Trisenox 1 Mg/1 Ml İv Konsantre Çözelti İçeren Ampul Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

TRISENOX 1 mg/mL IV İnfüzyonluk Konsantre Çözelti Steril, Sitotoksik

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

TRISENOX'ın 1 mL'si, 1 mg arsenik trioksit içerir.

Her 10 mL'lik çözelti, 10 mg arsenik trioksit içerir.

Yardımcı maddeler:

Sodyum hidroksit 12 mg

Yardımcı maddeler için 6.1.'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

İntravenöz infüzyon için konsantre çözeltiSteril, berrak, renksiz, sulu çözelti.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1 Terapötik endikasyonlar

TRISENOX, yetişkin hastalarda, Pro-MiyelositikLösemi/Retinoik-Asit-Reseptör-alfa

(PML/RAR-alfa) geni varlığı ve/veya t(15; 17) translokasyon varlığı ile remisyon indüksiyonu ve konsolidasyon için endikedir.

• Akut promiyelositik lösemi tanısı konmuş olan 18 yaş ve üzerindeki yeni tanı konmuşdüşük ila orta riskli (Lökosit sayısı <10 x 10³/gl) hastalarda all-trans retinoik asit ilekombine ya da monoterapi olarak kullanımda endikedir.

• Önceden retinoid ve kemoterapötik ajan içeren tedaviye yanıt vermeyen veya nüks gelişenakut promiyelositik lösemi olgularının tedavisinde endikedir.

TRISENOX'a karşı diğer akut miyelojen lösemi alt tiplerinin yanıt oranı incelenmemiştir.

4.2 Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

TRISENOX akut lösemi tedavisinde, tecrübeli doktor denetimi altında uygulanmalıdır ve Bölüm 4.4'te anlatılan özel gözlem prosedürleri izlenmelidir. Aynı doz, yetişkinler ve yaşlılar içinönerilir.

1/17

Yeni tanı konmuş düşük ila orta riskli akut promiyelositik lösemi (APL)

İndüksiyon tedavi planı

TRISENOX, intravenöz yolla 0,15 mg/kg/gün dozda uygulanmalı ve günlük olarak, tam remisyon elde edilinceye kadar verilmelidir. 60. günde tam remisyon elde edilememişse doz uygulamasısonlandırılmalıdır.

Konsolidasyon planı

TRISENOX, intravenöz yolla 0,15 mg/kg/gün dozda uygulanmalı, haftada 5 gün verilmelidir. Tedavi, 4 hafta uygulamalı, 4 hafta uygulamasız olarak toplam 4 siklus boyunca sürdürülmelidir.

Relaps/refrakter akut promiyelositik lösemi (APL)

İndüksiyon tedavi planı

TRISENOX, tam remisyonu sağlanıncaya kadar (lösemik hücreler bulunmadan hücresel kemik iliğinde

%

5'ten daha az blast olması), günlük 0,15 mg/kg/gün sabit dozunda intravenöz olarakuygulanır. Eğer tam remisyonu 50. günde sağlanamazsa, doz verilmesi kesilmelidir.

Konsolidasyon planı

Konsolidasyon tedavisine, indüksiyon tedavisinin tamamlanmasından 3-4 hafta sonra başlanmalıdır. TRISENOX haftada 5 gün, 2 günlük aralar verilerek, bunun 5 haftatekrarlanmasıyla; 25 doz boyunca 0,15 mg/kg/gün dozunda, intravenöz olarak uygulanmalıdır.

Dozun ertelenmesi, modifikasyonu ve yeniden başlatılması:

Ulusal Kanser Enstitüsü Genel Toksisite Kriterleri'ne göre derecesi 3 veya daha büyük ve TRISENOX tedavisi ile ilişkili olabileceği düşünülen toksisite gözlenmesi durumunda, planlanmışolan tedavi bitiminden önceki herhangi bir anda; TRISENOX ile tedaviye kısa süreliğine araverilmelidir. TRISENOX'a bağlı gelişen bu tür reaksiyonları gösteren hastalar, sadece toksik etkigeçtikten sonra veya ara verilmesine neden olan anormalliğin normale dönmesinden sonratedaviye devam etmelidir. Bu gibi vakalarda tedaviye, önceki günlük dozun % 50'si ile devamedilir. Eğer azaltılan dozda, tedaviye başlanılan 7 gün içerisinde toksik olaylar oluşmazsa; günlükdoz, orijinal dozun % 100'üne tekrar çıkarılabilir. Yeniden toksisite gösteren hastalar tedavidenayrılmalıdır.

Elektrokardiyogram (EKG), elektrolit anormallikleri, ve hepatotoksisite için Bölüm 4.4'e bakınız.

Uygulama şekli:

TRISENOX, intravenöz olarak 1-2 saat boyunca uygulanmalıdır. Eğer vazomotor reaksiyonlar gözlenirse, infüzyon süresi 4 saate kadar uzatılabilir. Santral venöz kateter gerekli değildir.Hastalar, yeterli gözlem sağlamak amacıyla ve hastalığın semptomlarından dolayı, tedavibaşlangıcında hastaneye yatırılmalıdır.

Tıbbi ürünü uygulamadan önce hazırlamaya ilişkin talimatlar için Bölüm 6.6'ya bakınız.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği olan bütün gruplarda ve böbrek yetmezliği olan bütün gruplarda veri olmadığı için; karaciğer ve/veya böbrek yetmezliği olan hastalarda TRISENOX kullanılırkendikkat edilmesi önerilmektedir.

2/17

Pediyatrik popülasyon:

17 yaşına kadarki çocuklarda, TRISENOX'un etkililiği ve güvenilirliği belirlenmemiştir. 5 ile 16 yaş arasındaki çocuklar için mevcut olan veriler Bölüm 5.1'de açıklanmıştır, ancak pozoloji ileilgili herhangi bir öneri yapılamamıştır. 5 yaşının altındaki çocuklarda herhangi bir veribulunmamaktadır.

Geriyatrik popülasyon:

Geriyatrik popülasyonda kullanımıyla ilgili herhangi bir veri bulunmamaktadır.

4.3 Kontrendikasyonlar

Etkin madde veya Bölüm 6.1'de listelenen yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılık durumunda kontrendikedir.

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Klinik olarak stabil olmayan APL hastaları özellikle risk altındadır ve bu durum hem hematolojik, hepatik, renal ve koagülasyon parametre testlerinin daha sık olmasını, hem de elektrolit ile glisemidüzeylerinin gözlenmesinin daha sık olmasını gerektirir.

