Riseplus D3 35 Mg/2800 Iu Efervesan Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

RİSEPLUS D

3

35 mg/2800 IU efervesan tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Etkin maddeler:

Risedronat sodyum 35 mg

Vitamin D

3

2800 IU

Yardımcı maddeler:

Sodyum karbonat 230 mg

Sodyum hidrojen karbonat 686,4 mg Sorbitol (E 420)30 mg

Aspartam (E 951) 30 mg

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Efervesan tablet.

Beyaz renkli, iki tarafı düz, silindirik efervesan tabletler.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Postmenopozal osteoporoz ve erkek osteoporozunun tedavisinde endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji:

Doktor tarafından başka bir şekilde tavsiye edilmediği takdirde, yetişkinlerde önerilen

RİSEPLUS D

3

dozu, haftada bir kez alınan bir 35 mg/2800 IU efervesan tablettir.

Uygulama sıklığı ve süresi:

Efervesan tablet her hafta aynı günde alınmalıdır.

• Risedronat sodyumun absorpsiyonu yiyeceklerden ve polivalan katyonlardanetkilenmektedir (Bkz. Bölüm 4.5), bu nedenle yeterli emilimin sağlanması için hastalarRİSEPLUS D3'ü kahvaltıdan önce: ilk yemekten, diğer tıbbi ürünlerden veya içeceklerden(su dışında) 30 dakika önce, su ile birlikte almalıdır. RİSEPLUS D

3

, yalnızca su ilealınmalıdır. Bazı maden sularının kalsiyum konsantrasyonu yüksek olduğundan, bunlarınkullanılmaması gerekmektedir (Bkz. Bölüm 5.2).

• RİSEPLUS D3'ü almayı unutan hastalar, ilaç almadıklarını fark ettikleri gün içerisinde birtablet almalıdırlar. Daha sonra hastalar normal rutinlerine dönerek, tabletleri öncedenbelirledikleri güne göre almaya devam etmelidirler.

• İki tablet aynı gün içerisinde alınmamalıdır.

Uygulama şekli:

RİSEPLUS D

3

efervesan tablet bir bardak suda (150 ml) eritilerek bekletmeden içilmelidir. Tabletler emilmemeli veya çiğnenmemelidir.

RİSEPLUS D

3

, mideye geçişin kolaylaştırılması için dik pozisyonda alınmalıdır. Hastalar tableti aldıktan sonra 30 dakika yatmamalıdır (Bkz. Bölüm 4.4).

Osteoporozda bifosfonat tedavisinin optimal süresi belirlenmemiştir. Sürekli tedavinin gerekliliği özellikle 5 veya daha fazla kullanım sonrasında münferit hasta bazında risedronatsodyumun potansiyel riskleri ve yararlarına dayanarak periyodik olarak yenidendeğerlendirilmelidir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Hafif ya da orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlamasına gerek yoktur. RİSEPLUS D3'ün şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi 30ml/dak.'dan düşük) kullanımı kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3 ve 5.2).

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz ayarlamasına gerek yoktur.

Pediyatrik popülasyon:

Risedronat sodyumun etkililiği ve güvenliliği üzerine yeterli veriler bulunmadığından 18 yaşın altındaki çocuklarda önerilmez

Geriyatrik popülasyon:

Genç hastalarla karşılaştırıldığında yaşlı hastalarda (>60 yaş) biyoyararlanım, dağılım ve eliminasyon benzer olduğundan doz ayarlamasına gerek yoktur. Bu durum, postmenopozalpopülasyonda, 75 yaş ve üstündeki çok yaşlı hastalarda da gösterilmiştir.

4.3. Kontrendikasyonlar

• Risedronat sodyuma, vitamin D3'e veya ilacın içerisinde yer alan maddelerden herhangibirine karşı aşırı duyarlılık

• Şiddetli böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi < 30 ml/dak)

• Gebelik ve laktasyon

• Hipokalsemi (Bkz. Bölüm 4.4)

• D vitamini hipervitaminozu, hiperkalsemi, hiperkalsiüri durumlarında kalsiyum içerenböbrek taşı olan hastalarda ve kalsiyum hipersensivitesinde de kontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Risedronat sodyum

Oral bifosfonat kullanımı ile özofagus kanseri riskinin artabileceğini bildiren bazı çalışmalar bulunmakla birlikte bu ilişki net olarak kanıtlanmamıştır. Bu nedenle,Barrett özofagusu veya gastroözofageal reflü zemininde artmış özofagus kanser riskiolan hastalarda, bu ilaçların kullanımından kaçınılmalıdır.

Bifosfonatlar ile tedavi edilen hastalarda atipik bölgelerde (subtrokanterik ve femur şaft) kırıklar görülebilir. Bu kırıklar genellikle travma olmaksızın ya da minimal travma ilegelişmektedir. Bifosfonat kullanan ve uyluk ya da kasık ağrısı ile başvuran hastalar atipikkırık şüphesi ile değerlendirilmelidir. Bu hastalarda bireysel risk/yarar analizine görebifosfonat tedavisinin kesilmesi gündeme gelebilir.

Yiyecekler, içecekler (su dışında) ve polivalan katyon (kalsiyum, magnezyum, demir ve alüminyum gibi) içeren tıbbi ürünler bifosfonatların emilimini etkiler; bu nedenle RİSEPLUSD

3

ile aynı zamanda alınmamalıdırlar (Bkz. Bölüm 4.5). İstenen etkinliğe ulaşmak için, dozönerilerine sıkıca uyulması gereklidir (Bkz. Bölüm 4.2).

Osteoporoz tedavisinde bifosfonatların etkinliği düşük kemik mineral yoğunluğu ve/veya önceden kırık olmasıyla ilişkilidir.

İleri yaş veya tek başına kırık için klinik risk faktörlerinin varlığı, bir bifosfonat ile tedaviye başlama nedeni değildir.

