü 19-25 saattir.

Biyotransformasyon:

Kolekalsiferol karaciğerde mitokondride 25-hidroksilaz enzimi vasıtası ile 25-hidroksi türevine çevrilir. Bu metabolit böbreklerde vitamin D 1-a hidroksilaz enzimi vasıtası ile birkez daha hidroksillenir ve aktif hale gelir. 1-25 hidroksilli metabolit konsantrasyonu yeterli

15

düzeye ulaştığında, böbreklerde 24, 25 hidroksilli biyolojik aktivitesi minimal düzeydeki metabolitine dönüştürülür.

Eliminasyon:

Vitamin D bileşikleri ve metabolitleri esas olarak safra ve dışkı ile atılırlar. Küçük miktarda idrarla atılırlar. İdrarla atılan ana metabolit kalsitroik asittir.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Herhangi bir çalışma bulunmamaktadır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Risedronat sodyum

Sıçan ve köpeklerde yapılan toksikolojik çalışmalarda, esas olarak sıçanlardaki histolojik değişiklikler ile başlıca enzim artışları olmak üzere, risedronat sodyum dozuna bağlı karaciğertoksisitesi görülmüştür. Bu gözlemlerin klinikle ilişkisi bilinmemektedir. İnsanlardakiterapötik dozun fazlası olarak düşünülen miktarlarda, sıçanlarda ve köpeklerde testikülertoksisite ortaya çıkmıştır. Kemirgenlerde sıklıkla doz ile ilişkili üst solunum yolu irritasyonubildirilmiştir. Diğer bifosfonatlarla da benzer etkiler görülmüştür. Klinik anlamı açıkolmamakla birlikte kemirgenlerde uzun süreli çalışmalarda alt solunum yolu üzerinde deetkiler görülmüştür. Klinik kullanıma yakın dozlardaki üreme toksisitesi çalışmalarında tedaviedilen sıçanların fötuslarının sternum ve/veya kafatasında kemikleşme değişikliklerigörülmüş; hipokalsemi ve mortalite gebeliği sonlandırmıştır. Tavşanlardaki veri az sayıdatavşana ait olmasına rağmen, sıçanlarda 3.2 mg/kg/gün, tavşanlarda 10 mg/kg/gün dozlardateratojenite kanıtı elde edilememiştir. Anneye ait toksisite daha yüksek dozların denenmesineengel olmuştur. Genotoksisite ve karsinojenite çalışmaları insanlar için özel bir risk ortayaçıkarmamıştır.

Kolekalsiferol (Vitamin D3)

Hamilelik boyunca vitamin D3 doz aşımı farelerde, sıçanlarda ve tavşanlarda malformasyona sebep olur (iskelet ile ilgili bozukluklar, mikrosefali, kardiyak malformasyonu). Hayvanlarüzerinde yapılan çalışmalar, gebelik /ve-veya/ embriyonal/fetal gelişim /ve-veya/ doğum /ve-veya/ doğum sonrası gelişim üzerindeki etkiler bakımından yetersizdir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Sitrik asit anhidrus Sodyum karbonatSodyum hidrojen karbonatMaltodekstrinSorbitol (E 420)

Polietilen glikol SukralozLimon aroması

16

6.2. Geçimsizlikler

Geçerli değildir.

6.3. Raf ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C'nin altındaki oda sıcaklığında ve kuru yerde saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

6 efervesan tablet strip (PE/Alüminyum/PET) ambalajda, karton kutuda kullanma talimatı ile beraber ambalajlanır.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Neutec İlaç San. Tic. A.Ş.

Esenler / İSTANBUL Tel : 0850 201 23 23Faks : 0212 481 61 11E-Mail: [email protected]

8. RUHSAT NUMARASI(LARI)

234/65

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi:16.09.2011 Ruhsat yenileme tarihi: 15.04.2018

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

17