Lökosit Aktivasyon Sendromu (APL Farklılaşma Sendromu)

TRISENOX ile tedavi gören, relaps/ refrakter durumda, APL hastalarının % 27'si; lökositoz ile birlikte görülen veya görülmeyen plevral veya perikardiyal efüzyonlar, pulmoner infiltratlar, kiloalma, dispne ve ateş ile karakterize olan APL farklılaşma sendromu veya retinoik-asit-akutpromiyelositik lösemi (RA-APL) diye isimlendirilen sendroma benzer semptomlar geçirmiştir. Busendrom öldürücü olabilir. Yeni tanı konmuş ve TRISENOX ve all-trans-retinoik asit (ATRA) iletedavi edilen APL hastalarının %19'unda, 5 şiddetli olgu dahil olmak üzere APL farklılaşmasendromu gözlenmiştir. Sendromu işaret eden ilk belirtilerde (açıklanamayan ateş, nefes darlığıve/veya kilo alma, anormal göğüs oskültatuar bulguları veya radyografik anormallikler), lökositsayısına bakılmaksızın TRISENOX tedavisi geçici olarak durdurulmalı ve hemen yüksek dozdasteroid (günde iki defa, intravenöz olarak 10 mg deksametazon) başlanmalıdır ve en az 3 günboyunca veya daha uzun süre, belirti ile semptomlar gidinceye kadar devam edilmelidir. Klinikolarak gerekçelendirildiği/gerekli görüldüğü takdirde, eşzamanlı diüretik tedavisi de tavsiye edilir.Hastaların büyük çoğunluğunda, APL farklılaşma sendromu tedavisi sırasında TRISENOXtedavisinin sonlandırılması gerekmemektedir. Belirti ve semptomlar hafifledikten sonraTRISENOX tedavisi ilk 7 gün sırasında önceki dozun %50'sinde devam ettirilebilir. Bununardından, önceki toksisitenin kötüleşmemesi durumunda TRISENOX yeniden tam dozajda devamettirilebilir. Semptomların yeniden ortaya çıkması durumunda TRISENOX önceki dozajadüşürülmelidir. Yeni tanı konmuş APL hastalarında, indüksiyon tedavisi sırasında APLfarklılaşma sendromu gelişimini önlemek için, TRISENOX uygulamasının ilk günündenindüksiyon tedavisinin son gününe kadar prednizon (indüksiyon tedavisi boyunca günde 0,5 mg/kgvücut ağırlığı) uygulanabilir. TRISENOX'dan dolayı oluşan lökosit aktivasyon sendromununtedavisi sırasında, steroidlerin ve kemoterapinin birlikte uygulanması ile ilgili bir deneyimolmadığından, steroidler ile yapılan tedaviye kemoterapinin eklenmesi önerilmez. Pazarlamasonrası deneyimler, diğer tipte maligniteler görülen hastalarda benzer bir sendromunoluşabileceğini göstermektedir.

Elektrokardiyogram (EKG) Anormallikleri

Arsenik trioksit, QT aralığının uzamasına ve tam atriyoventriküler bloğa neden olabilir. QT uzaması, ölümcül olabilen torsade de pointes-tipi ventriküler aritmiye yol açabilir. Antrasiklinlerile yapılan önceki tedavi, QT uzama riskini artırabilir. Torsade de pointes riski; QT uzamasınınbüyüklüğü, Sınıf Ia ve III antiaritmikler (ör. kinidin, amiodaron, sotalol, dofetilid), antipsikotikler

3/17

(ör. tiyoridazin), antidepressanlar (ör. amitriptilin), bazı makrolitler (ör. eritromisin), bazı antihistaminikler (ör. terfenadin ve astemizol), bazı kinolon antibiyotikleri (ör. sparfloksasin) veQT aralığını uzatan diğer bazı ilaçlar (ör. sisaprid) gibi QT aralığını uzatan tıbbi ilaçların birlikteuygulanması, Torsade de pointes öyküsü, QT aralık uzamasının önceden var olması, konjestif kalpyetmezliği, amfoterisin B, potasyum tüketici diüretiklerin uygulanması ve hipokalemi veyahipomagnezemiye yol açan diğer durumlar ile ilişkilidir. Klinik çalışmalarda, relaps/ refrakterdurumda, TRISENOX ile tedavi gören hastaların

%

40'ı, 500 milisaniyeden büyük en az birdüzeltilmiş QT (QTc) aralık uzaması tecrübe etmişlerdir. QTc uzaması; TRISENOXinfüzyonundan sonra 1 ile 5 hafta arasında gözlemiş ve TRISENOX infüzyonundan sonraki 8haftanın sonunda esas değerine dönmüştür. Bir hasta (amfoterisin B de dahil olmak üzere; birliktebirçok tıbbi ürün alan), relaps APL için arsenik trioksit ile indüksiyon tedavisi sırasında,asemptomatik torsade de pointes geçirmiştir. Yeni tanı konmuş APL hastalarının %15,6'sında,ATRA ile kombinasyon halinde arsenik trioksit kullanımında QTc uzaması gözlenmiştir (bkz.bölüm 5.1 “Yeni tanı konmuş, yüksek risk altında olmayan APL hastaları”). Yeni tanı konmuş birhastada indüksiyon tedavisinin 3. gününde şiddetli QTc uzaması ve elektrolit anormalliklerigörüldüğü için indüksiyon tedavisi sonlandırılmıştır.

EKG ve Elektrolit Gözlem Önerileri

TRISENOX ile tedaviye başlamadan önce, 12-lead EKG uygulanmalı ve serum elektrolitleri (potasyum, kalsiyum ve magnezyum) ile kreatinin değerlendirilmelidir; önceden bulunan elektrolitanormallikleri düzeltilmeli ve eğer mümkünse, QT aralığını uzattığı bilinen tıbbi ürünlerkesilmelidir. Torsade de pointes risk faktörüne veya QTc uzaması risk faktörüne sahip hastalar,sürekli kardiyak gözlem (EKG) ile gözlenmelidir. 500 msec'den daha büyük QTc'ler için düzelticiölçümler tamamlanmış olmalı ve TRISENOX kullanılması düşünülmeden önce seri EKG'ler ileQTc'ler yeniden değerlendirilmelidir. TRISENOX ile tedavisırasında potasyum

konsantrasyonları 4 mEq/L'den yüksek olmalı ve magnezyum konsantrasyonları 1,8 mg/dL'nin üzerinde olmalıdır. Mutlak QT aralık değeri 500 msec'den daha büyük bir değere ulaşan hastalar,yeniden değerlendirilmeli ve bir arada bulunan risk faktörlerini düzeltmek için acil önlemleralınmalı; eğer risk faktörleri varsa, TRISENOX tedavisinin sürdürülüp sürdürülmeyeceğirisk/yarar açısından değerlendirilmelidir. Eğer senkop, hızlı veya düzensiz kalp atışları gelişirse;hasta hastaneye yatırılmalı ve sürekli gözlenmelidir, serum elektrolitleri değerlendirilmeli veTRISENOX tedavisi; QTc aralığı 460 milisaniye altına gerileyinceye, elektrolit anormallikleridüzelinceye ve senkop, düzensiz kalp atışları düzelinceye kadar geçici olarak kesilmelidir.İyileşmenin sağlanmasının ardından tedavi, önceki günlük dozun %50'si ile devam ettirilmelidir.Tedaviye azaltılmış dozda yeniden başlanmasından sonraki 7 gün içinde QTc uzamasıtekrarlamadığı takdirde, TRISENOX tedavisi ikinci bir hafta boyunca 0,11 mg/kg vücut ağırlığıdozda uygulanabilir. Herhangi bir uzama olmazsa, günlük doz orijinal dozun %100'üne kadar geriyükseltilebilir. İnfüzyon sırasında, QTc aralığı üzerine TRISENOX'un etkisi ile ilgili veri yoktur.Elektrokardiyogramlar haftada iki defa yapılmalı ve indüksiyon ile konsolidasyon sırasında klinikolarak stabil olmayan hastalar için daha sık olarak yapılmalıdır.