Çok yaşlı kişilerde (>80 yaş) risedronat sodyum dahil bifosfonatların etkinliğini destekleyen kanıtlar sınırlıdır (Bkz. Bölüm 5.1).

Bifosfonatlar ile özofajit, gastrit, özofageal ülserasyonlar ve gastroduodenal ülserasyonlar arasında bağlantı bulunmuştur. Bu nedenle, aşağıdaki durumlarda dikkatli olunmalıdır:

• Striktür veya akalazya gibi özofagus geçişinde veya boşalmasında gecikme öyküsü olanhastalarda

• Efervesan tabletin alınmasından sonra en az 30 dakika dik pozisyonda duramayanhastalarda

• Risedronat, aktif veya yakın zamanda özofagus veya üst gastrointestinal problemleri olanhastalara verilirse (bilinen Barrett özofagus dahil).

İlacı reçete edenler doz talimatlarına dikkat etmenin önemini hastalara vurgulamalı ve olası özofagus reaksiyonu semptomları veya belirtileri konusunda hastaları uyarmalıdır. Hastalaradisfaji, yutma sırasında ağrı, retrosternal ağrı veya yeni/kötüleşen mide yanması gibi özofagustahrişi semptomları gelişirse, gecikmeden doktora başvurmaları talimatı verilmelidir.

Risedronat sodyum tedavisine başlanmadan önce, hipokalsemi tedavi edilmelidir. Risedronat sodyum tedavisine başlanırken kemik ve mineral metabolizmasının diğer bozuklukları(paratiroid disfonksiyonu, hipovitaminoz D gibi) tedavi edilmelidir.

Primer olarak intravenöz yoldan uygulanmış bifosfonatlar dahil kanser tedavisi alan hastalarda, genel olarak diş çekimi ve/veya lokal enfeksiyonla (osteomiyelit dahil) birlikteçene osteonekrozu bildirilmiştir. Bu hastaların birçoğu ayrıca kemoterapi ve kortikosteroidalan hastalardır. Çene osteonekrozu, oral bifosfonat alan osteoporozlu hastalarda dabildirilmiştir.

Eşlik eden risk faktörleri (kanser, kemoterapi, radyoterapi, kortikosteroidler ve kötü ağız hijyeni gibi) bulunan hastalarda bifosfonatlarla tedaviden önce diş muayenesi ile uygunönleyici diş bakımı ve tedavisi düşünülmelidir.

Tedavi sırasında, hastalar mümkünse invazif diş girişimlerinden kaçınmalıdır. Bifosfonat tedavisi sırasında çene kemiği osteonekrozu geliştiren hastalar için diş cerrahisi durumukötüleştirebilir. Diş girişimi gerekli olan hastalar için bifosfonat tedavisinin kesilmesinin,çene kemiği osteonekrozu riskini azaltacağını gösteren veri bulunmamaktadır. Her hasta içintedavi eden hekimin hastanın yarar/risk değerlendirmesine göre vereceği klinik kararauyulmalıdır.

Dış kulak yolunda osteonekroz

Çoğunlukla uzun süreli tedaviyle ilişkili olarak, bifosfonat kullanımı ile dış kulak yolunda osteonekroz vakaları bildirilmiştir. Dış kulak yolundaki osteonekroz için olası risk faktörleristeroid kullanımı, kemoterapi ve/veya enfeksiyon ve travma gibi lokal risk faktörleriniiçermektedir. Kronik kulak enfeksiyonları dâhil olmak üzere kulak semptomları görülenbifosfonat alan hastalarda, dış kulak yolunda osteonekroz olasılığı düşünülmelidir.

Atipik femur fraktürleri

Özellikle osteoporoz için uzun-süreli tedavi alanlar olmak üzere bifosfonat tedavisi ile atipik subtrokanterik ve diyafiz femoral fraktürler bildirilmiştir. Bu transvers veya kısa oblikfraktürler femur boyunca lesser trokanter'in altından suprakondiler flare'in üzerine kadar herbölgede oluşabilir. Bu fraktörler minimal travma ile veya travma olmaksızın oluşabilir ve bazıhastalarda uyluk ya da kasık ağrısı deneyimleyen hastalarda bir tamamlanmış femoral fraktürgöstermeden haftalar aylar önce sıklıkla stres fraktürlerin görüntüleme özellikleri ileilişkilidir. Fraktürler genellikle bilateraldir; bu nedenle uzun-süreli şaft fraktürü olanbifosfonatlarla tedavi edilen hastalarda kontralateral femur incelenmelidir. Bu fraktürleriniyileşmesinin yavaş olduğu bildirilmiştir.

Atipik femur fraktürün şüphelenildiği hastalarda değerlendirmenin beklenmesinde münferit fayda risk değerlendirmesine göre bifosfonat tedavisinin kesilmesi düşünülmelidir.

Bifosfonat tedavisi süresince hastalar herhangi bir uyluk, kalça veya kasık ağrısını bildirmeleri konusunda bilgilendirilmeli ve bu semptomları gösteren hastalar bir inkompletfemur fraktürü açısından değerlendirilmelidir.

Kolekalsiferol (Vitamin D

3

)

- Hareketliliği kısıtlanmış

- Benzotiyadiazin türevleri ile tedavi edilen

- Böbrek taşı geçmişi olan

- Sarkoidozlu

- Pseudohipoparatiroidizmlihastalar için özel bir uyarı yapılmalıdır.

Eğer RİSEPLUS D

33

içeren diğer ürünler ile birlikte verilecekse, toplam vitamin D dozuna dikkat edilmelidir. Vitamin D yağda çözünür ve vücutta birikebilir. Bu durum dozaşımında ve aşırı dozlarla uzun süreli tedavide toksik etkiye neden olabilir.

