Valcodin 10 Mg / 160 Mg Film Kaplı Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

VALCODİN 10 mg/160 mg film kaplı tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMİEtkin maddeler:

Her bir film tablet, 10 mg amlodipin baza eşdeğer 13,87 mg amlodipin besilat ve 160 mg valsartan içermektedir.

Yardımcı maddeler:

Yardımcı maddeler için bölüm 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORMU

Film kaplı tablet.

Sarı renkli, oval, film kaplı tabletler.

4. KLİNİK ÖZELLİKLERİ

4.1. Terapötik endikasyonları

VALCODİN,

• Esansiyel hipertansiyonun tedavisi;

• Amlodipin ya da valsartan monoterapisi ile kan basıncı yeterli düzeyde kontroledilemeyen hastalarda endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Tek başına amlodipin (veya başka bir dihidropiridin türevi kalsiyum kanal blokörü) ya da tek başına valsartan (veya başka bir anjiyotensin II reseptör blokörü) monoterapisiyleyeterli düzeyde kan basıncı kontrolü sağlanamayan bir hasta, VALCODİN ilekombinasyon tedavisine geçebilir (bkz. Bölüm 4.3, 4.4, 4.5 ve 5.1).

Pozoloji / uygulama sıklığı ve süresi:

Önerilen doz günde 1 tablettir (5 mg amlodipin ve 160 mg valsartan ya da 10 mg amlodipin ve 160 mg valsartan ya da 5 mg amlodipin ve 320 mg valsartan ya da 10 mgamlodipin ve 320 mg valsartan). Klinik açıdan uygun olduğunda doğrudanmonoterapiden sabit dozlu kombinasyona geçilebilir.

Uyum için ayrı tabletler halinde amlodipin ve valsartan alan hastalar aynı bileşen dozlarını içeren VALCODİN'e geçebilirler.

Hangi dozda VALCODİN kullanılacağı hekimin kararına bağlıdır. Tedaviye verilen cevaba göre, daha yüksek ya da daha düşük doz kullanımı hekim tarafından önerilebilir.

Uygulama şekli:

Sadece ağızdan kullanım içindir.

VALCODİN, aç veya tokken alınabilir. VALCODİN'in bir miktar su ile alınması önerilir.

İlacın greyfurt ve greyfurt suyu ile alımından kaçınılması gerekir.

1/22

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Böbrek yetmezliği:

Hafiften ortaya değişen düzeylerde böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir. Orta şiddetteki böbrek yetmezliğinde potasyum ve kreatinin düzeylerininizlenmesi önerilir. Şiddetli böbrek yetmezliğinde kullanımına dair klinik veri mevcutdeğildir.

Karaciğer yetmezliği:

Amlodipin ve valsartana bağlı olarak; Karaciğer yetmezliği ya da safra obstrüksiyonu bulunan hastalara uygulanırken dikkatli olunmalıdır. Kolestazı olmaksızın hafiften ortayadeğişen düzeylerde karaciğer yetmezliği bulunan hastalarda önerilen en yüksek doz 80mg valsartandır (Bkz. Bölüm 4.4). Şiddetli karaciğer yetmezliğinde VALCODİNkullanılmamalıdır (Bkz. Bölüm 4.3). Karaciğer yetmezliği olan uygun hipertansiyonhastalarında (bkz. Bölüm 4.1) amlodipin veya VALCODİN'e geçiş yapılırken sırasıyla,tek başına amlodipinin veya amlodipin bileşeninin mevcut olan en düşük dozukullanılmalıdır.

Pediatrik popülasyon:

Güvenlilik ve etkililikle ilgili verilerin olmaması nedeniyle VALCODİN'in 18 yaşın altındaki hastalarda kullanılması önerilmez.

Geriatrik popülasyon (65 yaş veya üzeri):

Yaşlı hastalarda, doz artırılırken dikkatli olunmalıdır. Uygun yaşlı hipertansiyon hastalarında (bkz. Bölüm 4.1) amlodipin veya VALCODİN'e geçiş yapılırken, sırasıyla,tek başına amlodipinin veya amlodipin bileşeninin mevcut olan en düşük dozukullanılmalıdır.

4.3. Kontrendikasyonlar

• Etkin maddelere ve dihidropiridin türevlerine ya da yardımcı maddelerdenherhangi birisine karşı aşırı duyarlılıkta,

• Şiddetli karaciğer yetmezliği, biliyer siroz ya da kolestazda,

• VALCODİN ile aliskiren içeren ilaçların birlikte kullanımı diabetes mellitus veya böbrek yetmezliği (GFR < 60 ml/dak/1,73 m²) olan hastalarda (Bkz. Bölüm4.5 ve 5.1)

• Şiddetli hipotansiyon,

• Şok (kardiyojenik şok dahil),

• Sol ventrikül çıkış yolunda obstrüksiyon (ör. hipertrofik obstrüktif kardiyomiyopati ve 4.5) ileri seviye aortik stenoz),

• Akut miyokard enfarktüsü sonrası hemodinamik olarak stabil olmayan kalpyetersizliği,

• Gebelikte (Bkz. Bölüm 4.6) kontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Hipertansif krizde amlodipinin etkililiği ve güvenliliği kanıtlanmamıştır.

Sodyum ve/veya hacim yetersizliği olan hastalar:

Plasebo kontrollü çalışmalarda,komplikasyonsuz hipertansiyonu olan ve

Amlodipin/Valsartan ile tedavi edilen hastaların %0,4'ünde aşırı hipotansiyon görülmüştür. Aktif bir renin-anjiyotensin sistemi olan (hacim ve/veya tuz yetersizliğiolan ve yüksek dozlarda diüretik alanlar gibi) ve anjiyotensin reseptör blokörleri alan

2/22

hastalarda semptomatik hipotansiyon oluşabilir. VALCODİN uygulamadan önce bu durumun düzeltilmesi ya da tedavinin başında yakın tıbbi takip önerilir.

VALCODİN ile hipotansiyon gelişirse, hasta yatar pozisyona getirilmeli ve eğer gerekiyorsa i.v. olarak normal serum fizyolojik infüzyonu yapılmalıdır. Kan basıncıstabil hale gelinceye kadar tedaviye devam edilebilir.

Hiperkalemi:

Potasyum katkıları, potasyum tutucu diüretikler, potasyum içeren tuz destekleri ya da potasyum düzeylerini artırabilen başka ilaçlarla (heparin vb.) birlikte kullanımı dikkatleve potasyum düzeyinin sık takibiyle yapılmalıdır.

Renal arter stenozu olan hastalar:

Tek taraflı veya çift taraflı renal arter stenozu olan, soliter böbrekte stenoz görülen hastalarda kan üresi ve serum kreatini artabileceğinden, VALCODİN bu tip hastalardahipertansiyon tedavisinde dikkatle kullanılmalıdır.

Tek ya da çift taraflı renal arter stenozu bulunan hipertansiyon hastalarında ADE inhibitörleri ile yürütülen çalışmalarda kan üre azotu ve serum kreatinin düzeylerindeartış bildirilmiştir. Tek taraflı renal arter stenozu bulunan 12 hastadaki 4 günlük birvalsartan klinik çalışmasında serum kreatininde veya kan üre azotunda anlamlı artışlargözlemlenmemiştir. Tek ya da çift taraflı renal arter stenozu bulunan hastalarda uzunsüreli valsartan kullanımı bulunmamaktadır ancak diğer ADE inhibitörleri ile görülenebenzer bir etkisi olabileceği öngörülmelidir.

Böbrek yetmezliği olan hastalar:

Hafiften ortaya değişen düzeylerde böbrek yetmezliği olan hastalarda (GFR > 30 ml/dak/1,73 m²) doz ayarlaması gerekli değildir. Orta şiddetteki böbrek yetmezliğindepotasyum ve kreatinin düzeylerinin izlenmesi önerilir.

Böbrek transplantasyonu yapılmış hastalar:

Bugüne kadar, geçmişte böbrek transplantasyonu geçiren hastalarda güvenli Amlodipin/Valsartan kullanımıyla ilgili deneyim yoktur.