Hepatoksisite (derece 3 veya daha şiddetli)

Yeni tanı konmuş düşük ila orta risk altındaki APL hastalarının %63,2'sinde, TRISENOX'un ATRA ile kombinasyon halinde kullanıldığı indüksiyon veya konsolidasyon tedavisi sırasındaderece 3 veya 4 hepatik toksik etkiler gelişmiştir. Ancak, toksik etkiler TRISENOX'a, ATRA'yaveya ikisine birden ara verildiğinde ortadan kalkmıştır. Ulusal Kanser Enstitüsü Ortak ToksisiteKriterlerine göre derece 3 veya daha şiddetli hepatoksisite görüldüğü takdirde, TRISENOXtedavisi planlanan tedavi sonundan önce durdurulmalıdır. Bilirubin ve/veya SGOT ve/veya alkalifosfataz düzeyleri normal üst limitin 4 katının altına düşer düşmez, TRISENOX tedavisi ilk 7 günboyunca önceki dozun %50'sinde uygulanmalıdır. Bunun ardından, önceki toksisiteninkötüleşmemesi durumunda TRISENOX yeniden tam dozajda devam ettirilmelidir. Hepatotoksisitetekrar ortaya çıktığında, TRISENOX kalıcı olarak kesilmelidir.

4/17

Dozun ertelenmesi ve modifikasyonu

Ulusal Kanser Enstitüsü Genel Toksisite Kriteri eri'ne göre derecesi 3 veya daha büyük ve TRISENOX tedavisi ile ilişkili olabileceği düşünülen toksisite gözlenmesi durumunda, planlanmışolan tedavi bitiminden önceki herhangi bir anda; TRISENOX ile tedaviye kısa süreliğine araverilmelidir (bkz. bölüm 4.2.).

Laboratuvar Testleri

Hastanın hematolojik, hepatik, renal ve koagülasyon parametre testleri yanında elektrolit ve glisemi düzeyleri, haftada en az iki kere gözlenmelidir. Klinik olarak stabil olmayan hastalarda isedaha sık olmak üzere; indüksiyon fazı boyunca ve konsolidasyon fazı sırasında haftada en az birkez gözlenmelidir.

Böbrek yetmezliği olan hastalar

Bütün böbrek yetmezliği olan gruplarda veri olmadığı için; böbrek yetmezliği olan hastalarda TRISENOX kullanılırken dikkat edilmesi önerilmektedir. Eğer doz ayarlaması gerekliyse; ciddiböbrek yetmezliği olan hastalardaki deneyimler, bunu belirlemek için yeterli değildir.

Diyaliz hastalarında TRISENOX kullanımı araştırılmamıştır.

Karaciğer yetmezliği olan hastalar

Bütün karaciğer yetmezliği olan gruplarda veri olmadığı için; karaciğer yetmezliği olan hastalarda TRISENOX kullanılırken dikkat edilmesi önerilmektedir. Eğer doz ayarlaması gerekliyse; ciddikaraciğer yetmezliği olan hastalardaki deneyimler, bunu belirlemek için yeterli değildir.

Yaşlı hastalar

Yaşlı popülasyonda TRISENOX kullanımı üzerine limitli klinik veriler vardır.

Bu hastalarda dikkat edilmesi gerekir.

Hiperlökositoz

TRISENOX ile tedavi, bazı relaps/ refrakter APL hastalarda hiperlökositoz oluşması (>10 x 10³/mcL) ile ilişkilendirilebilir. Başlangıçtaki beyaz kan hücre sayısı (WBC) ile hiperlökositozgelişimi arasında bir ilişki görülmediği gibi, esas WBC sayısı ve pik WBC sayısı arasında bir ilişkide görülmemektedir. Hiperlökositoz asla ek bir kemoterapi ile tedavi edilmez ve TRISENOXtedavisine devam edilerek çözülür. Konsolidasyon sırasında WBC sayısı, indüksiyon tedavisisırasındaki kadar yüksek olmayıp, < 10 x 10³/mcL'dir. Konsolidasyon sırasında sadece bir hastadaWBC sayısı 22 x 10³/mcL olmuştur. Yirmi relaps/ refrakter APL hasta (% 50) lökositozgeçirmiştir; fakat tüm hastalarda WBC sayısı, kemik iliği remisyonuna kadar azalmış veyanormale dönmüştür ve sitotoksik kemoterapi veya lökoferez gerekmemiştir.

Yeni tanı konmuş düşük ila orta risk altındaki APL hastalarında, indüksiyon tedavisi sırasında 74 hastanın 35'inde (%47) lökositoz gelişmiştir (bkz. bölüm 5.1 “Yeni tanı konmuş, yüksek riskaltında olmayan APL hastaları”). Ancak bütün olguların yönetimi hidroksiüre tedavisi ile başarıylagerçekleşmiştir. Tedavinin başlatılmasından sonra sürekli lökositoz gelişen hastalara hidroksiüreverilmelidir. Hidroksiüre, lökosit sayısını <10 x 10³/pl düzeyinde tutacak şekilde belirli bir dozdadevam ettirilmeli ve bunun ardından azaltılarak kesilmelidir.

Tablo 1

Hidroksiüre uygulamasını başlatılması için tavsiye: WBC (Lökosit) Hidroksiüre 10 - 50 x 103/pl 500 mg, günde 4 kez > 50 x 103/pl 1000 mg, günde 4 kez

5/17

İkincil primer malignitelerin gelişimi

TRISENOX'un etkin maddesi, arsenik trioksit, bir insan kanserojenidir. İkincil primer malignitelerin gelişimi açısından hastalar izlenmelidir.

Bu tıbbi ürün her 10 mL'de 1 mmol (23 mg)'dan daha az sodyum ihtiva eder; yani esasında “sodyum içermez” kabul edilmektedir.

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

TRISENOX ve diğer terapötik tıbbi ürünler arasında yürütülen farmakokinetik etkileşim üzerine resmi bir değerlendirme yoktur.

QT/QTc aralığının uzaması, hipokalemi veya hipomagnezemiye neden olduğu bilinen tıbbi ürünler

Arsenik trioksit ile tedavi sırasında QT/QTc uzaması beklenmektedir; ayrıca torsade de pointes ve tam kalp bloğu bildirilmiştir. Diüretikler ve amfoterisin B gibi hipokalemi veya hipomagnezemiyeneden olduğu bilinen tıbbi ürünleri almış veya almakta olan hastalar, daha fazla torsade de pointesriski altındadır. Makrolit antibiyotikleri, antipsikotik tiyoridazin veya hipokalemi ya dahipomagnezemiye neden olduğu bilinen tıbbi ürünler gibi QT/QTc aralığını uzattığı bilinen diğertıbbi ürünler ile TRISENOX birlikte kullanıldığında dikkat edilmesi önerilmektedir. QT uzatantıbbi ajanlar hakkındaki ek bilgi, Bölüm 4.4.'te verilmektedir.