Yüksek vitamin D

3

dozlarında böbrek taşı geçmişi olan hastaların serum kalsiyum seviyeleri izlenebilir ve bu hastalara özel önem tavsiye edilir.

Renal fonksiyon yetersizliği olan hastalarda vitamin D3 dikkatli kullanılmalıdır ve kalsiyum ile fosfat seviyelerine etkisi mutlaka izlenmelidir. Yumuşak doku kireçlenmesi göz önündebulundurulmalıdır. Ağır renal yetmezliği olan hastalarda kolekalsiferol formundaki vitamin Dnormal olarak metabolize olmaz ve bundan dolayı farklı bir vitamin D formuna ihtiyaçduyulabilir.

Uzun süreli tedavilerde serum ve ürin kalsiyum seviyeleri ve serum kreatini ölçümü ile böbrek fonksiyonları her 3 ila 6 ayda bir mutlaka kontrol edilmelidir. Bu kontroller özellikleyaşlı hastalarda ve kardiyak glikozidleri veya diüretikler ile eş zamanlı tedavide önemlidir.

Hiperkalsemi veya azalmış böbrek fonksiyonu semptomlarında doz mutlaka azaltılmalıdır veya tedavi ertelenmelidir.

Vitamin D3'ün aktif metaboliti (125-dihidroksikolekalsiferol) fosfat dengesini etkileyebilir. Bundan dolayı, fosfat seviyelerindeki artış durumunda fosfat bağlayıcılar ile tedavidüşünülmelidir.

Vitamin D3, sarkoidoz ve diğer granülomatöz bozuklukları bulunan hastalarda, vitamin D'nin aktif formuna metabolizasyonunda artış riski nedeniyle dikkatle verilmelidir. Bu hastalarserum ve ürindeki kalsiyum içeriği hususunda izlenmelidirler.

D vitamininin terapötik indeksi bebek ve çocuklarda oldukça düşüktür. Hiperkalsemi uzun sürerse bebeklerde mental ve fiziksel gelişmede gerileme yapar. Farmakolojik dozda Dvitamini alan emziren annelerin bebeklerinde hiperkalsemi riski vardır.

Yardımcı madde uyarıları

• RİSEPLUS D

3

aspartamdan dolayı fenilalanin için bir kaynak içermektedir.Fenilketonürisi olan insanlar için zararlı olabilir.

• RİSEPLUS D

3

her efervesan tablette 12,51 mmol (287,74 mg) sodyum ihtiva eder. Budurum, kontrollü sodyum diyetinde olan hastalar için göz önünde bulundurulmalıdır.

• RİSEPLUS D

34.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Risedronat sodyum

Risedronat sodyum ile resmi etkileşim çalışmaları yapılmamıştır. Bununla birlikte klinik çalışmalarda diğer tıbbi ürünlerle arasında klinik olarak önemli etkileşim saptanmamıştır.Risedronat sodyumun günlük kullanıldığı Faz III osteoporoz çalışmalarında, asetilsalisilik asitkullanım oranı %33, nonsteroid antiinflamatuar ilaç (NSAİİ) kullanım oranı %45 olarakbildirilmiştir. Postmenopozal kadınlarda haftada tek doz ile yapılan Faz III çalışmasında,asetilsalisilik asit veya NSAİİ kullanımı hastaların sırasıyla %57 ve %40'ında bildirilmiştir.Risedronat sodyum ile tedavi edilen hastalarda düzenli asetilsalisilik asit veya NSAİİkullanıldığında (haftada 3 veya daha fazla gün) üst gastrointestinal advers olay insidansıkontrol hastalarınınkine benzerdir.

Uygun görüldüğünde risedronat sodyum östrojen destek tedavisi ile eş zamanlı olarak kullanılabilir.

Polivalan katyonlar içeren tıbbi ürünler (kalsiyum, magnezyum, demir ve alüminyum gibi) ile eş zamanlı kullanımı, risedronat sodyumun emilimini etkileyecektir (Bkz. Bölüm 4.4).

Risedronat sodyum sistemik olarak metabolize olmaz, sitokrom P450 enzimlerini indüklemez ve düşük oranda proteinlere bağlanır.

Kolekalsiferol (Vitamin D

3

)

Hepatik mikrozomal enzim indüksiyonu yapan antikonvülsanlar, hidantoin, rifampisin, barbitüratlar veya pirimidon ile birlikte kullanıldığında vitamin D aktivitesi azalabilir.

Kalsitonin, etidronat, galyum nitrat, pamidronat veya pliamisin ile hiperkalsemi tedavisinde aynı anda birlikte kullanımı adı geçen bu ilaçları antagonize eder.

Yüksek dozda kalsiyum içeren ilaçlar veya diüretikler ve tiazid ile aynı anda birlikte kullanıldığında hiperkalsemi riski artar. Bu tür uzun süreli tedavilerde serum kalsiyumkonsantrasyonlarının dikkatlice gözlenmesi gereklidir.

D vitamini veya analoglarını içeren diğer ilaçlarla birlikte kullanılması toksisite olasılığının artması nedeni ile tavsiye edilmez.

İzoniyazid, vitamin D'nin metabolik aktivasyonunu kısıtlaması nedeniyle vitamin D

3

etkinliliğini azaltabilir.

Kardiyak glikozidleri ile tedavi edilen hastalar, yüksek kalsiyum seviyelerine karşı duyarlı olabilir ve bu nedenle bu hastaların EKG parametreleri ve kalsiyum seviyeleri mutlakaizlenmelidir.