Karaciğer yetmezliği olan hastalar:

Valsartan, daha çok değişmeden safra yoluyla elimine edilirken, amlodipin yoğun bir şekilde karaciğerde metabolize olmaktadır. VALCODİN, karaciğer yetmezliği ya daobstrüktif safra bozuklukları bulunan hastalara uygulanırken özellikle dikkatliolunmalıdır.

Kolestazı olmaksızın hafiften ortaya değişen düzeylerde karaciğer yetmezliği bulunan hastalarda önerilen en yüksek doz 80 mg valsartandır.

Renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin (RAAS) dual blokajı:

ADE-inhibitörleri, anjiyotensin II reseptör blokörleri ya da aliskirenin birlikte kullanılması durumunda hipotansiyon, senkop, hiperkalemi riskinin arttığı ve böbrekfonksiyonunun azaldığına (akut böbrek yetmezliği dahil)dair kanıtlar bulunmaktadır.RAAS'ın dual blokajına yol açtığından ADE inhibitörleri, anjiyotensin II reseptörblokörleri ya da aliskirenin birlikte kullanılması önerilmez (bkz. Bölüm 4.5 ve 5.1).

3/22

Eğer dual blokaj tedavisi mutlaka gerekli görülürse sadece uzman gözetimi altında yapılmalı ve böbrek fonksiyonu, elektrolitler ve kan basıncı yakından sık sık takipedilmelidir.

Diyabetik nefropatisi bulunan hastalarda ADE-inhibitörleri ve anjiyotensin II reseptör blokörleri birlikte kullanılmamalıdır.

Anjiyoödem:

Valsartan ile tedavi edilen hastalarda larinks ve glotiste, solunum yolu tıkanıklığına neden olan şişlikler ve/veya yüz, dudaklar, farinks ve/veya dilde şişliği de içerenanjiyoödem bildirilmiştir; bu hastalardan bazıları daha önce ADE inhibitörlerini de içerendiğer ilaçlarla anjiyoödem yaşamıştır. VALCODİN anjiyoödem gelişen hastalarda derhalbırakılmalı ve tekrar uygulanmamalıdır.

Primer hiperaldosteronizm:

Primer bir hastalıktan dolayı renin-anjiyotensin sistemleri etkilenmiş olan primer hiperaldosteronizmli hastalar bir anjiyotensin II antagonisti olan valsartan ile tedaviedilmemelidir.

Kalp yetmezliği/post-miyokard enfarktüsü görülen hastalar:

Duyarlı kişilerde renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin inhibisyonunun bir sonucu olarak böbrek fonksiyonlarında değişiklikler beklenebilir. Böbrek fonksiyonu,renin-anjiyotensin- aldosteron sisteminin aktivitesine göre değişebilen ağır kalpyetmezliğine sahip hastalarda (örn., şiddetli konjestif kalp yetmezliği olan hastalar),anjiyotensin dönüştürücü enzim (ADE) inhibitörleri ve anjiyotensin reseptörantagonistleriyle tedavi, oligüri ve/veya ilerleyici azotemi ve (nadiren) akut böbrekyetmezliği ve/veya ölüm ile ilişkilendirilmiştir. Kalp yetmezliği veya post-miyokardenfarktüsü görülen hastaların değerlendirmesi renal fonksiyon değerlendirmesiniiçermelidir Valsartan ile de benzer sonuçlar bildirilmiştir.

İskemik olmayan etiyolojiye sahip, genel olarak, amlodipin dahil kalsiyum kanalı blokörleri ciddi konjestif kalp yetmezliği (NYHA (New York Kalp Birliği Sınıflaması)III ve IV kalp yetmezliği) olan hastalarda amlodipin ile yapılan uzun-süreli, plasebokontrollü bir çalışmada (PRAISE), plasebo ile karşılaştırıldığında kalp yetmezliğindekikötüleşme sıklığı bakımından anlamlı bir farklılık olmamasına rağmen amlodipin,pulmoner ödem bildirimlerinde artış ile ilişkilendirilmiştir.

Akut miyokard enfarktüsü görülen hastalar:

Özellikle şiddetli obstrüktif koroner arter hastalığı olan hastalarda amlodipinin başlatılması veya dozunun artırılmasını takiben anjinde kötüleşme ve akut miyokardenfarktüsü gelişebilir.

Aort ve mitral kapak stenozu, obstrüktif hipertrofik kardiyomiyopatisi olan hastalar:

Tüm diğer vazodilatatörlerle olduğu gibi, aort ya da mitral kapak stenozu veya obstrüktif hipertrofik kardiyomiyopati şikayeti bulunan hastalarda amlodipin kullanırken özeldikkat gösterilmelidir.

Amlodipin/Valsartan ile hipertansiyon dışı hasta popülasyonu üzerinde çalışma yapılmamıştır.

4/22

Laboratuvar bulguları:

Amlodipin/Valsartan ile tedavi edilen çok az sayıda hipertansif hastada başlangıca kıyasla laboratuvar testlerinde belirgin değişiklikler saptanmıştır. Plasebo grubuna (%4,5) kıyasla amlodipin/valsartan (% 5,5) ve valsartan monoterapisi (% 5,5) gruplarındabiraz daha yüksek kan üre nitrojeni saptanmıştır.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Kombinasyon kullanımla yaygın görülen ilaç etkileşimleri:

VALCODİN ve diğer tıbbi ürünlerle ilaç etkileşimi çalışmaları yapılmamıştır.

Birlikte kullanımları göz önünde bulundurulacaklar:

Diğer antihipertansif ajanlar:

Yaygın olarak kullanılan antihipertansif ajanlar (örn. alfa blokörler, diüretikler) ve hipotansif advers etkilere yol açabilen diğer tıbbi ürünler (örn. trisiklik antidepresanlar,benign prostat hiperplazisi tedavisi için kullanılan alfa blokörler) kombinasyonunantihipertansif etkisini artırabilir.

Amlodipin ile bağlantılı etkileşimler:

Birlikte kullanımları dikkat gerektirenler:

CYP3A4 inhibitörleri:

Yaşlı hipertansiyon hastalarında 180 mg'lık günlük dozda diltiazemin 5 mg amlodipin ile eşzamanlı olarak uygulanması amlodipine sistemik maruziyette 1,6 katlık bir artışlasonuçlanmıştır. Ancak, güçlü CYP3A4 inhibitörleri (örn., ketokonazol, itrakonazol,ritonavir, amlodipinin plazma konsantrasyonlarını diltiazemden daha yüksek bir boyutaartırabilir. Bu nedenle amlodipin ve CYP3A4 inhibitörleri eşzamanlı olarak uygulanırkendikkat gösterilmelidir.

CYP3A4 enzim indükleyicileri (antikonvülsan ajanlar [örn. karbamazepin, fenobarbital, fenitoin, fosfenitoin, primidon], rifampisin, Hypericum perforatum):

CYP3A4'ün bilinen indükleyicilerinin birlikte uygulanması halinde amlodipinin plazma konsantrasyonu değişebilir. Bu sebeple özellikle güçlü CYP3A4 indükleyicileri (örn..rifampisin, sarı kantoron) ile birlikte ilaç kullanımı sırasında ve sonrasında kan basıncınınizlenmesi ve doz ayarlaması yapılması düşünülmelidir.

Simvastatin:

10 mg amlodipin ve 80 mg simvastatin ile çoklu dozların eşzamanlı olarak uygulanması, simvastatin maruziyetinde tek başına simvastatine kıyasla %77'lik bir artışlasonuçlanmıştır. Amlodipin kullanan hastalarda simvastatin dozunun günde 20 mg ilekısıtlanması önerilmektedir.

Dantrolen (infüzyon):

Hayvanlarda, verapamil ve intravenöz dantrolen uygulamasından sonra hiperkalemi ile ilişkili letal ventriküler fibrilasyon ve kardiyovasküler kollaps gözlenmiştir. Hiperkalemiriski dolayısıyla, malign hipertermiye yatkın olan veya malign hipertermi tedavisi gören

5/22

hastalarda, amlodipin gibi kalsiyum kanal blokörleriyle birlikte uygulanmasından kaçınılması önerilir.