Diğer antilösemik tıbbi ürünler

Diğer antilösemik tıbbi ürünlerin etkinliği üzerine, TRISENOX'un etkisi bilinmemektedir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Karaciğer yetmezliği:

TRISENOX ile tedavi sırasında hepatotoksik etkiler oluşabildiği için, hepatotoksik etkilere neden olduğu bilinen diğer tıbbi ürünler ile TRISENOX birlikte kullanıldığında dikkat edilmesiönerilmektedir.

Böbrek yetmezliği:

Bütün böbrek yetmezliği olan gruplarda veri olmadığı için; böbrek yetmezliği olan hastalarda TRISENOX kullanılırken dikkat edilmesi önerilmektedir.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyonda, etkileşim çalışmaları üzerine veri bulunmamaktadır.

4.6 Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: D'dir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan hem erkekler hem de kadınlar, TRISENOX ile tedavi boyunca etkili doğum kontrol yöntemleri kullanmalıdır.

Gebelik dönemi

TRISENOX'un gebelik ve/veya fetus/yeni doğan üzerinde zararlı farmakolojik etkileri bulunmaktadır.

TRISENOX, gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır. Hayvan çalışmalarında, arsenik trioksidin embriyotoksik ve teratojenik olduğu gösterilmiştir (bkz. bölüm 5.3). Eğer bu

6/17

tıbbi ürün hamilelik sırasında kullanılacaksa veya bu ürünü alırken hasta hamile kalırsa, hasta fetüsteki potansiyel zararlar konusunda bilgilendirilmelidir.

Laktasyon dönemi

Arsenik trioksit, anne sütü ile atılmaktadır (süte geçmektedir). Emen çocuklarda TRISENOX'dan dolayı ciddi yan etki potansiyeli nedeniyle, uygulama öncesinde ve uygulama boyunca emzirmekesilmelidir.

Üreme yeteneği/Fertilite

TRISENOX ile yürütülen, klinik veya klinik olmayan fertilite çalışmaları bulunmamaktadır.

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

TRISENOX'un araç ve makine kullanma yeteneği üzerinde herhangi bir etkisi bulunmamaktadır veya önemsiz düzeydedir.

4.8 İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profili özeti

Klinik çalışmalarda relaps/ refrakter APL hastaların

%%

50'sinde lökositoz oluşmuştur.

Ciddi advers reaksiyonlar yaygın (% 1-10) olup, relaps/ refrakter popülasyon için beklenmedik bir durum değildir. TRISENOX ile ilişkili bu advers reaksiyonlar arasında şunlar bulunmaktadır: APLfarklılaşma sendromu (3), lökositoz (3), uzamış QT aralığı (4, 1 tanesi torsade de pointes'li), atriyalfibrilasyon/ atriyal flutter (1), hiperglisemi (2) ve hemoraji, enfeksiyonlar, ağrı, diyare, bulantı ileilişkili bir çeşit ciddi advers reaksiyonlar.

Genelde, tedaviye bağlı olarak meydana gelen advers reaksiyonlar zamanla azalma eğilimindedir; bu, relaps/ refrakter APL hastalarında altta yatan hastalığın düzelmesiyle ilişkili olabilir. Hastalarkonsalidasyon ve idame tedavisinde, indüksiyondakine nazaran, daha az toksisite ile tolere etmeeğilimindedirler. Bu, muhtemelen, tedavi kürünün başlangıcında kontrol edilemeyen hastalıksürecinin yan etkilerinin ve semptomlar ile ölümü kontrol etmek için gerekli çok sayıda ilacınbirlikte kullanımının çelişmesine bağlıdır.

Yeni tanı konmuş düşük ila orta risk altındaki APL hastalarında all-trans retinoik asit (ATRA) + kemoterapi ile ATRA + arsenik trioksitin karşılaştırıldığı çok merkezli bir faz 3 non-inferioriteçalışmasında (Çalışma APL0406; bkz. bölüm 5.1), arsenik trioksit ile tedavi edilen hastalardahepatik toksisite, trombositopeni, nötropeni ve QTc uzamasını içeren ciddi advers reaksiyonlargözlenmiştir.

Advers reaksiyonların listelenmiş özeti

Aşağıdaki istenmeyen etkiler, yeni tanı konmuş hastaların dahil edildiği APL0406 çalışmasında veya refrakter/relaps APL'si olan hastaların dahil edildiği klinik çalışmalarda ve/veya pazarlamasonrası deneyimde bildirilmiştir. İstenmeyen etkiler, sistem organ ve sıklığı terim sitemi olanMedDRA ile ve refrakter/relaps APL'si olan 52 hastada TRISENOX klinik çalışmaları boyuncaelde edilen sıklıklara göre aşağıda Tablo 2'de listelenmiştir. Sıklıklar şuna göre tanımlanmaktadır:Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek(>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahminedilemiyor).

7/17
Her bir sıklık grubu içinde, istenmeyen etkiler azalan ciddiyet sırasına göre sunulmaktadır.

Tablo 2

Tüm dereceler Derece > 3 Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar: Herpes zoster Yaygın Bilinmiyor Sepsis Bilinmiyor Bilinmiyor Pnömoni Bilinmiyor Bilinmiyor Kan ve lenf sistemi hastalıkları: Febril nötropeni Yaygın Yaygın Lökositoz Yaygın Yaygın Nötropeni Yaygın Yaygın Pansitopeni Yaygın Yaygın Trombositopeni Yaygın Yaygın Anemi Yaygın Bilinmiyor Lökopeni Bilinmiyor Bilinmiyor Lenfopeni Bilinmiyor Bilinmiyor Metabolizma ve beslenme hastalıkları: Hiperglisemi Çok yaygın Çok yaygın Hiperkalemi Çok yaygın Çok yaygın Hipomagnezemi Çok yaygın Yaygın Hipernatremi Yaygın Yaygın Ketoasidozis Yaygın Yaygın Hipermagnezemi Yaygın Bilinmiyor Dehidratasyon Bilinmiyor Bilinmiyor Sıvı retansiyonu Bilinmiyor Bilinmiyor Psikiyatrik hastalıklar: Konfüzyonel durum Bilinmiyor Bilinmiyor Sinir sistemi hastalıkları: Parestezi Çok yaygın Yaygın Sersemlik hissi Çok yaygın Bilinmiyor Baş ağrısı Çok yaygın Bilinmiyor Konvülziyon Yaygın Bilinmiyor Göz hastalıkları: Bulanık görme Yaygın Bilinmiyor Kardiyak hastalıklar: Taşikardi Çok yaygın Yaygın Perikardiyal efüzyon Yaygın Yaygın Ventriküler ekstrasistol Yaygın Bilinmiyor Kalp yetmezliği Bilinmiyor Bilinmiyor Ventriküler taşikardi Bilinmiyor Bilinmiyor Vasküler hastalıklar: Vaskülit Yaygın Yaygın Hipotansiyon Yaygın Bilinmiyor Solunum, göğüs ve mediastinal hastalıklar: Farklılaşma sendromu Çok yaygın Çok yaygın Dispne Çok yaygın Yaygın Hipoksi Yaygın Yaygın Plevral efüzyon Yaygın Yaygın Plöritik ağrı Yaygın Yaygın Pulmoner alveoler hemoraji Yaygın Yaygın

