Viekirax 12.5 Mg/75 Mg/50 Mg Film Kaplı Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

Bu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini sağlayacaktır. Sağlık mesleği mensuplarının şüpheli advers reaksiyonları TÜFAM'abildirmeleri beklenmektedir. Bakınız Bölüm 4.8 Advers reaksiyonlar nasıl raporlanır?

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

VIEKIRAX 12,5 mg / 75 mg / 50 mg film kaplı tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Her film kaplı tablet 12,5 mg ombitasvir ve 75 mg paritaprevir ve 50 mg ritonavir içerir.

Yardımcı madde(ler):

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Film kaplı tablet

18,8 mm x 10,0 mm boyutlarında, bir yüzü “AV1” baskılı, pembe renkli, oblong, bikonveks, film kaplı tabletler.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1 Terapötik endikasyonlar

VIEKIRAX, diğer tıbbi ürünler ile kombine, yetişkinlerde kronik hepatit C'nin (KHC) tedavisi için endikedir (bakınız, bölümler 4.2, 4.4, ve 5.1).

Hepatit C virüsü (HCV) genotip spesifikliği için, 4.4 ve 5.1 bölümlerine bakınız.

4.2 Pozoloji ve uygulama şekli

VIEKIRAX, kronik hepatit C tedavisinde deneyimli bir hekim tarafından başlatılmalı ve izlenmelidir.

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

VIEKIRAX'ın önerilen oral dozu, günde bir defa yemek ile birlikte iki adet 12,5 mg / 75 mg / 50 mg tablettir.

VIEKIRAX, HCV tedavisi için diğer tıbbi ürünler ile kombine kullanılmalıdır (bakınız Tablo 1).

Tablo 1. Hasta popülasyonuna göre önerilen tedavi rejimi ve süresi

Hasta popülasyonu	Tedavi *	Süre
Genotip 1b, sirozsuz veya kompanse sirozu olan	VIEKIRAX +dasabuvir	12 hafta

Sayfa 1/59

		Daha önce tedavi edilmemiş, genotip 1b ileenfekte olmuş ve minimalile orta derecede fibrozisibulunan hastalarda 8 haftadüşünülebilir. ** (bakınız,bölüm 5.1, GARNETçalışması)
Genotip 1a, sirozsuz	VIEKIRAX+dasabuvir+ribavirin*	12 hafta
Genotip 1a, kompanse sirozlu	VIEKIRAX+dasabuvir+ribavirin*	24 hafta (bakınız, bölüm 5.1)
Genotip 4, sirozsuz veya kompanse sirozlu	VIEKIRAX +ribavirin	12 hafta
*Not: Bilinmeyen bir genotip 1 alt tipine sahip olan veya karma genotip 1 enfeksiyonu olan hastalarda, genotip 1a doz uygulaması önerilerini takip ediniz. ** İnvaziv olmayan yöntemlerle karaciğer hastalığının ciddiyetini değerlendirirken, kan biyobelirteçleri kombinasyonu veya karaciğer sertlik ölçümü ile kan testi kombinasyonudoğruluğu artırır ve orta derecede fibrozisli tüm hastalarda 8 hafta tedaviden önceyapılmalıdır.

Dasabuvir ve Ribavirin doz modifikasyonu dahil spesifik dozaj talimatları için, ilgili Kısa Ürün Bilgisine başvurunuz.

Uygulama şekli:

Film kaplı tabletler, oral kullanım içindir. Hastalara, tabletleri bütün olarak yutmaları öğütlenmelidir (örn., hastalar, tableti çiğnememelidir, kırmamalıdır veya çözmemelidir).

Absorpsiyonu maksimize etmek amacıyla, VIEKIRAX tabletler, yemeğin yağ ve kalori içeriğinden bağımsız olarak, yemek ile birlikte alınmalıdır (bakınız, bölüm 5.2).

Kaçırılan dozlar

Bir VIEKIRAX dozunun kaçırılması halinde, reçete edilen doz 12 saat içerisinde alınabilir. VIEKIRAX'ın alınması gereken zamanın üzerinden 12 saatten fazla geçmesi halinde,kaçırılan doz ALINMAMALIDIR ve hasta bir sonraki dozu, olağan doz uygulama takviminegöre almalıdır. Hastalara, çift doz almamaları öğütlenmelidir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Diyaliz gerektiren son evre böbrek hastalığı dahil olmak üzere, hafif şiddetli, orta şiddetli veya şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda EXVIERA için doz ayarlanması gereklideğildir (bakınız, bölüm 5.2). Böbrek yetmezliği olan ve ribavirin kullanımı gerekenhastalarda ribavirin kullanımına ilişkin bilgi için ribavirinin Kısa Ürün Bilgisine bakınız.

Karaciğer yetmezliği:

Hafif şiddette karaciğer yetmezliği (Child-Pugh A) olan hastalarda, VIEKIRAX dozunun ayarlanması gerekli değildir. VIEKIRAX, orta şidette ve şiddetli karaciğer yetmezliği olanhastalarda (Child-Pugh B ve C) kontrendikedir (bakınız, bölüm 4.3, 4.4, 4.8 ve 5.2).

Sayfa 2/59

Pediyatrik popülasyon:

VIEKIRAX^,m 18 yaşından küçük çocuklardaki etkililiği ve güvenliliği değerlendirilmemiştir. Hiçbir veri mevcut değildir.Bu sebeple 18 yaş altı çocuklarda kullanılmaz.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı hastalarda, VIEKIRAX doz ayarlaması gerekli değildir (bakınız, bölüm 5.2).

HIV-1 Ko-enfeksiyonu:

Tablo 1'deki doz uygulama önerilerini takip ediniz. HIV antiviral ajanlar ile doz uygulama önerileri için, bölüm 4.4'e (HIV ko-enfeksiyonu olan hastaların tedavisi) ve bölüm 4.5'ebaşvurunuz. Daha fazla bilgi için bölüm 5.1'e bakınız.

Karaciğer transplantı alıcıları:

VIEKIRAX ve ribavirin ile kombine dasabuvirin, genotip 1 HCV enfeksiyonu olan karaciğer transplantı alıcılarında 24 hafta süreyle alınması önerilmektedir. Genotip 4 ile enfektehastalarda VIEKIRAX^,ın ribavirin ile kombinasyonu önerilmektedir. Başlangıçta daha düşükbir ribavirin dozu uygun olabilir. Karaciğer nakli sonrası yapılan çalışmada, ribavirin dozukişiye göre ayarlanmıştır. Hastaların çoğu, günde 600 ila 800 mg ribavirin kullanmıştır(bakınız, bölüm 5.1). Kalsinörin inhibitörleri ile birlikte doz uygulaması önerileri için bölüm4.5'e bakınız.

4.3 Kontrendikasyonlar

Etkin maddelere veya bölüm 6.1'de listelenen yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı hassasiyet.

Orta şidette ve şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalar (Child-Pugh B ve C) (bakınız, bölüm 5.2).

İçeriğinde etinilestradiol bulunan tıbbi ürünler ile birlikte kullanım (pek çok kombine oral kontraseptif veya kontraseptif vajinal halka gibi) (bakınız, bölüm 4.4 ve 4.5).

Vücuttan eliminasyonu için CYP3A'ya yüksek düzeyde bağımlı olan tıbbi ürünlerin plazma düzeyleri ciddi olaylara yol açacak şekilde yükselebileceğinden VIEKIRAX ile birliktekullanılmamalıdır (bakınız, bölüm 4.5). Örnekler aşağıda listelenmiştir.

CYP3A4 substratları:

• alfuzosin hidroklorür

• amiodaron, disopiramit, dronedaron, kinidin, ranolazin

• astemizol, terfenadin

• sisaprid

• kolşisin (renal veya hepatik yetmezliği olan hastalar)

• ergotamin, dihidroergotamin, ergonovin, metilergometrin

• fusidik asit

• lovastatin, simvastatin, atorvastatin

• lurasidon

• oral midazolam, triazolam

• pimozid

• ketiapin

Sayfa 3/59

• salmeterol

• sildenafil (pulmoner arteriyel hipertansiyon tedavisinde kullanıldığında)

• tikagrelor

Kuvvetli veya orta kuvvette enzim indükleyicileri olan tıbbi ürünler ile VIEKIRAX^,m (dasabuvir ile birlikte veya dasabuvir olmadan) birlikte kullanımında ombitasvir, paritaprevirve ritonavirin plazma konsantrasyonlarının düşmesi ve terapötik etkilerinin azalması beklenir.Bu sebeple birlikte uygulanmamalıdır (bakınız, bölüm 4.5). Kontrendike olan kuvvetli yeyaorta kuvvette enzim indükleyicileri aşağıda sunulmaktadır.

Enzim indükleyicileri:

• karbamazepin, fenitoin, fenobarbital

• efavirenz, nevirapin, etravirin

• enzalutamid

• mitotan

• rifampisin

• Sarı kantaron (St. John's Wort, Hypericum perforatum)

Kuvvetli inhibitörleri olan tıbbi ürünler ile VIEKIRAX'ın (dasabuvir ile birlikte veya dasabuvir olmadan) birlikte kullanımında paritaprevir plazma konsantrasyonlarının artırmasıbeklenir. Bu sebeple birlikte uygulanmamalıdır (bakınız, bölüm 4.5). Kontrendike olankuvvetli CYP3A4 inhibitörleri aşağıda sunulmaktadır.

• kobisistat

• indinavir, lopinavir/ritonavir, sakinavir, tipranavir

• itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, vorikonazol

• klaritromisin, telitromisin

• konivaptan

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Genel

VIEKIRAX'ın monoterapi olarak uygulanması önerilmez. VIEKIRAX hepatit C enfeksiyonunun tedavisi için diğer tıbbi ürünler ile kombine kullanılmalıdır (bakınız, bölüm4.2 ve 5.1).

Sirozu olan hastalarda karaciğer dekompansasyonu ve karaciğer yetmezliği riski

Pazarlama sonrasında, ribavirinli veya ribavirinsiz VIEKIRAX ve dasabuvir ile tedavi edilenhastalarda karaciğer transplantasyonu ya da fatal sonuçlar da dahil olmak üzere karaciğeryetmezliği ve karaciğer dekompansasyonu bildirilmiştir. Bu ciddi sonuçların bildirildiğihastaların çoğunda, tedaviye başlamadan önce ilerlemiş siroz kanıtı olduğu belirlenmiştir.Bildirilen olgular tipik olarak tedavinin başlangıcından sonraki bir ila dört hafta içinde ortayaçıkmış ve karaciğer dekompansasyonunun klinik belirti ve semptomlarıyla bağlantılı olarak,ALT artışları olmaksızın, direkt serum bilirubin düzeylerinde akut başlangıçlı bir artışlakarakterize olduğu kaydedilmiştir. Temelde yatan ileri karaciğer hastalığı nedeniylenedensellik ilişkisi kurabilmek zor olmakla birlikte, olası bir riskin varlığı dışlanamaz.

VIEKIRAX orta şiddette ve şiddetli karaciğer yetmezliği (Child-Pugh B ve C) olan hastalarda kontrendikedir (bakınız, bölüm 4.2, 4.3, 4.8 ve 5.2).

Sayfa 4/59

Sirozu olan hastalar için:

• Hasta klinik karaciğer dekompansasyonu belirti ve semptomları (assit, hepatikensefalopati, varis kanaması gibi) açısından takip edilmelidir.

• Tedavi başlangıcından önce, tedavinin başlatılmasından sonraki ilk 4 haftada ve klinikolarak endike olduğu durumda, direkt bilirubin düzeylerini de içeren karaciğerle ilgililaboratuvar testleri yapılmalıdır.

• Karaciğer dekompansasyonu gelişen hastalarda tedavi durdurulmalıdır.

ALT'de yükselmeler

Ribavirin ile birlikte veya ribavirin olmadan VIEKIRAX ve dasabuvir tedavisinin değerlendirildiği klinik çalışmalarda, hastaların yaklaşık %1'inde (3,039'un 35 'inde) ALTdüzeylerinde normal üst limitin 5 katından daha fazlasına kadar geçici yükselmeler meydanagelmiştir. ALT'deki yükselmeler asemptomatik seyretmiş, bilirubinde eşlik eden yükselmelerolmaksızın sıklıkla tedavinin ilk 4 haftasında meydana gelmiştir ve ribavirin ile birlikte veyaribavirin olmadan VIEKIRAX ve dasabuvir tedavisinin sürdürülmesi üzerine, ALT yüksekliğiyaklaşık iki hafta içerisinde azalmıştır.

ALT'deki bu yükselmeler, hastaların, kombine oral kontraseptifler veya kontraseptif vajinal halkalar gibi etinilestradiol içeren tıbbi ürünler kullanan alt grubunda (25 hastanın 6'sı)anlamlı olarak daha sık idi (bakınız, bölüm 4.3). Bunun aksine, hormonal replasmantedavisinde tipik olarak kullanılan farklı tipte östrojenler (oral ve topikal estradiol ve konjügeöstrojenler) kullanan hastalardaki ALT yükselmelerinin oranı, östrojen içeren ürünkullanmayan hastalardakine benzer bulunmuştur (her grupta yaklaşık %1).

Etinilestradiol içeren tıbbi ürünler (çoğu kombine oral kontraseptif (KOK) veya kontraseptif vajinal halkalar) kullanan hastalar, VIEKIRAX ve dasabuvir tedavisine başlamadan öncealternatif bir kontrasepsiyon yöntemine (örn., yalnızca progestin içeren kontrasepsiyon veyahormonal olmayan yöntemler) geçiş yapmalıdır (bakınız, bölüm 4.3 ve 4.5).

VIEKIRAX ve dasabuvir ile ilişkilendirilen ALT yükselmeleri asemptomatik olmasına karşın, eğer hastalarda karaciğer enflamasyonunun erken işaretleri (yorgunluk, güçsüzlük, iştahsızlık,bulantı ve kusma gibi) ya da geç işaretleri (sarılık ve dışkı renginde değişiklik gibi)mevcutsa gecikmeden bir doktora başvurmaları tavsiye edilmelidir. Sirozu olmayanhastalarda karaciğer enzimlerinin rutin olarak izlenmesi gerekli değildir (sirotik hastalar içinyukarıda yer alan bilgilere bakınız). Tedavinin erken kesilmesi, ilaca direnç gelişmesine yolaçabilir, ancak gelecekteki tedaviye etkileri bilinmemektedir.

Gebelik ve ribavirin ile birlikte kullanım

Ayrıca bakınız, Bölüm 4.6.

VIEKIRAX ve ribavirin kombinasyon halinde kullanıldığında, tedavi edilen kadın hastalarda ve tedavi edilen erkek hastaların kadın partnerlerinde gebeliğin önlenmesi açısından sonderece dikkatli davranılmalıdır. İlave bilgi için, bölüm 4.6'ya ve ribavirinin Kısa ÜrünBilgisine başvurunuz.

Takrolimus, Sirolimus ve Everolimus ile Kullanım

VIEKIRAX ve dasabuvirin sistemik takrolimus, sirolimus ve everolimus ile birlikte kullanımı, ritonavirin CYP3A'yı inhibe etmesi nedeniyle immünosupresantlarınkonsantrasyonlarını artırmaktadır (bakınız, bölüm 4.5). VIEKIRAX ve dasabuvir sistemiktakrolimus ile birlikte uygulandığında ciddi ve/veya yaşamı tehdit edici olaylar gözlenmiştirve benzer bir risk sirolimus ve everolimus ile de beklenebilir.

Sayfa 5/59

Sağlanacak fayda risklerin üzerinde olmadığı sürece VIEKIRAX ve dasabuvirin takrolimus ile eşzamanlı kullanımından kaçınılmalıdır. VIEKIRAX ve dasabuvirin takrolimus yadasirolimus ile eşzamanlı kullanımında dikkatli olunması önerilir, ve önerilen dozlar ve gözlemstratejileri için 4.5 Bölümüne bakınız. Doz ayarlamaları için uygun dozaj olmaması nedeniyleeverolimus kullanılamaz.

VIEKIRAX ve dasabuvirin, takrolimus ve sirolimus ile birlikte kullanımında, uygulama başlangıcında ve birlikte uygulama süresince takrolimus yada sirolimusun tam kankonsantrasyonları izlenmelidir ve gerekli durumlarda doz ve/veya doz uygulama sıklığıayarlanmalıdır. Hastalar böbrek fonksiyonundaki veya takrolimus yada sirolimus ile ilişkiliadvers olaylardaki değişiklikler açısından sık sık izlenmelidir. Ek doz uygulama ve izlemetalimatları için takrolimus yada sirolimus Kısa Ürün Bilgisi'ne bakınız.

Genotip-spesifik aktivite

Farklı HCV genotipleri ile önerilen rejimler ile ilgili olarak, bölüm 4.2'ye bakınız. Genotip-spesifik virolojik ve klinik aktivite ile ilgili olarak, bölüm 5.1'e bakınız.

VIEKIRAX'ın etkililiği ve güvenliliği, HCV 2, 3, 5 ve 6 genotiplerine sahip hastalarda değerlendirilmemiştir; bu nedenle VIEKIRAX, bu genotipler ile enfekte olmuş hastalarıntedavisi için kullanılmamalıdır.

HCV'ye karşı diğer doğrudan etkili antiviraller ile birlikte uygulama

VIEKIRAX^,ın güvenliliği ve etkililiği, dasabuvir ve/veya ribavirin ile kombine olarak belirlenmiştir. VIEKIRAX^,ın, diğer antiviraller ile birlikte kullanımı araştırılmamıştır vedolayısı ile tavsiye edilemez.

Yeniden tedavi

Daha önce VIEKIRAX'a veya VIEKIRAX ile aynı sınıflara ait tıbbi ürünlere (NS3/4A-inhibitörleri veya NS5A inhibitörleri) maruz kalmış hastalarda VIEKIRAX etkililiği gösterilmemiştir. Çapraz direnç ile ilgili olarak, ayrıca bölüm 5.1'e bakınız.

CYP3A tarafından metabolize edilen glukokortikoitler (e.g. flutikazon) ile birlikte kullanım

VIEKIRAX'ın, flutikazon ile veya CYP3A tarafından metabolize edilen diğerglukokortikoitler ile birlikte uygulanması sırasında dikkatli olunmalıdır. CYP3A tarafındanmetabolize edilen inhale glukokortikoidler ile beraber kullanımda glukokortikoidlerinsistemik maruziyeti artabilir. Ritonavir içeren rejimler ile birlikte kullanıldığında çeşitlivakalarda Cushing sendromu ve takip eden adrenal süpresyon rapor edilmiştir. VIEKIRAX veglukokortikoidlerin özellikle uzun süreli kullanımı sadece tedavinin potansiyel faydasının,sistemik kortikosteroide bağlı risklere ağır basması durumunda başlatılmalıdır (bakınız,bölüm 4.5).

Kolşisin ile birlikte kullanım

VIEKIRAX (dasabuvir ile birlikte veya dasabuvir olmadan) ile kolşisin arasındaki etkileşim değerlendirilmemiştir. Bu nedenle tedavinin gerekli olması durumunda, normal renal veyahepatik fonksiyona sahip hastalarda kolşisin dozunun azaltılması veya kolşisin tedavisine araverilmesi önerilmektedir (bakınız, bölüm 4.5). Renal veya hepatik bozukluğu olan hastalarda,VIEKIRAX (dasabuvir ile birlikte veya dasabuvir olmadan) ile kolşisin kontrendikedir(bakınız, bölüm 4.3 ve 4.5).

Statinler ile kullanım

Simvastatin, lovastatin ve atorvastatin kontrendikedir (bakınız, bölüm 4.3 ve 4.5).

Sayfa 6/59

Rosuvastatin

Dasabuvir ile birlikte alınan VIEKIRAX'm rosuvastatin maruziyetini 3 katın üzerinde artırması beklenmektedir. Tedavi süresince rosuvastatin tedavisinin gerekli olması halinde,rosuvastatinin maksimum günlük dozu 5 mg olmalıdır (bakınız, bölüm 4.5, Tablo 2).Dasabuvir olmadan VIEKIRAX ile kombine kullanıldığında rosuvastatin maruziyetindekiartış, daha az belirgindir. Bu kombinasyonda, rosuvastatinin maksimum günlük dozu 10 mgolmalıdır (bakınız, bölüm 4.5, Tablo 2).

Pitavastatin ve fluvastatin

VIEKIRAX ile pitavastatin ve fluvastatin arasındaki etkileşimler araştırılmamıştır. Teorik olarak, dasabuvir ile birlikte veya dasabuvir olmadan VIEKIRAX'ın, pitavastatin vefluvastatin maruziyetlerini artırması beklenmektedir. VIEKIRAX ile tedavi süresince,pitavastatin/fluvastatine geçici bir süre ara verilmesi önerilmektedir. VIEKIRAX ile tedavisırasında statin tedavisinin gerekli olması durumunda, dozu azaltılmışpravastatin/rosuvastatine geçilebilir (bakınız, bölüm 4.5, Tablo 2).

HIV ko-enfeksiyonu olan hastaların tedavisi

VIEKIRAX sabit doz kombinasyonunun bir parçası olan düşük doz ritonavir halihazırda antiretroviral tedavi almayan HIV ile ko-enfekte PI direnci olan hastalarda seçilebilir.Süpresif antiretroviral tedavi almayan HIV ile ko-enfekte hastalar VIEKIRAX ile tedaviedilmemelidir.

HIV ko-enfeksiyonu varlığında ilaç etkileşimlerinin dikkatle göz önünde bulundurulması gerekmektedir (detaylar için, bakınız, bölüm 4.5, Tablo 2).

Atazanavir, aynı anda almak kaydıyla VIEKIRAX ve dasabuvir ile kombine kullanılabilir. Günde bir defa 100 mg ritonavir VIEKIRAX tedavisinin bir parçası olarak alındığında,atazanavirin ritonavir olmadan alınması gerektiği belirtilmelidir. Özellikle ribavirin, Hepatit Ctedavi rejiminin bir parçası olduğunda kombinasyon, hiperbilirubinemi (oküler ikterus dahil)için artan risk taşımaktadır.

İleri derecede PI direnci olmadığında, aynı anda almak kaydıyla VIEKIRAX ve dasabuvir günde bir defa 800 mg darunavir ile kombine olarak kullanılabilir (darunavir maruziyetidüşer). Günde bir defa 100 mg ritonavir, VIEKIRAX tedavisinin bir parçası olarakalındığından, darunavirin ritonavir olmadan alınması gerektiği belirtilmelidir.

Atazanavir ve darunavir dışındaki HIV proteaz inhibitörleri (örn., indinavir, sakuinavir, tipranavir, lopinavir/ritonavir), kontrendikedir. (bakınız, bölüm 4.3)

Raltegravir maruziyeti önemli ölçüde (2 kat) artmaktadır. Kombinasyon, 12-24 hafta süreyle tedavi edilen sınırlı bir hasta grubunda belirli bir güvenlilik sorunu ile ilişkilendirilmemiştir.

VIEKIRAX ve dasabuvir, rilpivirin ile birlikte verildiğinde rilpivirin maruziyeti önemli ölçüde (3 kat) artar ve bunun sonucunda potansiyel olarak QT uzaması gözlenebilir. Tedaviyebir HIV proteaz inhibitörünün eklenmesi halinde (atazanavir, darunavir), rilpivirin maruziyetidaha da artabilir ve bu nedenle önerilmemektedir. Rilpivirin, rutin EKG takibi ile dikkatlikullanılmalıdır.

Rilpivirin dışındaki diğer NNRTI'ler (efavirenz, etravirin ve nevirapin) kontrendikedir (bakınız, bölüm 4.3)

Sayfa 7/59

Hepatit B Virüsü Reaktivasyonu

Depresyon ve psikiyatrik hastalıklar

Olguların çoğunda ribavirin ile kombine olarak dasabuvir ile birlikte veya dasabuvir olmaksızın VIEKIRAX kullanımında, depresyon vakaları ve nadiren görülen intihardüşüncesi ve intihar girişimi bildirilmiştir. Bazı vakalarda daha önce depresyon öyküsü,psikiyatrik hastalık ve / veya maddenin kötüye kullanımı olsa da, VIEKIRAX ile veyaVIEKIRAX ile birlikte dasabuvir tedavisi ile nedensellik ilişkisi dışlanamaz. Önceden varolan bir depresyon öyküsü veya psikiyatrik hastalığı bulunan hastalarda dikkatli olunmalıdır.Hastalar ve sağlık görevlileri, davranış veya ruh halinde değişiklik ve intihar düşüncesi gibiherhangi bir değişiklik durumunda doktoru bilgilendirmeleri konusunda yönlendirilmelidir.