Yağ malabsorpsiyonuna neden olabilen, orlistat ve kolestramin gibi, ilaçlar vitamin D absorpsiyonunu azaltabilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Özel popülasyonlara ilişkin herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon:

RİSEPLUS D

34.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

RİSEPLUS D3'ün çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir. Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınların RİSEPLUS D

33Gebelik dönemi

Risedronatın gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir. Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir. İnsanlarayönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

RİSEPLUS D3, gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

Risedronatın insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, risedronatın sütle atıldığını göstermektedir. Vitamin D

33

tedavisinin durdurulupdurdurulmayacağına/tedaviden kaçınılıp kaçınılmayacağına ilişkin karar verilirken,emzirmenin çocuk açısından faydası ve RİSEPLUS D3 tedavisinin emziren anne açısındanfaydası dikkate alınmalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite

Risedronat sodyum ile hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar, üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir. Vitamin D3'ün üreme yeteneği/fertilite üzerine bilinen bir etkisiyoktur.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Araç ve makine kullanımı üzerine bilinen herhangi bir etkisi yoktur.

4.8. İstenmeyen etkiler

Risedronat sodyum

Risedronat sodyum Faz III klinik çalışmalarda 15.000 üzerinde hastada çalışılmıştır. Klinik çalışmalarda gözlenen istenmeyen etkilerin çoğu hafif ve orta şiddette olup, genellikletedavinin kesilmesini gerektirmemiştir.

Osteoporozu olan ve 36 ay risedronat sodyum 5 mg/gün (n=5020) veya plasebo (n=5048) ile tedavi edilen postmenopozal kadınlarda yapılan Faz III klinik çalışmalarda bildirilen verisedronat sodyum ile ilişkili olması mümkün ya da muhtemel olduğu düşünülen adversolaylar aşağıda listelenmiştir (plaseboya karşı insidanslar parantez içinde verilmiştir): Çokyaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek(>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketletahmin edilemiyor).

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Baş ağrısı

Göz hastalıkları

Yaygın olmayan: İritis*

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: Konstipasyon, dispepsi, bulantı, karın ağrısı, diyare Yaygın olmayan: Gastrit, özofajit, disfaji, duodenit, özofageal ülserSeyrek: Glossit, özofageal yapışıklık

Kas-iskelet ve bağ dokusu bozuklukları

Yaygın: Kas-iskelet ağrısı

Çok seyrek: Dış kulak yolunda osteonekroz (bifosfonat sınıfı advers reaksiyon)

Araştırmalar

Seyrek: Anormal karaciğer fonksiyon testleri*

* Faz III osteoporoz çalışmalarına ait insidans değildir; sıklık için önceki klinik çalışmalardaki advers olay/laboratuvar/yeniden maruz bırakma bulguları esas alınmıştır.

Osteoporozlu postmenopozal kadınlarda günde 5 mg risedronat sodyum (n= 480) ve haftada 35 mg risedronat sodyumu (n=485) karşılaştıran bir yıllık, çift kör, çok merkezli bir çalışmadagenel güvenlilik ve tolere edilebilirlik profilleri benzerdir. Aşağıdaki ilave advers olaylar,araştırmacılar tarafından ilaçla ilişkili olması mümkün ya da muhtemel advers olaylar olarakkabul edilmiş ve rapor edilmiştir (insidans 35 mg risedronat sodyum grubunda, 5 mgrisedronat sodyum grubuna göre daha büyüktür): gastrointestinal bozukluk ve ağrı.

Osteoporozlu erkeklerde iki yıllık bir çalışmada, tüm güvenlilik ve tolere edilebilirlik tedavi ve plasebo grubunda benzerdir. Advers deneyimler daha önceden kadınlarla gözlenenlerdenibarettir.

Laboratuvar bulguları:

Bazı hastalarda serum kalsiyum ve fosfat düzeylerinde erken, geçici, asemptomatik ve hafif azalma görülmüştür.

Pazarlama sonrası kullanımda aşağıdaki advers etkiler çok seyrek olarak bildirilmiştir (sıklık bilinmemektedir):

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Bilinmiyor: Anafilaktik reaksiyon

Göz hastalıkları

Bilinmiyor: İritis, üveit

Hepato-bilier hastalıklar

Bilinmiyor: Ciddi karaciğer bozuklukları: Rapor edilmiş vakaların çoğunda, hastalar aynı zamanda karaciğer bozukluğuna neden olduğu bilinen diğer ürünler ile tedavi edilmiştir.

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Bilinmiyor: Anjiyoödem, yaygın döküntü, ürtiker ve büllöz deri reaksiyonları dahil aşırı duyarlılık ve deri reaksiyonları ve Stevens-Johnson sendromu, toksik epidermal nekroliz velökositoklastik vaskülit izole raporları dahil olmak üzere bazıları şiddetlidir.

Saç dökülmesi.

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Seyrek: Atipik subtrokanterik ve diyafizer femoral fraktürler (bifosfonat sınıfı advers reaksiyon)

Çok seyrek: Dış kulak yolunda osteonekroz (bifosfonat sınıfı advers reaksiyon)

Bilinmiyor: Çene osteonekrozu

Kolekalsiferol (Vitamin D

3

)

İstenmeyen etkiler, sistem-organ sınıfına göre şu esaslar kullanılarak sıralandırılmaktadır: Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek

(>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Geniş kapsamlı klinik çalışmalar yapılmamış olması nedeniyle, istenmeyen etkilerin görülme sıklığı bilinmemektedir.

Vitamin D3'ün normal dozlar ve sürelerde yan etki olasılığı azdır. D

3Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Bilinmiyor: Hiperkalsüri, hiperkalsemi ve kanda arta kalan (rezidüel) azot miktarının yükselmesi

Gastrointestinal hastalıklar

Seyrek: Kabızlık, mide gazı, bulantı, abdominal ağrı, diyare

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Seyrek: Kaşıntı, döküntü, ürtiker

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Bilinmiyor: Poliüri, polidipsi, anüri

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Bilinmiyor: Ateş

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması:

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir.