Birlikte kullanımları göz önünde bulundurulacaklar:

Diğer:

Klinik etkileşim çalışmalarında, amlodipinin atorvastatin, digoksin, varfarin ve siklosporinin farmakokinetiklerini etkilemediği görülmüştür.

Valsartan ile bağlantılı etkileşimler:

Klinik çalışmaverileri, renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin (RAAS),

ADE-inhibitörleri, anjiyotensin II reseptör blokörleri ya da aliskirenin kombine kullanımıyla ikili blokajının, tekli RAAS-etkili ajanın kullanımına kıyasla daha yükseksıklıkta hipotansiyon, hiperkalemi ve böbrek fonksiyonunda azalma (akut böbrekyetmezliği dahil) gibi advers olaylarla ilişkili olduğunu göstermiştir (bkz. Bölüm 4.3, 4.4ve 5.1).

Birlikte kullanımları önerilmeyenler:

Lityum:

ADE inhibitörleri ya da anjiyotensin II reseptör antagonistleri ile birlikte kullanımı sırasında serum lityum konsantrasyonlarında geri dönüşlü artışlar ve toksisitebildirilmiştir. Bu nedenle, birlikte kullanım sırasında serum lityum düzeylerinindikkatlice takip edilmesi önerilir. Ayrıca bir diüretik de kullanılıyor ise, lityum toksisitesiriskinin VALCODİN ile daha da artabileceği varsayılmaktadır (Bkz. Bölüm 4.4).

Potasyum tutucu diüretikler, potasyum katkıları, potasyum içeren tuz katkıları ve potasyum düzeylerini artırabilecek diğer maddeler:

Eğer valsartan ile kombine olarak potasyum düzeylerini etkileyebilecek bir tıbbi ürünün reçetelenmesi gerekirse, potasyum düzeylerinin takip edilmesi önerilir.

Aliskiren ile birlikte kullanım:

ARB ya da ADE inhibitörlerinin aliskirenle kullanımı diabetes mellitus veya böbrek yetmezliği (GFR <60 ml/dak/1,73 m² ) olan hastalarda kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3ve 4.4).

Birlikte kullanım sırasında dikkat edilmesi gerekenler:

Selektif COX-2 inhibitörleri, asetilsalisilik asit (3gr/gün) dahil olmak üzere steroid yapıda olmayan antiinflamatuvar ilaçlar (NSAİİ'ler) ve selektif olmayan NSAİİ'ler:Anjiyotensin II antagonistleri NSAİİ'lerle birlikte uygulandığında antihipertansif etkizayıflayabilir. Ayrıca anjiyotensin II antagonistleriyle NSAİİ'lerin birlikte kullanılmasıböbrek fonksiyonunda kötüleşmeye ve serum potasyumunda yükselme riskinde artışaneden olabilir. Bu nedenle, tedavinin başında böbrek fonksiyonunun takip edilmesi vehastanın uygun şekilde hidrate edilmesi önerilir.

Taşıyıcılar:

İnsan karaciğer dokusu ile yapılan

in vitro

çalışmalardan elde edilen bulgular, valsartanın hepatik alım taşıyıcısı OATP1B1 ve hepatik akış taşıyıcısı MRP2'nin bir substratı

6/22

olduğunu göstermiştir. Alım taşıyıcısı (rifampin, siklosporin) veya akış taşıyıcısı (ritonavir) inhibitörleri ile eşzamanlı uygulama valsartana sistemik maruziyeti artırabilir.

Diğer:

Valsartan tek başına tedavi olarak kullanıldığında şu ilaçlarla klinik anlama sahip ilaç etkileşimleri saptanmamıştır:

Simetidin, varfarin, furosemid, digoksin, atenolol, indometazin, hidroklorotiyazid, amlodipin, glibenklamid.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler mevcut değildir.

Pediatrik popülasyon:

Pediatrik popülasyona ilişkin hiçbir klinik etkileşim çalışması yürütülmemi ştir.

4.6. Gebelik ve LaktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: D'dir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda planlanmış bir gebelikten önce uygun bir alternatif tedaviye geçilmelidir.

Gebelik dönemi

Doğrudan RAAS üzerinde etki gösteren tüm ilaçlarla olduğu gibi, VALCODİN de gebelik sırasında kullanılmamalıdır (Bkz. Bölüm 4.3).

Amlodipin/valsartanın gebelik ve/veya fetüs/yeni doğan üzerinde zararlı farmakolojik etkileri bulunmaktadır.

Anjiyotensin II antagonistlerinin etki mekanizmasına bağlı olarak, fetüs için bir risk olduğu göz ardı edilemez. İkinci ve üçüncü trimesterlerde gebe kadınlara valsartan gibianjiyotensin dönüştürücü enzim (ADE) inhibitörlerinin (renin-anjiyotensin-aldosteronsistemi (RAAS) üzerinde etkili spesifik bir ilaç sınıfı) uygulanmasının gelişmekte olanfetüste hasar ya da ölüme neden olduğu bildirilmiştir. Buna ek olarak, retrospektifverilerde, ADE inhibitörlerinin gebeliğin birinci trimesteri sırasında kullanılması olası birdoğum hasarı riski ile ilişkilidir.

II. ve III. trimesterlerde anjiyotensin II reseptör antagonistlerine maruz kalmanın insanda fetotoksisiteye (azalmış böbrek fonksiyonu, oligohidramniyoz ve kafatası kemiğiretardasyonu) ve yenidoğanda toksisiteye (böbrek yetmezliği, hipotansiyon, hiperkalemi)neden olduğu bilinmektedir.

Anjiyotensin II reseptör antagonistlerine ikinci trimesterden sonra maruz kalmada kafatasının kontrolü ve böbreğin ultrason kontrolü tavsiye edilir.

Gebe kadınlarda amlodipin ile yeterli klinik çalışma verileri mevcut değildir. Amlodipin ile yapılan hayvan çalışmaları, 10 mg'lık önerilen maksimum dozun 8 katı dozda üremetoksisitesi göstermiştir (Bkz., Bölüm 5.3). İnsanlar için potansiyel risk bilinmemektedir.Eğer tedavi sırasında gebelik saptanırsa VALCODİN mümkün olan en kısa süredebırakılmalıdır.

7/22

Laktasyon dönemi

Amlodipin insan sütüne geçer. Bebek tarafından alınan maternal dozun oranı, çeyrekler açıklığında tahmini olarak %3-7 ve en fazla %15 hesaplanmıştır. Amlodipinin infantlarüzerindeki etkisi bilinmemektedir.

Valsartanın insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalarda valsartan, emziren sütüne geçmektedir. Bu nedenle, emziren kadınlarınVALCODİN kullanmamaları ya emzirmeyi bırakmaları ya da tedaviyi kesmelerigerekmektedir.

Üreme yeteneği / Fertilite

Amlodipin ve valsartanın üreme yeteneği üzerine etkisi bilinmemektedir.

Sıçanlarda yapılan çalışmalar amlodipin ve valsartanın fertilite üzerinde herhangi bir etkisi olmadığını göstermiştir (Bkz., Bölüm 5.3)

.4.7. Araç ve makina kullanımı üzerindeki etkiler

Araba sürerken ya da makina kullanırken bazen baş dönmesi ya da bitkinlik olabileceği dikkate alınmalıdır. Doktorların, hastaları bu yönde uyarmaları gerekir. Amlodipinin araçve makina kullanma becerisi üzerine hafif veya orta düzeyde etkisi olabilir. Amlodipinkullanan hastalarda baş dönmesi, baş ağrısı, yorgunluk ve bulantı şikayetleri varsareaksiyon becerisi bozulmuş olabilir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti

Amlodipin/valsartanın güvenliliği, 2.613'ü amlodipinle kombine olarak valsartan alan hastalardan oluşan, 5.175 hastanın katıldığı 5 kontrollü klinik çalışmayladeğerlendirilmiştir. Şu advers reaksiyonların en sık rastlanan veya en belirgin veyaşiddetliadvers reaksiyonlarolduğubulunmuştur: Nazofarenjit, influenza,

hipersensitivite, baş ağrısı, senkop, ortostatik hipotansiyon, ödem, çukur ödem, yüzde ödem, periferal ödem, yorgunluk, yüzde kızarma, asteni ve sıcak basması.