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

VIEKIRAX, dasabuvir ile birlikte veya dasabuvir olmadan uygulanabilir. Birbirlerine olan etkileri beraber uygulandıklarında değişmektedir. (bakınız, bölüm 5.2). Bu etkileşimdendolayı bir kombinasyon olarak değerlendirilmelidir.

Farmakodinamik etkileşimler

Enzim indükleyicilerin birlikte uygulanması, advers olaylarda artışa ve ALT yükselmesine yol açabilir (Tablo 2'ye bakınız). Etinilestradiol ile birlikte uygulama, ALT yükselmesine yolaçabilir (bakınız, bölüm 4.3 ve 4.4). Kontrendike enzim indükleyicilerinin örnekleri, bölüm4.3'de verilmiştir.

Farmakokinetik etkileşimler

VIEKIRAX'm diğer tıbbi ürünlerin farmakokinetiğini etkileme potansiyeli

Ritonavirin dahil olduğu kombinasyon tedavisinin net etkisi

in vivo

ilaç etkileşim

çalışmalarında değerlendirilmiştir.

Aşağıdaki bölüm, dasabuvir ile birlikte veya dasabuvir olmadan VIEKIRAX tarafından etkilenen spesifik taşıyıcıları ve metabolize edici enzimleri tanımlamaktadır. Diğer tıbbiürünler ile potansiyel ilaç etkileşimlerine ve doz uygulamasına ilişkin tam bir yönlendirmeiçin, Tablo 2'ye bakınız.

CYP3A4 tarafından metabolize edilen tıbbi ürünler

Ritonavir, kuvvetli bir CYP3A inhibitörüdür. Dasabuvir ile birlikte veya dasabuvir olmadan VIEKIRAX'ın, başlıca CYP3A tarafından metabolize edilen tıbbi ürünler ile birlikteuygulanması, bu tıbbi ürünlerin plazma konsantrasyonlarında artışa yol açabilir. Vücuttaneliminasyonu için CYP3A'ya yüksek düzeyde bağımlı olan tıbbi ürünlerin plazma düzeylericiddi olaylara yol açacak şekilde yükselebileceğinden VIEKIRAX ile birlikte kullanımıkontrendikedir (bakınız, bölüm 4.3 ve Tablo 2).

İlaç etkileşim çalışmalarında değerlendirilen CYP3A substratlarından doz ayarlaması ve/veya klinik izlem gerektirebilecek olanlardan bazıları; siklosporin, sirolimus, takrolimus,amlodipin, rilpivirin ve alprazolam (Tablo 2'ye bakınız). Doz ayarlaması ve/veya klinik izlemi

Sayfa 8/59

gerektirebilecek diğer CYP3A4 substratlannm örnekleri kalsiyum kanal blokerlerini (örn., nifedipin) ve trazodonu içermektedir. Buprenorfinin ve zolpidemin de yine CYP3A tarafındanmetabolize edilmesine karşın, ilaç etkileşim çalışmaları, bu tıbbi ürünlerin, dasabuvir ilebirlikte veya dasabuvir olmadan VIEKIRAX ile birlikte uygulanması sırasında dozayarlamasının gerekli olmadığını göstermektedir (Tablo 2'ye bakınız).

OATP ailesi ve OCT1 tarafından taşınan tıbbi ürünler

Paritaprevir, OATP1B1 ve OATP1B3 hepatik uptake taşıyıcılarının bir inhibitörüdür. Paritaprevir ve ritonavir, OATP2B1 inhibitörleridir. Ritonavir, OCT1'in

in vitro

inhibitörüolmakla birlikte bunun klinik yansıması bilinmemektedir. Dasabuvir ile birlikte veyadasabuvir olmadan VIEKIRAX'ın OATP1B1, OAT1B3, OATP2B1 veya OCT1 substratlarıile birlikte uygulanması, bu tür tıbbi ürünlerin plazma konsantrasyonlarını artırabilir ve butaşıyıcı substratlarının doz ayarlaması ve/veya klinik izlem gerektirebilir. Bazı statinler(bakınız, tablo 2), feksofenadin , repaglinid ve anjiyotensin II reseptör antagonistleri (örn.valsartan) bu sınıfa girmektedir.

İlaç etkileşim çalışmalarında değerlendirilen OATP1B1/3 substratları, pravastatin ve rosuvastatin içermektedir (Tablo 2'ye bakınız).

BCRP tarafından taşınan tıbbi ürünler

Paritaprevir, ritonavir ve dasabuvir,

in vivo

BCRP inhibitörleridir. Dasabuvir ile birlikte veya dasabuvir olmadan VIEKIRAX'ın, BCRP için substrat olan tıbbi ürünler ile birlikte eşzamanlı uygulanması, bu taşıyıcı substratlarının plazma konsantrasyonlarını artırabilir ve dozayarlaması/klinik izlem gerektirebilir. Bu tür tıbbi ürünler, sülfasalazin, imatinib ve bazıdiğer statinleri (Tablo 2'ye bakınız) içermektedir.

İlaç etkileşim çalışmalarında değerlendirilen BCRP substratları, rosuvastatini içermektedir (Tablo 2'ye bakınız).

Bağırsaktaki P-gp tarafından taşınan tıbbi ürünler

Paritaprevir, ritonavir ve dasabuvirin,

in vitro

P-gp inhibitörü olmalarına karşın, P-gp substratı olan digoksinin VIEKIRAX ve dasabuvir ile birlikte uygulandığında, digoksin maruziyetindeanlamlı bir değişiklik gözlenmemiştir. Ancak, dasabuvir olmadan VIEKIRAX'ın, digoksin ilebirlikte uygulanması, bu tür tıbbi ürünlerin plazma konsantrasyonlarında artışa yol açabilir.(Tablo 2'ye bakınız). VIEKIRAX, intestinal P-gp aktivitesine karşı hassas tıbbi ürünlerin(dabigatran eteksilat gibi) plazma maruziyetini artırabilir.

Glukuronidasyon (UGT1A1) ile metabolize edilen tıbbi ürünler

Paritaprevir, ombitasvir ve dasabuvir, UGT1A1 inhibitörleridir. Dasabuvir ile birlikte veya dasabuvir olmadan VIEKIRAX'ın, başlıca UGT1A1 tarafından metabolize edilen tıbbi ürünlerile birlikte uygulanması, bu tür tıbbi ürünlerin plazma konsantrasyonlarında artışa yol açar.Levotiroksin gibi dar terapötik indekse sahip ilaçlar için, rutin klinik izlem önerilmektedir.İlaç etkileşim çalışmalarında değerlendirilmiş olan raltegravire ve buprenorfine ilişkinspesifik tavsiye için, ayrıca Tablo 2'ye bakınız.

CYP2C19 tarafından metabolize edilen tıbbi ürünler

CYP2C19 tarafından metabolize edilen tıbbi ürünlerin (örn. lansoprazol, esomeprazol, s-mefenitoin), dasabuvir ile birlikte veya dasabuvir olmadan VIEKIRAX ile birlikte uygulanmaları durumunda, bu tıbbi ürünlerin maruziyetleri azalabilir, doz ayarlaması/klinikizlem gerekli olabilir. İlaç etkileşim çalışmalarında değerlendirilen CYP2C19 substratları,omeprazolü ve essitalopramı içermektedir (Tablo 2'ye bakınız).

Sayfa 9/59

CYP2C9 tarafından metabolize edilen tıbbi ürünler

Dasabuvir ile birlikte veya dasabuvir olmadan uygulanan VIEKIRAX, CYP2C9 substratı olan varfarinin maruziyetini etkilememiştir. Diğer CYP2C9 substratları için doz ayarlamagerekliliği beklenmemektedir (NSAİİ'ler (örn. ibuprofen), antidiyabetikler (örn. glimepirid,glipizid).

CYP2D6 veya CYP1A2 tarafından metabolize edilen tıbbi ürünler

Dasabuvir ile birlikte veya dasabuvir olmadan uygulanan VIEKIRAX, CYP2D6 /CYP1A2 substratı olan duloksetin maruziyetini etkilememiştir. CYP1A2'nin bir substratı olansiklobenzaprin maruziyeti azalmıştır. Diğer CYP1A2 substratları (örn. siprofloksasin,siklobenzaprin, teofilin ve kafein) için klinik gözlem ve doz ayarlaması gerekebilir. CYP2D6substratları (örn. desipramin, metoprolol ve dekstrometorfan) için doz ayarlama gerekliliğibeklenmemektedir.

Transportproteinleri tarafından renalyoldan atılan tıbbi ürünler

Ombitasvir, paritaprevir ve ritonavir, organik anyon taşıyıcısını (OAT1)

in vivoIn vitro

çalışmalar, ombitasvir, paritaprevir ve ritonavirin klinik geçerlikonsantrasyonlarda organik katyon taşıyıcı (OCT2), organik anyon taşıyıcıları (OAT3) veyaçoklu ilaç ve toksin ekstrüzyon proteinleri (MATE1 ve MATE2K) inhibitörü olmadığınıgöstermektedir.

Bu nedenle, dasabuvir ile birlikte veya dasabuvir olmadan VIEKIRAX'ın, bu transport proteinleri aracılığı ile başlıca renal yoldan atılan tıbbi ürünleri etkilemesi beklenmemektedir(bakınız, bölüm 5.2).

Ombitasvir, paritaprevir ve dasabuvirin farmakokinetiğini etkileme potansiyeli olan diğer

tıbbi ürünler

CYP3A4'ü inhibe eden tıbbi ürünler

Dasabuvir ile birlikte veya dasabuvir olmadan VIEKIRAX'ın, kuvvetli CYP3A inhibitörleri ile birlikte uygulanması, paritaprevir konsantrasyonlarını artırabilir (bakınız, bölüm 4.3 veTablo 2).

Enzim indükleyicileri

Orta veya kuvvetli enzim indükleyicilerinin VIEKIRAX ve dasabuvir ile birlikte uygulanması durumunda, ombitasvir, paritaprevir, ritonavir ve dasabuvirin plazma konsantrasyonlarınındüşmesi ve terapötik etkilerinin azalması beklenmektedir. Kontrendike enzim indükleyicileri,bölüm 4.3 Tablo 2'de sunulmaktadır.

CYP3A4 ve transport proteinlerini inhibe eden tıbbi ürünler

Paritaprevir, CYP3A4 aracılı metabolizma ve biliyer atılım ile elimine edilmektedir (hepatik taşıyıcılar OATP1B1, P-gp ve BCRP'nin substratı). VIEKIRAX'ın hem orta kuvvetliCYP3A4 inhibitörleri hem de çoklu taşıyıcı inhibitörü (P-gp, BCRP ve/veya OATP1B1/OATP1B3) olan ajanlarla birlikte kullanılırken dikkatli olunmalıdır. Bu tıbbi ürünlerparitaprevirin (örn., ritonavir ile birlikte atazanavir , eritromisin, diltiazem veya verapamil)maruziyetinde klinik açıdan anlamlı artışlar gösterebilir.

Transport proteinlerini inhibe eden tıbbi ürünler

P-gp, BCRP, OATP1B1 ve/veya OATP1B3'ün kuvvetli inhibitörleri, paritaprevire maruziyeti artırma potansiyeline sahiptir. Bu taşıyıcılar inhibe olduklarında, ombitasvir ve dasabuvirinmaruziyetlerinde klinik açıdan anlamlı artışlar beklenmemektedir.

Sayfa 10/59

Vitamin K antagonistleri ile tedavi edilen hastalar

Dasabuvir ile birlikte veya dasabuvir olmadan VIEKIRAX tedavisi sırasında karaciğer fonksiyonu değişebilir, Uluslararası Normalleştirilmiş Oran (INR) değerlerinin yakındanizlenmesi önerilir.

İlaç etkileşim çalışmaları

Dasabuvir ile birlikte veya dasabuvir olmadan VIEKIRAX'm diğer tıbbi ürünler ile birlikte kullanımına dair öneriler Tablo 2'de sunulmuştur.

Dasabuvir ile birlikte veya dasabuvir olmadan VIEKIRAX kullanan hasta için, potansiyel ilaç etkileşimi olabilecek bir ilacı(ları) hali hazırda alıyor olması veya almaya başlamasıdurumunda eşlik eden ilaç(lar) için doz ayarlaması veya uygun klinik izlem düşünülmelidir(bakınız, Tablo 2).

Dasabuvir ile birlikte veya dasabuvir olmadan VIEKIRAX tedavisi nedeniyle eşlik eden tıbbi ürünlerin doz ayarlaması durumunda, VIEKIRAX (dasabuvir ile birlikte veya dasabuvirolmaksızın) tedavisi tamamlandıktan sonra eşlik eden ilaçların dozları yeniden ayarlanmalıdır.

VIEKIRAX tedavisinin (dasabuvir ile birlikte veya dasabuvir olmadan) eşlik eden ilaçların konsantrasyonu üzerinde En Küçük Kareler Ortalaması Oranı (%90 Güven Aralığı ile) etkisiTablo 2'de sunulmaktadır.

Dasabuvir içeren veya içermeyen VIEKIRAX rejimleri Tablo 2'de liste halinde verilen ilaçlar ile birlikte uygulandıklarında aralarımdaki etkileşimin büyüklüğü aksi belirtilmedikçebenzerdir (En Küçük Kareler Ortalaması oranında <%25'lik fark). Karbamazepin, furosemid,zolpidem, darunavir günde iki kez, darunavir (akşam uygulaması), atazanavir (akşamuygulaması), rilpivirin, abakavir/lamivudin, doltegravir, metformin, sülfametaksazol/trimetoprim, siklobenzaprin, karisoprodol, hidrokodon/parasetamol ya dadiyazepam ile birlikte kullanıldığında dasabuvir ile birlikte VIEKIRAX rejimi ilaç etkileşimiiçin değerlendirilmiştir, ancak dasabuvir içermeyen VIEKIRAX rejimi içindeğerlendirilmemiştir. Dolayısı ile bu ilaçlar için, VIEKIRAX ve dasabuvir rejimininsonuçları ve doz uygulama önerileri, dasabuvir içermeyen VIEKIRAX rejimine ekstrapoleedilebilir.

Okların yönü, paritaprevir, ombitasvir, dasabuvir ve birlikte uygulanan ilaçta, maruziyetlerdeki (C_maks, EAA, ve C_min) değişikliklerin yönünü göstermektedir (t =

artış(%20'den daha fazla),azalma (%20'den daha az), odeğişiklik yokTablo 2 - Dasabuvir ile birlikte veya dasabuvir olmadan VIEKIRAX ile diğer tıbbi ürünler arasındaki etkileşimler

Tıbbi Ürün/Olası EtkileşimMekanizması	BİRLİKTE VERİLEN İLAÇ	ETKİ	Cmaksmaks	EAA	Ctroughtrough	Klinik Açıklamalar
ALFA-1 ADRENORESEPTÖR ANTAGONİSTLERİ
Alfuzosin Mekanizma: Ritonavirtarafından CYP3Ainhibisyonu	Dasabuvir ile veya dasabuvirolmadanVIEKIRAX	Araştırılmamıştır. Beklenen: t alfuzosin				Birlikte kullanımı kontrendikedir (bkzbölüm 4.3)
AMİNOSALİSİLAT

Sayfa 11/59

Sulfasalazin Mekanizma: paritaprevir,ritonavir vedasabuvirtarafından BCRPinhibisyonu.	Dasabuvir ile veya dasabuvirolmadanVIEKIRAX	Araştırılmamıştır. Beklenen: t sulfasalazin				Dasabuvir ile veya dasabuvir olmadanVIEKIRAX ileberaber sulfasalazinkullanımındadikkatli olmakgerekir.
ANJİYOTENSİN RESEPTÖR BLOKERLERİ
Valsartan Losartan Kondesartan Mekanizma: CYP3A4 ve/veya paritaprevir tarafından OATP1B inhibisyonu	Dasabuvir ile veya dasabuvirolmadanVIEKIRAX	Araştırılmamıştır. Beklenen: t valsartan t losartant kondesartan				Dasabuvir ile veya dasabuvir olmadanVIEKIRAX ileberaber anjiyotensinreseptör blokerlerikullanımında dozazaltımı ve klinikizlem önerilir.
ANTİARİTMİKLER
Amiodaron Dronedaron Kinidin Ranolazin Disopiramit Mekanizma: ritonavir tarafındanCYP3A4inhibisyonu	Dasabuvir ile veya dasabuvirolmadanVIEKIRAX	Araştırılmamıştır. Beklenen: t amiodaron t disopiramittdronedaront kinidint ranolazin				Birlikte kullanımı kontrendikedir (bkzbölüm 4.3)
Digoksin 0,5 mg tek doz Mekanizma: Paritaprevir,ritonavir vedasabuvire bağlıP-gp inhibisyonu.	VIEKIRAX + dasabuvir	o digoksin	1,15 (1,04 1,27)	1,16 (1,09 1,23)	1,01 (0,97 1,05)	Digoksin için doz ayarlaması gerekliolmamakla birlikte,serum digoksindüzeylerinin uygunşekilde izlenmesiönerilmektedir.
		o ombitasvir	1.03 (0.97 1.10)	1.00 (0.98 1.03)	0.99 (0.96 1.02)
		o paritaprevir	0,92 (0,80 1,06)	0,94 (0,81 1,08)	0,92 (0,82 1,02)
		o dasabuvir	0.99 (0.92 1.07)	0.97 (0.91 1.02)	0.99 (0.92 1.07)
	Dasabuvir olmadan VIEKIRAX	t digoksin	1,58 (1,43 1,73)	1,36 (1,21 1,54)	1,24 (1,07 1,43)	Digoksin dozu yaklaşık %30-50azaltılır. Serumdigoksin düzeylerinin uygun şekilde izlenmesiönerilmektedir.
		o ombitasvir o paritaprevir	Etkileşimin büyüklüğü, VIEKIRAX + dasabuvir ilegözlemlenene benzer idi.
SİSTEMİK ANTİB]	[YOTİKLER
Klaritromisin Telitromisin Mekanizma: klaritromisin ve	Dasabuvir ile veya dasabuvirolmadanVIEKIRAX	Araştırılmamıştır. Beklenen: t klaritromisin t telitromisin				Birlikte kullanımı kontrendikedir (bkzbölüm 4.3)

Sayfa 12/59

ritonavir tarafından CYP3A4/P-gp inhibisyonu.		t paritaprevir t dasabuvir
Eritromisin	Dasabuvir ile	Araştırılmamıştır. Beklenen:							Dasabuvir ile veya
	veya dasabuvir								dasabuvir olmadan
Mekanizma:	olmadan	t eritromisin							VIEKIRAX ile
eritromisin,	VIEKIRAX								beraber eritromisin
paritaprevir,		t paritaprevir							kullanımı
ritonavir ve		t dasabuvir							eritromisin ve
dasabuvir									paritaprevir
tarafından									konsantrasyonlarınd
CYP3A4/P-gp									a artışa neden
inhibisyonu									olabilir. Dikkatli
									kullanım önerilir.
Fusidik asit	Dasabuvir ile	Araştırılmamıştır. Beklenen:							Birlikte kullanımı
	veya dasabuvir								kontrendikedir (bkz
Mekanizma:	olmadan	t fusidic acid							bölüm 4.3).
ritonavir tarafından	VIEKIRAX
CYP3A4
inhibisyonu
		tSulfamet-		1,21		1,17		1,15	Dasabuvir ile ya da
	VIEKIRAX +	oksazole		(1,15-		(1,14-		(1,10-	dasabuvir olmadan
Sulfametoksazol,	dasabuvir			1,28)		1,20)		1,20)	VIEKIRAX için doz
trimetoprim		ttrimetoprim		1,17		1,22		1,25	ayarlaması gerekli
				(1,12-		(1,18-		(1,19-	değildir.
800/160 mg				1,22)		1,26		1,31)
Günde iki defa		^ombitasvir		0,88		0,85		Mevcut
				(0,83-		(0,80-0.		değil
Mekanizma:				0,94)		,90)
Dasabuvirde artış,		iparitaprevir		0,78		0,87		Mevcut
olasılıkla				(0,61-		(0,72-		değil
trimetoprim				1,01)		1,06)
tarafından		tdasabuvir		1,15		1,33		Mevcut
CYP2C8				(1,02-		(1,23-		değil
inhibisyonundan				1,31)		1,44)
kaynaklanmaktadır.		Araştırılmamıştır. VIEKIRAX + dasabuvir ile
	Dasabuvir	gözlemlenene benzer etkiler beklenmektedir.
	olmadan
	VIEKIRAX
ANTİ KANSER İLAÇLARI
Enzalutamid	Dasabuvir ile	Araştırılmamıştır.							Birlikte kullanımı
	veya dasabuvir	iombitasvir							kontrendikedir (bkz
Mitotan	olmadan	i paritaprevir							bölüm 4.3)
	VIEKIRAX	i dasabuvir
Mekanizma:
enzalutamid veya
mitotan tarafından
CYP3A4
indüksiyonu
Imatinib	Dasabuvir ile	Araştırılmamıştır. Beklenen:							Klinik izlem ve
	veya dasabuvir								düşük doz imatinib
Mekanizma:	olmadan								önerilir.
paritaprevir,	VIEKIRAX	t imatinib
ritonavir ve
dasabuvir
tarafından BCRP
inhibisyonu
ANTİKOAGÜLANLAR
Varfarin	VIEKIRAX +	o-	1,05		0,88		0,94		Varfarinin
	dasabuvir	R-varfarin	(0,95-		(0,81-		(0,84-		farmokinetiğinde bir
5 mg tek doz ve			1,17)		0,95)		1,05)		değişiklik

Sayfa 13/59

diğer vitamin K		o	0,96	0,88	0,95	beklenmemekle
antagonistleri		S-varfarin	(0,85-	(0,81-	(0,88-	birlikte tüm vitamin
			1,08)	0,96)	1,02)	K antagonistleriyle
		o ombitasvir	0,94	0,96	0,98	INR'nin yakın takibi
			(0,89-	(0,93-	(0,95-	tavsiye
			1,00)	1,00)	1,02)	edilmektedir. Bunun
		o	0,98	1,07	0,96	nedeni, VIEKİRAX
		paritaprevir	(0,82-	(0,89-	(0,85-	± dasabuvir ile
			1,18)	1,27)	1,09)	tedavi sırasında
		o dasabuvir	0,97	0,98	1,03	karaciğer
			(0,89-	(0,91-	(0,94-	fonksiyonunda
			1,06)	1,06)	1,13)	değişikliklerin
	Dasabuvir	o	Etkileşimin büyüklüğü,			meydana gelmesidir.
	olmadan	R-varfarin	VIEKIRAX + dasabuvir ile
	VIEKIRAX	o	gözlemlenene benzer idi.
		S-varfarin
		o-
		paritaprevir
		o ombitasvir
Dabigatran	Dasabuvir ile	Araştırılmamıştır. Beklenen:				Dasabuvir olmadan
eteksilat	veya dasabuvir					VIEKIRAX,
	olmadan	t dabigatran eteksilat				dabigatran eteksilat
Mekanizma:	VIEKIRAX					konsantrasyonunu
paritaprevir ve						artırabilir. Dikkatli
ritonavir tarafından						kullanım önerilir.
intestinal P-gp
inhibisyonu
ANTİKONVÜLSANLAR
Karbamazepin	VIEKIRAX +	o	1,10	1,17	1,35	Birlikte kullanımı
	dasabuvir	karbamazepin	(1,07-	(1,13-	(1,27-	kontrendikedir
Günde bir defa			1,14)	1,22)	1,45)	(bölüm 4.3'e
200 mg ve		4	0,84	0,75	0,57	bakınız).
ardından günde iki		karbamazepin	(0,82-	(0,73-	(0,54-
defa 200 mg		10,11 epoksit	0,87)	0,77)	0,61)
		4 ombitasvir	0,69	0,69	Mevcut
			(0,61-	(0,64-	değil
Mekanizma:			0,78)	0,74)
Karbamazepin ile		4 paritaprevir	0,34	0,30	Mevcut
CYP3A4			(0,25-	(0,23-	değil
indüksiyonu			0,48)	0,38)
		4 dasabuvir	0,45	0,30	Mevcut
			(0,41-	(0,27-	değil
			0,50)	0,33)
	Dasabuvir	Araştırılmamıştır:
	olmadan	VIEKIRAX + dasabuvir ile gözlemlenene
	VIEKIRAX	benzer etki beklenmektedir.
Fenobarbital	Dasabuvir ile	Araştırılmamıştır. Beklenen:				Birlikte kullanımı
	veya dasabuvir					kontrendikedir (bkz
Mekanizma:	olmadan	i ombitasvir				bölüm 4.3)
Fenobarbital	VIEKIRAX	i paritaprevir
tarafından		i dasabuvir
CYP3A4
indüksiyonu
Fenitoin	Dasabuvir ile	Araştırılmamıştır. Beklenen:				Birlikte kullanım
	veya dasabuvir					kotrendikedir (bkz
Mekanizma:	olmadan	i ombitasvir				bölüm 4.3)
fenitoin	VIEKIRAX	i paritaprevir
tarafından		i dasabuvir
CYP3A4
indüksiyonu