(www.titck.gov.tr; e-posta: [email protected]; Tel: 0 800 314 00 08; Faks: 0 312 218 35 99)

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Risedronat sodyum

Risedronat sodyum doz aşımı tedavisine ilişkin spesifik bilgi bulunmamaktadır.

Doz aşımında serum kalsiyum düzeylerinin düşmesi beklenebilir. Bu hastaların bazılarında aynı zamanda hipokalsemi belirti ve semptomları ortaya çıkabilir.

Risedronatı bağlamak ve risedronat sodyumun emilimini azaltmak için magnezyum, kalsiyum veya alüminyum içeren antiasitler veya süt verilmelidir. Önemli miktardaki doz aşımıolgularında, emilmemiş risedronat sodyumun uzaklaştırılması için mide lavajı yapılmasıdüşünülebilir.

Kolekalsiferol (Vitamin D

3

)

Belirtiler

Vitamin D'nin akut ve kronik doz aşımı hiperkalsemiye neden olur. Hiperkalsemi belirtileri yorgunluk, pskiyatrik belirtiler (öfori, sersemlik, bilinç bulanıklığı gibi), bulantı, kusma, iştahkaybı, kilo kaybı, susama, poliüri, böbrek taşı oluşumu, nefrokalsinoz, kemiklerde aşırıkireçlenme ve böbrek yetmezliği, EKG değişimleri, aritmi ve pankreatittir.

İzole vakalarda bu yan etkilerin seyri fatal olarak tanımlanmıştır.

Hamilelikte doz aşımı: Hamilelik boyunca masif dozlar, yeni doğanlarda aortik stenoz sendromu ve idiopatik hiperkalsemi oluşumu ile bağlantılandırılır. Ayrıca yüzde anomaliler,fiziksel ve mental gerilik, şaşılık, enamel bozukluklar, kraniyosinostoz, süper valvular aortikstenoz, pulmoner stenoz, kasık fıtığı, erkeklerde nesilde kriptorşidi, kızlarda ikincil cinsiyetkarakteristiklerinin erken gelişimi rapor edilmiştir. Ancak oldukça yüksek dozlar alanhipoparatiroitli annelerden normal çocukların doğmuş olduğunu gösteren bazı vaka raporlarıda mevcuttur.

Tedavi

Vitamin D analogları ile oluşan intoksikasyonlarda D vitamini ve kalsiyum desteği uygulamasına son verilir, düşük kalsiyumlu diyet uygulanır ve i.v. sıvı uygulaması yapılır.Gerektiğinde kalsürik diüretikler (furosemid ve etakrinik asit gibi) kullanılarak serumkalsiyum konsantrasyonları düşürülür. Kalsiyumsuz diyalizata karşı hemodializ veyaperitoneal dializ de kullanılabilir. Vitamin D yeni alınmışsa daha fazla emilmeyi engellemekiçin gastrik lavaj veya kusturma yapılabilir. Kolekalsiferolün kronik olarak yüksek dozlarlaalınması ile oluşan hiperkalsemi 2 ay veya daha fazla sürede sonlanabilir.

Eğer masif doz alındıysa, karbon uygulaması ile birlikte ventriküler boşaltım göz önünde bulundurulmalıdır. Güneş ışığından ve vitamin D uygulamasına devam etmektenkaçınılmalıdır. Yeterli idrar söktürümünü sağlamak için rehidrasyon ve furosemid gibidiüretiklerle tedavi uygulanmalıdır. Hiperkalsemi durumunda bifosfonatlar veya kalsitonin vekortikosteroidler verilebilir. Tedavi semptomlara yöneliktir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Kemik yapısı ve mineralizasyonunu etkileyen ilaçlar / Bifosfonatlar,

Kombinasyonlar

ATC kodu: M05BB07

Etki mekanizması:

Risedronat sodyum

Risedronat sodyum kemikte hidroksiapatite bağlanan bir piridinil bifosfonattır ve osteoklastın neden olduğu kemik rezorbsiyonunu baskılamaktadır. Kemik döngüsü azalırken, osteoblastaktivitesi ve kemik mineralizasyonu korunmaktadır.

Kolekalsiferol (Vitamin D3)

Kolekalsiferol (Vitamin D3) insanlarda serum fosfat ve kalsiyum konsantrasyonlarını, esas

olarak emilimlerini arttırarak yükseltir. Kalsiyumun kemiklerde oluşmasını sağlar. Kalsiyumun ve fosfatın tübüler hücreleri tarafından reabsorpsiyonunu arttırır; böylecekalsiyum ve fosfat itrahını azaltır. Paratiroid hormonla birlikte kalsiyum ve fosforun normalseviyelerde kalmasını sağlar. Kolekalsiferol ayrıca kemik rezorbsiyonunu uyarır ve kemiğinnormal mineralizasyonu için gereklidir. Kolekalsiferol fizyolojik dozlarda kalsiyumunböbreklerden geri emilimini de arttırır. İndirekt olarak barsaktan artan kalsiyum absorbsiyonuaracılığıyla, paratiroid hormon (PTH) sekresyonunu inhibe eder. Vücudun normaldeki günlükgereksinimi 400 - 800 I.U. arasındadır.

Farmakodinamik etkiler:

Klinik öncesi çalışmalarda risedronat sodyumun güçlü antiosteoklast ve antirezorptif aktivitesi ve doza bağlı olarak kemik kütlesini ve biyomekanik iskelet gücünü artırdığıgösterilmiştir. Risedronat sodyumun aktivitesi farmakodinamik ve klinik çalışmalarda kemikdöngüsünün biyokimyasal göstergelerinin ölçülmesi ile doğrulanmıştır. Postmenopozalkadınlarda yapılan çalışmalarda, 1 ayda kemik döngüsünün biyokimyasal göstergelerininazaldığı ve 3-6 ayda en üst düzeye ulaştığı gözlenmiştir. 12 ayda günde risedronat sodyum 5mg ve haftada risedronat sodyum 35 mg ile kemik döngüsünün biyokimyasal göstergelerindeazalma benzer olmuştur.