Amlodipin/valsartanın güvenliliği, 2,613'ü amlodipin ile kombine olarak valsartan alan toplam 5,175 hastanın katıldığı beş kontrollü klinik çalışmada değerlendirilmiştir.

Advers ilaç reaksiyonları veya tecrübe edilmiş advers etkiler aşağıdaki sıklık derecesine göre listelenmiştir.

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100, <1/10); yaygın olmayan (>1/1000, <1/100); seyrek (>1/10.000, <1/1000), çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketletahmin edilemiyor).

Her sıklık grubu içinde advers reaksiyonlar azalan ciddiyet sırasıyla dizilmiştir.

Amlodipin/valsartan:

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Yaygın

:Bağışıklık sistemi hastalıkları

Seyrek: Aşırı duyarlılık

8/22

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Yaygın: Hipokalemi

Yaygın olmayan: Anoreksi, Hiperkalsemi, Hiperlipidemi, Hiperürisemi, Hiponatremi

Psikiyatrik hastalıklar

Seyrek: Anksiyete

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Baş ağrısı

Yaygın olmayan: Koordinasyon bozukluğu, başdönmesi, somnolans, postüral başdönmesi, parestezi

Göz hastalıkları

Yaygın olmayan: Görme kaybı Seyrek: Görme bozukluğu

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın olmayan

:Kardiyak hastalıklar

Yaygın olmayan: Taşikardi, çarpıntılar Seyrek: Senkop

Vasküler hastalıklar

Yaygın olmayan: Ortostatik hipotansiyon Seyrek: Hipotansiyon

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Yaygın olmayan: Öksürük, faringolaringeal ağrı

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın olmayan: Abdominal rahatsızlık hissi, diyare, bulantı, üst abdominal ağrı, konstipasyon, ağız kuruluğu

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın olmayan: Döküntü, eritem Seyrek: Hiperhidroz, eksantem, pruritBilinmeyen: Toksik epidermal nekroliz

Kas-iskelet, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın olmayan: Eklem şişmesi, sırt ağrısı, artralji Seyrek: Kas spazmı, ağırlık hissi

Böbrek ve idrar hastalıkları

Seyrek: Pollakiüri, poliüri

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın: Ödem, çukur ödem, yüz ödemi, periferik ödem, yorgunluk, kızarma, asteni, sıcak basması

9/22

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Seyrek: Erektil disfonksiyon

Amlodipin:Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Çok seyrek: Lökopeni, trombositopeni (bazen purpura ile birlikte)

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Çok seyrek: Aşırı duyarlılık

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Çok seyrek: Hiperglisemi

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın olmayan: Depresyon, insomnia/uyku bozuklukları, ruh halinde değişiklikler Seyrek: Konfüzyon

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Baş dönmesi, başağrısı, somnolans
Yaygın olmayan: Disguzi, parestezi, senkop, tremor, hipoestezi
Çok seyrek: Hipertoni, periferal nöropati, nöropati,

Bilinmiyor: Ekstrapiramidal sendrom

Göz hastalıkları

Yaygın olmayan: Görme bozukluğu, görme kaybı

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın olmayan: Tinitus

Kardiyak hastalıklar

Yaygın: Palpitasyon

Çok seyrek: Aritmi (bradikardi, ventriküler taşikardi ve atriyal fibrilasyon dahil), miyokard enfarktüsü

Vasküler hastalıklar

Yaygın: Kızarma
Yaygın olmayan: Hipotansiyon

Çok seyrek: Vaskülit

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıkları

Yaygın olmayan: Dispne, rinit Çok seyrek: Öksürük

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: Abdominal rahatsızlık hissi, üst abdominal ağrı, bulantı
Yaygın olmayan: Bağırsak alışkanlığında değişiklikler, diyare, ağız kuruluğu, dispepsi

Çok seyrek: Gastrit, gingiva hiperplazisi, pankreatit

10/22

Hepato-bilier hastalıkları

Çok seyrek: Hepatit, intrahepatik kolestaz, sarılık, (çoğu kolestaz ile ilişkili olmak üzere) kanda bilirubin artışı dahil, karaciğer fonksiyon testlerinde anormallik

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın olmayan: Alopesi, ekzantem, hiperhidroz, fotosensitivite, döküntü, deri renginde bozulma

Çok seyrek: Anjiyoödem, eritema multiforme, ürtiker ve diğer eksfoliyatif dermatit, Stevens-Johnson sendromu, Quincke ödemiBilinmeyen: Toksik epidermal nekroliz

Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın: Eklemlerde şişlik

Yaygın olmayan: Artralji, sırt ağrısı, kas spazmı, miyalji

Böbrek ve idrar hastalıkları

Yaygın olmayan: İdrara çıkmada bozukluk, gece idrara çıkma, sık idrara çıkma

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Yaygın olmayan: Impotans, jinekomasti

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın: Yorgunluk, ödem

Yaygın olmayan: Asteni, rahatsızlık hissi, halsizlik, kalple ilişkili olmayan göğüs ağrısı, ağrı

Araştırmalar

Yaygın olmayan: Ağırlık artışı, ağırlık düşüşü

Valsartan:

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Bilinmiyor: Azalmış hemoglobin ve hematokrit, nötropeni, trombositopeni (bazen purpura ile birlikte)

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Bilinmiyor: Hipersensitivite

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın olmayan: Vertigo

Vasküler hastalıklar

Bilinmiyor: Vaskülit

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıkları

Yaygın olmayan: Öksürük

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın olmayan: Abdominal rahatsızlık hissi, üst abdominal ağrı

11/22

Hepato-bilier hastalıkları

Bilinmiyor: Kanda bilirubin artışı dahil, karaciğer fonksiyon testlerinde anormallik

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Bilinmiyor: Anjiyoödem, büllöz dermatit, prürit, döküntü

Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları

Bilinmiyor: Miyalji

Böbrek ve idrar hastalıkları

Bilinmiyor: Kanda kreatinin artışı, böbrek yetersizliği ve bozukluğu

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın olmayan: Yorgunluk

Araştırmalar

Bilinmiyor: Kanda potasyum artışı Kombinasyon ile ilgili ek bilgi:

Amlodipinin bilinen bir etkisi olan periferik ödem, tek başına amlodipin alanlara kıyasla amlodipin/valsartan kombinasyonu alan hastalarda genellikle daha düşük bir sıklıktagözlemlenmiştir. Çift-kör, kontrollü klinik çalışmalarda, doza göre periferik ödem sıklığıaşağıdaki şekilde olmuştur:

Periferik ödem yaşayan hastaların %'si		Valsartan (mg)
		0	40	80	160	320
Amlodipin (mg)	0	3,0	5,5	2,4	1,6	0,9
	2,5	8,0	2,3	5,4	2,4	3,9
	5	3,1	4,8	2,3	2,1	2,4
	10	10,3	-	-	9,0	9,5

Tüm dozlara göre amlodipin/valsartan kombinasyonu ile ortalama periferik ödem sıklığı

%

5.1 olmuştur.

Çift-kör, aktif-kontrollü ya da plasebo-kontrollü tamamlanan klinik çalışmalarda, periferal ödem görülme sıklığı kombinasyon ile tedavi edilen hastalarda (%5,8)amlodipin ile monoterapi şeklinde tedavi edilen hastalara (%9) oranla istatistiki olarakdaha azdır.

Laboratuvar bulguları:

Amlodipin/Valsartan ile tedavi edilen çok az hastanın laboratuvar test sonuçlarında başlangıç değerine göre dikkate değer değişiklikler görülmüştür. Plasebo grubu (%4,5)ile karşılaştırıldığında kan üre nitrojeninde dikkate değer artışın insidansı çok az dahayüksek olmuştur: amlodipin/valsartan kullanımı ile %5,5 ve valsartanın tek başınakullanımı ile %5,5.

12/22

Her bir bileşen hakkında ilave bilgi:

Klinik çalışmalarda ya da pazarlama sonrası periyot sırasında gözlenmemiş olsa da, her bir bileşen (amlodipin ya da valsartan) ile daha önce bildirilmiş olan advers reaksiyonlar,VALCODİN'in de potansiyel istenmeyen etkileri olabilir.