Sayfa 14/59

S-mefenitoin	Dasabuvir ile	Araştırılmamıştır. Beklenen:				Klinik izlem ve s-
	veya dasabuvir					mefenitoin için doz
Mekanizma:	olmadan	i S-mefenitoin				ayarlaması
ritonavir tarafından	VIEKIRAX					gerekebilir
CYP2C19
indüksiyonu
ANTİDEPRESANLAR
Essitalopram	VIEKIRAX +	o-	1,00	0,87	Mevcut	Essitalopram için
10 mg tek doz	dasabuvir	essitalopram	(0,96-	(0,80-	değil	doz ayarlaması
			1,05)	0,95)		gerekli değildir.
		t S-Dezmetil	1,15	1,36	Mevcut
		sitalopram	(1,10-	(1,03-	değil
			1,21)	1,80)
		o ombitasvir	1,09	1,02	0,97
			(1,01-	(1,00-	(0,92-
			1,18)	1,05)	1,02)
		o	1,12	0,98	0,71
		paritaprevir	(0,88-	(0,85-	(0,56-
			1,43)	1,14)	0,89)
		o dasabuvir	1,10	1,01	0,89
			(0,95-	(0,93-	(0,79-
			1,27)	1,10)	1,00)
	Dasabuvir	i	Etkileşimin büyüklüğü,
	olmadan	essitalopram	VIEKIRAX + dasabuvir ile
	VIEKIRAX		gözlemlenene benzer idi.
		o	1,17	1,07	Mevcut
		S-Dezmetil	(1,08-	(1,01-	değil
		sitalopram	1,26)	1,13)
		o ombitasvir	Etkileşimin büyüklüğü,
			VIEKIRAX + dasabuvir ile
		oparitaprevir	gözlemlenene benzer idi.
Duloksetin	VIEKIRAX +	i duloksetin	0,79	0,75	Mevcut
	dasabuvir		(0,67-	(0,67-	değil	Duloksetin için doz
60 mg tek doz			0,94)	0,83)		ayarlaması gerekli
		o ombitasvir	0,98	1,00	1,01	değildir.
			(0,88-	(0,95-	(0,96-
			1,08)	1,06)	1,06)
		i paritaprevir	0,79	0,83	0,77	Dasabuvir ile
			(0,53-	(0,62-	(0,65-	birlikte veya
			1,16)	1,10)	0,91)	dasabuvir olmadan
		o dasabuvir	0,94	0,92	0,88	VIEKIRAX için doz
			(0,81-	(0,81-	(0,76-	ayarlaması gerekli
			1,09)	1,04)	1,01)	değildir.
	Dasabuvir	o	Etkileşimin		büyüklüğü,
	olmadan	Duloksetin	VIEKIRAX + dasabuvir ile
	VIEKIRAX		gözlemlenene benzer idi.
		o ombitasvir	Etkileşimin		büyüklüğü,
			VIEKIRAX + dasabuvir ile
			gözlemlenene benzer idi.
		o	1,07	0,96	0,93
		paritaprevir	(0,63-	(0,70-	(0,76-
			1,81)	1,32)	1,14)
Trazodon	Dasabuvir ile	Araştırılmamıştır. Beklenen:				Trazodon dikkatli
	veya dasabuvir					kullanılmalıdır.
Mekanizma:	olmadan	t trazodon				Düşük doz trazodon
ritonavir tarafından	VIEKIRAX					düşünülebilir.
CYP3A4
inhibisyonu
ANTİ DİÜRETİK HORMON

Sayfa 15/59

Konivaptan Mekanizma: konivaptan ve paritaprevir/ ritonavir/ombitasvi r tarafından CYP3A4/P-gp inhibisyonu	Dasabuvir ile veya dasabuvirolmadanVIEKIRAX	Araştınlmamıştır.Beklenen: t konivaptan t paritaprevirt dasabuvir				Birlikte kullanımı kontrendikedir (bkzbölüm 4.3)
ANTİFUNGALLER
Ketokonazol 400 mg günde birdefa Mekanizma: Ketokonazol veparitaprevir/ritonavir/ombitasvire bağlı CYP3A4 /P-gp inhibisyonu	VIEKIRAX + dasabuvir	t ketokonazol	1,15 (1,09 1,21)	2,17 (2,05 2,29)	Mevcut değil	Birlikte kullanımı kontrendikedir (bkzbölüm 4.3)
		^ ombitasvir	0,98 (0,90 1,06)	1,17 (1,11 1,24)	Mevcut değil
		t paritaprevir	1,37 (1,11 1,69)	1,98 (1,63 2,42)	Mevcut değil
		t Dasabuvir	1,16 (1,03 1,32)	1,42 (1,26 1,59)	Mevcut değil
	Dasabuvir olmadan VIEKIRAX	t ketokonazol	Etkileşimin büyüklüğü, VIEKIRAX + dasabuvir ilegözlemlenene benzer idi.
		t ombitasvir	Etkileşimin büyüklüğü, VIEKIRAX + dasabuvir ilegözlemlenene benzer idi.
		t paritaprevir	1,72 (1,32 2,26)	2,16 (1,76 2,66)	Mevcut değil
Itrakonazol Posakonazol Mekanizma: Itrakonazol,posakonazol veparitaprevir/r/ombitasvire bağlıCYP3A4 ve/veyaP-gp inhibisyonu	VIEKIRAX + dasabuvir	Araştırılmamıştır. Beklenen: t itrakonazol t posakonazolt paritaprevirt dasabuvir				Birlikte kullanımı kontrendikedir (bkzbölüm 4.3)
	Dasabuvir olmadan VIEKIRAX
Vorikonazol Mekanizma: ritonavire bağlıCYP2C19indüksiyonu veCYP3A4inhibisyonu	VIEKIRAX + dasabuvir	Araştırılmamıştır. Beklenen CYP2C19 aşırı metabolize edicilerde l vorikonazole t paritaprevirt dasabuvir Araştırılmamıştır. CYP2C19 zayıf metabolize edicilerde beklenen: t vorikonazol t dasabuvirt paritaprevir				Birlikte kullanımı kontrendikedir (bkzbölüm 4.3)
	Dasabuvir olmadan VIEKIRAX
ANTİ - GUT

Sayfa 16/59

Kolşisin Mekanizma: ritonavir tarafındanCYP3A4inhibisyonu	Dasabuvir ile veya dasabuvirolmadanVIEKIRAX	Araştırılmamıştır. Beklenen: t kolşisin				Renal veya hepatik fonksiyonlarınormal olanhastalarda dasabuvirile veya dasabuvirolmadanVIEKIRAX ilekullanım gerekli isekolşisin dozundaazaltma ya dakolşisin tedavisineara verilmesiönerilir. Renal veya hepatik yetmezliği olanhastalardaDasabuvir ile veyadasabuvir olmadanVIEKIRAX ilekolşisin kullanımıkontrendikedir. (bkz.bölüm 4.3 ve 4.4)
ANTİHİSTAMİNİKLER
Astemizol	Dasabuvir ile	Araştınlmamıştır.Beklenen:				Birlikte kullanımı
Terfenadin	veya dasabuvir					kontrendikedir (bkz
	olmadan	t astemizol/terfenadin				bölüm 4.3)
Mekanizma:	VIEKIRAX
ritonavir tarafından
CYP3A4
inhibisyonu
Feksofenadin	Dasabuvir ile	Araştınlmamıştır.Beklenen:				Dasabuvir ile veya
	veya dasabuvir					dasabuvir olmadan
Mekanizma:	olmadan	t feksofenadin				VIEKIRAX ile
paritaprevir	VIEKIRAX					feksofenadin
tarafından						kullanımında
OATP1B1						dikkatli olunmalıdır
inhibisyonu
ANTİHİPERLİPİDEMİKLER
Gemfibrozil	Paritaprevir/	t paritaprevir	1,21	1,38	Mevcut	Dasabuvir ile
600 mg günde iki	ritonavir +		(0,94-	(1,18-	değil	birlikte
defa	dasabuvir		1,57)	1,61)		VIEKIRAX'ın eşlik
		t dasabuvir	2,01	11,25	Mevcut	eden kullanımı
Mekanizma:			(1,71-	(9,05-	değil	kontrendikedir
Dasabuvir			2,38)	13,99)		(bölüm 4.3'e
maruziyetindeki						bakınız).

Sayfa 17/59

artış, olasılıkla CYP2C8 inhibisyonundan kaynaklanmaktadır ve paritaprevirdeki artış, olasılıkla gemfibrozil tarafından OATP1B1 inhibisyonundan kaynaklanmaktadır	Dasabuvir olmadan VIEKIRAX	Araştırılmamıştır; Gemfibrozil, dasabuvir olmadan VIEKIRAX ile birlikte kullanıldığında, etkileşimbeklenmemektedir.				Gemfibrozil doz ayarlaması gereklideğildir. VIEKIRAX için doz ayarlaması gereklideğildir.
ANTİMİKOBAKTERİYELLER
Rifampisin	Dasabuvir ile	Araştırılmamıştır.. Beklenen:				Birlikte kullanımı
	veya dasabuvir					kontrendikedir (bkz
Mekanizma:	olmadan	i ombitasvir				bölüm 4.3)
Rifampisin	VIEKIRAX	i paritaprevir
tarafından		i dasabuvir
CYP3A4
indüksiyonu
ANTİPSİKOTİKLER
Lurasidon	Dasabuvir ile	Araştırılmadı. Araştırılmamıştır. Beklenen:				Birlikte kullanımı
Pimozid	veya dasabuvir					kontrendikedir (bkz
Ketiapin	olmadan	t pimozid				bölüm 4.3)
	VIEKIRAX	t ketiapin
Mekanizma:		t lurasidon
ritonavir tarafından
CYP3A4
inhibisyonu
ANTITROMBOSİT AJANLAR
Tikagrelor	Dasabuvir ile	Araştınlmamıştır.Beklenen:				Birlikte kullanımı
	veya dasabuvir					kontrendikedir (bkz
Mekanizma:	olmadan	t tikagrelor				bölüm 4.3)
ritonavir tarafından	VIEKIRAX
CYP3A4
inhibisyonu
BİGUANİD ORAL ANTİHİPERGLİSEMİKLER
Metformin	VIEKIRAX +	f metformin	0,77	0,90	Mevcut	Dasabuvir ile veya
500 mg tek doz	dasabuvir		(0,71-	(0,84-	değil	dasabuvir olmadan
			0,83)	0,97)		VIEKIRAX
		o ombitasvir	0.92	1,01	1,01	alındığında
			(0.87-	(0,97-	(0,98-	metformin için doz
			0.98)	1,05)	1,04)	ayarlanması gerekli
		f paritaprevir	0,63	0,80	1,22	değildir.
			(0,44-	(0,61-	(1,13-
			0,91)	1,03)	1,31)
		o-	0,83	0,86	0,95
		Dasabuvir	(0,74-	(0,78-	(0,84-
			0,93)	0,94)	1,07)
	Dasabuvir	Araştırılmamıştır.

Sayfa 18/59

	olmadan VIEKIRAX	VIEKIRAX + dasabuvir ile gözlemlenene benzer etkiler beklenmektedir.
KALSİYUM KANAL BLOKERLERİ
Amlodipin 5 mg tek doz Mekanizma: ritonavire bağlıCYP3A4inhibisyonu.	VIEKIRAX + dasabuvir	t amlodipin	1,26 (1,11 1,44)	2,57 (2,31 2,86)	Mevcut değil	Amlodipin dozunu %50 oranındaazaltınız ve kliniketkileri izleyiniz.
		^ ombitasvir	1,00 (0,95 1,06)	1,00 (0,97 1,04)	1,00 (0,97 1,04)
		f paritaprevir	0,77 (0,64 0,94)	0,78 (0,68 0,88)	0,88 (0,80 0,95)
		o- Dasabuvir	1,05 (0,97 1,14)	1,01 (0,96 1,06)	0,95 (0,89 1,01)
	Dasabuvir olmadan VIEKIRAX	Araştırılmamıştır: VIEKIRAX + dasabuvir ile gözlemlenene benzer etkiler beklenmektedir.
Diltiazem Verapamil Mekanizma: CYP3A4/P-gp inhibisyonu	Dasabuvir ile veya dasabuvirolmadanVIEKIRAX	Araştınlmamıştır.Beklenen: t diltiazem, verapamil t paritaprevir t/^ dasabuvir				Paritaprevir maruziyetinde artışbeklendiğindendikkatli kullanımönerilir. Dasabuvir ile veya dasabuvir olmadanVIEKIRAX ilekullanılacağıdurumda düşük dozkalsiyum kanalblokerleri kullanımıve klinik izlemönerilir.
Nifedipin Mekanizma: CYP3A4 inhibisyonu.	Dasabuvir ile veya dasabuvirolmadanVIEKIRAX	Araştınlmamıştır.Beklenen: t nifedipin				Dasabuvir ile veya dasabuvir olmadanVIEKIRAX ilekullanılacağıdurumda düşük dozkalsiyum kanalblokerleri kullanımıve klinik izlemönerilir.
KONTRASEPTİFLER
etinilestradiol/ norgestimat 0,035/0,25 mg günde bir defaMekanizma:olasılıkla,paritaprevir,ombitasvir vedasabuvire bağlıUGT-inhibisyonu	Dasabuvir ile birlikte veyadasabuvirolmadanVIEKIRAX	o- etinil estradiol	1,16 (0,90 1,50)	1,06 (0,96 1,17)	1,12 (0,94 1,33)	Etinilestradiol içeren oralkontraseptiflerkontrendikedir(bölüm 4.3'ebakınız).
		Norgestimat metabolitleri:
		t norgestrel	2,26 (1,91 2,67)	2,54 (2,09 3,09)	2,93 (2,39 3,57)
		t nor- elgestromine	2,01 (1,77 2,29)	2,60 (2,30 2,95)	3,11 (2,51 3,85)
		^ ombitasvir	1,05 (0,81 1,35)	0,97 (0,81 1,15)	1,00 (0,88 1,12)
		f	0,51	0,48	0,53

Sayfa 19/59

		dasabuvir	(0,22-	(0,23-	(0,30-
			1,18)	1,02)	0,95)
		f paritaprevir	0,70	0,66	0,87
			(0,40-	(0,42-	(0,67-
			1,21)	1,04)	1,14)
Noretindron	VIEKIRAX +	o-	0,83	0,91	0,85	Viekirax (dasabuvir
(yalnızca progestin	dasabuvir	Nor-etindron	(0,69-	(0,76-	(0,64-	ile birlikte veya
içeren ilaç)			1,01)	1,09)	1,13)	dasabuvir olmadan)
		o ombitasvir	1,00	0,99	0,97	ve noretindron için
0.35 mg günde bir			(0,93-	(0,94-	(0,90-	doz ayarlaması
defa			1,08)	1,04)	1,03)	gerekli değildir.
		t paritaprevir	1,24	1,23	1,43
			(0,95-	(0,96-	(1,13-
			1,62)	1,57)	1,80)
		o dasabuvir	1,01	0,96	0,95
			(0,90-	(0,85-	(0,80-
			1,14)	1,09)	1,13)
	Dasabuvir	Araştırılmamıştır.
	olmadan	VIEKIRAX +	dasabuvir ile gözlemlenene
	VIEKIRAX	benzer etkiler beklenmektedir.
DİÜRETİKLER
Furosemid	VIEKIRAX +	tfurosemid	1,42	1,08	Mevcut	Hastalar, klinik
	dasabuvir		(1,17-	(1,00-	değil	etkiler açısından
20 mg tek doz			1,72)	1,17)		izlenmelidir;
		o ombitasvir	1,14	1,07	1,12	furosemid dozunda
Mekanizma:			(1,03-	(1,01-	(1,08-	%50'ye kadar bir
olasılıkla,			1,26)	1,12)	1,16)	azalma gerekli
paritaprevir,		oparitaprevir	0,93	0,92	1,26	olabilir.
ombitasvir ve			(0,63-	(0,70-	(1,16-
dasabuvire bağlı			1,36)	1,21)	1,38)	Dasabuvir ile
UGT1A1		o dasabuvir	1,12	1,09	1,06	birlikte veya
inhibisyonundan			(0,96-	(0,96-	(0,98-	dasabuvir olmadan
dolayı.			1,31)	1,23)	1,14)	Viekirax için doz
	Dasabuvir	Araştırılmamıştır.				ayarlaması gerekli
	olmadan	VIEKIRAX + dasabuvir ile gözlemlenene				değildir.
	VIEKIRAX	benzer etkiler beklenmektedir.
ERGOT ALKALOİDLERİ
Ergotamin	Dasabuvir ile	Araştırılmamıştır. Beklenen:				Birlikte kullanımı
Dihidroergotamin	veya dasabuvir					kontrendikedir (bkz
Ergonovin	olmadan	t ergot derivatifleri				bölüm 4.3)
Metilergometrin	VIEKIRAX
Mekanizma: ritonavir tarafındanCYP3A4inhibisyonu
İNHALE GLUKOKORTİKOİDLER
Flutikazon	Dasabuvir ile	Araştırılmamıştır. Beklenen:				Birlikte kullanım
	veya dasabuvir					sistemik flutikazon
Mekanizma:	olmadan	t flutikazon				maruziyetini
ritonavir tarafından CYP3A4	VIEKIRAX					artırabilir.
inhibisyonu.						Özellikle uzun dönem kullanılacaksa sadece muhtemelyararın sistemikkortikosteroidetkilerinin riskinden

Sayfa 20/59

								daha fazla olduğu durumdabaşlatılmalıdır.(bkz. bölüm 4.4).
GASTROİNTESTİNAL ÜRÜNLER (PROPULSİF)
Sisaprid Mekanizma: ritonavir tarafındanCYP3A4inhibisyonu	Dasabuvir ile veya dasabuvirolmadanVIEKIRAX	Araştırılmamıştır. Beklenen: t sisaprid						Birlikte kullanımı kontrendikedir (bkzbölüm 4.3).
HCV ANTİVİRAL
Sofosbuvir 400 mg Günde bir defa Mekanizma: Paritaprevir,ritonovir vedasabuvirtarafından BCRPve P-gpinhibisyonu	VIEKIRAX + dasabuvir	t sofobuvir		1,61 (1,38 1,88)		2,12 (1,91 2,37)	Mevcut değil	Dasabuvir ile birlikte veyadasabuvir olmadanVIEKIRAX ileuygulandığındasofosbuvir için dozayarlaması gereklideğildir.
		t GS-331007		1,02 (0,90 1,16)		1,27 (1,14 1,42)	Mevcut değil
		^ ombitasvir		0,93 (0,84 1,03)		0,93 (0,87 0,99)	0,92 (0,88 0,96)
		^ paritaprevir		0,81 (0,65 1,01)		0,85 (0,71 1,01)	0,82 (0,67 1,01)
		^ dasabuvir		1,09 (0,98 1,22)		1,02 (0,95 1,10)	0,85 (0,76 0,95)
	Dasabuvir olmadan VIEKIRAX	Etkileşimin büyüklüğü, VIEKIRAX + dasabuvir ile gözlemlenene benzerdir.
BİTKİSEL ÜRÜNLER
Sarı kantaron (St. John's Wort - hypericum perforatum) Mekanizma: Sarı kantaron tarafındanCYP3A4indüksiyonu	Dasabuvir ile veya dasabuvirolmadanVIEKIRAX	Araştırılmamıştır. Beklenen: i dasabuvir i ombitasviri paritaprevir						Birlikte kullanımı kontrendikedir (bkzbölüm 4.3)
HIV ANTİVİRALLER: PROTEAZ İNHİBİTÖRLERİ HIV ile enfekte olmuş hastalar için genel bir öneri ve kullanılan diğer antiretroviral rejimler için bölüm 4.4'e bakınız.
Atazanavir 300 mg Günde bir defa (beraberalındığında) Mekanizma: Paritaprevirmaruziyetlerindekiartış, OATP1B1/B3and CYP3A'nın	VIEKIRAX + dasabuvir	^ atazanavir	0,91 (0,84 0,99)		1,01 (0,93 1,10)		0,90 (0,81 1,01)	VIEKIRAX + dasabuvirkombinasyonunaeklenenatazanavirinönerilen dozu, eşzamanlı almakkaydıyla ritonavirolmaksızın gündebir defa 300 mg'dır(Viekirax'daki
		fombitasvir	0,77 (0,70 0,85)		0,83 (0,74 0,94)		0,89 (0,78 1,02)
		t paritaprevir	1,46 (1,06 1,99)		1,94 (1,34 2,81)		3,26 (2,06 5,16)
		^dasabuvir	0,83 (0,71-		0,82 (0,71-		0,79 (0,66-

Sayfa 21/59

atazanavir			0,96)	0,94)	0,94)	ritonavir dozu,
tarafından	Dasabuvir	^ atazanavir	Etkileşimin büyüklüğü,			atazanavirin
inhibisyonundan	olmadan		VIEKIRAX + dasabuvir ile			farmakokinetik
kaynaklanabilir.	VIEKIRAX		gözlemlenene benzer idi.			açıdan etkisini
		t paritaprevir	2,74	2,87	3,71	artıracaktır).
			(1,76-	(2,08-	(2,87-
			4,27)	3,97)	4,79)	VIEKIRAX ile
		o-	Etkileşimin büyüklüğü,			dasabuvir
		Ombitasvir	VIEKIRAX + dasabuvir ile			kombinasyonunda
			gözlemlenene benzer idi.			dasabuvir doz
						ayarlamasına gerek yoktur.
						Atazanavir, paritaprevir konsantrasyonlarını artırmaktadır. Atazanavir kullanımı, VIEKIRAX olmadan dasabuvir ile önerilmemektedir.
						VIEKIRAX + dasabuvirinatazanavir ilekombinasyonu,özellikle ribavirinHepatit Ctedavisinin birparçası ise biluribindüzeyini yükseltir.(Bakınız bölüm 4.4ve 4.8.)
Atazanavir /	VIEKIRAX +	^ atazanavir	1,02	1,19	1,68
ritonavir	dasabuvir		(0,92-	(1,11-	(1,44-
			1,13)	1,28)	1,95)
		^ombitasvir	0,81	0,81	0,80
300/100 mg günde			(0,73-	(0,71-	(0,65-
bir defa			0,91)	0,92)	0,98)
(12 saat zaman		t paritaprevir	2,19	3,16	11,95
farkı ile)			(1,61-	(2,40-	(8,94-
			2,98)	4,17)	15,98)
Mekanizma:		^dasabuvir	0,83	0,90	1,00
Paritaprevir			(0,72-	(0,78-	(0,89-
maruziyetindeki			0,96)	1,02)	1,13)
artış, OATP1B1/B3	Dasabuvir	Araştırılmamıştır.
ve CYP3A'nm	olmadan	Beklenen: VIEKIRAX + dasabuvir ile
atazanavir	VIEKIRAX	gözlemlenene benzer etki beklenmeketdir.
tarafından inhibisyonundan veilave ritonavir dozuile CYP3Ainhibisyonundankaynaklanabilir.
Darunavir	VIEKIRAX +	fdarunavir	0,92	0,76	0,52	VIEKIRAX +
	dasabuvir		(0,87-	(0,71-	(0,47-	dasabuvir
800 mg günde bir			0,98)	0,82)	0,58)	kombinasyonuna