Osteoporozlu erkeklerle, bir çalışmada kemik döngüsünün biyokimyasal göstergelerinde azalmalar 3 aydan daha kısa sürede gözlenmiştir ve 24 ay gözlendiğinde devam etmiştir.

Klinik etkililik ve güvenlilik:

Postmenopozal Osteoporoz Tedavisi:

Düşük kemik kütlesi, düşük kemik mineral yoğunluğu, önceki kırıkların varlığı, erken menopoz, sigara içme öyküsü, alkol tüketimi ve ailede osteoporoz öyküsü dahil olmak üzerepostmenopozal osteoporozla bağlantılı olan birçok risk faktörü bulunmaktadır. Osteoporozunklinik sonucu kırıklardır. Kırık riski, risk faktörlerinin sayısıyla artmaktadır.

Lomber spinal KMY'deki ortalama değişim üzerindeki etkilerine dayalı olarak bir yılda risedronat sodyum 35 mg (n=485) dozun günlük risedronat sodyum 5 mg dozla (n=480)eşdeğer olduğu, postmenopozal osteoporozlu kadınlarda yapılan çift kör, çok merkezliçalışma ile gösterilmiştir.

Günde bir defa uygulanan risedronat sodyum için klinik program, risedronat sodyumun kalça ve vertebra kırıkları riski üzerindeki etkisini araştırmış olup, bu program kırıkları olan veolmayan, erken ve geç postmenopozal kadınları içermektedir. Günlük 2,5 mg ve 5 mg dozlarıaraştırılmış olup, kontrol grupları dahil bütün gruplar kalsiyum ve D vitamini (eğer başlangıçdüzeyleri düşükse) almışlardır. Yeni vertebra ve kalça kırıklarının mutlak ve rölatif riski, ilkolaya kadar geçen zaman analizi kullanılarak hesaplanmıştır.

• İki plasebo kontrollü çalışmaya (n=3661) başlangıçta vertebral kırıkları olan 85 yaşın altındaki postmenopozal kadınlar alınmıştır. Üç yıl süreyle günde 5 mg dozunda verilen

risedronat sodyum yeni vertebral kırık riskini kontrol grubuna göre azaltmıştır. En az 2 veya en az 1 vertebra kırığı bulunan kadınlarda rölatif risk azalması sırasıyla %49 ve %41 olmuştur(yeni vertebral kırıkların insidansı risedronat sodyum ile sırasıyla %18,1 ve %11,3 ve plaseboile sırasıyla %29,0 ve %16,3 olmuştur). Tedavinin etkisi ilk yılın sonunda görülmeyebaşlamıştır. Başlangıçta çok sayıda kırığı olan kadınlarda da yararlar gösterilmiştir. Günde 5mg risedronat sodyum, kontrol grubu ile karşılaştırıldığında yıllık boy kısalmasını daazaltmıştır.

• İki ilave plasebo kontrollü çalışmaya 70 yaş üstündeki, başlangıçta vertebral kırıkları olanve olmayan kadınlar dahil edilmiştir. Yaşı 70-79 arasında olan, femur boynu KMY T-skoru <3 SS olan (üreticinin aralığı, yani NHANES III kullanılarak -2,5 SS) ve en az bir ilave riskfaktörü bulunan kadınlar çalışmaya dahil edilmiştir. Kalça kırığı için en az bir iskelet dışı riskfaktörü bulunan veya femur boynunda kemik mineral yoğunluğu düşük olan >80 yaşındakikadınlar çalışmaya alınabilmişlerdir. Risedronat sodyumun plaseboya kıyasla etkinliği, ikitedavi grubu (2,5 mg ve 5 mg) verileri ile havuz oluşturulduğunda anlamlı farka ulaşmıştır.

Aşağıdaki sonuçlar yalnızca, osteoporozun güncel tanımlarına ve klinik uygulamalarla tanımlanan alt grupların

a-posteriori

analizine dayanmaktadır:

- Femur boynu KMY T-skoru <-2,5 SS (NHANES III) olan ve başlangıçta en az birvertebral kırığı bulunan hastaların alt grubunda, 3 yıl süreyle verilmiş olan risedronat sodyumkontrol grubuna göre kalça kırıklarının riskini %46 azaltmıştır (kombine risedronat sodyum2,5 ve 5 mg gruplarında kalça kırıklarının insidansı %3,8, plasebo %7,4);

- Veriler, çok yaşlı hastalarda (> 80 yaş) bundan daha sınırlı olan bir korunmagözlemlenebileceğini düşündürmektedir. Bu, artan yaşla birlikte kalça kırığı için iskelet dışıfaktörlerin öneminin artmasına bağlı olabilir.

Bu çalışmalarda sekonder sonlanım noktası olarak analiz edilen veriler vertebral kırığı olmayan, düşük femur boynu KMY'si bulunan hastalarda ve vertebral kırığı olan ve olmayandüşük femur boyun KMY'si bulunan hastalarda yeni vertebral kırıkların riskinin azaldığınıgöstermiştir.

• Üç yıl boyunca günde 5 mg verilen risedronat sodyum kontrol grubuna kıyasla lumbaromurga, femur boynu, trokanter ve bilekte kemik mineral yoğunluğunu artırmış ve radiusortasında kemik yoğunluğunu korumuştur.

• Günde 5 mg dozda 3 yıllık risedronat sodyum tedavisinden sonra 1 yıllık izlemede,kemik döngüsü hızında risedronat sodyumun baskılayıcı etkisi hızla geri dönmüştür.