Amlodipin:

Klinik çalışmalarda amlodipin monoterapisiyle çalışma ilacıyla nedensel ilişkisinden bağımsız olarak bildirilmiş olan ilave advers deneyimler şu şekildedir:

Amlodipin klinik çalışmaları oldukça değişken koşullar altında yürütüldüğünden, bir ilaca ilişkin klinik çalışmalarda gözlenen advers deneyim oranları diğer ilaca ilişkinklinik çalışmalardaki oranlarla doğrudan karşılaştırılamaz ve uygulamada gözlenenoranları yansıtamayabilir.

Yaygın advers olaylar; somnolans, sersemlik, palpitasyonlar, abdominal ağrı, bulantı, eklemlerde şişlik.

Yaygın olmayan advers olaylar; kusma, alopesi, dispepsi, dispne, rinit, jinekomasti, empotans, idrar yapma sıklığında artış, idrar çıkma bozukluğu, ruh halinde değişiklikler(anksiyete dahil), miyalji, uykusuzluk, titreme, hipoestezi, disguzi, purpura, deri rengindebozulma, kas krampları, ağrı, halsizlik, göğüs ağrısı, kilo kaybı, kilo artışı, depresyon,senkop, görme bozukluğu (diplopi dahil), tinitus, hipotansiyon, hiperhidroz, prürit,ekzantem olmuştur.

Seyrek görülen advers olaylar; konfüzyon.

Çok seyrek görülen advers olaylar olarak sarılık, karaciğer enzimlerinde artış*, hepatit, eksfoliyatif dermatit, Quincke ödemi, fotosensitivite, trombositopeni, lökositopeni,alerjik reaksiyonlar, hiperglisemi, periferik nöropati, hipertoni, aritmi (bradikardi, atrialfibrilasyon, ventriküler taşikardi), miyokard enfarktüsü, vaskülit, pankreatit, gastrit,dişeti büyümesi, anjiyoödem, ürtiker, eritem multiforme, Steven Johnson sendromugelişebilir. Ekstrapiramidal sendromun istisnai durumları raporlanmıştır.

* çoğunlukla kolestazla ilişkili

Valsartan:

Hipertansiyon endikasyonu ile klinik çalışmalar, pazarlama sonrası deneyim ve laboratuvar bulguları sistem organ sınıfına göre aşağıda sunulmaktadır:

Pazarlama sonrası deneyim ve laboratuvar bulgularında bildirilen tüm ADR'ler için, bir ADR sıklığını uygulamak mümkün değildir ve bu nedenle bunlardan “bilinmeyen”sıklıkta olarak bahsedilmektedir.

Sıklığı bilinmeyen yan etkiler; hemoglobinde azalma, hematokritte azalma, nötropeni, trombositopeni, serum hastalığı dahil aşırı duyarlılık, serum potasyumunda artış,vaskülit, serum bilirubinde artış dahil karaciğer fonksiyonunda artış, renal yetmezlik vebozukluk, serum kreatininde artış kas ağrısı ve anjiyoödem durumları rapor edilmiştir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarakizlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli adversreaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmelerigerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta: [email protected]; tel: 0 800 314 00 08;faks: 0 312 218 35 99).

13/22

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Amlodipin/Valsartan ile henüz doz aşımı deneyimi yoktur. Valsartan ile majör doz aşımı semptomu muhtemelen baş dönmesi ile birlikte olan belirgin hipotansiyondur.

Amlodipin ile doz aşımı aşırı periferik vazodilatasyon ve muhtemelen refleks taşikardisi ile sonuçlanabilir. Ölümcül sonuçla şoka kadar ve bu da dahil belirgin ve potansiyelolarak uzamış sistemik hipotansiyon bildirilmiştir. Amlodipin doz aşımındankaynaklanan klinik olarak belirgin hipotansiyon sık kardiyak ve respiratuvar fonksiyontakibi, uzuvları yüksekte tutma ve dolaşımdaki sıvı hacmi ile idrar çıkışına dikkat etmeyiiçeren aktif kardiyovasküler destek gerektirir.

Vasküler tonüs ve kan basıncının düzeltilmesinde, kullanımı için kontrendikasyon söz konusu olmadığı sürece bir vazokonstriktör yardımcı olabilir.

Eğer alım yakın zamanlı ise kusmanın uyarılması ya da gastrik lavaj düşünülebilir. Sağlıklı gönüllülere amlodipin alımından hemen sonra ya da iki saat içinde verilen aktifkarbonun, amlodipin emilimini anlamlı biçimde azalttığı gösterilmiştir.

İntravenöz kalsiyum glukonat, kalsiyum kanalı blokajının etkilerinin tersine çevrilmesinde faydalı olabilir.

Hem valsartanın, hem de amlodipinin hemodiyaliz ile uzaklaştırılması mümkün değildir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Anjiyotensin II antagonistleri (valsartan), dihidropiridin türevleriyle (amlodipin) kombinasyonlarATC Kodu: C09DB01

VALCODİN, esansiyel hipertansiyonu olan hastalarda kan basıncını kontrol için birbirini tamamlayıcı mekanizmalara sahip iki antihipertansif bileşiği kombine etmektedir:Amlodipin, kalsiyum antagonistleri sınıfı, valsartan ise anjiyotensin II (Ang II)antagonisti sınıfı ilaçlara dahildir. Bu maddelerin kombinasyonu, aditif bir antihipertansifetki oluşturarak, her bir bileşenin tek başına sağladığından daha fazla kan basıncı düşüşüoluşturur.

Amlodipin:

VALCODİN'in amlodipin bileşeni, kalsiyum iyonlarının membranlardan kalp ve damar düz kaslarına girişini inhibe eder. Amlodipinin antihipertansif etki mekanizması damardüz kasında doğrudan gevşetici etki göstermesi ve buna bağlı olarak da periferik vaskülerdirencin düşmesi ve kan basıncının azalması şeklindedir. Deneysel veriler amlodipininhem dihidropiridin hem de dihidropiridin olmayan bağlanma alanlarına bağlandığınıdüşündürmektedir. Kalp kası ve damar düz kasının kasılma süreçleri, ekstrasellülerkalsiyum iyonlarının spesifik iyon kanalları aracılığıyla bu hücrelerin içine girmesinebağlıdır.

Hipertansiyonu olan hastalara terapötik dozlarda uygulandıktan sonra, amlodipin, ayakta ve yatar pozisyondaki kan basıncında azalmaya neden olan bir vazodilatasyon oluşturur.Kronik dozlamada, kan basıncındaki bu düşüşlere kalp hızı ya da plazma katekolamindüzeylerinde anlamlı bir değişim eşlik etmez.

14/22

Plazma konsantrasyonları, hem genç hem de yaşlı hastalarda etkiyle ilişkilidir.

Normal böbrek fonksiyonu olan hipertansif hastalarda, amlodipinin terapötik dozları renal vasküler dirençte bir azalma ve glomerüler filtrasyon hızında bir artış oluşturmuş,filtrasyon fraksiyonu ya da proteinüride bir değişiklik olmadan etkin renal plazma akışısağlamıştır.

Amlodipin ile tedavi edilen ve normal ventrikül fonksiyonuna sahip hastalarda istirahat ve egzersiz (ya da hız denetimi) sırasındaki hemodinamik kardiyak fonksiyon ölçümleridiğer kalsiyum kanal blokörleriyle olduğu gibi, dP/dt ya da sol ventrikül diyastol sonubasıncı ya da hacmi üzerinde anlamlı bir etki oluşturmadan, genellikle kardiyak indeksteküçük bir artışa neden olmuştur. Hemodinamik çalışmalarda, amlodipin, insanlara betablokörlerle birlikte verilse dahi, sağlıklı hayvan ve insanlarda terapötik doz aralığındaverildiğinde, bir negatif inotropik etki oluşturmamıştır.

Amlodipin, sağlıklı hayvan ve insanlarda sinoatriyal nodal fonksiyonu ya da atriyo-ventriküler iletiyi değiştirmez. Amlodipinin, hipertansiyon ya da anjinası olanhastalara beta blokörlerle kombine olarak verildiğiklinikçalışmalarda

elektrokardiyografik parametreler üzerinde advers etkiler ortaya çıkmamıştır.