Sayfa 22/59

defa (eşzamanlı		^ombitasvir	0,86	0,86	0,87	eklenen
alındığında)			(0,77-	(0,79-	(0,82-	darunavirin önerilen
			0,95)	0,94)	0,92)	dozu, eş zamanlı
		t paritaprevir	1,54	1,29	1,30	almak koşuluyla
			(1,14-	(1,04-	(1,09-	ritonavir olmaksızın
Mekanizma:			2,09)	1,61)	1,54)	günde bir defa
Bilinmiyor		^dasabuvir	1,10	0,94	0,90	800 mg'dır
			(0,88-	(0,78-	(0,76-	(VIEKIRAX 'daki
			1,37)	1,14)	1,06)	ritonavir dozu,
	Dasabuvir	^darunavir	0,99	0, 92	0,74	darunavirin
	olmadan		(0,92-	(0,84-	(0,63-	farmakokinetik
	VIEKIRAX		1,08)	1,00)	0,88)	açıdan etkisini
		^ombitasvir	Etkileşimin büyüklüğü,			artıracaktır). Bu
			VIEKIRAX + dasabuvir ile			rejim, ileri derecede
			gözlemlenene benzer idi.			PI direnci
		t paritaprevir	2,09	1,94	1,85	olmadığında (örn.
			(1,35-	(1,36-	(1,41-	darunavir ile ilişkili
			3,24)	2,75)	2,42)	RAM'ların olmaması)kullanılabilir, bölüm4.4'e bakınız.
						Viekirax + dasabuvir ilekombine darunavir,ileri derecede PIdirenci olanhastalardaönerilmemektedir.
						VIEKIRAX ve dasabuvir için dozayarlaması gereklideğildir.
						Dasabuvir ile
						birlikte veya dasabuvir olmadan
						darunavir + VIEKIRAX iletedavi önerilmemektedir-^ paritaprevir).
Darunavir/	VIEKIRAX +	^darunavir	0,87	0,80	0,57
ritonavir	dasabuvir		(0,79-	(0,74-	(0,48-
			0,96)	0,86)	0,67)
		fombitasvir	0,76	0,73	0,73
600/100 mg günde			(0,65-	(0,66-	(0,64-
iki defa			0,88)	0,80)	0,83)
		f paritaprevir	0,70	0,59	0,83
			(0,43-	(0,44-	(0,69-
Mekanizma:			1,12)	0,79)	1,01)
Bilinmiyor.		fdasabuvir	0,84	0,73	0,54
			(0,67-	(0,62-	(0,49-
			1,05)	0,86)	0,61)
	Dasabuvir	Araştırılmamıştır.
	olmadan	Beklenen: VIEKIRAX + dasabuvir ile
	VIEKIRAX	gözlemlenene benzer etki.
Darunavir/	VIEKIRAX +	tdarunavir	0,79	1,34	0,54
ritonavir	dasabuvir		(0,70-	(1,25-	(0,48-

Sayfa 23/59

800/100 mg günde bir defa (12 saatzaman farkı ile) (akşamları uygulanır) Mekanizma: Bilinmiyor.			0,90)	1,43)	0,62)
		o ombitasvir	0,87 (0,82 0,93)	0,87 (0,81 0,93)	0,87 (0,80 0,95)
		4 paritaprevir	0,70 (0,50 0,99)	0,81 (0,60 1,09)	1,59 (1,23 2,05)
		4dasabuvir	0,75 (0,64 0,88)	0,72 (0,64 0,82)	0,65 (0,58 0,72)
	Dasabuvir olmadan VIEKIRAX	Araştırılmamıştır. Beklenen: VIEKIRAX + dasabuvir ile gözlemlenene benzer etki
Lopinavir/ ritonavir 400/100 mg gündeiki defa1 Mekanizma: Paritaprevirmaruziyetlerindekiartış, CYP3A/dışaakış taşıyıcılarının,lopinavir veritonavirin yüksekdozları tarafındaninhibisyonundankaynaklanabilir.	VIEKIRAX + dasabuvir	o lopinavir	0,87 (0,76 0,99)	0,94 (0,81 1,10)		1,15 (0,93 1,42)	Birlikte kullanımı kontrendikedir (bkzbölüm 4.3)
		o ombitasvir	1,14 (1,01 1,28)	1,17 (1,07 1,28)		1,24 (1,14 1,34)
		t paritaprevir	2,04 (1,30 3,20)	2,17 (1,63 2,89)		2,36 (1,00 5,55)
		o dasabuvir	0,99 (0,75 1,31)	0,93 (0,75 1,15)		0,68 (0,57 0,80)
	Dasabuvir olmadan VIEKIRAX	o lopinavir	Etkileşimin büyüklüğü, VIEKIRAX + dasabuvir ilegözlemlenene benzer idi.
		t ombitasvir	Etkileşimin büyüklüğü, VIEKIRAX + dasabuvir ilegözlemlenene benzer idi.
		t paritaprevir	4,76 (3.54 6,39)	6,10 (4.30 8,67)		12,33 (7.30 20,84)
Indinavir Sakinavir Tipranavir Mekanizma: Proteaz inhibitörleri tarafından CYP3A4 inhibisyonu	Dasabuvir ile veya dasabuvirolmadanVIEKIRAX	Araştırılmamıştır. Beklenen: t paritaprevir					Birlikte kullanımı kontrendikedir (bkzbölüm 4.3)
HIV ANTİVİRALLER: NON-NÜKLEOZİT REVERS TRANSKRİPTAZ İNHİBİTÖ							jRLERİ
Rilpivirin2 25 mg günde bir defa Sabahlan, yemek ile birlikte Mekanizma: ritonavire bağlıCYP3A4inhibisyonu.	VIEKIRAX + dasabuvir	t rilpivirin	2,55 (2,08 3,12)	3,25 (2,80 3,77)		3,62 (3,12 4,21)	VIEKIRAX'ın günde bir defarilpivirin ile birlikteuygulaması,yalnızca, bilinen QTuzaması olmayan veQT uzamasına yolaçacak başka ko-medikasyonalmayan hastalardadüşünülmelidir.Kombinasyonunkullanılmasıhalinde, rutin EKGizlem gerçekleştirilmelidir
		o ombitasvir	1,11 (1,02 1,20)	1,09 (1,04 1,14)		1,05 (1,01 1,08)
		t paritaprevir	1,30 (0,94 1,81)	1,23 (0,93 1,64)		0,95 (0,84 1,07)
		o dasabuvir	1,18 (1,02 1,37)	1,17 (0,99 1,38)		1,10 (0,89 1,37)
	Dasabuvir olmadan VIEKIRAX	Araştırılmamıştır. Beklenen: VIEKIRAX + dasabuvir ile gözlemlenene benzer etki.

Sayfa 24/59

						, bölüm 4.4'e bakınız. Dasabuvir ile birlikte veyadasabuvir olmadanVIEKIRAX için dozayarlaması gereklideğildir.
Efavirenz/emtrisita	Dasabuvir ile	Efavirenz (enzim indükleyicisi) bazlı				Efavirenzin birlikte
bin/tenofovir	birlikte veya	rejimlerin, paritaprevir /ritonavir + dasabuvir ile				kullanımı
disoproxil fumarate	dasabuvir	birlikte uygulanması, ALT'de yükselmelere ve				kontrendikedir
600/300/200 mg	olmadan	bu nedenle, çalışmadan erken ayrılmalara yol				(bölüm 4.3'e
günde bir defa	VIEKIRAX	açmıştır.				bakınız).
Mekanizma:
efavirenze bağlı
CYP3A4
indüksiyonu.
Nevirapin	Dasabuvir ile	Araştırılmamıştır. Beklenen:				Birlikte kullanımı
etravirin	veya dasabuvir					kontrendikedir (bkz
	olmadan	i ombitasvir				bölüm 4.3)
	VIEKIRAX	i paritaprevir
		i dasabuvir
HIV ANTİVİRALLER: İNTEGRAZ İPLİKÇİK TRANSFER İNHİBİTÖRÜ
Dolutegravir	VIEKIRAX +	tdolutegravir	1,22	1,38	1,36	Dasabuvir ile veya
	dasabuvir		(1,15-	(1,30-	(1,19-	dasbuvir olmadan
50 mg			1,29)	1,47)	1,55)	VIEKIRAX ile
Günde bir defa		^ombitasvir	0,96	0,95	0,92	birlikte
			(0,89-	(0,90-	(0,87-	uygulandığında
Mekanizma:			1,03)	1,00)	0,98)	dolutegravir için doz
Paritaprevir,		^paritaprevir	0,89	0,84	0,66	ayarlaması gerekli
dasabuvir ve			(0,69-	(0,67-	(0,59-	değildir.
ombitasvir			1.14)	1.04)	0.75)
tarafından		^ dasabuvir	1,01	0,98	0,92
UGT1A1			(0,92-	(0,92-	(0,85-
inhibisyonu ve			1,11)	1,05)	0,99)
ritonavir tarafından	Dasabuvir	Araştınlmamıştır.Beklenen: VIEKIRAX +
CYP3A4	olmadan	dasabuvir ile gözlemlenene benzer etki
inhibisyonundan	VIEKIRAX
kaynaklanabilir.
Raltegravir	VIEKIRAX +	t raltegravir	2,33	2,34	2,00	Dasabuvir ile
	dasabuvir		(1,66-	(1,70-	(1,17-	birlikte veya
400 mg günde iki			3,27)	3,24)	3,42)	dasabuvir olmadan
defa		Birlikte uygulama sırasında, dasabuvir,				raltegravir veya
		paritaprevir ve ombitasvir maruziyetlerinde				VIEKIRAX için doz
		klinik açıdan önemli değişiklikler (geçmiş				ayarlaması gerekli
Mekanizma:		veriler ile karşılaştırmaya dayanılarak)				değildir.
Raltegravir		gözlemlenmemiştir.
maruziyetindeki	Dasabuvir	t raltegravir	1,22	1,20	1,13
artış, paritaprevir,	olmadan		(0,78-	(0,74-	(0,51-
ombitasvir ve	VIEKIRAX		1,89)	1,95)	2,51)
dasabuvir ile		Birlikte uygulama sırasında, dasabuvir,
UGT1A1		paritaprevir ve ombitasvir maruziyetlerinde
inhibisyonundan		klinik açıdan önemli değişiklikler (geçmiş
kaynaklanabilir.		veriler ile karşılaştırmaya dayanılarak)
		gözlemlenmemiştir.
HIV ANTİVİRALLER: NÜKLEOZ		İT İNHİBİTÖRLERİ

Sayfa 25/59

Abakavir/	VIEKIRAX+	oabakavir	0,87	0,94		Mevcut	Dasabuvir ile ya da
lamivudin	dasabuvir		(0,78-	(0,90-		değil	dasabuvir olmadan
			0,98)	0,99)			VIEKIRAX ile
600/300 mg		flamivudin	0,78	0,88		1,29	birlikte alındığında
Günde bir kez			(0,72-	(0,82-		(1,05-	abakavir veya
			0,84)	0,93)		1,58)	lamivudin için doz
		oombitasvir	0,82	0,91		0,92	ayarlamasına gerek
			(0,76-	(0,87-		(0,88-	yoktur.
			0,89)	0,95)		0,96)
		oparitaprevir	0,84	0,82		0,73
			(0,69-	(0,70-		(0,63-
			1,02)	0,97)		0,85)
		odasabuvir	0,94	0,91		0,95
			(0,86-	(0,86-		(0,88-
			1,03)	0,96)		1,02)
	Dasabuvir	Araştırılmamıştır.
	olmadan	VIEKIRAX +	dasabuvir ile gözlemlenene
	VIEKIRAX	benzer etkiler beklenmektedir.
emtrisitabin/	VIEKIRAX +	o	1,05	1,07		1,09	Emtrisitabin/tenofov
tenofovir	dasabuvir	emtrisitabin	(1,00-	(1,00-		(1,01-	ir ve dasabuvir ile
			1,12)	1,14)		1,17)	birlikte veya
günde bir defa		o	1,07	1,13		1,24	dasabuvir olmadan
200 mg / günde bir		tenofovir	(0,93-	(1,07-		(1,13-	VIEKIRAX için doz
300 mg defa			1,24)	1,20)		1,36)	ayarlaması gerekli
		o-	0,89	0,99		0,97	değildir.
		ombitasvir	(0,81-	(0,93-		(0,90-
			0,97)	1,05)		1,04)
		f paritaprevir	0,68	0,84		1,06
			(0,42-	(0,59-		(0,83-
			1,11)	1,17)		1,35)
		o	0,85	0,85		0,85
		dasabuvir	(0,74-	(0,75-		(0,73-
			0,98)	0,96)		0,98)
	Dasabuvir	o	Etkileşimin		büyüklüğü,
	olmadan	emtrisitabin	VIEKIRAX + dasabuvir ile
	VIEKIRAX		gözlemlenene benzer idi.
		o	0,80	1,01		1,13
		tenofovir	(0,71-	(0,96-		(1,06-
			0,90)	1,07)		1,21)
		o	Etkileşimin		büyüklüğü,
		ombitasvir	VIEKIRAX + dasabuvir ile
			gözlemlenene benzer idi.
		o	1,02	1,04		1,09
		paritaprevir	(0,63-	(0,74-		(0,88-
			1,64)	1,47)		1,35)
HIV ANTİVİRALLER: FAMAKOKİNETİK GÜÇLENDİRİCİ
Kobisistat içeren	Dasabuvir ile	Araştınlmamıştır.Beklenen:					Birlikte kullanımı
rejimler	veya dasabuvir						kontrendikedir (bkz
	olmadan						bölüm 4.3)
Mekanizma:	VIEKIRAX	t ombitasvir
Kobisistat		t paritaprevir
tarafından		t dasabuvir
CYP3A4
inhibisyonu
HMG CoA REDÜKTAZ İNHİBİTÖRÜ
Rosuvastatin	VIEKIRAX +	t rosuvastatin	7,13	2,59	0,59		Rosuvastatinin
	dasabuvir		(5,11-	(2,09-	(0,51-		maksimum günlük
5 mg günde bir			9,96)	3,21)	0,69)		dozu, 5 mg
defa		oombitasvir	0,92	0,89	0,88		olmalıdır (bölüm
			(0,82-	(0,83-	(0,83-

Sayfa 26/59

Mekanizma:			1,04)	0,95)	0,94)		4.4'e bakınız).
Paritaprevire bağlı		t paritaprevir	1,59	1,52		1,43
OATP1B			(1,13-	(1,23-	(1,22-		Dasabuvir ile
inhibisyonu ve			2,23)	1,90)		1,68)	birlikte VIEKIRAX
paritaprevir,		o	1,07	1,08		1,15	için doz ayarlaması
ritonavir veya		dasabuvir	(0,92-	(0,92-	(1,05-		gerekli değildir.
dasabuvire bağlı			1,24)	1,26)		1,25)
BCRP inhibisyonu.	Dasabuvir	t rosuvastatin	2,61	1,33	0,65		Rosuvastatinin
	olmadan		(2,01-	(1,14-	(0,57-		maksimum günlük
	VIEKIRAX		3,39)	1,56)	0,74)		dozu, 10 mg
		oombitasvir	Etkileşimin büyüklüğü,				olmalıdır (bölüm
			VIEKIRAX + dasabuvir ile gözlemlenene benzerdir.				4.4'e bakınız).
		t paritaprevir	1,40	1,22		1,06	VIEKIRAX için doz
			(1,12-	(1,05-	(0,85-		ayarlaması gerekli
			1,74)	1,41)		1,32)	değildir.
Pravastatin		t pravastatin	1,37	1,82	Mevcut		Pravastatin dozu
	VIEKIRAX +		(1,11-	(1,60-	değil		%50 azaltılmalıdır.
10 mg günde bir	dasabuvir		1,69)	2,08)
defa		o-	0,95	0,94	0,94
		ombitasvir	(0,89-	(0,89-	(0,89-		Dasabuvir ile
Mekanizma:			1,02)	0,99)	0,99)		birlikte veya dasabuvir olmadan
paritaprevire bağlı		o	1,00	0,96		1,03
OATP1B1		dasabuvir	(0,87-	(0,85-	(0,91-		VIEKIRAX için doz
inhibisyonu.			1,14)	1,09)		1,15)	ayarlaması gerekli
		o	0,96	1,13		1,39	değildir.
		paritaprevir	(0,69-	(0,92-	(1,21-
			1,32)	1,38)		1,59)
	Dasabuvir	t pravastatin	Etkileşimin		büyüklüğü,
	olmadan		VIEKIRAX + dasabuvir ile
	VIEKIRAX		gözlemlenene benzerdir.
		o	Etkileşimin		büyüklüğü,
		Ombitasvir	VIEKIRAX + dasabuvir ile gözlemlenene benzerdir.
		t paritaprevir	1,44	1,33		1,28
			(1,15-	(1,09-		(0,83-
			1,81)	1,62)		1,96)
Fluvastatin	Dasabuvir ile	Araştırılmamıştır. Beklenen:					Fluvastatin ve
	birlikte veya						pitavastatin ile
Mekanizma:	dasabuvir	t fluvastatin					birlikte kullanımı
Paritaprevire bağlı	olmadan						önerilmemektedir
OATP1B/	VIEKIRAX	t pitavastatin					(bölüm 4.4'e
BCRP inhibisyonu							bakınız).
Pitavastatin							VIEKIRAX ile tedavi süresince,
Mekanizma:							fluvastatin ve
Paritaprevire bağlı							pitavastatine geçici
OATP1B							ara verilmesi
inhibisyonu							önerilmektedir. VIEKIRAX iletedavi sırasındastatin tedavisiningerekli olmasıdurumunda, dozuazaltılmışpravastatin veyarosuvastatinegeçilmesimümkündür.

Sayfa 27/59

Lovastatin	Dasabuvir ile	Araştırılmamıştır. Beklenen:				Birlikte kullanımı
Simvastatin	birlikte veya					kontrendikedir (bkz
atorvastatin	dasabuvir	t lovastatin, simvastatin, atorvastatin				bölüm 4.3)
	olmadan
Mekanizma:	VIEKIRAX
CYP3A4/OATP1B
inhibisyonu
İMMÜNOSÜPRESANLAR
Siklosporin	VIEKIRAX +	t siklosporin	1,01	5,82	15,8	VIEK1RAX ile eş
	dasabuvir		(0,85-	(4,73-	(13,8-	zamanlı siklosporin
30 mg günde bir			1,20)	7,14)	18,09)	uygulamasını
defa tek doz3		oombitasvir	0,99	1,08	1,15	başlatırken,
			(0,92-	(1,05-	(1,08-	siklosporinin toplam
Mekanizma:			1,07)	1,11)	1,23)	günlük dozunun
siklosporin		t paritaprevir	1,44	1,72	1,85	beşte birini günlük
üzerindeki etki,			(1,16-	(1,49-	(1,58-	VIEKIRAX dozu ile
ritonavire bağlı			1,78)	1,99)	2,18)	birlikte veriniz.
CYP3A4		fdasabuvir	0,66	0,70	0,76	Siklosporin
inhibisyonundan			(0,58-	(0,65-	(0,71-	düzeylerini izleyin
kaynaklanmaktadır			0,75)	0,76)	0,82)	ve dozu ve/veya doz
ve paritaprevir	Dasabuvir	t siklosporin	0,83	4,28	12,8	uygulama sıklığını
maruziyetindeki	olmadan		(0,72-	(3,66-	(10,6-	gerekli şekilde
artışın nedeni,	VIEKIRAX		0,94)	5,01)	15,6)	ayarlayın.
siklosporin		oombitasvir	Etkileşimin büyüklüğü,
tarafından			VIEKIRAX + dasabuvir ile			Dasabuvir ile
OATP/BCRP/P-gp			gözlemlenene benzer idi.			birlikte veya
inhibisyonu		t paritaprevir	1,39	1,46	1,18	dasabuvir olmadan
olabilir.			(1,10-	(1,29-	(1,08-	VIEKIRAX için doz
			1,75)	1,64)	1,30)	ayarlaması gerekli
						değildir.
Everolimus	VIEKIRAX +	t everolimus	4,74	27,1	16,1	Mevcut dozlar ile
0,75 mg	dasabuvir		(4,29-	(24,5-	(14,5-	doz ayarlaması
Tek doz			5,25)	30,1)	17,9)4	yapılamadığı için
		o ombitasvir	0,99	1,02	1,02	everolimusa
Mekanizma:			(0,95-	(0,99-	(0,99-	maruziyet ciddi
Everolimus			1,03)	1,05)	1,06)	derecede
üzerindeki etki						arttığından,
ritonavir tarafından		O	1,22	1,26	1,06	V1EK1RAX'ın
CYP3A4-		paritaprevir	(1,03-	(1,07-	(0,97-	everolimus
inhibisyonundan			1,43)	1,49)	1,16)	ile eş zamanlı
kaynaklanmaktadır.		¦o dasabuvir	1,03	1,08	1,14	kullanılması
			(0,90-	(0,98-	(1,05-	önerilmemektedir.
			1,18)	1,20)	1,23)
	Dasabuvir	Araştırılmamıştır.
	olmadan	Beklenen: VIEKIRAX		+ dasabuvir ile
	VIEKIRAX	gözlemlenene benzer etki.
Sirolimus	VIEKIRAX +	t sirolimus	6,40	38.0	19,6	Sağlanacak fayda
0.5 mg	dasabuvir		(5,34-	(31,5-	(16,7-	risklerin üzerinde
Tek doz5			7,68)	45,8)	22,9)6	olmadığı sürece
		o ombitasvir	1,03		1,05	VIEKIRAX +
Mekanizma:			(0,93-	1,02	(0,98-	dasabuvir'in
Sirolimus			1,15)	(0,96-	1,12)	sirolimus ile
üzerindeki etki				1,09)		eşzamanlı kullanımı
ritonavir tarafından		o	1,18	1,19	1,16	önerilmemektedir
CYP3A4-		paritaprevir	(0,91-	(0,97-	(1,00-	(bk. bölüm 4.4).
inhibisyonundan			1,54)	1,46)	1,34)	VIEKIRAX +
kaynaklanmaktadır.		o dasabuvir	1,04	1,07	1,13	dasabuvir'in
			(0,89-	(0,95-	(1,01-	sirolimus ile
			1,22)	1,22)	1,25)	eşzamanlı olarak

Sayfa 28/59

						ertesi gününden itibaren takrolimuskan konsantrasyonlarına göre azaltılmışdozda başlanmalıdır.Önerilen takrolimusdozu 7 günde bir 0,5mg'dır. VIEKIRAX ve dasabuvir ile birlikteuygulamanınbaşlangıcında vebirlikte uygulamasüresince takrolimustam kan konsantrasyonları izlenmelidir vegerekli durumlardadoz ve/veya dozuygulama sıklığıayarlanmalıdır.VIEKIRAX vedasabuvir tedavisitamamlandığında,takrolimusun uygundozu ve dozuygulama sıklığıtakrolimus kankonsantrasyonlarının değerlendirmesinegöre belirlenmelidir.
İNHALE BETA AGONİSTLER
Salmeterol	Dasabuvir ile	Araştırılmamıştır. Beklenen:				Birlikte kullanımı
	birlikte veya					kontrendikedir (bkz
Mekanizma:	dasabuvir	t salmeterol				bölüm 4.3)
ritonavir tarafından	olmadan
CYP3A4 inhibisyonu.	VIEKIRAX
İNSÜLİN SALGILATICILAR
Repaglinid	Dasabuvir ile	Araştırılmamıştır. Beklenen:				Dasabuvir ile
	birlikte veya					birlikte veya
Mekanizma:	dasabuvir					dasabuvir olmadan
paritaprevir	olmadan	t repaglinid				VIEKIRAX ile
tarafından	VIEKIRAX					repaglinid
OATP1B1						kullanımında
inhibisyonu						dikkatli olunmalıdır. Repaglinid için dozazaltma gerekebilir.
KAS GEVŞETİCİLER
Karisoprodol	Dasabuvir ile	i karisoprodol	0,54	0,62	Mevcut	Karisoprodol için
	birlikte		(0,47-	(0,55-	değil	doz ayarlaması
250 mg	VIEKIRAX		0,63)	0,70)		gerekli değildir.
Tek doz		^ ombitasvir	0,98	0,95	0,96
			(0,92-	(0,92-	(0,92-	Klinik olarak endike
Mekanizma:			1,04)	0,97)	0,99)	olması durumunda
ritonavir tarafından			0,88	0,96	1,14	doz arttırılır.
CYP2C19		paritaprevir	(0,75-	(0,85-	(1,02-
indüksiyonu			1,03)	1.08)	1.27)
		^ dasabuvir	0,96	1.02	1.00