• İki-üç yıl boyunca günde 5 mg dozda risedronat sodyum tedavisi gören postmenopozalkadınlardan alınan kemik biyopsi örnekleri, beklendiği gibi kemik döngüsünde orta derecedeazalmayı göstermiştir. Risedronat sodyum tedavisi sırasında oluşan kemik, normal lamellaryapıda ve mineralizasyonunda olmuştur. Bu veriler osteoporozlu kadınlarda vertebral bölgede

osteoporoz ile ilişkili kırık insidansının azalmasıyla birlikte kemik kalitesi üzerine olumsuz etkileri olmadığını göstermektedir.

• Hem risedronat sodyum kullanan grup hem de kontrol grubundan orta derecede ve ciddi gastrointestinal yakınmaları olan birkaç hastada elde edilen endoskopi bulguları, tedavi ileilişkili gastrik, duodenal veya özofagus ülseri kanıtı göstermemiştir; buna rağmen risedronatsodyum grubunda seyrek olarak duodenit görülmüştür.

Erkeklerde Osteoporoz Tedavisi:

Haftada bir kere 35 mg risedronat sodyumun, osteoporozu bulunan erkeklerdeki etkililiği (yaş aralığı 36 ila 84) 284 hastanın (35 mg risedronat sodyum n= 191) katıldığı bir 2-yıllık, çift-kör, plasebo-kontrollü çalışmada gösterilmiştir. Tüm hastalar ilave kalsiyum ve D vitaminialmışlardır.

Risedronat sodyum tedavisinin başlatılmasından sonra en erken 6 ay sonra KMY'de artış görülmüştür. Tedaviden 2 yıl sonra plaseboya kıyasla haftada bir defa 35 mg risedronatsodyum alan erkeklerin bel omurgası, femur boyun, trokanter ve total kalça KMY'sinde artışoluşmuştur. Bu çalışmada antifraktür etkililik kanıtlanmamıştır.

Risedronat sodyumun kemiklerde etkisi (KMY artışı ve BTM düşmesi) erkeklerde ve kadınlarda benzerdir.

Pediyatrik popülasyon:

Hafif ila orta derecede osteojenez imperfektası bulunan yaşları 4 ila 16 yaşından küçük pediyatrik hastalarda risedronat sodyumun etkililiği ve güvenliliği (2 yıllık açık-etiketli tedavisonrası bir yıl süreli bir randomize, çift-kör, plasebo-kontrollü, çok-merkezli, paralel grupçalışması) üç yıl değerlendirilmiştir. Bu çalışmada 10-30 kg ağırlığındakiler günde bir defa2,5 mg risedronat, 30 kg üzerindekiler günde bir defa 5 mg risedronat almışlardır.

Bu bir yıllık randomize, çift-kör, plasebo-kontrollü faz çalışmasının tamamlanmasından sonra, plasebo grubuna kıyasla risedronat grubunda bel omurgası KMY'sinde istatistikselolarak anlamlı bir artış görülmüştür; ancak plaseboya kıyasla risedronat grubunda en az 1 yenimorfometrik (X-ışını ile tanımlanmış) vertebral fraktür bulunmuştur. Bir yıllık çift körperiyod süresince klinik fraktür bildiren hastaların yüzdesi risedronat grubunda %30,9,plasebo grubunda %49,0 olmuştur. Açık etiketli periyot süresince tüm hastalar risedronataldığında (ay 12 ila ay 36) başlangıçta plasebo grubuna randomize olarak atanan hastaların%65,3'ünde başlangıçta risedronat grubuna randomize olarak atanan hastaların %52,9'undaklinik fraktürler bildirilmiştir. Genel olarak sonuçlar hafif ila orta derecede osteogenezimperfektası bulunan pediyatrik hastalarda risedronat sodyumun kullanımını desteklemekteyeterli değildir.

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Risedronat sodyum

Emilim:

Oral yoldan alımı takiben absorpsiyon nispeten hızlıdır (tmaks ~1 saat) ve incelenen doz aralığı içinde dozdan bağımsızdır (tek doz çalışması, 2,5-30 mg; çoklu doz çalışmaları günde 2,5 -5mg ve ayda art arda iki gün alınan 75 mg doza kadar). Tabletin ortalama oral biyoyararlanımı%0,63'tür ve yiyeceklerle birlikte alındığında azalmaktadır. Biyoyararlanımı kadın veerkeklerde farklılık göstermemektedir.

Dağılım:

İnsanlarda ortalama kararlı durum dağılım hacmi 6,3 l/kg'dır. Plazma proteinine bağlanma oranı yaklaşık %24'tür.

Biyotransformasyon:

Risedronat sodyumun sistemik metabolizmasına dair hiçbir kanıt yoktur.

Eliminasyon:

Absorbe edilen dozun yaklaşık yarısı 24 saat içinde idrarla atılmış ve bir intravenöz dozun %85'i 28 gün sonra idrarda elde edilmiştir. Ortalama renal klerens 105 mL/dak ve ortalamatoplam klerens 122 mL/dak olup, aradaki fark muhtemelen kemiğe adsorpsiyona bağlıklerensle ilgilidir. Renal klerens konsantrasyona bağlı değildir ve renal klerens ile kreatininklerensi arasında lineer bir ilişki vardır. Oral uygulamadan sonra konsantrasyon-zaman profiliüç eliminasyon fazı göstermekte olup, terminal yarılanma ömrü 480 saattir.

Hastalardaki karakteristik özellikler:

Pediyatrik popülasyon:

Yaşı 18'den küçük olan hastalarda risedronatın farmakokinetik özellikleri araştırılmamıştır.

Geriyatrik popülasyon:

Dozajın ayarlanmasına gerek yoktur.

Cinsiyet:

Oral uygulanımı takiben risedronat sodyumun biyoyararlanımı ve farmakokinetiği kadın ve erkeklerde aynıdır.