8/17

Pnömonit Bilinmiyor Bilinmiyor Gastrointestinal hastalıklar: Diyare Çok yaygın Yaygın Kusma Çok yaygın Bilinmiyor Bulantı Çok yaygın Bilinmiyor Abdominal ağrı Yaygın Yaygın Deri ve deri-altı doku hastalıkları: Prürit (kaşıntı) Çok yaygın Bilinmiyor Kızarıklık Çok yaygın Bilinmiyor Eritem Yaygın Yaygın Yüzde ödem Yaygın Bilinmiyor Kas-iskelet, bağ dokusu ve kemik hastalıkları: Miyalji Çok yaygın Yaygın Artralji Yaygın Yaygın Kemik ağrısı Yaygın Yaygın Böbrek ve idrar yolu hastalıkları: Böbrek yetmezliği Yaygın Bilinmiyor Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıkları: Pireksi (ateş) Çok yaygın Yaygın Ağrı Çok yaygın Yaygın Yorgunluk Çok yaygın Bilinmiyor Ödem Çok yaygın Bilinmiyor Göğüs ağrısı Yaygın Yaygın Titreme Yaygın Bilinmiyor Araştırmalar: Artmış alanin aminotransferaz (ALT) Çok yaygın Yaygın Artmış aspartat aminotransferaz (AST) Çok yaygın Yaygın Elektrokardiyogram QT uzaması Çok yaygın Yaygın Hiperbilirubinemi Yaygın Yaygın Artmış kan kreatinin Yaygın Bilinmiyor Kiloda artış Yaygın Bilinmiyor Artmış gama-glutamiltransferaz (GGT)* Bilinmiyor* Bilinmiyor*

* CALGB çalışması C9710'da, kontrol kolunda hiç kimsede bulunmamasına karşı, TRISENOX konsolidasyon döngüsü (döngü 1 ve döngü 2) alan 200 hastanın haricinde, GGT'si artmış derece>3 olan 2 vaka bildirilmiştir.

Seçili advers reaksiyonların açıklaması Farklılaşma sendromu

TRISENOX tedavisi sırasında APL çalışmalarındaki relaps durumunda 52 hastanın 14'ünde, lökositozlu veya lökositoz olmadan; ateş, dispne, kilo alma, pulmoner infiltrat ve plevral ya daperikardiyal efüzyonlarla karakterize APL farklılaşma sendromunun bir veya daha fazla semptomuvardır (bkz. bölüm 4.4). İndüksiyon sırasında 27 hastada lökositoz (WBC >10 x 10³/mcL) vardırve bunlardan 4'ünün değeri 100.000/mcL'nin üzerindedir. Çalışmada başlangıç beyaz kan hücresayısı (WBC), lökositoz gelişimi ile ilişkili değildir ve konsolidasyon tedavisi sırasında WBCsayısı indüksiyondaki kadar yüksek değildir. Bu çalışmalarda, lökositoz kemoterapötik tıbbiürünler ile tedavi edilmemiştir. Beyaz kan hücre sayısını düşürmek için kullanılan tıbbi ürünler,zaman zaman lökositozla ilgili toksisiteyi alevlendirmekte olup; etkili bir standart yaklaşımkanıtlanmamıştır. WBC sayısını düşürmek için kemoterapötik tıbbi ürünler ile tedaviyi takiben;insani amaçlı ilaca erken erişim programındaki bir hasta, lökositoza bağlı olan serebral infarkttanölmüştür. Sadece seçilen vakalarda müdahale edilerek, yaklaşımın gözlem şeklinde olmasıönerilmektedir.

9/17

Yeni tanı konmuş, düşük ila orta risk altındaki APL hastalarının %19'unda, 5 şiddetli olgu dahil olmak üzere APL farklılaşma sendromu gözlenmiştir (bkz. bölüm 5.1).

Hemoraji ile ilgili Dissemine (Yaygın) İntravasküler Koagülasyon (DIC) nedeniyle pivotal çalışmalardaki relaps durumda mortalite çok yaygın (> % 10) olup; literatürde bildirilen erkenölümle örtüşmektedir.

Pazarlama sonrası deneyimde, TRISENOX ile tedavi edilen APL haricindeki malignitelerde de retinoik asit sendromu gibi bir farklılaşma sendromu rapor edilmiştir.

QT aralığı uzaması

Arsenik trioksit QT aralığı uzamasına neden olabilir (Bölüm 4.4'e bakınız). QT uzaması, öldürücü olabilen torsade de pointes-tipi ventriküler aritmiye yol açabilir. Torsade de pointes riski; QTuzamasının derecesi, QT uzatan tıbbi ürünlerle birlikte kullanılması, torsade de pointes öyküsüolanlar, önceden QT aralığı uzaması olanlar, konjestif kalp yetmezliği, potasyum atıcı diüretiklerinkullanılması veya hipokalemi ya da hipomagnezemiye neden olan diğer koşullar ile ilişkilidir.Relaps APL'nin arsenik trioksit ile indüksiyon tedavisi sırasında, bir hastada (amfoterisin B dedahil olmak üzere; birlikte birçok tıbbi ürün kullanan) asemptomatik torsade de pointes gelişmiştir.QT uzamasına dair başka kanıt olmasa da, bu kişi konsolidasyona tabi tutulmuştur.

Yeni tanı konmuş, düşük ila orta risk altındaki APL hastalarının %15,6'sında QTc uzaması gözlenmiştir (bkz. bölüm 5.1). Bir hastada indüksiyon tedavisinin 3. gününde şiddetli QTc uzamasıve elektrolit anormallikleri görüldüğü için indüksiyon tedavisi sonlandırılmıştır.

Periferal nöropati

Parestezi/disestezi ile karakterize olan periferal nöropati yaygındır ve ortamdaki arseniğin iyi bilinen bir etkisidir. Sadece relaps/ refrakter APL'si olan hastalardan sadece ikisi bu yan etkidendolayı tedaviyi bırakmış ve bunlardan biri, bir sonraki protokolde, ilave TRISENOX almayadevam etmiştir. Relaps/ refrakter APL hastaların % 44'ü nöropati ile ilişkilendirilebilensemptomlar geliştirmiştir; bunların çoğu, hafif-orta dereceli ve TRISENOX tedavisininkesilmesine bağlı olarak geri dönüşümlü olmuştur.

Hepatoksisite (derece 3-4)

Yeni tanı konmuş düşük ila orta risk altındaki APL hastalarının %63,2'sinde, TRISENOX'un ATRA ile kombinasyon halinde kullanıldığı indüksiyon veya konsolidasyon tedavisi sırasındaderece 3 veya 4 hepatik toksik etkiler gelişmiştir. Ancak, toksik etkiler TRISENOX'a, ATRA'yaveya ikisine birden ara verildiğinde ortadan kalkmıştır (bkz. bölüm 4.4 ve 5.1).

Hematolojik ve gastrointestinal toksisite

Yeni tanı konmuş, düşük ila orta risk altındaki APL hastalarında, gastrointestinal toksisite, derece 3-4 nötropeni ve derece 3 veya 4 trombositopeni meydana gelmiş; ancak bunlar ATRA ilekombinasyon halinde TRISENOX ile tedavi edilen hastalarda ATRA + kemoterapi ile tedaviedilenlere kıyasla 2,2 kat daha az sıklıkta görülmüştür (bkz. bölüm 5.1).