Sayfa 30/59

			(0,91 1,01)		(0.97 1.07)	(0.92 1.10)
	Dasabuvir olmadan VIEKIRAX	Araştırılmamıştır. Beklenen: VIEKIRAX + dasabuvir ile gözlemlenene benzer etki.
Siklobenzaprin 5 mgTek doz Mekanizma: ritonavire bağlı CYP1A2 indüksiyondan kaynaklanabilen düşüş	Dasabuvir ile birlikte VIEKIRAX	1 Siklobenzap rin	0,68 (0,61 0,75)		0,60 (0,53 0,68)	Mevcut değil	Doz ayarlaması için siklobenzapringerekli değildir. Klinik olarak endike olması durumundadoz arttılır.
		ombitasvir	0,98 (0,92 1,04)		1,00 (0,97 1,03)	1,01 (0,98 1,04)
		paritaprevir	1,14 (0,99 1,32)		1,13 (1,00 1,28)	1,13 (1,01 1,25)
		dasabuvir	0,98 (0,90 1,07)		1,01 (0,96 1,06)	1,13 (1,07 1,18)
	Dasabuvir olmadan VIEKIRAX	Araştırılmamıştır.Beklenen: VIEKIRAX + dasabuvir ile gözlemlenene benzer etki.
NARKOTİK AĞRI KESİCİLER
Parasetamol (sabit doz hidrokodon/paraseta mol) 300 mg Tek doz	VIEKIRAX + dasabuvir	^ parasetamol		1,02 (0,89 1,18)	1,17 (1,09 1,26)	Mevcut değil	Dasabuvir ile birlikte veyadasabuvir olmadanVIEKIRAX ilebirlikte uygulandığında parasetamol için dozayarlaması gereklideğildir.
		^ ombitasvir		1,01 (0,93 1,10)	0,97 (0,93 1,02)	0,93 (0,90 0,97)
		^ paritaprevir		1,01 (0,80 1,27)	1,03 (0,89 1,18)	1,10 (0,97 1,26)
		^ dasabuvir		1,13 (1,01 1,26)	1,12 (1,05 1,19)	1,16 (1,08 1,25)
	Dasabuvir olmadan VIEKIRAX	Araştırılmamıştır.Beklenen: VIEKIRAX + dasabuvir ile gözlemlenene benzer etki.
Hidrokodon (sabit doz hidrokodon/paraseta mol) 5 mg Tek doz Mekanizma: ritonavir tarafındanCYP3A4inhibisyonu	VIEKIRAX + dasabuvir	t hidrokodon		1,27 (1,14 1,40)	1,90 (1,72 2,10)	Mevcu t değil	Dasabuvir ile birlikte veyadasabuvir olmadanVIEKIRAX ilebirlikte uygulandığında hidrokodondozunun %50'yekadar azaltılmasıve/veya klinik izlemdüşünülmelidir.
		Dasabuvir, ombitasvir ve paritaprevir değişimleri yukarıda parasetamol içingösterildiği gibidir.
	Dasabuvir olmadan VIEKIRAX	Araştırılmamıştır. Beklenen: VIEKIRAX + dasabuvir ile gözlemlenene benzer etki.
OPİOİDLER
Metadon 20-120 mg gündebir defa8	VIEKIRAX + dasabuvir	^ R-metadon	1,04 (0,98 1,11)		1,05 (0,98 1,11)	0,94 (0,87 1,01)	Dasabuvir ile birlikte veyadasabuvir olmadanVIEKIRAXtedavisinde metadoniçin doz ayarlamasıgerekli değildir.
		^ S-metadon	0,99 (0,91 1,08)		0,99 (0,89 1,09)	0,86 (0,76 0,96)
		^ paritaprevir/ombitasvir/dasabuvir (çapraz -çalışma karşılaştırmasına göre)

Sayfa 31/59

	Dasabuvir	Etkileşimin büyüklüğü, VIEKIRAX + dasabuvir
	olmadan	ile gözlemlenene benzer idi.
	VIEKIRAX
Buprenorfin/	VIEKIRAX +	tbuprenorfin	2,18	2,07	3,12	Buprenorfin/nalokson
nalokson	dasabuvir		(1,78-	(1,78-	(2,29-	ve VIEKIRAX
			2,68)	2,40)	4,27)	(dasabuvir ile birlikte
4-24 mg/1-6 mg		tnorbuprenor	2,07	1,84	2,10	veya dasabuvir
günde bir defa 8		fin	(1,42-	(1,30-	(1,49-	olmadan) için doz
			3,01)	2,60)	2,97)	ayarlaması gerekli
Mekanizma:		t nalokson	1,18	1,28	Mevcut	değildir.
Ritonavire bağlı			(0,81-	(0,92-	değil
CYP3A4			1,73)	1,79)
inhibisyonu ve		o ombitasvir/paritaprevir/dasabuvir (çapraz-
paritaprevir,		çalışma karşılaştırmasına göre)
ombitasvir ve	Dasabuvir	t	1,19	1,51	1,65
dasabuvire bağlı	olmadan	buprenorfin	(1,01-	(1,27-	(1,30-
UGT inhibisyonu.	VIEKIRAX		1,40)	1,78)	2,08)
		tnorbuprenor	Etkileşimin		büyüklüğü,
		fin	VIEKIRAX + dasabuvir ile
		o nalokson	gözlemlenene benzer idi.
		o ombitasvir/paritaprevir/dasabuvir (çapraz-
		çalışma karşılaştırmasına göre)
FOSFODİESTERAZ (PDE-5) İNHİBİTÖRLERİ
Sildenafil	Dasabuvir ile	Araştırılmamıştır. Beklenen:				Birlikte kullanımı
(Pulmoner	birlikte veya					kontrendikedir (bkz
hipertansiyon	dasabuvir	t sildenafil				bölüm 4.3)
tedavisinde)	olmadan
	VIEKIRAX
Mekanizma:
ritonavir tarafından
CYP3A4
inhibisyonu
PROTON POMPA İNHİBİTÖRLERİ
Omeprazol	VIEKIRAX +	f omeprazol	0,62	0,62	Mevcut	Klinik olarak endike
	dasabuvir		(0,48-	(0,51-	değil	olması durumunda,
40 mg günde bir			0,80)	0,75)		daha yüksek
defa		oombitasvir	1,02	1,05	1,04	omeprazol dozları
			(0,95-	(0,98-	(0,98-	kullanılmalıdır.
Mekanizma:			1,09)	1,12)	1,11)
Ritonavire bağlı		oparitaprevir	1,19	1,18	0,92	Dasabuvir ile
CYP2C19			(1,04-	(1,03-	(0,76-	birlikte veya
indüksiyonu			1,36)	1,37)	1,12)	dasabuvir olmadan
		odasabuvir	1,13	1,08	1,05	VIEKIRAX için doz
			(1,03-	(0,98-	(0,93-	ayarlaması gerekli
			1,25)	1,20)	1,19)	değildir.
	Dasabuvir	f omeprazol	0,48	0,46	Mevcut
	olmadan		(0,29-	(0,27-	değil
	VIEKIRAX		0,78)	0,77)
		oparitaprevir	Etkileşimin büyüklüğü,
		o-	VIEKIRAX + dasabuvir ile
		ombitasvir	gözlemlenene benzer idi.
Esomeprazol	Dasabuvir ile	Araştırılmamıştır. Beklenen:				Klinik olarak
Lansoprazol	birlikte veya					endike olması
	dasabuvir	| esomeprazol, lansoprazol				durumunda, daha
Mekanizma:	olmadan					yüksek dozlarda
Ritonavire bağlı	VIEKIRAX					esomeprazol/lansopr

Sayfa 32/59

CYP2C19								azol kullanımı
indüksiyonu								gerekebilir.
SEDATİFLER / HİPNOTİKLER
Zolpidem	VIEKIRAX +	^ zolpidem		0,94		0,95	Mevcut	Zolpidem için doz
	dasabuvir			(0,76-		(0,74-	Değil	ayarlaması gerekli
5 mg tek doz				1,16)		1,23)		değildir.
		o-		1,07		1,03	1,04
		ombitasvir		(1,00-		(1,00-	(1,00-	VIEKIRAX
				1,15)		1,07)	1,08)	(dasabuvir ile
		f paritaprevir		0,63		0,68	1,23	birlikte veya
				(0,46-		(0,55-	(1,10-	dasabuvir olmadan )
				0,86)		0,85)	1,38)	için doz ayarlaması
		o-		0,93		0,95	0,92	gerekli değildir.
		dasabuvir		(0,84-		(0,84-	(0,83-
				1,03)		1,08)	1,01)
	Dasabuvir	Araştırılmamıştır.
	olmadan	Etkileşimin büyüklüğü, VIEKIRAX + dasabuvir
	VIEKIRAX	ile gözlemlenene benzer idi.
Alprazolam	VIEKIRAX +	t alprazolam		1,09		1,34	Mevcut	Klinik izlem
0.5 mg tek doz	dasabuvir			(1,03-		(1,15-	Değil	önerilmektedir.
				1,15)		1,55)		Klinik yanıta göre,
Mekanizma:		^ombitasvir		0,98		1,00	0,98	alprazolam dozunda
ritonavire bağlı				(0,93-		(0,96-	(0,93-	bir azalma
CYP3A4				1,04)		1,04)	1,04)	düşünülebilir.
inhibisyonu		^paritaprevir		0,91		0,96	1,12
				(0,64-		(0,73-	(1,02-
				1,31)		1,27)	1,23)	Dasabuvir ile
		^dasabuvir		0,93		0,98	1,00	birlikte veya
				(0,83-		(0,87-	(0,87-	dasabuvir olmadan
				1,04)		1,11)	1,15)	VIEKIRAX için doz
	Dasabuvir	Araştırılmamıştır.						ayarlaması gerekli
	olmadan	Etkileşimin büyüklüğü, VIEKIRAX + dasabuvir						değildir.
	VIEKIRAX	ile gözlemlenene benzer idi.
Oral midazolam	Dasabuvir ile	Araştırılmamıştır. Beklenen:						Birlikte kullanımı
Triazolam	birlikte veya							kontrendikedir (bkz
	dasabuvir	t midazolam veya triazolam						bölüm 4.3)
Mekanizma:	olmadan
ritonavire bağlı	VIEKIRAX							Eğer parenteral
CYP3A4								midazolam
inhibisyonu								dasabuvir ile birlikte
								veya dasabuvir
								olmadan
								VIEKIRAX ile
								uygulanırsa,
								respiratuar
								depresyon ve/veya
								uzamış sedasyon
								açısından yakın
								klinik izlem
								yapılmalıdır ve doz
								ayarlaması
								düşünülmelidir.
Diyazepam	VIEKIRAX +	4diyazepam	1,18		0,78		Mevcut	Doz ayarlaması
	dasabuvir		(1,07-		(0,73-			diyazepam için
2 mg			1,30)		0,82)		değil	gerekli değildir.
Tek doz		4	1,10		0,56		Mevcut
		nordiazepam	(1,03-		(0,45-		değil	Klinik olarak endike
Mekanizma:			1,19)		0,70)			olması durumunda

Sayfa 33/59

4.6 Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye Gebelik kategorisi: BÇocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

VIEKIRAX^,m ribavirin ile kombine alınması sırasında, kadın hastalarda ve erkek hastaların kadın partnerlerinde gebeliğin önlenmesi yönünde aşırı dikkatli olunmalıdır (Ek bilgi içinribavirin Kısa Ürün Bilgilerine bakınız). Ribavirine maruz kalan bütün hayvan türlerindeönemli teratojenik ve/veya embriyosidal etkileri gösterilmiştir. VIEKIRAX, etkili birkontrasepsiyon kullanmayan çocuk doğurma potansiyeline sahip kadınlardakullanılmamalıdır.

Kadın hastalar:

Çocuk doğurma potansiyeline sahip kadınlar tedavi sırasında ve tedaviden sonra 4 ay boyunca güvenilir bir kontrasepsiyon yöntemi kullanmadıkları sürece, tedaviboyunca ribavirin almamalıdır. VIEKIRAX ile etinilestradiol kombinasyonu kontrendikedir(bakınız, bölüm 4.3 ve 4.4)

Erkek hastalar ve kadın partnerleri:Gebelik dönemi

VIEKIRAX^,ın, hamile kadınlardaki kullanımından elde edilen veriler çok sınırlıdır Hayvanlarda ombitasvir ve paritaprevir/ritonavir ile gerçekleştirilen çalışmalardamalformasyonlar gözlenmiştir (bakınız, bölüm 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel riskbilinmemektedir. VIEKIRAX, gebelik sırasında kullanılmamalıdır.

Ribavirinin, VIEKIRAX ile birlikte uygulanması durumunda, gebelik sırasında ribavirin kullanımı ile ilgili kontrendikasyonlar geçerlidir (ayrıca, ribavirinin Kısa Ürün Bilgilerinebakınız).

Laktasyon dönemi

Paritaprevir/ritonavirin veya ombitasvirin ve bunların metabolitlerinin, insanda anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Hayvanlardaki mevcut farmakokinetik veriler, etkinmaddenin ve metabolitin sütte atılımını göstermiştir (bakınız, bölüm 5.3). Emzirilenbebeklerde tıbbi üründen kaynaklanan advers reaksiyonlar potansiyeli nedeniyle, terapininanne için önemi dikkate alınarak, emzirmenin kesilmesi veya VIEKIRAX ile tedavininkesilmesi yönünde bir karar alınmalıdır. Ribavirinin birlikte uygulandığı hastalar için,ribavirinin Kısa Ürün Bilgilerine başvurunuz.

Üreme yeteneği / Fertilite

VIEKIRAX^,ın, fertilite üzerindeki etkisine ilişkin insan verileri mevcut değildir. Hayvan çalışmaları, fertilite üzerinde zararlı etkileri göstermemektedir (bakınız, bölüm 5.3).

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Dasabuvir ve ribavirin ile kombine VIEKIRAX tedavisi sırasında yorgunluk bildirilmiştir. Hastalar bu konuda bilgilendirilmelidir (bakınız, bölüm 4.8). Kendinizi yorgun hissedecekolursanız, araç veya herhangi bir makine kullanmayınız.

Sayfa 35/59

4.8 İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profili özeti

Güvenlilik özeti, ribavirin ile birlikte veya ribavirin olmadan VIEKIRAX ve dasabuvir alan 2.600'den fazla hastadaki faz 2 ve 3 klinik çalışmalardan elde edilen havuzlanmış verileredayanmaktadır.

Ribavirin ile birlikte VIEKIRAX ve dasabuvir alan hastalarda, en yaygın rapor edilen advers reaksiyonlar (hastaların %20'sinden daha fazlası), yorgunluk ve bulantı idi. Adversreaksiyonlar nedeniyle tedaviyi kalıcı olarak bırakan hastaların oranı, %0.2 (5/2,044) idi vehastaların %4.8'inde (99/2,044), advers reaksiyonlar nedeniyle ribavirin dozu azaltıldı.

Ribavirin olmaksızın VIEKIRAX ve dasabuvir tedavisi alan hastalarda, tipik olarak ribavirin ile ilişkilendirilen advers reaksiyonlara (örneğim bulantı, uykusuzluk, anemi) daha azrastlanmıştır ve hiçbir hasta (0/588) advers olaylara bağlı olarak tedaviyi kalıcı olarakbırakmamıştır.

VIEKIRAX ve ribavirin ile birlikte dasabuvirin, sirozu olmayan ve kompanse sirozu olan hastalardaki güvenlilik profili ribavirinin tedavi rejiminin bir parçası olması durumunda geçicihiperbilirubinemi oranlarındaki artış haricinde benzerdir.

Advers reaksiyonların tablo halindeki listesi

Dasabuvir ve/veya ribavirin ile kombine paritaprevir/ombitasvir/ritonavir kullanımındaki advers reaksiyonlar Tablo 3'de verilmiştir. Bu reaksiyonlar, VIEKIRAX ile en azındanmakul bir olasılık dahilinde ve arasında nedensel bir ilişki bulunan advers reaksiyonlardır.Tablo 3'te sunulan advers reaksiyonların büyük çoğunluğu, VIEKIRAX ve dasabuvir içerenrejimlerdeki derece 1 şiddetindedir.

Aşağıdaki advers reaksiyonlar, sistem organ sınıfına ve sıklığa göre liste halinde verilmektedir. Sıklıklar, aşağıdaki gibi tanımlanmıştır: çok yaygın (> 1/10), yaygın (> 1/100ila < 1/10), yaygın olmayan (> 1/1.000 ila <1/100), seyrek (> 1/10.000 ila < 1/1.000), veyaçok seyrek (< 1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor)

Tablo 3 - Ribavirin ile birlikte veya ribavirin olmadan VIEKIRAX ile kombine dasabuvir ile belirlenen istenmeyen etki reaksiyonları

	VIEKIRAX	VIEKIRAX
Sıklık	+ dasabuvir + ribavirin*	+ dasabuvir
	N = 2,044	N = 588
Kan ve lenfatik sistem hastalıkları
Yaygın	Anemi
Psikiyatrik hastalıkları
Çok yaygın	Uykusuzluk
Gastrointestinal hastalıkları
Çok yaygın	Bulantı
Deri ve deri altı doku hastalıkları
Çok yaygın	Pirurit
Yaygın		Pirurit
Seyrek	Anjiyoödem	Anjiyoödem
Genel bozukluklar ve uygulama veya uygulama yeri ile ilgili durumlar
Çok yaygın	Asteni Yorgunluk

Sayfa 36/59

* Veriler , sirozu olan hastalar dahil, Faz 2 ve 3 çalışmalardaki bütün genotip 1 enfeksiyonu olan hastaları içermektedir.

Not: Laboratuvar anormallikleri için, Tablo 4'e başvurunuz.

Seçilmiş advers etkilerin tanımıLaboratuvar Anormallikleri

Seçili laboratuvar parametrelerindeki değişiklikler, Tablo 4'de tanımlanmaktadır. Basitleştirmek amacıyla, yan yana tablo halinde gösterim kullanılmıştır; çalışmatasarımlarındaki farklılıklar nedeniyle, çalışmalar arasında doğrudan karşılaştırmayapılmamalıdır.

Tablo 4 - Seçili laboratuvar parametrelerindeki değişiklikler

Laboratuvar parametreleri	SAPPHIRE I ve II	PEARL II, III ve IV	TURQUOISE II (sirozlu hastalar)
	VIEKIRAX ve dasabuvir + ribavirin12 Hafta N = 770 n (%)	VIEKIRAX ve dasabuvir12 HaftaN = 509n (%)	VIEKIRAX ve dasabuvir + ribavirin12 veya 24 HaftaN = 380 n (%)
ALT
>5-20 x ULN* (Derece 3)	6/765 (%0,8)	1/509 (%0,2)	4/380 (%1,1)
>20 x ULN (Derece 4)	3/765 (%0,4)	0	2/380 (%0,5)
Hemoglobin
<100-80 g/L (Derece 2)	41/765 (%5,4)	0	30/380 (%7,9)
<80-65 g/L (Derece 3)	1/765 (%0,1)	0	3/380 (%0,8)
<65 g/L (Derece 4)	0	0	1/380 (%0,3)
Toplam Bilirubin
>3-10 x ULN (Derece 3)	19/765 (%2,5)	2/509 (%0,4)	37/380 (%9,7)
>10 x ULN (Derece 4)	1/765 (%0,1)	0	0
*ULN: Test laboratuvarına göre normalin üst limiti.

Serum ALT yükselmeleri

VIEKIRAX ve ribavirin ile birlikte ve ribavirin olmadan dasabuvir ile klinik çalışmaların havuzlanmış bir analizinde, hastaların %1'inde, tedaviye başlanmasından sonra, normalin üstlimitinin (ULN) 5 katından daha yüksek serum ALT düzeyleri meydana geldi. Bu türyükselmelerin insidansı, eşlik eden bir etinilestradiol içeren ilaç kullanmakta olan kadınlarda%26 olduğundan, bu tür ilaçlar, dasabuvir ile birlikte veya dasabuvir olmadan VIEKIRAX ilekontrendikedir. Hormon replasman tedavisi için yaygın olarak kullanılan diğer tiptekisistemik östrojenler (örn., estradiol ve konjüge östrojenler) ile ALT yükselmelerinininsidansında bir artış gözlenmemiştir. ALT yükselmeleri tipik olarak asemptomatik idi,genellikle tedavinin ilk 4 haftası içerisinde meydana geldi (ortalama süre 20 gün, aralık 8-57gün) ve çoğu devam eden tedavi ile iyileşti. İki hasta ALT yükselmesi nedeniyle VIEKIRAXve dasabuviri bıraktı, bunlardan biri etinilestradiol de kullanıyordu. Üç hasta VIEKIRAX vedasabuvire bir ila yedi gün süreyle ara verdi, bunlardan biri etinilestradiol de kullanıyordu.ALT'deki yükselmeler, genellikle, bilirubin yükselmeleri ile ilişkili değildi. Siroz ALTyükselmesi için bir risk faktörü değildi (bakınız, bölüm 4.4).

Serum bilirubin yükselmeleri

Ribavirin ile birlikte VIEKIRAX ve dasabuvir alan hastalarda, paritaprevir tarafından OATP1B1/1B3 bilirubin taşıyıcılarının inhibisyonu ve ribavirin tarafından indüklenenhemoliz ile bağlantılı, serum bilirubin düzeyinde geçici yükselmeler (sıklıkla indirek)gözlenmiştir. Bilirubin artışları tedavinin başlatılmasından sonra meydana geldi ve 1. çalışma

Sayfa 37/59

haftasında doruk yaptı ve genellikle devam eden tedavi ile birlikte iyileşti. Bilirubin yükselmeleri aminotransferaz yükselmeleri ile ilişkilendirilmedi. İndirek bilirubinyükselmelerinin sıklığı, ribavirin almamış hastalar arasında daha düşüktü.

Karaciğer transplantı alıcıları

VIEKIRAX, dasabuvir ve ribavirin uygulanan (immünosüpresan ilaçlarına ek olarak), HCV ile enfekte transplant alıcılarındaki genel güvenlilik profili, bazı istenmeyen etkilerin sıklığıartış olmasına karşın, faz 3 klinik çalışmalarda VIEKIRAX, dasabuvir ve ribavirin ile tedaviedilen hastalardakine benzerdi. 10 hastada (%29,4), başlangıç hemoglobin düzeyi sonrasında10 g/dL'nin altında olan en az bir hemoglobin düzeyi saptandı. 34 hastadan 10'unda (%29,4),hemoglobin düşüşüne bağlı ribavirin dozu modifiye edildi ve %2,9'unda (1/34) ribavirine araverildi. Ribavirin dozunun modifikasyonu, KVY (kalıcı virolojik yanıt) oranlarını etkilemedi.5 hastada eritropoetin gerekli oldu ve bu hastaların tümünde ribavirin başlangıç dozu günde1000 ila 1200 mg idi. Hiçbir hasta kan nakli almadı.

HIV/HCV ile ko-enfekte hastalar

HCV/HIV-1 ile ko-enfekte hastalardaki genel güvenlilik profili, HCV mono-enfeksiyonu olan hastalardakine benzer idi. 17 hastada (%27,0), total bilirubinde >3 x ULN geçici yükselmeler(çoğunlukla indirek) meydana geldi; bu hastalardan 15'i atazanavir alıyordu.Hiperbilirubinemisi olan hastaların hiçbirinde, aminotransferazlarda eşlik eden yükselmelerolmadı.

Şiddetli böbrek yetmezliği olan veya son evre böbrek hastalıği (SEBH) görülen sirozu olmayan GT1 ile enfekte hastalar

Ribavirin ile birlikte veya ribavirin olmaksızın VIEKIRAX ve dasabuvir, şiddetli böbrek yetmezliği olan veya SEBH görülen sirozu olmayan genotip 1 ile enfekte 68 hastadadeğerlendirilmiştir (bakınız, bölüm 5.1). Ribavirin kullanımı durumunda buna bağlı serumhemoglobinindeki düşüş nedeniyle müdahale gereken hastalar dışında, şiddetli böbrekyetmezliği olan hastalardaki genel güvenlilik profili şiddetli böbrek yetmezliği olmayanhastalar ile yürütülen önceki Faz 3 çalışmalarda görülen güvenlilik profili ile benzerdir.Ortalama başlangıç hemoglobin seviyesi 12,1 g/dL idi ve ribavirin alan hastalar için tedavisonundaki hemoglobinde ortalama düşüş 1,2 g/dL idi. Ribavirin alan 50 hastadan 39'undaribavirin tedavisinin kesilmesi gerekmiştir ve bu hastaların 11'i eritropoetin ile tedaviedilmiştir. Dört hastada < 8 g/dL hemoglobin düzeyi görülmüştür. İki hasta kan transfüzyonualmıştır. Ribavirin almayan GT1b ile enfekte 18 hastada anemi yan etkisi görülmemiştir.Ribavirin olmaksızın dasabuvir ile birlikte veya dasabuvir olmaksızın VIEKIRAX tedavisi,18 GT1a ve GT4 ile enfekte hastada değerlendirilmiştir, bu hastalarda anemi yan etkisigörülmemiştir.

Pazarlama sonrası advers reaksiyonlar

Aşağıda yer alan pazarlama sonrası advers reaksiyonlar, dasabuvir ile birlikte veya dasabuvir olmaksızın ve ribavirin ile birlikte veya ribavirin olmaksızın VIEKIRAX tedavisi sırasındagözlenmiştir. Bu olayların sıklığı bilinmemektedir. Advers reaksiyonlar, sistem organ sınıfınagöre sunulmaktadır.

Bağışıklık sistemi bozuklukları:

Anafilaktik reaksiyonlar.