Amlodipinin kronik stabil anjina, vazospastik anjina ve anjiyografik olarak belgelenmiş koroner arter hastalığı bulunanlarda yararlı etkilere sahip olduğu kanıtlanmıştır.

Valsartan:

Valsartan, oral olarak aktif, güçlü ve spesifik bir anjiyotensin II reseptör antagonistidir. Selektif olarak, anjiyotensin II'nin bilinen etkilerinden sorumlu AT1 reseptör alt tipiüzerinde etkili olur. Valsartan ile AT1 reseptörü blokajının ardından artan plazmaanjiyotensin II düzeyleri, AT1 reseptörünün etkisini dengeliyor gibi görünenbloklanmamış AT2 reseptörünü uyarabilir. Valsartan, AT1 reseptöründe herhangi birkısmi agonist aktivite oluşturmaz ve AT2 reseptörüne kıyasla AT1 reseptörü için dahagüçlü bir affiniteye (yaklaşık 20.000 kat) sahiptir.

Valsartan, anjiyotensin I'i anjiyotensin II'ye dönüştüren, bradikinini degrade eden ve aynı zamanda kininaz II olarak da bilinen ADE'yi inhibe etmez. ADE üzerinde etkiolmadığı ve bradikinin ya da P maddesinde artış olmadığı için, anjiyotensin IIantagonistlerinin öksürük ile ilişkili olma olasılığı yoktur. Valsartanın bir ADEinhibitörüyle karşılaştırıldığı klinik çalışmalarda, kuru öksürük sıklığı bir ADEinhibitörüyle tedavi edilenlere kıyasla valsartan ile tedavi edilen hastalarda anlamlıbiçimde (p < 0,05) daha düşük olmuştur (sırasıyla % 7,9'a karşı % 2,6). ADE inhibitörütedavisi sırasında kuru öksürük öyküsü olan hastalarla yapılan bir klinik çalışmada,valsartan alan çalışma deneklerinin %19,5'i ve bir tiyazid diüretiği alanların % 19'uöksürük yaşarken, bu oran bir ADE inhibitörüyle tedavi edilenlerde % 68,5 olmuştur. (p <0,05). Valsartan kardiyovasküler düzenleme açısından önemli olduğu bilinen başkahormon reseptörlerine ya da iyon kanallarına bağlanmaz ya da onları bloke etmez.

Hipertansiyonu olan hastalara valsartan verilmesi nabız hızını etkilemeden kan basıncında azalma sağlar.

Çoğu hastada, tek oral dozun uygulanmasından sonra, antihipertansif aktivite 2 saat içinde başlar ve kan basıncındaki pik azalmaya 4-6 saat içinde ulaşılır. Uygulamadansonra antihipertansif etki 24 saat devam etmektedir. Tekrarlanan uygulamalar sırasında,

15/22

herhangi bir dozla kan basıncındaki maksimum azalmaya genellikle 2-4 hafta içinde ulaşılmakta ve bu etki uzun vadeli tedavi sırasında devam etmektedir. Valsartanın anikesilmesi rebound hipertansiyona ya da başka advers klinik olaylara neden olmamıştır.

Valsartanın, kronik kalp yetmezliği olan hastalarda (NYHA sınıf II-IV) hastane yatışlarını anlamlı biçimde azalttığı gösterilmiştir. Bir ADE inhibitörü ya da bir betablokör almayan hastalarda yarar çok daha fazla olmuştur. Valsartanın ayrıca miyokardinfarktüsü sonrasında sol ventrikül disfonksiyonu ya da sol ventrikül yetmezliği olanklinik açıdan stabil hastalarda kardiyovasküler mortaliteyi azalttığı gösterilmiştir.

Amlodipin/Valsartan:

İki plasebo kontrollü çalışmada, 1400'ün üzerinde hipertansif hasta günde bir kez Amlodipin/Valsartan almıştır. Kombinasyonun tek bir dozunun antihipertansif etkisi 24saat boyunca sürmüştür.

Hafiften ortaya değişen düzeyde komplikasyonu olmayan esansiyel hipertansiyonlu erişkinler (oturur durumda ortalama diyastolik kan basıncı > 95 ve < 110 mmHg)katılmıştır. Yüksek kardiyovasküler risk altındaki hastalar (kalp yetmezliği, tip I ve zayıfkontrol altında tip II diyabet ve bir yıl içinde miyokard infarktüsü ya da inme öyküsü)hariç tutulmuştur.

Amlodipin ve valsartan kombinasyonu terapötik doz aralığında kan basıncında dozla ilişkili additif azalma sağlamaktadır. Kombinasyonun tek bir dozunun antihipertansifetkisi 24 saat süreyle devam etmiştir.

Amlodipin besilat/valsartan, diyastolik kan basıncı > 95 mmHg ve < 110 mmHg olan hipertansif hastaların katıldığı 2 plasebo kontrollü çalışmada incelenmiştir. İlk çalışmada(başlangıç kan basıncı 153/99 mmHg), 5/80 mg, 5/160 mg ve 5/320 mg dozlarındakiAmlodipin besilat/valsartan kan basıncını 20-23/14-16 mmHg düşürürken plasebo ile budüşüş 7/7 mmHg olmuştur. İkinci çalışmada (başlangıç kan basıncı 157/99 mmHg),10/160 mg ve 10/320 mg dozlarındaki Amlodipin besilat/valsartan, kan basıncını28/18-19 mmHg düşürürken plasebo ile bu düşüş 13/9 mmHg olmuştur.

Çok merkezli, randomize, çift-kör, aktif kontrollü, paralel gruplu bir çalışma, valsartan 160 mg ile uygun bir kontrol sağlanamayan hastalardan, amlodipin/valsartan 10 mg/160mg ile tedavi edilenlerin

%

75'inde ve amlodipin/valsartan 5 mg/160 mg ile tedaviedilenlerin ise % 62'sinde kan basıncının normale döndüğünü (çalışmanın sonundaoturur pozisyonda diyastolik KB <90 mmHg), valsartan 160 mg'da kalan hastalarda buoranın %53 olduğunu göstermiştir. Sadece valsartan 160 mg'da kalan hastalarlakarşılaştırıldığında, amlodipin 10 mg ve 5 mg eklenmesi, sistolik/diyastolik kanbasıncında fazladan sırasıyla 6,0/4,8 mmHg ve 3,9/2,9 mmHg azalma sağlamıştır.

Çok merkezli, randomize, çift-kör, aktif kontrollü, paralel gruplu bir çalışma, amlodipin 10 mg ile uygun bir kontrol sağlanamayan hastalardan, amlodipin/valsartan 10 mg/160mg ile tedavi edilenlerin %78'inde kan basıncının normale döndüğünü (çalışmanınsonunda oturur pozisyonda diyastolik KB <90 mmHg), amlodipin 10 mg'da kalanhastalarda bu oranın %67 olduğunu göstermiştir. Sadece amlodipin 10 mg'da kalanhastalarla karşılaştırıldığında, valsartan 160 mg eklenmesi, sistolik/diyastolik kanbasıncında fazladan sırasıyla 2,9/2,1 mmHg azalma sağlamıştır.

16/22

Amlodipin / Valsartan, ayrıca diyastolik kan basıncı >110 mmHg ve <120 mmHg olan 130 hipertansif hastanın katıldığı bir aktif kontrollü çalışmada çalışılmıştır. Bu çalışmada(başlangıç kan basıncı 171/113 mmHg) 5 mg/160 mg'lık bir Amlodipin / Valsartan dozrejiminin 10 mg/160 mg şeklinde artırılması, oturur durumda kan basıncını 36/29 mmHgazaltırken, 10 mg/12,5 mg'lık lisinopril/hidroklorotiazid doz rejiminin 20 mg/12.5 mgolarak artırılması 32/28 mmHg azalma sağlamıştır.

İki uzun süreli takip çalışmasında Amlodipin / Valsartan'ın etkisi bir yıl süresince devam etmiştir. Amlodipin / Valsartan'ın aniden kesilmesi kan basıncında hızlı bir artışa nedenolmamıştır.