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanaksağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir.

(www.titck.gov.tr;[email protected];

tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

10/17

4.9 Doz aşımı

Eğer ciddi akut arsenik toksisitesini akla getiren semptomlar (ör. konvülziyonlar, kas zayıflığı ve konfüzyon) görülüyorsa; TRISENOX hemen kesilmeli ve günde 1 g veya daha az (<1 g) olangünlük dozdaki penisilamin ile şelat oluşturucu tedavi düşünülebilir. Penisilamin ile tedavi süresi,üriner arsenik laboratuvar değerleri göz önünde bulundurularak değerlendirilmelidir. Oral yollailaç kullanamayan hastalar için; hayatı tehdit edici toksisite hemen giderilene kadar, her 4 saattebir intramüsküler olarak 3 mg/kg dozunda dimerkaprol uygulanması düşünülebilir. Daha sonra,günde <1 g olmak üzere, günlük dozda penisilamin verilebilir. Koagülopati varlığında, 5 günboyunca her 8 saatte bir 350 mg/m² veya 10 mg/kg şelat oluşturucu ajan Dimerkaptosüksinik AsitSüksimerinin (DCI) oral olarak uygulanması ve sonra 2 hafta boyunca her 12 saatte biruygulanması önerilir.

Şiddetli akut arsenik doz aşımı olan hastalar için diyaliz dikkate alınmalıdır.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Diğer antineoplastik ajanlar

ATC kodu: L01XX27

Etki mekanizması:

TRISENOX'un etki mekanizması tam olarak anlaşılamamıştır. Arsenik trioksit,

in-vitro

olarak NB4 insan promiyelositik lösemi hücrelerinde, apoptozun karakteristik özellikleri olan; morfolojikdeğişikliklere ve deoksiribonükleik asit (DNA) fragmantasyonuna neden olur. Arsenik trioksitaynı zamanda füzyon protein pro-miyelositik lösemi/retinoik asit reseptör-alfa (PML/RAR-alfa)degredasyonuna veya hasarına neden olur.

Klinik çalışmalar:

Yeni tanı konmuş, yüksek risk altında olmayan APL hastaları

All-trans-retinoik asit (ATRA) ile kombinasyon halinde uygulanan TRISENOX'un etkililiğinin ve güvenliliğinin ATRA + kemoterapi (örn. idarubisin ve mitoksantron) etkililiği ve güvenliliği ilekarşılaştırıldığı kontrollü, randomize non-inferiorite bir Faz 3 klinik çalışmasında (ÇalışmaAPL0406), TRISENOX, yeni tanı konmuş düşük ila orta riskte APL'si olan 77 hastadaaraştırılmıştır. Lösemik hücrelerde RT-PCR veya mikro noktalarla işaretlenmiş PML nükleerdağılım ile t(15; 17) veya PML-RARa varlığı konfirme edilen yeni tanı konmuş APL'si olanhastalar dahil edilmiştir. t(11;17) (PLZF/RARa) gibi varyant translokasyonları olan hastadaherhangi bir veri mevcut değildir. Anlamlı aritmi, EKG anomalileri (konjenital uzun QTsendromu, anlamlı ventriküler ya da atriyal taşiaritmi, dinlenme esnasında klinik olarak anlamlıbradikardi (kalp atım hızı dakikada 50'den daha az), EKG taramasında QTc > 450 milisaniye, sağdal bloku ve sol ön hemiblok, bifasiküler blok) veya nöropatisi olan hastalar çalışmaya dahiledilmemiştir. ATRA + TRISENOX tedavi grubundaki hastalar, CR'ye kadar günlük 45 mg/m²oral ATRA ve günlük 0,15 mg/kg iv TRISENOX almıştır. Konsolidasyon sırasında, ATRA aynıdozda 2 hafta uygulamalı, 2 hafta uygulamasız periyotlarla toplam 7 siklus boyunca, TRISENOXise aynı dozda haftanın 5 günü, 4 hafta uygulamalı, 4 hafta uygulamasız olarak 4 siklus boyuncauygulanmıştır. ATRA + kemoterapi tedavi grubundaki hastalar CR'ye kadar 2, 4, 6 ve 8. günde12mg/m² iv idarubisin ve günlük 45 mg/m² oral ATRA almıştır. Konsolidasyon sırasında hastalarilk 15 gün boyunca 1 ila 4. günde günlük 5 mg/m² idarubisin ve günlük 45 mg/m² ATRA almış,bunun ardından 15 gün boyunca 1 ila 5. günlerde 10 mg/m² iv mitoksantron ve günlük 45 mg/m²ATRA almış ve son olarak, 15 gün boyunca tek doz 12 mg/m² idarubisin ve günlük 45 mg/m²ATRA almıştır. Konsolidasyonun her bir kürü bir önceki kürün hematolojik iyileşmesi

11/17

gerçekleştiğinde (nötrofil sayısmm> 1,5x10⁹/L ve trombositlerin >100x10⁹/L olması olarak tanımlanmaktadır) başlatılmıştır. ATRA + kemoterapi tedavi grubundaki hastalar aynı zamanda 2yıl boyunca, günlük oral 50mg/m² 6-merkaptopürin, haftalık intramüsküler 15mg/m² metotreksatve 3 ayda bir olmak üzere 15 gün boyunca günlük 45 mg/m² ATRA içeren idame tedavisi almıştır.

Temel etkililik bulguları aşağıdaki Tablo 3'te özetlenmektedir:

Tablo 3

Sonlanım Noktası ATRA + TRISENOX(n = 77) r%ı ATRA + Kemoterapi(n = 79) r%ı Güven aralığı (CI) P değeri 2 yıllık olaysız sağkalım (EFS) 97 86 Farka ait %95 CI, 2-22yüzdelik nokta Eşit etkililik için p<0,001 ATRA+TRISENOX'un üstünlüğü için p = 0,02 Hematolojik tam remisyon(HCR) 100 95 p = 0,12 2 yıllık genel sağkalım (OS) 99 91 p = 0,02 2 yıllık hastalıksızsağkalım(DFS) 97 90 p = 0,11 2 yıllık kümülatifrelaps insidansı (CIR)_ 1 6 p = 0,24

APL = akut promiyelositik lösemi; ATRA = all-trans-retinoik asit

Relaps/ refrakter APL

TRISENOX; karşılaştırmalı olmayan, tek-kollu, açık etiketli iki çalışmada, öncesinde antrasiklin ve retinoid rejimi ile tedavi gören 52 APL'li hastada araştırılmıştır. Biri tek araştırmacı ile yapılanklinik çalışma (n=12) ve diğeri ise çok merkezli, 9-merkezli çalışmadır (n=40). İlk çalışmadahastalar, TRISENOX'tan ortalama 0,16 mg/kg/gün dozda (0,06-0,20 mg/kg/gün aralığında)alırken; çok merkezli çalışmadaki hastalar, 0,15 mg/kg/gün'lük sabit dozda almışlardır.TRISENOX; maksimum 60 gün olmak üzere, kemik iliği lösemik hücrelerden arınıncaya kadar,1-2 saat üzerinde intravenöz olarak uygulanmıştır. Tam remisyonu olan hastalar, 5 haftalık döngüüzerinden 25 ilave doz için, TRISENOX ile konsalidasyon tedavisi almışlardır. Konsalidasyontedavisi; tek merkezli çalışmada indüksiyondan 6 hafta (3-8 hafta aralığında) sonra, çok merkezliçalışmada ise 4 hafta (3-6 hafta aralığında) sonra başlamıştır. Tam remisyon (CR); kemik iliğindegörülebilir lösemik hücrelerin yokluğu ve platelet ile beyaz kan hücrelerinin periferal iyileşmeolarak tanımlanır.