Hepatobiliyer bozukluklar:

Hepatik dekompansasyon ve hepatik yetmezlik (bakınız, bölüm 4.4).

Sayfa 38/59

Pediyatrik Popülasyon

VIEKIRAX^,ın 18 yaşından küçük çocuk ve ergenlerde güvenliliği değerlendirilmemiştir. Hiçbir veri mevcut değildir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir

(www.titck.gov.tr;[email protected] Doz aşımı ve tedavisi

Sağlıklı hastalara uygulanan en yüksek dokümante edilmiş tek doz, paritaprevir için, 400 mg (100 mg ritonavir ile birlikte), ritonavir için, 200 mg (100 mg paritaprevir ile birlikte), veombitasvir için 350 mg idi. Paritaprevir, ritonavir veya ombitasvir ile çalışmayla ilgiliistenmeyen etkiler gözlenmemiştir. Paritaprevir/ritonavirin en yüksek dozlarında indirekbilirubinde geçici artışlar gözlenmiştir. Doz aşımı durumunda, hastanın, herhangi bir adversreaksiyon veya etki belirtisi veya bulgusu açısından izlenmesi ve hemen uygun semptomatiktedavinin başlatılması önerilmektedir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Sistemik kullanım için direkt etkili antiviraller ATC kodu: J05AP53

Etki mekanizması:

VIEKIRAX, dasabuvir ile birlikte uygulandığında, ayrı etki mekanizmaları ile hedef HCV'ye karşı, viral yaşam döngüsünün birden çok adımında, örtüşmeyen direnç profillerine sahip üçdoğrudan etkili antiviral ajanı içermektedir. Dasabuvirin farmakolojik özellikleri içinDasabuvir Kısa Ürün Bilgisine başvurunuz.

Ritonavir

Ritonavir, HCV'ye karşı aktif değildir. Ritonavir, CYP3A substratı olan paritaprevirin sistemik maruziyetini artıran bir CYP3A inhibitörüdür.

Ombitasvir

Ombitasvir, viral replikasyon için temel önem taşıyan HCV NS5A'nın bir inhibitörüdür.

Paritaprevir

Paritaprevir, viral replikasyon için temel önem taşıyan ve HCV tarafından kodlanan poliproteinlerin proteolitik yıkımı için gerekli olan HCV NS3/4A proteazın bir inhibitörüdür.NS3/4A proteaz bu viral proteinlerin NS3, NS4A, NS4B, NS5A ve NS5B olgun formlarınadönüşmesinde etkilidir.

Hücre kültüründe ve/veya biyokimyasal çalışmalarda aktiviteOmbitasvir

HCV replikon hücre kültürü analizlerinde, ombitasvirin, genotip 1a-H77 ve 1b-Con1 suşlarına karşı EC₅₀ değeri, sırasıyla, 14,1 ve 5 pM idi. Ombitasvirin aktivitesi, %40 insan plazmasıvarlığında, 11 ila 13 kat azaldı. Ombitasvirin, HCV replikon hücre kültürü analizinde, tedavi

Sayfa 39/59

almamış genotip 1a ve 1b izolatlarının bir panelinden elde edilen NS5A'yı içeren replikonlara karşı ortalama EC50 değeri, sırasıyla, 0,66 pM (aralık 0.35 ila 0.88 pM; n=11) ve 1.0 pM(aralık 0,74 ila 1,5 pM; n=11) idi. Ombitasvir, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a ve 6a genotiplerini temsileden tekli izolatlardan elde edilen NS5A'dan oluşturulan replikon hücre dizilerine karşısırasıyla, 12, 4.3, 19, 1.7, 3.2 ve 366 pM EC₅₀ değerlerine sahipti.

Paritaprevir

HCV replikon hücre kültürü analizlerinde, paritaprevirin, genotip 1a-H77 ve 1b-Con1 suşlarına karşı EC₅₀ değeri sırasıyla, 1,0 ve 0,21 nM idi. Paritaprevirin aktivitesi, %40 insanplazması varlığında 24 ila 27 kat azaldı. Paritaprevirin HCV replikon hücre kültürüanalizinde, tedavi almamış genotip 1a ve 1b izolatlarının bir panelinden elde edilen NS3'üiçeren replikonlara karşı ortalama EC₅₀ değeri, sırasıyla, 0,86 nM (aralık 0,43 ila 1,87 nM;n=11) ve 0,06 nM (aralık 0,03 ila 0,09 nM; n=9) idi. Paritaprevir, 2a-JFH-1 replikon hücredizisine karşı 5,3 nM EC₅₀ değerine sahipti ve 3a, 4a, ve 6a genotiplerinin her birine ait tek birizolattan elde edilen NS3'ü içeren replikon hücre dizilerine karşı, sırasıyla 19, 0,09, ve 0,68nM EC₅₀ değerlerine sahipti.

Ritonavir, HCV subgenomik replikonlarının replikasyonu üzerinde doğrudan bir antiviral etki göstermedi ve ritonavirin varlığı, paritaprevirin

in vitro

antiviral aktivitesini etkilemedi.

Direnç

Hücre kültüründeGenotip 1

Paritaprevire ve ombitasvire karşı direnç gelişimi sırasıyla NS3 ve NS5A varyantları tarafından gerçekleşmektedir. Bunlar hücre kültürlerinde yada Faz 2b ve 3 klinik çalışmalardafenotipik olarak uygun genotip 1a yada 1b replikonlarına karakterize edilmiştir.

Genotip 1a'da, HCV NS3'deki F43L, R155K, A156T ve D168A/F7H/V/Y sübstitüsyonları, paritaprevire hassasiyeti azalttı. Genotip 1a replikonunda, paritaprevirin aktivitesi, F43L,R155K ve A156T sübstitüsyonları tarafından, sırasıyla 20, 37, ve 17kat azaltıldı.Paritaprevirin aktivitesi, D168V tarafından 96kat ve diğer D168 sübstitüsyonlarının her biritarafından 50- ila 219kat azaltıldı. Paritaprevirin genotip 1a'daki aktivitesi, V36A/M, V55I,Y56H, Q80K veya E357K tekli sübstitüsyonları tarafından anlamlı olarak etkilenmedi (3-kattan daha az veya 3kata eşit). V36LM, F43L, Y56H, Q80K veya E357K'nin, R155K ileveya bir D168 sübstitüsyonu ile kombinasyonlarını da içeren ikili varyantlar, paritaprevirinaktivitesini, tekli R155K veya D168 sübstitüsyonu ile karşılaştırıldığında, ilave 2 ila 3kat dahaazalttı. Genotip 1b replikonda, paritaprevirin aktivitesi D168A, D168H, D168V ve D168Ytarafından, sırasıyla, 76, 159 ve 337kat azaltıldı. Düşük replikasyon kapasitesinden dolayı tekbaşına Y56H değerlendirilemedi. aAncak, Y56H ile D168A/V/Y'nin kombinasyonu,paritaprevirin aktivitesini 700 ila 4118kat azalttı.

Genotip 1a'da, HCV NS5A'daki M28T/V, Q30E/R, L31V, H58D, Y93C/H/N, ve M28V + Q30R sübstitüsyonları, ombitasvire hassasiyeti azalttı. Genotip 1a replikonunda ombitasvirinaktivitesi, M28V ve H58D sübstitüsyonlarına karşı, sırasıyla 896, 5 ve 243kat ve Q30E/R,L31V ve Y93C/H/N sübstitüsyonları tarafından, sırasıyla 1326, 800, 155kat 1675 ila66740kat azaltıldı. Q30R ile kombine Y93H, Y93N veya M28V ombitasvirin aktivitesini,42.802kattan daha fazla azalttı. Genotip 1b'de, L28T, L31F/V ve ayrıca, tek başına veyaL28M, R30Q, L31F/M/V veya P58S ile kombine Y93H sübstitüsyonları, ombitasvirehassasiyeti azalttı. Genotip 1b replikonunda, ombitasvirin aktivitesi 30 ve 31 amino asitpozisyonlarındaki varyantlar tarafından 10kattan daha az azaltıldı. Ombitasvirin aktivitesi,L28T, Y93H, Y93H ile kombine R30Q ve Y93H ile kombine L31M genotip 1b

Sayfa 40/59

sübstitüsyonlan tarafından, sırasıyla 661, 77, 284, ve 142kat azaltıldı. Y93H'nin 28, 31, veya 58 pozisyonlarındaki sübstitüsyonlar ile kombine bütün diğer ikili sübstitüsyonlan,ombitasvirin aktivitesini 400kattan daha fazla azalttı.

Genotip 4

Genotip 4a'da, hücre kültüründe seçilen, sırasıyla,NS3 veya NS5A'daki varyantlar tarafından kazandırılan, paritaprevire veya ombitasvire karşı direnç, fenotipik olarak karakterize edildi.HCV NS3'deki R155C, A156T/V ve D168H/V sübstitüsyonlan, paritaprevire karşıhassasiyeti, 40 ila 323kat azalttı. HCV NS5A'daki L28V sübstitüsyonu, ombitasvire karşıhassasiyeti, 21kat azalttı.

Başlangıçtaki HCVsübstitüsyonlarmm/polimorfızmlerinin, tedavi sonucu üzerindeki etkisi

Başlangıçtaki NS3/4A, NS5A veya NS5B sübstitüsyonları/polimorfizmleri ile, önerilen rejimlerdeki tedavi sonucu arasındaki ilişkiyi araştırmak amacıyla, Faz 2b ve 3 klinikçalışmalarda, ribavirin ile birlikte veya ribavirin olmadan ombitasvir, paritaprevir vedasabuvir (bir nükleotid olmayan NS5B inhibitörü) ile tedavi edilen, genotip 1 HCVenfeksiyonu olan hastaların havuzlanmış bir analizi yürütüldü.

Bu analizdeki 500'ün üzerindeki genotip 1a başlangıç numunesinde, en sık gözlemlenen direnç-ilişkili varyantlar, NS5A'da M28V (%7,4) ve NS5B'de S556G (%2,9) idi. NS3'debüyük ölçüde yaygın bir polimorfizm (örneklerin %41,2'si) olmasına karşın, Q80K,paritaprevir'e karşı minimal direnç kazandırmaktadır. NS3'de, R155 ve D168 amino asitpozisyonlarındaki direnç-ilişkili varyantlar, başlangıçta nadiren (%1'den daha az)gözlemlendi. Bu analizde yer alan 200'ün üzerindeki genotip 1b başlangıç numunesinde, ensık gözlemlenen direnç-ilişkili varyantlar, NS5A'da Y93H (%7,5) ve NS5B'de C316N(%17,0) ve S556G (%15) idi. HCV genotip 1a ve 1b ile enfekte hastalarda, önerilen tedavirejimleri ile gözlenen düşük virolojik başarısızlık oranları göz önüne alındığında, başlangıçvaryantlarının varlığının, KVY elde edilmesi olasılığı üzerindeki az bir etkiye sahip olduğugörülmektedir.

Klinik çalışmalar

Faz 2b ve 3 kinik çalışmalarda, ribavirin ile birlikte veya ribavirin olmadan ombitasvir, paritaprevir, ve dasabuvir içeren rejimler ile (8, 12, veya 24 hafta süreyle) tedavi edilen, HCVgenotip 1 ile enfekte 2.510 hastadan, toplam 74 hasta (%3) virolojik başarısızlık (başlıca,tedavi-sonrası nüks) yaşadı. Tedavi ile birlikte ortaya çıkan varyantlar ve bunların virolojikbaşarısızlık popülasyonlarındaki prevalansları, Tablo 5'de gösterilmektedir. Genotip 1a ileenfekte olmuş 67 hasta içerisinde 50 hastada NS3 varyantları gözlemlendi, 46 hastada NS5Avaryantları gözlemlendi, 37 hastada NS5B varyantları gözlemlendi, 30 hastada, her 3 ilaçhedefinin tedavi ile birlikte ortaya çıkan varyantları gözlemlendi. Genotip 1b ile enfekteolmuş 7 hasta içerisinde tedavi ile birlikte ortaya çıkan varyantlar, 4 hastada NS3'de ve 1hastada hem NS3'de hem de NS5A'da gözlemlendi. Genotip 1b ile enfekte hiçbir hastada, her3 ilaç hedefinin tedavi ile birlikte ortaya çıkan varyantları gözlemlenmedi.

Tablo 5 - Faz 2b ve 3 klinik çalışmalarda RBV ile birlikte veya RBV olmadan VIEKIRAX ve dasabuvir rejimlerinin havuzlanmış analizinde, tedavi ile birlikte ortayaçıkan amino asit sübstitüsyonlan (N=2510)

Hedef

Ortaya çıkan aminoasit sübstitüsyonları a

Genotip 1a N=67 b %(n)

Genotip 1b N=7 %(n)

Sayfa 41/59

NS3	V551c	6 (4)	--
	Y56Hc	9 (6)	42,9 (3)d
	I132Vc	6 (4)	--
	R155K	13,4 (9)	--
	D168A	6 (4)	--
	D168V	50,7 (34)	42,9 (3)d
	D168Y	7,5 (5)	--
	V36Ac, V36Mc, F43Lc, D168H, E357Kc	< %5	--
NS5A	M28T	20,9 (14)	--
	M28Ve	9 (6)	--
	Q30Re	40,3 (27)	--
	Y93H		28,6 (2)
	H58D, H58P, Y93N	< %5	--
NS5B	A553T	6,1 (4)	--
	S556G	33,3 (22)	--
	C316Y, M414T, G554S, S556R, G558R, D559G, D559N, Y561H	< %5	--

a. Aynı alt tipe sahip en az 2 hastada gözlemlenmiştir.

b. NS5B hedefi için N=66.

c. Sübstitüsyonlar, NS3 pozisyon R155 veya D168'deki diğer ortaya çıkan varyantlar ile kombine gözlemlendi.

d. Genotip 1b ile enfekte hastalarda kombine gözlemlendi.

e. Hastaların %6'sında (4/67) kombine gözlemlendi.

Not: Aşağıdaki varyantlar, hücre kültürü içerisinde seçilmiştir, ancak tedavi ile birlikte ortaya çıkmamıştır: NS3 varyantları, genotip 1a'da A156T ve genotip 1b'de R155Q ve D168H; NS5A varyantları, genotip 1a'da Y93C/H,ve genotip 1b'de L28M, L31F/V veya P58S ile kombine L31F/V veya Y93H; ve NS5B varyantları, genotip 1a'daY448H, ve genotip 1b'de M414T ve Y448H.

Direnç ile ilişkili sübstitüsyonların persistansı

NS3, NS5A, ve NS5B'deki, sırasıyla, paritaprevir, ombitasvir, ve dasabuvir direnci ile ilişkili amino asit sübstitüsyonlarının persistansı, Faz 2b çalışmalarda, genotip 1a ile enfektehastalarda değerlendirildi. 47 hastada, NS3'de, paritaprevir tedavisi ile birlikte ortaya çıkanV36A/M, R155K veya D168V varyantları gözlemlendi. 32 hastada, NS5A'da, ombitasvirtedavisi ile birlikte ortaya çıkan M28T, M28V veya Q30R varyantları gözlendi. 34 hastada,NS5B'de, dasabuvir tedavisi ile birlikte ortaya çıkan M414T, G554S, S556G, G558R veyaD559G/N varyantları gözlendi.

NS3 varyantları V36A/M ve R155K ile NS5B varyantları M414T ve S556G, tedavi sonrası 48. haftada hala saptanabilir iken, NS3 varyantı D168V ile bütün diğer NS5B varyantları,tedavi sonrası 48. haftada gözlenmedi. NS5A'daki bütün tedavi ile birlikte ortaya çıkanvaryantlar, tedavi sonrası 48. haftada hala saptanabilir idi. Genotip 1b'deki yüksek KVYoranları nedeniyle, bu genotipteki, tedavi ile birlikte ortaya çıkan varyantların persistansıbelirlenemedi.

Direnç ile ilişkili bir sübstitüsyon içeren virüsün saptanmaması, dirençli virüsün artık klinik olarak anlamlı düzeylerde mevcut olmadığını göstermemektedir. VIEKIRAX ve dasabuvirdirenci ilişkili sübstitüsyonları içeren virüsün ortaya çıkmasının veya persistansının uzunsüreli klinik etkisi bilinmemektedir.

Çapraz-direnç

NS5A inhibitörleri, NS3/4A proteaz inhibitörleri ve non-nükleozit NS5B inhibitörleri arasında sınıfa göre çapraz-direnç beklenmektedir. Daha önceki ombitasvir, paritaprevir veyadasabuvir tedavisi deneyiminin, diğer NS5A inhibitörlerinin, NS3/4A proteaz inhibitörlerinin,ve NS5B inhibitörlerinin etkililiği üzerindeki etkisi araştırılmamıştır.

Sayfa 42/59

Klinik etkililik ve güvenlik

Genotip 1 hepatit C enfeksiyonu olan hastalardaki klinik çalışmalar

Ribavirin ile birlikte veya ribavirin olmadan, dasabuvir ile kombine VIEKIRAX^,ın etkililiği ve güvenliliği, Tablo 6'da özetlendiği üzere, genotip 1 kronik hepatit C enfeksiyonu olan2,360'ın üzerindeki hastada gerçekleştirilen, sirozu (Child-Pugh A) olan hastalara özel ikiçalışmayı da içeren, randomize edilmiş sekiz Faz 3 klinik çalışmada değerlendirildi.

Tablo 6 - Ribavirin (RBV) ile birlikte veya RBV olmadan VIEKIRAX ve dasabuvir ile yürütülen Faz 3, global çok-merkezli çalışmalar

	Tedavi
Çalışma	edilen hastaların	HCV genotipi (GT)	Çalışma tasarımının özeti
	sayısı
Daha önce tedavi almamış, sirozu olmayan
SAPPHIRE I	631	GT1	Kol A: VIEKIRAX ve dasabuvir + RBV Kol B: Plasebo
PEARL III	419	GT1b	Kol A: VIEKIRAX ve dasabuvir+ RBV Kol B: VIEKIRAX ve dasabuvir
PEARL IV	305	GT1a	Kol A: VIEKIRAX ve dasabuvir+ RBV Kol B: VIEKIRAX ve dasabuvir
GARNET (açık etiket)	166	GT1b	VIEKIRAX ve dasabuvir (8 hafta)
Peginteferon+ribavirin deneyimi olan, sirozu olmayan
SAPPHIRE II	394	GT1	Kol A: VIEKIRAX ve dasabuvir + RBV Kol B: Plasebo
PEARL II	179	GT1b	Kol A: VIEKIRAX ve dasabuvir+ RBV
(açık-etiketli)			Kol B: VIEKIRAX ve dasabuvir
Tedavi deneyimi olmayan ve peginterferon+ribavirin deneyimi olan, kompanse sirozu olan
TURQUOISE II (açık-etiketli)	380	GT1	Kol A: VIEKIRAX ve dasabuvir + RBV (12 hafta) Kol B: VIEKIRAX ve dasabuvir + RBV (24 hafta)
TURQUOISE III (açık etiketli)	60	GT1b	VIEKIRAX ve dasabuvir (12 hafta)

Sekiz çalışmada da, VIEKIRAX ritonavir dozu, günde bir defa 25 mg / 150 mg / 100 mg idi ve dasabuvir dozu günde iki defa 250 mg idi. Ribavirin alan hastalar için, ribavirin dozu,vücut ağırlığı 75 kg'nin altındaki hastalar için günde 1000 mg veya vücut ağırlığı 75 kg'ye eşitveya daha fazla olan hastalar için günde 1200 mg idi.

Kalıcı virolojik yanıt (KVY), Faz 3 çalışmalarda HCV iyileşme oranının tayin edilmesi amaçlı primer sonlanım noktası idi ve tedavinin sona ermesinden 12 hafta sonra kantifiyeedilemeyen veya saptanamayan HCV RNA düzeyleri (KVY12) olarak tanımlanmıştı. Tedavisüresi her çalışmada sabitlenmişti ve hastaların HCV RNA düzeyleri tarafındanyönlendirilmedi (yanıt yönlendirmeli algoritma yok). Plazma HCV RNA değerleri, klinikçalışmalar sırasında, High Pure System ile birlikte kullanım amaçlı COBAS TaqMan HCVtesti (versiyon 2.0) kullanılarak (Gamet hariç) ölçüldü. Analiz, mL'de 25 IU'luk bir altkantitasyon limitine (LLOQ) ve AmpliPrep testi mL başına 15 IU'luk bir LLOQ'ya sahiptir.sahipti.

Daha önce tedavi almamış yetişkinlerdeki klinik çalışmalar

SAPPHIRE-I - genotip 1, tedavi almamış, sirozsuz

Tasarım: randomize, global çok merkezli, çift-kör, plasebo kontrollü

Sayfa 43/59

Tedavi: 12 hafta süreyle, VIEKIRAX ve dasabuvir ile kiloya göre ribavirin

Tedavi edilen hastaların (n=631) medyan yaşı 52 yıl (aralık: 18 ila 70) idi; hastaların %54,5'i erkek idi; %5,4'ü, siyah idi; %15,2'sinin, bir depresyon veya bipolar bozukluk geçmişi vardı;%79,1'inin başlangıç HCV RNA düzeyleri en az 800,000 IU/mL idi; %15,4'ünde, portalfibrozisi (F2) vardı ve %8,7'sinde köprüleşme fibrozisi (F3) vardı; %67,7'sinde HCV genotip1a enfeksiyonu vardı; %32,3'ünde HCV genotip 1b enfeksiyonu vardı.

Tablo 7 - Daha önce tedavi deneyimi olmayan, genotip 1 ile enfekte hastalar için SAPPHIRE-I'deki KVY12

Tedavi Sonucu	12 hafta süreyle RBV ile birlikte VIEKIRAX ve dasabuvir
	n/N	%	%95 CI
Genel KVY12	456/473	96,4	94,7, 98,1
HCV genotip 1a	308/322	95,7	93,4, 97,9
HCV genotip 1b	148/151	98,0	95,8, 100,0

KVY12 elde edemeyen hastalar için sonuç Tedavide virolojik başarısızlıka 1/473 0,2 Nüks 7/463 1,5 Diğerb 9/473 1,9 CI = güven aralığı

a. Tedavi sırasında HCV RNA < 25 IU/mL, tedavinin ilerleyen döneminde konfirme edilmiş HCV RNA > 25IU/mL, HCV RNA'da konfirme edilmiş en az 1 log10IU/mL'lik artış, veya en az 6 hafta tedavi ile kalıcı olarakHCV RNA > 25 IU/mL olarak tanımlanmıştır. b. Diğer, virolojik başarısızlık nedeni ile olmayan erken dönem ilacı kesme ve KVY12 penceresinde eksik HCVRNA değerlerini içermektedir.

HCV genotip 1b enfeksiyonu olan hiçbir hasta, tedavide virolojik başarısızlık yaşamadı ve HCV genotip 1b enfeksiyonu olan bir hastada nüks meydana geldi.

PEARL-III - genotip 1b, tedavi almamış, sirozu olmayan

Tasarım: randomize, global çok merkezli,çift-kör,dozai kontrollü

Tedavi: ribavirin olmadan VIEKIRAX ve dasabuvir veya 12 hafta süreyle kiloya göre ribavirin

Tedavi edilen hastaların (n=419) medyan yaşı 50 yıl (aralık: 19 ila 70) idi; hastaların %45,8'i erkek idi; %4,8'i Siyah idi; %9,3'ünün bir depresyon veya bipolar bozukluk geçmişi vardı;%73,3'ünün başlangıç HCV RNA düzeyleri, en az 800.000 IU/mL idi; %20,3'ünde portalfibrozis (F2) vardı ve %10,0'ında köprüleşme fibrozisi (F3) vardı.

Tablo 8 - Daha önce tedavi almamış, genotip 1b enfeksiyonu olan hastalar için, PEARL III'deki KVY12

Tedavi Sonucu		12 hafta süreyle VIEKIRAX ve dasabuvir
	RBV ile birlikte			RBV olmadan
	n/N	% %95 CI	n/N	% %95 CI
Genel KVY12	209/210	99,5 98,6, 100,0	209/209	100,0 98,2, 100,0
KVY12 elde edilemeyen hastalar için
sonuç
Tedavide VB	1/210	0,5	0/209	0
Nüks	0/210	0	0/209	0

Sayfa 44/59

Diğer 0/21000/2090

CI = güven aralığı, VB = virolojik başarısızlık

PEARL-IV - genotip 1a, tedavi almamış, sirozsuz

Tasarım: randomize, global çok merkezli,çift-kör,dozaj kontrollü

Tedavi: kiloya göre ribavirin veya ribavirin olmadan 12 hafta boyunca VIEKIRAX ve dasabuvir

Tedavi edilen hastaların (N=305) medyan yaşı 54 yıl (aralık: 19 ila 70) idi; hastaların %65,2'si erkek idi; %11,8'i Siyah idi; %20,7'sinin bir depresyon veya bipolar bozukluk geçmişi vardı;%86,6'sının başlangıç HCV RNA düzeyleri en az 800.000 IU/mL idi; %18,4'ünde portalfibrozis (F2) vardı ve %17,7'sinde köprüleşme fibrozisi (F3) vardı.