Kan basıncı amlodipin ile yeterli derecede kontrol edilen ama kabul edilemez düzeyde ödem gelişen hastalarda, kombinasyon tedavisi daha az ödemle benzer kan basıncıkontrolü sağlayabilir.

Amlodipin / Valsartan, hipertansiyon dışında herhangi bir popülasyonda çalışılmamıştır. Valsartan miyokard infarktüsü sonrası hastalarında ve kalp yetmezliği bulunan hastalardaçalışılmıştır. Amlodipin, kronik stabil anjina, vazospastik anjina ve anjiyografik olarakbelgelenmiş koroner arter hastalığında çalışılmıştır.

İki büyük randomize kontrollü çalışma (ONTARGET (Ongoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint trial) ve VA NEPHRON-D (The VeteransAffairs Nephropathy in Diabetes)) bir ADE-inhibitörünün bir anjiyotensin II reseptörblokeriyle kombine kullanımını incelemiştir.

ONTARGET çalışması, kardiyovasküler ya da serebrovasküler hastalık öyküsü olan ya da kanıtlanmış son-organ hasarı ile birlikte seyreden tip 2 diyabetes mellitus hastalarındayürütülmüştür. VA NEPHRON-D çalışması, tip 2 diyabetes mellitus hastalığı olan vediyabetik nefropatisi bulunan hastalarda yürütülmüştür.

Bu çalışmalar, renal ve/veya kardiyovasküler sonlanımlar ve mortalite üzerinde anlamlı yarar göstermemiş, monoterapiyle kıyaslandığında hiperkalemi, akut böbrek hasarıve/veya hipotansiyon riskinin arttığı gözlenmiştir. Benzer farmakodinamik özellikleridikkate alındığında, bu sonuçlar diğer ADE-inhibitörleri ve anjiyotensin II reseptörblokerleri için de anlamlıdır.

Bu nedenle ADE-inhibitörleri ve anjiyotensin II reseptör blokerleri diyabetik nefropati bulunan hastalarda birlikte kullanılmamalıdır.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) çalışması, kronik böbrek hastalığı, kardiyovasküler hastalık ya da her ikisibulunan tip 2 diyabetes mellitus hastalarında standart bir ADE-inhibitörü ya da biranjiyotensin II reseptörü blokeri tedavisine aliskiren eklenmesinin yararını test etmek içintasarlanan bir çalışma olmuştur. Advers sonuç riskinde artış olması nedeniyle çalışmaerken sonlandırılmıştır. Aliskiren grubunda, plasebo grubuna kıyasla, kardiyovaskülerölüm ve inme vakalarının her ikisi de sayısal olarak daha sık görülmüş ve ilgili adversolaylar ve ciddi advers olaylar (hiperkalemi, hipotansiyon ve renal disfonksiyon)aliskiren grubunda plasebo grubuna göre daha sık bildirilmiştir.

17/22

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

VALCODİN, oral olarak verildikten sonra, valsartan ve amlodipinin doruk plazma konsantrasyonlarına sırasıyla 3 ve 6-8 saat sonra ulaşılmaktadır. VALCODİN'in emilimhızı ve miktarı tek tabletler olarak verilen valsartan ve amlodipinin biyoyararlanımınaeşdeğerdir.

Amlodipin

Emilim:

Amlodipin, tek başına terapötik dozlarda oral olarak uygulandıktan 6-12 saat sonra doruk plazma konsantrasyonlarına ulaşılmaktadır. Mutlak biyoyararlanımın

%%

80arasında olduğu hesaplanmıştır. Amlodipinin biyoyararlanımı gıda alımındanetkilenmez. Bazı hastalarda biyoyararlanım greyfurt suyu ile etkilenir.

Dağılım:

Dağılım hacmi yaklaşık 21 litre/kg'dır. Amlodipin ile yapılan

in vitro

çalışmalar, hipertansif hastalarda, dolaşımdaki ilacın yaklaşık % 97,5'inin plazma proteinlerinebağlandığını göstermiştir.

Biyotransformasyon:

Amlodipin, karaciğerde yoğun olarak (yaklaşık %90) inaktif metabolitlere metabolize olur.

Eliminasyon:

Amlodipinin plazmadan eliminasyonu bifaziktir ve terminal eliminasyon yarı-ömrü yaklaşık 30-50 saattir. Sabit durum plazma konsantrasyonlarına 7-8 gün sürekliuygulamadan sonra ulaşılmaktadır. Orijinal amlodipinin %10'u ve amlodipinmetabolitlerinin % 60'ı idrarla atılır.

Doğrusallık / Doğrusal olmayan durum:

Amlodipin, doğrusal farmakokinetik sergiler.

Valsartan

Emilim:

Valsartan tek başına terapötik dozlarda oral olarak uygulandıktan 2-4 saat sonra doruk plazma konsantrasyonlarına ulaşılmaktadır. Ortalama mutlak biyoyararlanım % 23'dür.Tok ve aç gruplardaki doz sonrası 8 saatlik plazma valsartan konsantrasyonları benzerolsa da, gıdalar, valsartan maruziyetini (EAA ile ölçüldüğü üzere) yaklaşık % 40 ve dorukplazma konsantrasyonunu (C_maks) yaklaşık % 50 azaltmaktadır. Bununla birlikte, bu EAAazalmasına terapötik etkide klinik açıdan anlamlı bir azalma eşlik etmez ve bu nedenlevalsartan aç ya da tok verilebilir.

Dağılım:

İntravenöz uygulamanın ardından valsartanın sabit durumdaki dağılım hacmi yaklaşık 17 litredir ve bu durum valsartanın dokulara yoğun biçimde dağılmadığını gösterir.Valsartan başta serum albümini olmak üzere, serum proteinlerine yüksek oranda bağlanır(% 94-97).

18/22

Biyotransformasyon:

Valsartan, yüksek düzeyde dönüşüme uğramaz ve dozun sadece %20'si metabolit olarak saptanır. Plazmada, düşük konsantrasyonlarda olmak üzere (valsartan EAA değerinin %10'unundan az) bir hidroksi metaboliti saptanmıştır. Bu metabolit farmakolojik olarakinaktiftir.

Eliminasyon:

Valsartan, çoklu eksponansiyel eksilme kinetiği göstermektedir (tı/_2a <1 saat ve tı/₂ b yaklaşık 9 saat). Valsartan, öncelikle değişmeden feçesle (dozun yaklaşık % 83'ü) vedeğişmemiş ilaç olarak idrarla (dozun yaklaşık % 13'ü) atılır. İntravenöz uygulamanınardından, valsartanın plazma klerensi yaklaşık 2 litre/saat ve renal klerensi 0,62 litre/saat(toplam klerensin yaklaşık % 30'u) düzeyindedir. Valsartanın yarılanma ömrü 6 saattir.

Doğrusallık / Doğrusal olmayan durum:

Valsartan, doğrusal farmakokinetik sergiler.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği:

Amlodipinin farmakokinetiği, böbrek yetmezliğinden anlamlı biçimde etkilenmez. Farklı düzeylerde böbrek yetmezliği olan hastalarda, böbrek fonksiyonu (kreatinin klerensi ileölçülen) ile valsartana maruziyet (EAA ile ölçülen) arasında belirgin bir ilişki yoktur. Bunedenle, hafiften ortaya değişen derecelerde böbrek yetmezliği bulunan hastalar alışılmışbaşlangıç dozunu alabilirler (Bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4).

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda amlodipin klerensi azalmıştır ve bunun sonucunda EAA yaklaşık %40-60 artar. Hafiften ortaya değişen düzeylerde kronik karaciğerhastalığı olanlardaki (EAA değerleriyle ölçülen) valsartana maruziyet, sağlıklıgönüllülere kıyasla (yaş, cinsiyet ve ağırlık açısından uygun) iki kat fazladır. Karaciğerhastalığı olanlarda dikkatli olunmalıdır (Bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4).

Pediatrik popülasyon:

Pediatrik popülasyona ilişkin farmakokinetik veri bulunmamaktadır.