Etnik Köken Farklılıkları

Japon popülasyonunda 2,5 mg'lık risedronat uygulamasındaki plazma konsantrasyonları 5 mg uygulanan beyaz ırktaki serum konsantrasyonlarına göre hemen hemen karşılaştırılabilirdüzeyde olduğu belirlenmiştir. Farmakokinetiklerdeki etnik farklılıklara bağlı olarak,risedronat beyaz ırk gönüllülere kıyasla Japonlarda daha etkili emiliyor gibi görünmektedir.

Böbrek yetmezliği:

Risedronat böbrekler yoluyla, büyük oranda değişmeden atılır. Böbrek fonksiyonları normal olan kişilere kıyasla, kreatinin klerensi yaklaşık 30 mL/dk. olan hastalarda; risedronatın renalklerensinin yaklaşık

%

70 oranında azaldığı saptanmıştır. Yeterli klinik deneyim mevcutolmadığı için ciddi böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi yaklaşık <30 mL/dk.) mevcut olanhastalarda kullanılması tavsiye edilmemektedir. Kreatinin klerensi >30 mL/dk. olan hastalardadoz ayarlamasına gerek yoktur.

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda risedronatın etkililiği ve güvenliliğini değerlendirmek için araştırma yapılmamıştır. Sıçan, köpek ve insan karaciğer preparatlarında araştırıldığında,risedronatın metabolize olmadığı saptanmıştır. Sıçanlarda intravenöz yolla verilen dozun çokküçük bir kısmı (< %0,1) safra içine atılmıştır. Bu nedenle, karaciğer bozukluğu olanhastalarda doz ayarlamasına ihtiyaç duyulması muhtemel görünmemektedir.

Asetilsalisilik asit/NSAİİ kullanıcıları:

Düzenli asetilsalisilik asit veya NSAİİ kullanıcılarında (haftada 3 veya daha fazla) üst gastrointestinal istenmeyen olayların insidansı, risedronat sodyum ile tedavi edilen hastalardakontrol hastaları ile benzerdir.

Kolekalsiferol (Vitamin D

3

)

Emilim:

Kolekalsiferol, gastrointestinal kanaldan iyi absorbe olur.

Dağılım:

Kana geçen vitamin D ve metabolitleri spesifik bir a-globuline bağlanır. Vitamin D adipoz dokusunda ve kas dokusunda uzun bir süre için depo edilebilir ve bu depolama yerlerindenyavaş olarak salınır. Kolekalsiferol yavaş başlangıçlı fakat uzun süreli etkiye sahiptir.Yarılanma ömrü 19-25 saattir.

Biyotransformasyon:

Kolekalsiferol karaciğerde mitokondride 25-hidroksilaz enzimi vasıtası ile 25-hidroksi türevine çevrilir. Bu metabolit böbreklerde vitamin D 1-a hidroksilaz enzimi vasıtası ile birkez daha hidroksillenir ve aktif hale gelir. 1-25 hidroksilli metabolit konsantrasyonu yeterlidüzeye ulaştığında, böbreklerde 24, 25 hidroksilli biyolojik aktivitesi minimal düzeydekimetabolitine dönüştürülür.

Eliminasyon:

Vitamin D bileşikleri ve metabolitleri esas olarak safra ve dışkı ile atılırlar. Küçük miktarda idrarla atılırlar. İdrarla atılan ana metabolit kalsitroik asittir.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Herhangi bir çalışma bulunmamaktadır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Sıçan ve köpeklerde yapılan toksikolojik çalışmalarda, esas olarak sıçanlardaki histolojik değişiklikler ile başlıca enzim artışları olmak üzere, risedronat sodyum dozuna bağlı karaciğertoksisitesi görülmüştür. Bu gözlemlerin klinikle ilişkisi bilinmemektedir. İnsanlardakiterapötik dozun fazlası olarak düşünülen miktarlarda, sıçanlarda ve köpeklerde testikülertoksisite ortaya çıkmıştır. Kemirgenlerde sıklıkla doz ile ilişkili üst solunum yolu irritasyonubildirilmiştir. Diğer bifosfonatlarla da benzer etkiler görülmüştür. Klinik anlamı açıkolmamakla birlikte kemirgenlerde uzun süreli çalışmalarda alt solunum yolu üzerinde deetkiler görülmüştür. Klinik kullanıma yakın dozlardaki üreme toksisitesi çalışmalarında tedaviedilen sıçanların fötuslarının sternum ve/veya kafatasında kemikleşme değişikliklerigörülmüş; hipokalsemi ve mortalite gebeliği sonlandırmıştır. Tavşanlardaki veri az sayıdatavşana ait olmasına rağmen, sıçanlarda 3,2 mg/kg/gün, tavşanlarda 10 mg/kg/gün dozlardateratojenite kanıtı elde edilememiştir. Anneye ait toksisite daha yüksek dozların denenmesineengel olmuştur. Genotoksisite ve karsinojenite çalışmaları insanlar için özel bir risk ortayaçıkarmamıştır.

Hamilelik boyunca vitamin D

36. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Sitrik asit anhidrus Sodyum karbonatSodyum hidrojen karbonatMaltodekstrinSorbitol (E 420)

Polietilen glikol Aspartam (E 951)

Limon aroması

6.2. Geçimsizlikler

Geçerli değildir.

6.3. Raf ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C'nin altındaki oda sıcaklığında ve kuru yerde saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

4 ve 12 efervesan tablet strip (PE/Alüminyum/PET) ambalajda, karton kutuda kullanma talimatı ile beraber ambalajlanır.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Neutec İlaç San. Tic. A.Ş.

Esenler / İSTANBUL Tel : 0850 201 23 23Faks : 0212 481 61 11E-Mail: [email protected]

8. RUHSAT NUMARASI(LARI)

233/42

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi:14.07.2011 Ruhsat yenileme tarihi: 05.04.2018

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