Tablo 9 - Daha önce tedavi almamış, genotip 1a enfeksiyonu olan hastalar için PEARL IV'deki KVY12

Tedavi Sonucu	12 hafta süreyle VIEKIRAX ve dasabuvir
	RBV ile birlikte		RBV olmadan
	n/N % %95 CI	n/N	%	%95 CI
Genel KVY12	97/100 97,0 93,7, 100,0	185/205	90,2	86,2, 94,3
KVY12 elde edilemeyen hastalar için sonuç

Tedavide VB 1/100	1,0	6/205	2,9
Nüks 1/98	1,0	10/194	5,2
Diğer 1/100	1,0	4/205	2,0
CI = güven aralığı, VF = virolojik başarısızlık

GARNET - Genotip 1b, Siroz görülmeyen tedavi deneyimi bulunmayan

Tasarım:açık etiketli, tek kollu, global çok merkezli

Tedavi: 8 hafta boyunca VIEKIRAX ve dasabuvir

Tedavi edilen hastaların (N=166) medyan yaşı 53 (aralık: 22 ila 82); %56,6'sı kadın; %3,0'ı Asyalı; %0,6'sı siyahi; %14,5'inin vücut kitle indeksi en az 30 kg/m²; %68,5'inde IL28B CCdışı genotip görülmekte; %7,2'sinin başlangıç HCV RNA düzeyleri en az 6,000,000 IU/mL;%9'unda ileri evre fibroz (F3) görülmekte ve %98.2'sinde HCV genotip 1b enfeksiyonugörülmektedir (bir hastada genotip 1a, 1d ve 6 enfeksiyonu görülmüştür).

Tablo 10. Siroz görülmeyen daha önce tedavi edilmemiş genotip 1b enfekte ^ait KVY 12

8 hafta boyunca VIEKIRAX ve dasabuvir n/N (%) SVR12 160/163 (98,2) %95 CIa 96,1, 100,0 F0-F1 138/139 (99.3)b F2 9/9 (100) F3 13/15 (86,7)c

CI = güven aralığı a. Binom dağılımının normal dağılıma yakınsaması kullanılarak hesaplanmıştır. b. 1 hastada tedaviye uyumsuzluk nedeniyle tedavi sonlandırılmıştır. c. 2/15 hastada relaps (en az 51 günlük tedavi ile son gözlemde HCV RNA düzeyi < 15 IU/ml olan hastalardaSVR12 aralığı öncesinde veya sırasında tedaviden sonra doğrulanmış HCV RNA > 15 IU/ml).

Sayfa 45/59

Peginterferon+ribavirin ile tedavi deneyimi bulunan erişkinler ile yürütülen klinik çalışmalar

SAPPHIRE-II- genotip I, peglFN+RBVdeneyimi olan, sirozu olmayan

Tasarım : randomize, global çok merkezli, çift-kör, plasebo kontrollü Tedavi: 12 hafta boyunca kiloya göre ribavirin ile VIEKIRAX ve dasabuvir

Tedavi edilen hastaların (N=394) medyan yaşı 54 yıl (aralık: 19 ila 71) idi; hastaların %49,0'ı daha önce pegIFN/RBV'ye tam yanıtsız idi; %21,8'i daha önce pegIFN/RBV'ye kısmi yanıtvermişti; ve %29,2'si daha önce pegIFN/RBV'de nüks etmişti; hastaların %57,6'sı erkek idi;%8,1'i Siyah idi; %20,6'sının bir depresyon veya bipolar bozukluk geçmişi vardı; %87,1'ininbaşlangıç HCV RNA düzeyleri en az 800,000 IU/mL idi; %17,8'inde portal fibrozisi (F2)vardı %14,5'inde köprüleşme fibrozisi (F3) vardı; %58,4'ünde HCV genotip 1a enfeksiyonuvardı; %41,4'ünde HCV genotip 1b enfeksiyonu vardı.

Tablo 11 - SAPPHIRE-II'de peginterferon+ribavirin -deneyimi olan, genotip 1 enfekte olmuş hastalar için KVY12

Tedavi Sonucu 12 hafta süreyle RBV ile birlikte VIEKIRAX ve dasabuvir

n/N % %95 CI Genel KVY12 286/297 96,3 94,1, 98,4 HCV genotip 1a 166/173 96,0 93,0, 98,9 Daha önce pegIFN/RBV'ye tam yanıtsız 83/87 95,4 91,0, 99,8 Daha önce pegIFN/RBV'ye kısmi yanıt veren 36/36 100,0 100,0, 100,0 Daha önce pegIFN/RBV ile nüks eden 47/50 94,0 87,4, 100,0 HCV genotip 1b 119/123 96,7 93,6, 99,9 Daha önce pegIFN/RBV'ye tam yanıtsız 56/59 94,9 89,3, 100,0 Daha önce pegIFN/RBV'ye kısmi yanıt veren 28/28 100,0 100,0, 100,0 Daha önce pegIFN/RBV ile nüks eden 35/36 97,2 91,9, 100,0 KVY12'si olmayan hastalar için sonuç Tedavide VB 0/297 0,0 Nüks 7/293 2,4

CI = Güven Aralığı, VB = virolojik başarısızlık

HCV genotip 1b enfeksiyonu olan hiçbir hasta, tedavide virolojik başarısızlık yaşamadı ve HCV genotip 1b enfeksiyonu olan 2 hastada nüks meydana geldi.

PEARL-II - genotip 1b, _pegIFN+RBVdeneyimi olan, sirozsuz

Tasarım : randomize, global çok merkezli, çift-kör, açık etiketli

Tedavi: ribavirin olmadan VIEKIRAX ve dasabuvir veya kiloya göre ribavirin ile birlikte 12 hafta boyunca

Tedavi edilen hastaların (N=179) medyan yaşı 57 yıl (aralık: 26 ila 70) idi; hastaların %35,2'si daha önce pegIFN/RBV'ye tam yanıtsız idi; %28,5'i daha önce pegIFN/RBV'ye kısmi yanıtvermişti; ve %36,3'ü daha önce pegIFN/RBV'de nüks etmişti; hastaların %54,2'si erkek idi;%3,9'u Siyah idi; %12,8'inin bir depresyon veya bipolar bozukluk geçmişi vardı; %87,7'sininbaşlangıç HCV RNA düzeyleri en az 800,000 IU/mL idi; %17,9'unda portal fibrozis (F2)vardı %14,0'ında köprüleşme fibrozisi (F3) vardı.

Sayfa 46/59

Tablo 12 - PEARL Il'de peginterferon+ribavirin -deneyimi olan, genotip 1b-ile enfekte hastalar için KVY12

Tedavi Sonucu 12 hafta süreyle VIEKIRAX ve dasabuvir RBV ile birlikte RBV olmadan n/N % %95 CI n/N % %95 CI Genel KVY12 86/88 97,7 94,6, 100,0 91/91 100 95,9, 100,0 Daha önce pegIFN/RBV'ye tam yanıtsız 30/31 96,8 90,6, 100,0 32/32 100 89,3, 100,0 Daha önce pegIFN/RBV'ye kısmi yanıt veren 24/25 96,0 88,3, 100,0 26/26 100 87,1, 100,0 Daha önce pegIFN/RBV ile nüks eden 32/32 100 89,3, 100,0 33/33 100 89,6, 100,0 KVY12'si olmayan hastalar için sonuç Tedavide VB 0/88 0 0/91 0 Nüks 0/88 0 0/91 0 Diğer 2/88 2,3 0/91 0 CI = Güven Aralığı, VB = virolojik başarısızlık Kompanse sirozu olan hastalarda klinik çalışma TUROUOISE-II-tedavi deneyimi olmayan veya peglFN+RBV deneyimi olan, kompanse

sirozlu

Tasarım : randomize, global çok merkezli, açık etiketli

Tedavi: 12 veya 24 hafta boyunca kiloya göre ribavirin ile VIEKIRAX ve dasabuvir

Tedavi edilen hastaların (N=380) medyan yaşı 58 yıl (aralık: 21 ila 71) idi; hastaların %42,1'i daha önce tedavi almamıştı, %36,1'i daha önce pegIFN/RBV'ye tam yanıtsız idi; %8,2'si dahaönce pegIFN/RBV'ye kısmi yanıt vermişti; ve %13,7'si daha önce pegIFN/RBV'de nüksetmişti; hastaların %70,3 erkek idi; %3,2'si Siyah idi; %14,7'sinin trombosit sayımları 90 x10⁹/L'den az idi; %49,7'sinin albumini 40 g/L'den az idi; %86,1'inin başlangıç HCV RNAdüzeyleri en az 800,000 IU/mL idi; %24,7'sinin bir depresyon veya bipolar bozukluk geçmişivardı; %68,7'sinde HCV genotip 1a enfeksiyonu vardı; %31,3'ünde HCV genotip 1benfeksiyonu vardı.

Tablo 13 - Daha önce tedavi almamış veya peglFN/RBV ile daha önce tedavi edilmiş olan, genotip 1 ile enfekte, kompanse sirozlu hastalar için KVY12

RBV ile VIEKIRAX ve dasabuvir Tedavi Sonucu 12 Hafta sfireyle_24 Hafta sfireyle

n/N % %95 CIa n/N % %95 CIa Genel KVY12 191/208 91.8 87.6, 96.1 166/172 96,5 93,4, 99,6 HCV genotip 1a 124/140 88,6 83.3, 93.8 115/121 95,0 91,2, 98,9 Daha önce tedavi almamış 59/64 92,2 53/56 94,6 Daha önce pegIFN/RBV'ye tam yanıtsız 40/50 80,0 39/42 92,9 Daha önce pegIFN/RBV'ye kısmi yanıt 11/11 100 10/10 100 veren Daha önce pegIFN/RBV ile nüks eden 14/15 93,3 13/13 100 HCV genotip 1b 67/68 98,5 95,7, 100 51/51 100 93,0, 100 Daha önce tedavi almamış 22/22 100 18/18 100 Daha önce pegIFN/RBV'ye tam yanıtsız 25/25 100 20/20 100 Daha önce pegIFN/RBV'ye kısmi yanıt 6/7 85,7 3/3 100 veren Daha önce pegIFN/RBV ile nüks eden 14/14 100 10/10 100

Sayfa 47/59

KVY12'si olmayan hastalar için sonuç Tedavide VB 1/208 0,5 3/172 1,7 Nüks 12/203 5,9 1/164 0,6 Diğer 4/208 1,9 2/172 1,21

CI = Güven Aralığı, VB = virolojik başarısızlık a. Primer etkililik sonlanım noktaları (genel KVY12 oranı) için, %97,5 güven aralığı kullanılmıştır; diğer etkililik sonlanım noktaları (HCV genotip 1a ve 1b ile enfekte hastalarda KVY12 oranları) için ise %95 güvenaralığı kullanılmıştır.

GT1a sirotik hastalardaki, başlangıç laboratuvar değerlerine göre nüks oranları, Tablo 14'de sunulmaktadır.

Tablo 14. TURQUOISE-II: Genotip 1a Enfeksiyonu ve Kompanse Sirozu Olan Hastalarda 12 ve 24 Hafta Süreli Tedavinin Ardından başlangıç laboratuvar değerlerinegöre nüks oranları

	VIEKIRAX ve dasabuvir+ RBV ilebirlikte12 hafta kolu	VIEKIRAX ve dasabuvir+ RBV ilebirlikte24 hafta kolu
Tedavinin Sonunda Yanıt Verenlerin Sayısı	135	113
Tedaviden önce AFP* < 20 ng/mL, trombosit > 90 x 109/L ve albümin > 35 g/L
Evet (yukarıda verilen üç parametrenin hepsi için)	1/87 (%1)	0/68 (%0)
Hayır (yukarıda verilen herhangi bir parametre için)	10/48 (%21)	1/45 (%2)
* AFP= serum alfa fetoprotein

Her üç başlangıç laboratuvar değerleri (AFP < 20 ng/mL, trombosit > 90 x 10⁹/L, ve albümin > 35 g/L) olumlu olan hastalar ile, nüks oranları, 12 veya 24 hafta süreyle tedavi edilenhastalar ile benzer idi.

TUROUOISE-III: Tedavi almamış veya veya peglFN+RBVdeneyimi olan, kompanse sirozlu

Tasarım: global çok merkezli, açık etiketli

Tedavi: 12 hafta boyunca ribavirin olmadan VIEKIRAX ve dasabuvir

60 hasta randomize edilmiş ve tedavi edilmiştir ve 60/60(%100) hastada KVY12 elde edilmiştir. Ana karakteristik özellikler aşağıdaki tabloda sunulmaktadır.

Tablo 15.TURQUOISE-III Ana Demografik Yapısı

Özellikler N=60 Yaş, medyan yaş (aralık) 60,5 (26-78) Erkek cinsiyet, % n 37(61) HCV tedavisi öncesi Naif, n(%) 27(45) PEG-INF + RBV, n (%) 33(55) Baseline albumin, medyan g/L 40,0 <35, n (%) 10 (17) >35, n (%) 50 (83) Baseline platelet sayısı, medyan (x 109/L) 132,0 <90, n (%) 13 (22) >90, n (%) 47 (78)

Sayfa 48/59

Klinik çalışmaların birleştirilmiş analizleri

Yanıtın kalıcılığı

Genel olarak, Faz 2 ve 3 klinik çalışmalardaki 660 hasta, hem KVY12 hem de KVY24 noktaları için HCV RNA sonuçları elde etti. Bu hastalar arasında, KVY12'nin KVY24üzerindeki pozitif öngörü değeri %99,8 idi.

Birleştirilmiş etkililik analizi

Faz 3 klinik çalışmalarda, 1075 hasta (sirozu olan 181 hasta dahil), önerilen rejimi aldı (bakınız bölüm 4.2). Tablo 16, bu hastalar için KVY oranlarını göstermektedir.

Önerilen rejimi alan hastaların %97'si KVY elde ederken (bunlar içerisinden, sirozu olan 181 hasta %97 KVY elde etti), %0,5'i virolojik alevlenme gösterdi ve %1,2'sinde tedavi sonrasınüks meydana geldi.

Tablo 16 - Hastapopülasyonuna göre, önerilen tedavi rejimlerine göre KVY 12 oranları

HCV Genotip 1b VIEKIRAX ve dasabuvir HCV Genotip 1a VIEKIRAX ve dasabuvir ve RBV Sirozu Olmayan Kompanse Sirozlu Sirozu Olmayan Kompanse Sirozlu 12 Hafta 12 Hafta 12 Hafta 24 Hafta Daha önce tedavi almamış %100 (210/210) %100 (27/27) %96 (403/420) %95 (53/56) pegIFN + RBV deneyimi olan %100 (91/91) % 100 (33/33) %96 (166/173) %95 (62/65) Daha önce nüks %100 (33/33) %100 (3/3) %94 (47/50) %100 (13/13) Daha önce kısmi yanıt %100 (26/26) %100 (5/5) %100 (36/36) %100 (10/10) Daha önce tam yanıtsızlık %100 (32/32) %100 (7/7) %95 (83/87) %93 (39/42) Diğer pegINF/RBV başarısızlıkları 0 %100 (18/18)+ 0 0 TOPLAM %100 (301/301) %100 (60/60) %96 (569/593) %95 (115/121)

+ Diğer pegINF/RBV başarısızlıklarının türü, daha az iyi dokümante edilmiş yanıtsız, nüks/ilerleme yada pegINF başanzızlığını içermektedir.

VIEKIRAX, ribavirin ve dasabuvir olmadan genotip 1b ile enfekte hastalarda, M13-393 (PEARL-I) ve M12-536 Faz 2 çalışmalarında değerlendirildi. PEARL I ABD ve Avrupa'dagerçekleştirildi, M12-536 Japonya'da gerçekleştirildi. Araştırılan, daha önce tedavi deneyimiolan hastalar, ağırlıklı olarak pegIFN+RBV'e tam yanıtsız kişiler idi. PEARL-I'de ombitasvir,paritaprevir, ritonavir dozları günde bir defa 25 mg, 150 mg ve 100 mg idi ve M12-536çalışmasında paritaprevir dozu 100 mg veya 150 mg idi. Tedavi süresi, daha önce tedavigörmemiş hastalar için 12 hafta idi, daha önce tedavi deneyimi olan hastalar için 12-24 haftaidi ve sirozu olan hastalar için 24 hafta idi. Toplamda, sirozu olmayan 113 hastadan 107'si vesirozu olan 155 hastadan 147'si 12-24 haftalık tedavinin ardından SVR12 elde etti.

Faz 2 M11-652 (AVIATOR) çalışmasında genotip 1 tedavi deneyimli ve tedavi deneyimsiz, sirozu olmayan hastalar 12 haftalık dasabuvir içermeyen VIEKIRAX ve ribavirin rejimialmışlardır. Paritaprevir dozu 100 mg ve 200 mg, ombitasvir dozu 25 mg, ribavirin dozu isekiloya göre (1000 mg - 1200 mg/gün) kullanılmıştır.Toplamda tedavi deneyimi olmayan 79hastanın 72'si (45/52 GT1a ve 27/27 GT1b), tedavi deneyimli 45 hastanın 40'ı (21/26 GT1ave 19/19 GT1b) 12 haftalık tedavi ile KVY12 elde etmişlerdir.

Ribavirinin doz ayarlamasının, KVY olasılığı üzerindeki etkisi

Faz 3 klinik çalışmalarde, hastaların %91,5'inde tedavi sırasında ribavirin dozunun ayarlanması gerekli olmadı. Hastaların tedavi sırasında ribavirin dozunun ayarlanması gerekli

Sayfa 49/59

olan %8,5'inde, KVY oranı (%98,5), tedavi boyunca başlangıç ribavirin dozunu koruyan hastalar ile karşılaştırılabilirdi.

TURQUOISE-I:tedavi almamış veya peglFN+RBV HIV-1 ko-enfeksiyonu deneyimli olan,sirozsuz veya kompanse sirozlu

Tasarım: randomize, global çok merkezli,açık etiketli

Tedavi: 12 veya 24 hafta boyunca kiloya göre ribavirin ile VIEKIRAX ve dasabuvir

HCV/HIV-1 ile ko-enfekte hastalarda doz uygulaması önerileri için bölüm 4.2'ye bakınız. Hastalar, bir tenofovir artı emtrisitabin veya lamivudin temeli ile birlikte uygulanan ritonavirdestekli atazanavir veya raltegravir içeren stabil bir HIV-1 antiretroviral terapi (ART) rejimialmakta idi.

Tedavi edilen hastaların (N = 63) medyan yaşı 51 yıl (aralık: 31 ila 69) idi; hastaların %24'ü siyah idi; hastaların %19'unda kompanse siroz vardı; hastaların %67'si daha önce HCVtedavisi almamıştı; hastaların %33'ünde pegIFN/RBV ile daha önceki tedavi başarısızolmuştu; hastaların %89'unda HCV genotip 1a enfeksiyonu vardı.

Tablo 17 - TURQUOISE-I'de HIV-1 ile ko-enfekte hastalar için KVY12

	RBV ile VIEKIRAX ve dasabuvir
	Kol A - 12 Hafta	Kol B - 24 Hafta
Sonlanım noktası	N=31	N=32
KVY12, n/N (%) [%95 CI]	29/31 (93,5) [79,3, 98,2]	29/32 (90,6) [75,8, 96,8]
KVY12'siz hastalar için sonuç
Tedavide virolojik başarısızlık	0	1
Tedavi sonrası nüks	1	2a
Diğer	1	0

a Bu virolojik başarısızlıklar, yeniden enfeksiyon ile ilişkili gözükmektedir. Bu durum virolojik başarısızlık numuneleri ile başlangıç düzeyi analizine dayanmaktadır.

TURQUOISE-I'de, HCV/HIV-1 ile ko-enfekte hastalardaki KVY12 oranları, HCV ile monoenfekte hastalardaki faz 3 çalışmalardaki KVY12 oranları ile uyumlu idi. Genotip 1benfeksiyonu olan 7 hastanın 7'si ve genotip 1a enfeksiyonu olan 56 hastanın 51'i KVY12 eldeetmiştir. Her kolda, kompanse sirozu olan 6 hastanın 5'i KVY12 elde etmiştir.

CORAL-I: Tedavi almamış veya veya_peglFN+RBVdeneyimi olan, karaciğer naklinden en az 12 ay sonrası

Tasarım: randomize, global çok merkezli, açık etiketli

Tedavi: 24 hafta boyunca, araştırmacı tarafından seçilen ribavirin dozu ile VIEKIRAX ve dasabuvir

Ribavirin dozu, araştırıcının insiyatifi ile kişiye özel şekilde ayarlandı; çoğu hasta, başlangıç dozu olarak 600 ila 800 mg aldı ve hastaların çoğu, tedavinin sonuna gelindiğinde günde 600ila 800 mg almakta idi.

Daha önce, nakil sonrasında HCV enfeksiyonu için tedavi almamış olan ve METAVIR fibrozis skoru F2 veya daha düşük olan 34 hasta (HCV genotip 1a enfeksiyonu olan 29 veHCV genotip 1b enfeksiyonu olan 5) kaydedildi. 34 hastadan 33'ü (%97,1) KVY12 elde etti

Sayfa 50/59

(genotip 1a enfeksiyonu olan hastalarda %96,6 ve genotip 1b enfeksiyonu olan hastalarda %100). HCV genotip 1a enfeksiyonu olan bir hastada tedavi sonrasında nüks meydana geldi.

Opioid sübstitüsyon tedavisi alan hastalarda klinik çalışma

Bir Faz 2, çok merkezli, açık etiketli, tek kollu çalışmada, daha önce tedavi almamış veya pegIFN/RBV ile tedavi deneyimi olan, sirotik olmayan, genotip 1 enfeksiyonu olan, stabildozlarda metadon (N=19) veya nalokson ile birlikte veya nalokson olmadan buprenorfin(N=19) almakta olan 38 hasta, 12 hafta süreyle VIEKIRAX ve ribavirin ile birlikte dasabuviraldı. Tedavi edilen hastaların medyan yaşı 51 yıl (aralık: 26 ila 64) idi; %65,8'i erkek idi, ve%5,3'ü Siyah idi. Çoğunluğunun (%86,8) başlangıç HCV RNA düzeyleri en az800.000 IU/mL idi ve çoğunluğunda (%84,2) genotip 1a enfeksiyonu vardı; %15,8'inde portalfibrozisi (F2) vardı ve %5,3'ünde köprüleşme fibrozisi (F3) vardı; ve %94,7'si daha önceHCV tedavisi almamıştı.

Toplamda, 38 hastanın 37'si (%97,4) KVY12 elde etti. Hiçbir hastada tedavi sırasında virolojik başarısızlık veya nüks meydana gelmedi.

RUBY-I,Şiddetli Böbrek Yetmezliği veya Son Evre Böbrek Hastalığı (SEBH) Görülen Hastalar ile Yürütülen Klinik Çalışma

Tasarım: Çok merkezli, açık etiketli

Tedavi: 12 hafta veya 24 hafta ribavirin ile veya ribavirin olmaksızın VIEKIRAX ve dasabuvir

Şiddetli böbrek yetmezliği veya SEBH, KBH (kronik böbrek hastalığı) Evre 4 eGFR <30-15 2 2mL/dk/1,73 m olarak tanımlanmış veya KBH Evre 5 <15 mL/dk/1,73 m olarak veya

hemodiyaliz gerekliliği olarak tanımlanmıştır.Tedavi edilen hastaların (N=68) medyan yaşı

58'dir (aralık: 32-77); %83,8'i erkekdir; %58,8'i siyahidir; %73,5'i HCV GT1a ile enfektedir;

%75,0'i IL28B non-CC genotipindedir; %70,0'inde Evre 5 KBH görülmüştür ve hemodiyaliz

uygulanmıştır.

68 hastanın 64'ü (%94,1) KVY12 elde etmiştir. Bir hastada tedaviden sonraki 4. haftada nüks görülmüştür, 2 hasta çalışma ilacını erken bırakmıştır ve 1 hastanın KVY12 verileri eksiktir.

RUBY-I'in güvenlilik bilgilerinin tartışması için Bölüm 4.8'e bakınız.