Geriatrik popülasyon:

Amlodipinin doruk plazma konsantrasyonlarına kadar geçen süre, yaşlılarda ve daha genç gönüllülerde benzerdir. Amlodipin klerensi, yaşlı hastalarda azalarak, EAA'da veeliminasyon yarılanma ömründe artışlara yol açma eğilimindedir.

Gençlerle karşılaştırıldığında, valsartana sistemik maruziyet biraz daha yüksektir, ancak bunun herhangi bir klinik anlamı olduğu gösterilmemiştir. Bu iki bileşen, genç ve yaşlıhastalarda eşit düzeyde iyi tolere edildiği için, normal doz rejimleri önerilir (Bkz. Bölüm4.2). Doz artırımında dikkatli olunmalıdır.

Yaş, cinsiyet ve ırk:

Yaş, cinsiyet ve ırk VALCODİN'e yanıtı etkilememektedir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Amlodipin/ Valsartan:

Hayvan çalışmalarında gözlenen olası klinik ilgiye sahip advers reaksiyonlar şunlardır: Erkek sıçanlarda 160 mg valsartan ve 10 mg amlodipin klinik dozlarının yaklaşık 1,9

19/22

(valsartan) ve 2,6 (amlodipin) katı maruziyette glandular mide enflamasyonuna ilişkin histopatolojik belirtiler görülmüştür. Daha yüksek maruziyetlerde, hem dişiler hem deerkeklerde mide mukozasında aşınma ve ülserasyon gözlenmiştir. Benzer değişikliklertek başına valsartan grubunda da görülmüştür (160 mg'lık klinik valsartan dozunun 8,511,0 katı maruziyet).

160 mg valsartan ve 10 mg amlodipin klinik dozlarının 8-13 (valsartan) ve 7-8 (amlodipin) katımaruziyetteartmışinsidans ve şiddette renal tübüler

bazofili/hiyalinizasyon, dilatasyon ve silendirlerin yanı sıra interstisyel lenfosit enflamasyonu ve arteriyolar medial hipertrofi bulunmuştur. Tek başına valsartangrubunda da benzer değişiklikler bulunmuştur (160 mg'lık klinik valsartan dozunun 8,511,0 katı maruziyet).

Sıçanda yapılan embriyo-fötal gelişim çalışmasında, 160 mg valsartan ve 10 mg amlodipin klinik dozlarının yaklaşık 12 (valsartan) ve 10 (amlodipin) katı maruziyetlerdeartmış dilate üreter, malforme sternebra ve kemikleşmemiş ön pati falanksları notedilmiştir. Dilate üreter aynı zamanda tek başına valsartan grubunda da bulunmuştur (160mg'lık klinik valsartan dozunun 12 katı maruziyet). Bu çalışmada maternal toksisiteaçısından sadece orta şiddette belirtiler görülmüştür (vücut ağırlığında orta şiddetteazalma). Gelişimsel etkiler için etki gözlenmeyen düzey klinik maruziyetin 3 (valsartan)ve 4 (amlodipin) katıdır (EAA'ya dayalı olarak).

Tekli bileşenler için mutajenite, klastojenite veya karsinojenite kanıtları elde edilmemiştir.

Amlodipin:

Amlodipin için güvenlilik verileri hem klinik olarak hem de klinik dışında iyi bilinmektedir. Karsinojenite çalışmaları, mutajenite çalışmalarında ilgili bulgulargözlenmemiştir.

10 mg/kg/güne (50 kg'lık hasta ağırlığına dayalı olarak mg/m2 bazında 10 mg'lık maksimum önerilen insan dozunun 8 katı) varan dozlarda amlodipin ile tedavi edilensıçanların fertilitesi üzerinde herhangi bir etki gözlenmemiştir (çiftleşmeden önceki 64gün boyunca erkekler ve 14 gün boyunca dişiler).Gebe sıçanlar ve tavşanlar majörorganogenezin ilgili periyotları sırasında 10 mg amlodipin/kg/güne varan dozlardaamlodipin maleat ile oral yolla tedavi edildiğinde teratojenite veya embriyo/fetal toksisitekanıtı tespit edilmemiştir. Ancak, doğum boyutu anlamlı olarak azalmış (yaklaşık %50oranında) ve rahim içi ölü sayısı anlamlı olarak artmıştır (yaklaşık 5 kat).

Amlodipinin sıçanlarda bu dozda hem gestasyon periyodunu hem de doğum süresini uzattığı gösterilmiştir.

Amlodipin mutajenite, klastojenite, üreme performansı ve karsinojenite için ayrı ayrı test edilmiş ve negatif bulgular elde edilmiştir.

Valsartan:

Güvenlilik farmakolojisi, tekrarlayan doz toksisitesi, genotoksisite, karsinojenik potansiyel ve üreme ve gelişme toksisitesi için yapılan konvansiyonel çalışmalaradayanan klinik dışı veriler, insanlar için özel bir risk ortaya çıkarmamıştır.

Çeşitli hayvan türlerinde yürütülen bir dizi klinik öncesi güvenlilik çalışmasında, insanlarda terapötik dozlarda valsartan kullanımını engelleyecek bulgular tespitedilmemiştir. Klinik öncesi güvenlilik çalışmalarında, yüksek valsartan dozları (200 ila

20/22

600 mg/kg vücut ağırlığı), sıçanlarda eritrosit parametrelerinde bir azalma (eritrositler, hemoglobin, hematokrit) ve renal hemodinamikte değişiklik kanıtına (erkeklerde birmiktar yükselmiş kan üre azotu ve renal tübül hiperplazisi ve bazofili) yol açmıştır.Sıçanlardaki bu dozlar (200 ve 600 mg/kg/gün) mg/m2 bazında maksimum önerilen insandozunun yaklaşık 6 ila 18 katıdır (hesaplarda 320 mg/günlük bir oral doz ve 60 kg'lık birhasta varsayılmaktadır). Marmosetlerde karşılaştırılabilir dozlarda, değişiklikler benzerolmakla birlikte özellikle artmış kan üre azotu ve kreatinin içeren bir nefropati gelişimiyönünde değişikliklerin görüldüğü böbrekte daha şiddetlidir. Her iki türde ayrıca renaljukstaglomerüler hücre hipertrofisi de gözlenmiştir. Tüm değişikliklerin valsartanınözellikle marmosetlerde uzamış hipotansiyona yol açan farmakolojik etkisindenkaynaklandığıkabuledilmiştir.İnsanlardaterapötik valsartandozlarında

jukstaglomerüler hücre hipertrofisinin bir ilgiye sahip olduğu görülmemektedir. Fareler, sıçanlar ve tavşanlarda yapılan embriyofetal gelişim çalışmalarında (Kısım II) sıçanlarda> 200 mg/kg/günlük valsartan dozlarında ve tavşanlarda > 10 mg/kg/günlük dozlardamaternal toksisite ile ilişkili fetotoksisite gözlenmiştir. Peri ve postnatal gelişimtoksisitesi (Kısım III) çalışmasında, son trimester ve laktasyon sırasında 600 mg/kgverilen sıçanların dölleri bir miktar azalmış sağ kalım oranı ve bir miktar gelişimgecikmesi göstermiştir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Talk

Sarı demir oksit (E172 )

Magnezyum stearat Makrogol 4000Mikrokristalin selülozKolloidal silikon dioksitPolivinil alkolKrospovidonTitanyum dioksit (E171)

6.2. Geçimsizlikler

Bilinen herhangi bir geçimsizliği bulunmamaktadır.

6.3. Raf ömrü

24 ay.

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C'nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

Nemden korumak için orijinal ambalajında saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Karton kutuda 28 film kaplı tablet içeren PVC/PE/PVDC - Alu blister ambalaj içerisinde kullanıma sunulmaktadır.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış ürünler ya da atık materyaller "Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği" ve "Ambalaj ve Ambalaj Atıkları Kontrolü Yönetmeliği" ne uygun olarak imha edilmelidir.

21/22

7. RUHSAT SAHİBİ

İlko İlaç San. ve Tic. A. Ş.

Veysel Karani Mah. Çolakoğlu Sok.

No:10 / 34885 Sancaktepe /İstanbul Tel: 0216 564 80 00Fax: 0216 564 80 99

8. RUHSAT NUMARASI

2015/69

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi:04/02/2015 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

22/22