Tek merkezli çalışmadaki hastalarda 1-6 ön tedavi rejimini takiben relaps oluşurken, 2 hastada da kök hücre transplantasyonunu takiben relaps oluşmuştur. Çok merkezli çalışmadaki hastalarda; 14 ön tedavi rejimini takiben relapslar olmuştur ve 5 hastada ise kök hücre transplantasyonunutakiben relapslar vardır. Tek merkezli çalışmada ortalama yaş 33 yıldır (yaş aralığı: 9-75). Çokmerkezli çalışmada ortalama yaş 40 yıldır (yaş aralığı: 5-73).

12/17

Tablo 4:

Tek merkezli çalışma N= 12 Çok merkezli çalışma N= 40 TRISENOX Dozu mg/kg/gün (ortanca, aralık) 0,16 (0,06 - 0,20) 0,15 Tam remisyon 11(% 92) 34 (% 85) Kemik iliği remisyonuna kadar süre (ortanca) 32 gün 35 gün Tam remisyona kadar süre (ortanca) 54 gün 59 gün 18 aylık hayatta kalma % 67 % 66

Tek merkezli çalışma 2 pediyatrik hasta (<18 yaş) içermektedir ve her ikisinde de tam remisyon sağlanmıştır. Çok merkezli çalışma 5 pediyatrik hasta (< 18 yaş) içermektedir ve 3'ünde tamremisyon sağlanmıştır. 5 yaşından küçük çocuklar tedavi edilmemiştir.

Konsalidasyon sonrası izleme (follow-up) tedavisinde; tek merkezli çalışmadan 7 hasta ve çok merkezli çalışmadan 18 hasta, TRISENOX ile idame tedavisi almıştır. Tek merkezli çalışmadan 3hasta ve çok merkezli çalışmadan 15 hasta, TRISENOX'u tamamladıktan sonra kök hücretransplantasyonu almıştır. Kaplan-Meier ortalama tam remisyon süresi; tek merkezli çalışma için14 aydır ve çok merkezli çalışma için buna erişilememektedir. En son izlemede; tek merkezliçalışmadaki 12 hastanın 6'sı 28 aylık (25-29 ay aralığında) ortalama izleme süresi ile yaşamıştır.Çok merkezli çalışmadaki 40 hastanın 27'si, 16 aylık (9-25 ay aralığında) ortalama izleme süresiile yaşamıştır. Her çalışma için 18 aylık sağkalımın Kaplan-Meier değerlendirmesi aşağıdagösterilmiştir.

40% "

20% -

0%

0

Normal bir genotipe dönüşmesinin sitogenetik doğrulaması ve PML/RARa'nın normale dönüşümünün Ters Transkriptaz - Polimeraz Zincir Reaksiyonu (RT-PCR) tespiti Tablo 5'degösterilmiştir.

13/17

TRISENOX tedavisi sonrası sitogenetik:

Tablo 5

Tek Merkezli Pilot Çalışması Tam remisyon ile N= 11 Çok Merkezli Çalışma Tam remisyon ile N= 34 Konvansiyonel sitogenetik [t( 15; 17)] Yok 8 (% 73) 31 (% 91) Mevcut 1 (% 9) % 0 Değerlendirilebilir değil 2 (% 18) 3 (% 9) PML/RARa için RT-PCR Negatif 8 (% 73) 27 (% 79) Pozitif 3 (% 27) 4 (% 12) Değerlendirilebilir değil 0 3 (% 9)

Yanıtlar; 6-75 yaş aralığındaki, test edilen tüm yaş gruplarında izlenmiştir. Yanıt oranı, her iki cinsiyet için de benzerdir. t(11; 17) ve t(5; 17) kromozamal translokasyon içeren varyant APLüzerine TRISENOX'un etkileri ile ilgili deneyim elde edilmemiştir.

Pediyatrik popülasyon:

Çocuklardaki deneyim sınırlıdır. 0,15 mg/kg/gün'lük tavsiye edilen dozda TRISENOX ile tedavi edilen 18 yaş altındaki (5-16 yaş aralığındaki) 7 hastanın 5'i tam bir yanıta ulaşmıştır (bkz. bölüm4.2.).

5.2 Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Emilim:

Arsenik trioksidin inorganik, liyofilize formu; çözelti içerisine konulduğunda, hızlıca hidrolize ürün olan arsenöz aside (As^m) dönüşür. As^m, arsenik trioksidin farmakolojik olarak aktif olanşeklidir.

Dağılım:

İhmal edilebilir düzeyde proteinlere bağlanmasıyla dokular içerisinde belirgin bir şekilde dağılma gösterdiği için As^m,ün dağılım hacmi (Vd) büyüktür (>400 L). Vd aynı zamanda ağırlığa da bağlıolup, vücut ağırlığının artmasıyla artar. Toplam arsenik başlıca karaciğerde, böbrekte, kalpte vedaha az olarak da akciğer, saç ve tırnaklarda birikmektedir.

Biyotransformasyon:

Arsenik trioksidin metabolizması; başlıca karaciğerde, hem arsenik trioksidin aktif türevi olan arsenöz asit (As^m)'in arsenik asite (As^V) oksidasyonunu, hem de monometilarsonik asite (MMAV)ve dimetilarsinik asite (DMA^V) metiltransferaz aracılığıyla oksidatif metilasyonu kapsamaktadır.Beş değerlikli (pentavalent) metabolitler olan MMA^V ve DMA^V'nin, plazmada ortaya çıkmasıyavaştır (Arsenik trioksitin ilk uygulanışından yaklaşık 10-24 saat sonra). Ancak, uzun olanyarılanma ömürleri dolayısıyla; birikme, As^m,ün yaptığına kıyasla, multiple dozlamaya daha çokbağlıdır. Bu metabolitlerin birikme (akümülasyon) derecesi, dozlama rejimine bağlıdır. Tek dozuygulama ile karşılaştırıldığında, multiple dozlamadan sonraki birikme yaklaşık 1,4 ila 8 katıkadardır. As^V, plazma içerisinde nispeten düşük seviyelerde bulunur.

İnsan karaciğer mikrozomları ile yapılan

in vitro

enzimatik çalışmalar; 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4/5, 4A9/11 gibi başlıca sitokrom P450 enzimlerinin substratları üzerine,

14/17

arsenik trioksidin inhibitör aktivitesinin bulunmadığını göstermiştir. P450 enzimlerinin substratları olan ilaçların TRISENOX ile etkileşmesi beklenmemektedir.