12 hafta boyunca RBV olmaksızın dasabuvir ile birlikte veya dasabuvir olmaksızın VIEKIRAX^,ın etkililiğinin değerlendirildiği, tedavi deneyimi olmayan KBH Evre 4 veya 5GT1a ve GT4 hastaların yer aldığı bir başka açık etiketli faz 3b çalışmasında, KVR12 oranı%94,4'dür (17/18) ve hiçbir hasta tedavi sırasında virolojik başarısızlık veya nüksyaşamamıştır.

Genotip 4 kronik hepatit C hastalarındaki klinik çalışma

PEARL-I - genotip 4, daha önce tedavi almamış veya peglFN +RBV deneyimi olan, sirozu olmayan

Tasarım : randomize, global çok merkezli, açık etiketli

Tedavi : tedavi deneyimi olmayan: 12 hafta boyunca ribavirin olmadan VIEKIRAX

veya kiloya göre ribavirin

Sayfa 51/59

peglFN + RBV ile tedavi deneyimli olanlar: 12 hafta boyunca kiloya göre ribavirin ile VIEKIRAX

Tedavi edilen hastaların (N=135) medyan yaşı 51 yıl (aralık: 19 ila 70) idi; hastaların %63,7'si daha önce tedavi almamıştı, %17,0'sı daha önce pegIFN/RBV tedavisine tam yanıtsız, %6,7'sıdaha önce pegIFN/RBV ile tedaviye kısmi yanıt vermişti, %12,6'sı daha önce pegIFN/RBVile nüks etmişti; %65,2'si erkek idi; %8,9'u siyah idi; %69,6'sının başlangıç HCV RNAdüzeyleri en az 800,000 IU/mL idi; %6,7'sinde köprüleşme fibrozisi (F3) vardı.

Tablo 18 - PEARL I'de, daha önce tedavi almamış veya daha önce pegIFN/RBV iletedavi edilmiş, genotip 4 enfeksiyonu olan hastalar için KVY12_

12 hafta süreyle ombitasvir + paritaprevir + ritonavir*

Daha önce tedavi Daha önce tedavi peglFN + RBV Tedavi sonucualmamışalmamışdeneyimi olan RBV ile RBV olmadanRBV ile birlikte birlikte

n/N % n/N % n/N % Genel KVY12 42/42 100% 40/44 90,9% 49/49 100% KVY12 elde edilemeyen hastalar için sonuç Tedavide VB 0/42 0 1/44 2,3% 0/49 0 Nüks 0/42 0 2/44 4,5% 0/49 0 Diğer 0/42 0 1/44 2,3% 0/49 0

* Ombitasvir tabletler, paritaprevir tabletler ve ritonavir kapsüller, ayrı ayrı uygulandı.

AGATE-I: tedavi almamış veya pegIFN+RBVdeneyimli hastalar, komyanse sirozu olan

Tasarım: randomize, global çok merkezli, açık etiketli

Tedavi:12 ya da 16 hafta boyunca kiloya göre ribavirin ile VIEKIRAX

Tedavi edilen hastaların medyan yaşı 56 (aralık: 32 ila 81) idi; hastaların %50'si daha önce tedavi almamıştı, %28'i daha önce pegIFN/RBV'ye tam yanıtsız idi; %10'u daha öncepegIFN/RBV'ye kısmi yanıt vermişti; ve %13'ü daha önce pegIFN/RBV'de nüks etmişti;hastaların %70,'i erkek idi; %17'si Siyah idi; %73'ünün başlangıç HCV RNA düzeyleri en az800.000 IU/mL idi; %17'sinin trombosit sayımları 90 x 10⁹/L'den az idi; %4'ünün albumini3,5 mg/dL'den az idi.

Tablo 19. HCV Genotip 4 ile enfeksiyonu olan kompanse sirozlu hastalar için KVY12

RBV ile Ombitasvir+ Paritaprevir + Ritonavir
	12 hafta	16 hafta
KVY12 %(n/N)	97% (57/59)	98% (60/61)
KVY12'si olmayan hastalar için sonuç
Tedavide virolojik başarısızlık	2 (1/59)	0 (0/61)
Tedavi sonrası nüks	0 (0/57)	0(0/59)
Diğer	2 (1/59)	2 (1/61)

Sayfa 52/59

Pediyatrik popülasyon

Avrupa İlaç Ajansı, kronik hepatit C'nin tedavisinde çocuk popülasyonlarının bir veya daha fazla alt kümesinde Viekirax ile yapılan çalışmaların sonuçlarını sunma yükümlülüğünüertelemiştir (bakınız, bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli - Pediyatrik popülasyon).

5.2 Farmakokinetik özellikler

VIEKIRAX^,m, dasabuvir ile kombinasyonunun farmakokinetik özellikleri, sağlıklı yetişkin hastalarda ve kronik hepatit C hastalarında değerlendirilmiştir. Tablo 20, sağlıklı hastalardayemek ile birlikte alınan dozların ardından, günde iki defa dasabuvir 250 mg ile birliktegünde bir defa VIEKIRAX 25mg/150mg/100mg için ortalama C_maks ve EAA değerlerinigöstermektedir.

Tablo 20- Sağlıklı hastalarda, yemek ile birlikte uygulandığında, günde iki defa dasabuvir 250 mg ile birlikte günde bir defa VIEKIRAX 150 mg/100 mg/25 mg'ninbirden çok dozununun Geometrik Ortalama Cmaks, EAA değerleri

	Cmaks (ng/ml) (%CV)	EAA (ng*s/ml) (%CV)
Ombitasvir	127(31)	1420(36)
Paritaprevir	1470(87)	6990(96)
Ritonavir	1600(40)	9470(41)

Emilim:

Oral uygulamanın ardından emilen Ombitasvir, paritaprevir ve ritonavir, ortalama 4 ila 5 saatlik bir sürede T_maks değerine ulaştılar. Dasabuvir maruziyeti doza orantılı bir şekildeartarken, paritaprevirin ve ritonavirin maruziyetleri doz ile orantısız bir şekilde daha fazlaarttı. Akümülasyon, ombitasvir için miminal idi ve ritonavir ve paritaprevir için yaklaşık 1,5ila 2 kat idi. Kombinasyon için farmakokinetik kararlı durum doz uygulamasından yaklaşık12 gün sonra elde edildi.

Ombitasvir ve paritaprevirin mutlak biyoyararlanımı, yemekle birlikte VIEKIRAX olarak uygulandıklarında yaklaşık %50 idi.

Paritaprevir/ritonavirin, ombitasvir ve dasabuvir üzerindeki etkisi

Paritaprevir/ritonavir varlığında dasabuvir maruziyeti yaklaşık %50 ila %60 azalırken, ombitasvir maruziyeti %31-47 oranında arttı.

Ombitasvirin, paritaprevir/ritonavir ve dasabuvir üzerindeki etkisi

Ombitasvir varlığında paritaprevir maruziyeti minimal olarak etkilenirken (%5 ila %27 değişiklik), dasabuvir maruziyeti yaklaşık %30 arttı.

Dasabuvirin paritaprevir/ritonavir ve ombitasvir üzerindeki etkisi

Dasabuvir varlığında paritaprevir maruziyeti %50 ila %65 artarken, ombitasvir maruziyetinde değişiklik olmadı.

Yiyecek etkisi

Ombitasvir, paritaprevir ve ritonavir yemek ile birlikte uygulanmalıdır. Ombitasvir, paritaprevir ve ritonavir ile bütün klinik çalışmalar, yemek ile birlikte uygulamanın ardındanyürütülmüştür.

Sayfa 53/59

Yiyecek, ombitasvir, paritaprevir ve ritonavirin maruziyetini (EAA) açlık durumuna göre sırasıyla, yaklaşık %82, %211 ve %49 oranında artırdı. Maruziyetteki artış, yemek tipinden(örn., yüksek yağlı vs. orta yağlı) veya kalori içeriğinden (yaklaşık 600 kcal vs. yaklaşık 1000kcal) bağımsız olarak benzer idi. En yüksek emeilim oranına ulaşmak amacıyla, VIEKIRAX,spesifik yağ veya kalori içeriğinden bağımsız olarak yemek ile birlikte alınmalıdır.

Dağılım:

Ombitasvir, paritaprevir ve ritonavir plazma proteinlerine yüksek oranda bağlanmaktadır. Plazma proteinlerine bağlanma, böbrek veya karaciğer yetmezliği olan hastalarda anlamlıolarak değişmez. İnsandaki kan/plazma konsantrasyon oranları 0,6 ila 0,8 aralığında yeralmıştır. Bu durum ombitasvir ve paritaprevirin tam kanın plazma kompartımanında yer almaeğiliminde olduğunu göstermektedir. Ombitasvir, insan plazma proteinlerine yaklaşık %99,9oranında bağlandı. Paritaprevir, insan plazma proteinlerine yaklaşık %97-98,6 oranındabağlandı. Ritonavir, insan plazma proteinlerine %99'dan daha yüksek oranda bağlandı.

İn vitro

veriler paritaprevirin insan hepatik alım taşıyıcıları, OATP1B1 ve OATP1B3 için bir substrat olduğunu göstermektedir.

Biyotransformasyon:

Ombitasvir

Ombitasvir, amit hidrolizi ve ardından oksidatif metabolizma yolu ile metabolize edilmektedir. ¹⁴C-ombitasvirin, tek başına verilen 25 mg'lik bir tek bir dozunun ardından,değişmemiş ana ilaç, insan plazmasındaki toplam radyoaktivitenin %8,9'sından sorumlu idi;insan plazmasında toplam 13 metabolit belirlenmiştir. Bu metabolitlerin antiviral aktiviteyeveya hedef dışı farmakolojik aktiviteye sahip olması beklenmemektedir.

Paritaprevir

Paritaprevir ağırlıklı olarak CYP3A4 tarafından ve daha düşük bir ölçüde CYP3A5 tarafından metabolize edilmektedir. ¹⁴C paritaprevir /ritonavirin insanlara uygulanan 200 mg/100 mg'liktek bir oral dozunun ardından, plazma radyoaktivitesinin %90'ını açıklayan öncü ilaç,dolaşımdaki başlıca bileşen idi. Dolaşımda paritaprevirin plazma radyoaktivitesinin yaklaşık%10'unu oluşturan en az 5 minör metaboliti belirlenmiştir. Bu metabolitlerin, herhangi birantiviral aktiviteye sahip olması beklenmemektedir.

Ritonavir

Ritonavir, ağırlıklı olarak CYP3A tarafından ve daha düşük bir ölçüde CYP2D6 tarafından metabolize edilmektedir. ¹⁴C-ritonavir oral çözeltisinin insanlara uygulanan tek bir oral 600mg dozunun ardından, plazma radyoaktivitesinin neredeyse tamamı değişmemiş ritonavirtarafından açıklanmıştır.

Eliminasyon:

Ombitasvir

Dasabuvir ile birlikte veya dasabuvir olmadan ombitasvir/paritaprevir/ritonavir ile doz uygulamasının ardından, ombitasvirin ortalama plazma yarılanma ömrü yaklaşık 21 ila 25saattir. ¹⁴C-ombitasvirin, tek başına verilen 25 mg'lik bir tek bir dozunun ardından,radyoaktivitenin yaklaşık %90'ı feçeste ve %2'si idrarda geri kazanıldı. Değişmemiş ana ilaç,insan dışkısındaki toplam radyoaktivitenin %88'inden sorumlu idi; bu durum, biliyer atılımınombitasvir için ana eliminasyon yolağı olduğunu göstermektedir.

Sayfa 54/59

Paritaprevir

Ombitasvir/paritaprevir/ritanovir ile birlikte veya dasabuvir olmadan ritonavir ile doz uygulamasının ardından, paritaprevirin ortalama plazma yarılanma ömrü yaklaşık 5,5 saat idi.100 mg ritonavir ile birlikte 200 mg'lik bir ¹⁴C -paritaprevir dozunun ardından,radyoaktivitenin yaklaşık %88'i feçeste geri kazanıldı, ve idrardaki radyoaktivite sınırlı idi(%8,8). Öncü ilacın metabolizması ve ayrıca biliyer atılımı, paritaprevirin eliminasyonunakatkıda bulunmaktadır.

Ritonavir

Ombitasvir/paritaprevir/ritonavir ile doz uygulamasının ardından, ritonavirin ortalama plazma yarılanma ömrü, yaklaşık 4 saat idi. ¹⁴C-ritonavir oral çözeltisinin 600 mg'lik bir dozununardından, radyoaktivitenin yaklaşık %86,4'ü feçeste geri kazanıldı ve dozun yaklaşık %11,3'üidrarda atıldı.

İn vitroetkileşim verileri

Ombitasvir ve paritaprevir, organik anyon taşıyıcıyı (OAT1)

in vivoHastalardaki karakteristik özellikler

Yaşlılar:

Faz 3 klinik çalışmalardan elde edilen verilerin popülasyon temelli farmakokinetik analizinde, 54 yaşına göre (faz 3 çalışmalardaki ortalama yaş) 10 yıllık azalma/artma ombitasvirmaruziyetinde %10, paritaprevir maruziyetinde %20 veya daha az değişikliğe neden olmuştur.75 yaş ve üzerindeki hastalara dair farmakokinetik bilgi mevcut değildir.

Cinsiyet veya vücut ağırlığı:

Cinsiyete veya vücut ağırlığına göre VIEKIRAX^,ın doz ayarlaması gerekli değildir.

Faz 3 klinik çalışma datalarından elde edilen verilerin popülasyon temelli farmakokinetik analizinde, erkek hastalara oranla kadın hastalarda %55, %100 ve %15 daha yüksekombitasvir, paritaprevir ve ritonavir maruziyeti gözlenmiştir. Yine de cinsiyete göre dozayarlaması önerilmemektedir.Vücut ağırlığında 76 kg'a göre (faz 3 çalışmalardaki ortalamakilo) 10 kiloluk değişim ombitasvir maruziyetinde %10'un altında paritaprevir maruziyetindeise bir değişikliğe yol açmamıştır. Ritonavir maruziyetinde kilonun belirleyici bir etkisiyoktur.

Irk ve etnik köken:

Faz 3 klinik çalışmalardan elde edilen verilerin popülasyon farmakokinetik analizine dayanarak , Asyalı hastalar Asyalı olmayan hastalara göre %18'den %21'e kadar daha yüksekombitasvire ve %37'den %39'a kadar daha yüksek paritaprevire maruz kalmış. Ritonavirmaruziyeti Asyalı ve Asyalı olmayanlar arasında benzerdi.

Böbrek yetmezliği:

Hafif şiddette, orta şiddette ve şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda, ombitasvir, paritaprevir ve ritonavir maruziyetlerindeki değişiklikler, klinik açıdan anlamlı kabuledilmemektedir. Son evre böbrek hastalığı olan hastalardaki sınırlı veriler, bu hasta grubununmaruziyetlerindeki değişikliklerin klinik olarak anlamlı olmadığını göstermektedir. Diyalizgerektiren son evre böbrek hastalığı dahil olmak üzere, hafif şiddetli, orta şiddetli veya

Sayfa 55/59

şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda VIEKIRAX için doz ayarlanması gerekli değildir (bakınız, bölüm 4.2) .

400 mg dasabuvir ile birlikte veya dasabuvir olmadan, ombitasvir 25 mg, paritaprevir 150 mg ve ritonavir 100 mg kombinasyonunun farmakokinetiği, hafif (CrCl: 60 ila 89 ml/dakika), orta(CrCl: 30 ila 59 ml/dakika) ve şiddetli (CrCl: 15 ila 29 ml/dakika) böbrek yetmezliği olanhastalarda değerlendirildi.

VIEKIRAX ve dasabuvir uygulanmasının ardından

Normal böbrek fonksiyonuna sahip hastalar ile karşılaştırıldığında, ombitasvir maruziyeti, hafif, orta derecede ve şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda karşılaştırılabilir idi. Normalböbrek fonksiyonuna sahip hastalar ile karşılaştırıldığında, paritaprevir Cmaks değerlerikarşılaştırılabilir idi, ancak EAA değerleri, hafif, orta derecede ve şiddetli böbrekyetmezliğinde, sırasıyla, %19, %33 ve %45 daha yüksek idi. Böbrek fonksiyonu azaldığında,ritonavir plazma konsantrasyonları arttı:C_maks ve EAA değerleri, hafif, orta derecede veşiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda, sırasıyla, %26 ile %42 daha yüksekti,

%48

ila %80daha yüksekti ve %66 ila %114 daha yüksekti.

VIEKIRAX uygulanmasının ardından

VIEKIRAX uygulanmasının ardından, hafif şiddette, orta şiddette ve şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda, ombitasvir, paritaprevir ve ritonavir maruziyetlerindekideğişiklikler, VIEKIRAX^,ın dasabuvir ile birlikte uygulandığı zaman gözlemlenenlere benzeridi ve bunlar, klinik açıdan anlamlı kabul edilmemektedir.

Karaciğer yetmezliği

VIEKIRAX ve dasabuvir uygulanmasının ardından

Dasabuvir 400 mg ile ombitasvir 25 mg, paritaprevir 200 mg ve ritonavir 100 mg kombinasyonunun farmakokinetiği hafif şiddette (Child Pugh A), orta şiddette (Child Pugh B)ve şiddetli (Child Pugh C) karaciğer yetmezliği olan hastalarda değerlendirildi.

Normal karaciğer fonksiyonu olan hastalar ile karşılaştırıldığında, hafif şiddette karaciğer yetmezliği olan hastalarda, paritaprevir, ritonavir ve ombitasvir ortalama Cmaks ve EAAdeğerleri, sırasıyla %29 ila %48, %34 ila %38 ve %8'e kadar azaldı.

Normal karaciğer fonksiyonu olan hastalar ile karşılaştırıldığında, orta şiddette karaciğer yetmezliği olan hastalarda, ombitasvir ve ritonavir ortalama C_maks ve EAA değerleri, sırasıyla,%29 ila %30, ve %30 ila %33 azalırken, paritaprevir ortalama C_maks ve EAA değerleri, %26ila %62 arttı (bakınız, bölüm 4.2, 4.4 ve 4.8).

Normal karaciğer fonksiyonu olan hastalar ile karşılaştırıldığında, şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda, paritaprevir ortalama C_maks ve EAA değerleri, 3,2 ila 9,5 kat arttı;ritonavir ortalama C_maks değerleri %35 daha düşük idi ve EAA değerleri %13 daha yüksek idi,ve ombitasvir ortalama C_maks ve EAA değerleri sırasıyla, %68 ila %54 azaldı, dolayısı ile,VIEKIRAX, orta şiddette ve şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalardakullanılmamalıdır(bakınız, bölüm 4.2 ve 4.4).

VIEKIRAX uygulanmasının ardından

Ombitasvir 25 mg, paritaprevir 200 mg ve ritonavir 100 mg kombinasyonunun farmakokinetiği, hafif şiddette (Child Pugh A), orta şiddette (Child Pugh B) ve şiddetli (ChildPugh C) karaciğer yetmezliği hastalarında değerlendirilmemiştir. Dasabuvir 400 mg ileombitasvir 25 mg, paritaprevir 200 mg ve ritonavir 100 mg kombinasyonunun farmakokinetik

Sayfa 56/59

değerlendirmesinden elde edilen sonuçlar, ombitasvir 25 mg, paritaprevir 200 mg ve ritonavir 100 mg kombinasyonuna ekstrapole edilebilir.

Pediyatrik popülasyon:

VIEKIRAX'm, pediyatrik hastalardaki farmakokinetiği belirlenmemiştir (bakınız, bölüm 4.2).

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Ombitasvir

Ombitasvir ve insandaki ana inaktif metabolitleri (M29, M36), bakteriyel mutajenisite, insan periferik kan lenfositlerinin kullanıldığı kromozom aberasyonu dahil bir

in vitroin vivoin vivo

fare mikronükleus analizlerinde genotoksik değildir.

Ombitasvir, transgenik fare çalışmasında karsinojenik değildi. İnsanda önerilen 25 mg'lık klinik dozda elde edilen EAA maruziyetine kıyasla 150 mg/kg/gün'lük dozajda EAAmaruziyeti 26 kat artmıştır.

Benzer şekilde, ombitasvir 2-yıllık sıçan çalışmasında insandaki 25 mg'lık dozdan 16-kat daha yüksek ombitasvir maruziyetine yol açan, test edilen en yüksek doza (30 mg/kg/gün)kadar karsinojenik bulunmamıştır

Ombitasvir, önerilen klinik dozdaki EAA maruziyetinden 4 kat daha yüksek olan maksimum elde edilebilir maruziyetlerde, tavşanlarda malformasyonlar göstermiştir. Düşük insidanstakimalformasyonlar esasen gözlerde (mikroftalmi) ve dişlerde (kesici dişlerin olmaması)gözlemlendi. Farelerde, ombitasvir uygulanan annelerin fetüslerinde açık göz kapağıinsidansıda bir artış vardı; ancak, ombitasvir tedavisi ile ilişkisi belirsizdir.Ombitasvirin majorinaktif metabolitleri, farelerde, insanlarda önerilen klinik dozdaki maruziyetten yaklaşık 26kat daha yüksek maruziyette teratojenik değildir. Ombitasvir, farelerde değerlendirildiğinde,fertilite üzerinde bir etkiye sahip değildir.

Emziren sıçanların sütünde ombitasvir, ağırlıklı olarak değişmemiş formda gözlemlenmiştir ve emzirilen yavrular üzerinde bir etkisi olmamıştır. Ombitasvir kaynaklı molekül, minimaldüzeyde hamile sıçanlarda plasenta yoluyla transfer edilmiştir.

Paritaprevir/ritonavir

Paritaprevir, bir

in vitroin vivo

genetik toksikoloji analizinde (sıçan kemik iliğimikronükleus ve sıçan karaciğer Comet testleri) paritaprevir negatiftir.

Paritaprevir/ritonavir, 6-aylık transgenik fare çalışmasında insandaki 150 mg'lik önerilen klinik dozda elde edilenden yaklaşık 38-kat daha yüksek paritaprevir EAA maruziyetlerineyol açmıştır. Test edilen en yüksek doza (300 mg/30 mg/kg/gün) kadar karsinojenik değildi.Benzer şekilde, paritaprevir/ritonavir, insandaki 150 mg'lik önerilen klinik dozda eldeedilenden yaklaşık 8-kat daha yüksek paritaprevir EAA maruziyetlerine yol açtı. Test edilenen yüksek doza (300 mg/30 mg/kg/gün) kadar, 2 yıllık sıçan çalışmasında karsinojenikdeğildir.

Paritaprevir/ritonavir, insanlarda önerilen klinik dozdaki maruziyetten 32/8 kat daha yüksek maruziyetlerde, farelerde, düşük insidansta malformasyonlar (açık göz kapağı) göstermiştir.Paritaprevir/ritonavir, insanlarda önerilen klinik dozdaki maruziyetten 2 ila 8 kat daha yüksekmaruziyetlerde değerlendirildiğinde, sıçanlarda embriyo-fetal canlılığın sürdürülebilmesindeveya fertilite üzerinde etkiye sahip değildi.

Sayfa 57/59

Paritaprevir ve onun hidroliz ürünü olan M13, emziren sıçanların sütünde gözlemlenen major bileşenlerdir. ve emzirilen yavrular üzerinde bir etkisi olmadı. Paritaprevir kaynaklı molekül,hamile sıçanlarda plasenta yoluyla minimal düzeyde transfer edilmiştir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Tablet çekirdeği

Kopovidon

Vitamin E polietilen glikol süksinat Propilen glikol monolauratSorbitan monolauratKolloidal susuz silika (E551)

Sodyum stearil fumarat

Film-kaplama:

Polivinil alkol (E1203)

Polietilen glikol 3350 Talk (E553)

Titanyum dioksit (E171)

Demir oksit kırmızı (E172)

6.2 Geçimsizlikler

Geçerli değil.

6.3 Raf ömrü

36 ay

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

30 °C'nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

2 adet film kaplı tablet içeren PVC/PE/PCTFE alüminyum folyo blister ambalajlar. 56 adet (14'lük 4 paket) film kaplı tablet içeren çoklu ambalaj sunumunda 14 film kaplı tabletiçermektedir.

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

AbbVie Tıbbi İlaçlar Sanayi ve Ticaret Limited Şirketi

Saray Mah. Dr. Adnan Büyükdeniz Cad. No:2 Akkom Ofis Park,

Kelif Plaza 3. Blok Kat:16-17 34768 Ümraniye/İstanbul

Sayfa 58/59

Tel : 0-216-633 23 00 Faks : 0-216-425 09 69

8. RUHSAT NUMARASI(LARI)

2015/91

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi : 07.02.2015

Ruhsat yenileme tarihi :

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

Sayfa 59/59