Eliminasyon:

Uygulanan TRISENOX dozunun yaklaşık olarak

%

15'i, değişmeyen As¹¹¹ olarak idrar ile birlikte atılmaktadır. As^m,ün metillenmiş metabolitleri (MMA^V ve DMA^V), başlıca idrar ile atılmaktadır.As^III'ün plazma konsantrasyonu, 10-14 saatlik ortalama terminal eliminasyon yarı ömrü ile bifazikşekilde pik plazma konsantrasyonunun altına düşer. 7-32 mg'lık (0,15 mg/kg olarak uygulanan)tek doz üzerinden As^m,ün toplam klerensi 49 L/s olup, renal klerensi 9 L/s'dir. Klerens, çalışılandoz aralığında uygulanan doza veya kişinin ağırlığına bağlı değildir. MMA^V ve DMA^Vmetabolitlerinin tahmin edilen ortalama terminal eliminasyon yarı ömürleri sırayla; 32 saat ve 70saattir.

Böbrek yetmezliği:

Hafif derecede böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi 50-80 mL/dk) veya orta derecede böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi 30-49 mL/dk) olan hastalarda, As^m,ün plazma klerensideğişmemiştir. Ciddi böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi 30 mL/dk'dan daha az) olan hastalardaAs^m,ün plazma klerensi, normal böbrek fonksiyonu olan hastalar ile kıyaslandığında

%

40 dahaazdır (bkz. bölüm 4.4.).

MMA^V ve DMA^V'ye sistemik maruziyet, böbrek yetmezliği olan hastalarda daha fazla olma eğilimdedir. Bunun klinik açıdan önemi bilinmemektedir; ancak artmış bir toksisite görülmemiştir.

Karaciğer Yetmezliği:

Hafif-orta derecede karaciğer yetmezliği olan hepatoselüler karsinomalı hastalardan elde edilen farmakokinetik veri, haftada iki kez yapılan infüzyonları takiben As^m veya As^V'ün birikmediğinigöstermiştir. AUC normalize edilmiş doz (her mg doz başına) aracılığıyla belirlenene görekaraciğer fonksiyon seviyesinin azalması ile, As^m, As^V, MMA^V veya DMA^V'ye sistemikmaruziyette artışa karşı belirgin bir eğilim elde edilmemiştir.

Doğrusallık/Doğrusal Olmayan Durum:

7-32 mg aralığındaki (0,15 mg/kg olarak uygulanan) toplam tek dozda, sistemik maruziyet (AUC) doğrusal olarak görünmektedir. As^m,ün pik plazma konsantrasyonunda bifazik şekildeazalma ve daha yavaş bir terminal eliminasyon fazını takiben hızlı bir başlangıç distribüsyon fazıile karakterizedir. Günlük (n=6) veya haftada 2 kere olan (n=3) rejimde, 0,15 mg/kg olarakuygulandıktan sonra; tek infüzyon ile kıyaslandığında, yaklaşık 2 kat As^III biriktiği gözlenmiştir.Bu birikme, tek doz sonuçlarına göre beklenenden biraz daha çoktur.

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Hayvanlardaki arsenik trioksidin limitli sayıdaki üreme toksisite çalışması, önerilen klinik dozun 1-10 katı uygulandığında (mg/m²), embriyotoksisite ve teratojenite (nöral tüp defektleri, anoftalmive mikroftalmi) göstermektedir. TRISENOX ile fertilite çalışmaları yürütülmemiştir. Arsenikbileşikleri,

in vivoin vitro

olarak memeli hücrelerin morfolojik transformasyonlarını vekromozomal bozuklukları indükler. Resmi bir arsenik trioksit karsinojenisite çalışmasıyapılmamıştır. Ancak, arsenik trioksit ve diğer inorganik arsenik bileşikleri insan karsinojenleriolarak kabul edilmektedir.

15/17

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Sodyum hidroksit

Hidroklorik asit (pH ayarlayıcı olarak)

Enjeksiyonluk su

6.2 Geçimsizlikler

Geçimsizlik çalışmaları bulunmadığından; bu tıbbi ürün, Bölüm 6.6'da belirtilenler haricinde, diğer tıbbi ürünler ile karıştırılmamalıdır.

6.3 Raf Ömrü

48 aydır.

İntravenöz çözeltiler içerisinde seyreltildikten sonra TRISENOX, 15-30 °C'de 24 saat ve buzdolabında (2-8°C) 48 saat süresince kimyasal ve fiziksel olarak dayanıklıdır.

Mikrobiyolojik olarak değerlendirildiğinde, ürün hemen kullanılmalıdır. Eğer hemen kullanılmayacaksa, kullanmadan önce geçerli saklama süresi ve koşulları kullanıcınınsorumluğundadır; eğer seyreltme işlemi kontrollü ve valide edilmiş aseptik koşullarda yapılmazsa,normalde 2-8 °C'de 24 saatten daha uzun olmamalıdır.

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C altındaki oda sıcaklığında saklanmalıdır.

Dondurmayınız.

Seyreltilen steril ürünün saklanmasına yönelik özel tedbirler için Bölüm 6.3'e bakınız.

6.6 Ambalajın niteliği ve içeriği

10 adet 10 mL'lik Tip I borosilikat cam ampullerde kullanma talimatı ile birlikte karton kutuda sunulur.

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller "Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği" ve "Ambalaj ve Ambalaj Atıklar Kontrolü Yönetmeliği" ne uygun olarak imha edilmelidir.

TRISENOX'un hazırlanması:

Herhangi bir koruyucu madde bulunmadığı için, TRISENOX'un kullanımı boyunca aseptik teknik kesinlikle uygulanmalıdır.

TRISENOX, ampulden çekildikten hemen sonra, 50 mg/mL (% 5) glukoz enjeksiyonluk çözeltisinin veya 9 mg/mL (% 0,9) sodyum klorür enjeksiyonluk çözeltisinin 100-250 mL'si ileseyreltilmelidir. Sadece tek bir kullanım içindir. Her bir ampulün kullanılmayan kısımları uygunolarak atılmalıdır. Daha sonraki uygulamalar için, herhangi bir kullanılmayan kısım saklamayınız.TRISENOX, diğer tıbbi ürünler ile karıştırılmamalı veya aynı intravenöz yol kullanılarak birlikteuygulanmamalıdır.

16/17

TRISENOX, intravenöz olarak 1-2 saat boyunca uygulanmalıdır. Eğer vazomotor reaksiyonlar gözlenirse, infüzyon süresi 4 saate kadar uzatılabilir. Santral venöz bir kateter gerekmemektedir.

Seyreltilen çözelti berrak ve renksiz olmalıdır. Tüm parenteral çözeltiler, partiküler madde ve uygulamadan önce renklenme açısından görsel olarak incelenmelidir. Yabancı partikül maddebulunması halinde müstahzarı kullanmayınız.

7. RUHSAT SAHİBİ

Teva İlaçları San. ve Tic. AŞ.

Fatih Sultan Mehmet Mah. Poligon Cad.

Buyaka 2 Sitesi No:8 C-Blok Kat:3 Ümraniye / İstanbulTel:(0216) 656 67 00

Faks: (0216) 290 27 52

8. RUHSAT NUMARASI

2017/86

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 24/02/2017 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

17/17