Helipak 500+30+1000 Mg Tedavi Paketi Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ1. BEŞERİ TIBBİ URUNUN ADI

HELİPAK® 500+30+1000 mg TEDAVİ PAKETİ

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin maddeler:

Klaritromisin 500 mg *¹

Amoksisilin Trihidrat 1235,29 mg *² (Eksez Doz (%5) içerir)

(1 g Amoksisiline eşdeğer)

Lansoprazol Mikropellet*¹ 370 mg*³

(Lansoprazol 30.00*³)

*1: % 100 potens üzerinden hesaplanmıştır.

*2: 871 mcg/mg teorik potens üzerinden hesaplanmıştır.

*3: Lansoprazol mikropelletler kompozisyonlarında teorik olarak %8.11 Lansoprazol içermektedir.

Yardımcı maddeler:

Klaritromisindeki yardımcı maddeler:

Sodyum Nişasta glikolat 68 mg

Sodyum Stearil Fumarat 17 mg

Etil Alkol -----**

**: Yanlızca imalat işleminde kullanılır ve uçucu ağırlığı etkilemez.

Lansoprazol mikropelletdeki yardımcı maddeler:

Sodyum Lauril sülfat Sükroz

Amoksisilin tablet için yardımcı maddeler:

Kroskarmelloz sodyum

“Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.”

3. FARMASÖTİK FORM

Klaritromisin film kaplı tablet Amoksisilin tabletLansoprazol mikropellet kapsül

Klaritromisin: Beyaz, oval, bikonveks, bir yüzü “MEGASİD” diğer yüzü 500 yazılı film kaplı tabletler görünümündedir.

Amoksisilin: Beyaz renkte, düzgün, düz kenarlı bikonveks, oval bir tarafı çentikli, diğer tarafı “alfoxil” baskılı tablet görünümündedir.

1/33

Lansoprazol: Beyazımsı-beyaz renkte, yabancı partiküller içermeyen küresel mikrogranüller içeren beyaz renkli kapsüller görünümündedir.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik Endikasyonlar

Lansoprazol, amoksisilin ve klaritromisinden oluşan üçlü form,

H.Pylori'yiH.PyloriH.pylori4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi

Önerilen yetişkin dozu: Erişkinlerde, 30 mg lansoprazol, 500 mg klaritromisin ve 1000 mg amoksisilinin günde 2 kez (Sabah ve akşam olmak üzere 12 saat ara ile) aç karnınabirlikte alınması önerilir.

Önerilen uygulama süresi 7-14 gündür.

Uygulama şekli:

Her ilaç bölünmeden, bir miktar sıvı ile yutulmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Böbrek yetmezliği:

Kreatinin klerensi 30 mL/dak'dan az olan hastalarda lansoprazol, amoksisilin ve klaritromisin üçlü form kullanımı önerilmez.

Karaciğer yetmezliği

:

Şiddetli karaciğer yetmezliğinde lansoprazol metabolizasyonu uzar. HELİPAK® 500+30+1000 mg tedavi paketindeki lansoprazol'den ötürü bu hastalar yakın gözlem altındatutulmalı ve günlük 30 mg dozun aşılmamasına özen gösterilmelidir. Ciddi karaciğerrahatsızlığı olan hastalarda doz azaltılması göz önüne alınmalıdır.

Pediyatrik popülasyon:

H.PyloriGeriyatrik popülasyon:

Yaşlı hastalarda asemptomatik hepatik ve renal bozukluk olabilir. Bu hasta grubuna lansoprazol, amoksisilin ve klaritromisin üçlü formu uygulanırken dikkatli olunmalıdır.Ciddi renal bozukluğu olan hastalarda doz ayarlanması düşünülmelidir.

4.3. Kontrendikasyonlar

Formülasyonunda bulunan etkin maddelere (Amoksisilin, klaritromisin, lansoprazol) ve yardımcı maddelere, makrolid antibiyotiklere, penisilin türevlerine, sefalosporinlere duyarlıkişilerde kontrendikedir.

2/33

Lansoprazol, klaritromisin ve amoksisilin üçlü formunun sisaprid, pimozid, astemizol, ergotamin, dihidroergotamin veya terfenadin ile beraber kullanılması kontrendikedir (Bkz.bölüm 4.5). Uzun QT sendromu / Torsades de Pointes'e neden olabilir. Bu nedenle tanısıkonmuş veya şüpheli konjenital uzamış QT sendromu veya Torsades de Pointes hastalarındakullanılmamalıdır.

Lansoprazol, klaritromisin ve amoksisilin üçlü formunun ergot türevleri ile birlikte kullanılması kontrendikedir. (Bkz.bölüm 4.5). Lansoprazol atazanavir ile birlikte alınmamalıdır (Bkz.Bölüm 4.5.).

Klaritromisinin şu ilaçlardan biri ile beraber kullanılması QT uzaması ve ventriküler taşikardi, ventriküler fibrilasyon ve torsades de pointes gibi kardiyak aritmilere neden olabileceğindenkontrendikedir: Astemizol, sisaprid, pimozid ve terfenadin.

Klaritromisinin ergot alkaloidleri (örn. ergotamin ve dihidroergotamin) ile beraber kullanılması ergot toksisitesine neden olabileceğinden kontrendikedir.

Klaritromisinin oral midazolam ile eşzamanlı kullanımı kontrendikedir.

Klaritromisin QT uzaması ya da Torsades de Pointes dahil ventriküler kardiyak aritmi öyküsü olan hastalara verilmemelidir (bkz. Bölüm 4.4. ve Bölüm 4.5.).

Hipokalemi (QT aralık uzaması riski) olan hastalara klaritromisin verilmemelidir.

Böbrek bozukluğu ile birlikte şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda klaritromisin kullanılmamalıdır.

Klaritromisin, rabdomiyolizi de içeren miyopati artışı riski sebebiyle, CYP3A4 ile büyük ölçüde metabolize olan HMG-CoA redüktaz inhibitörleri (statinler; lovastatin veyasimvastatin) ile eşzamanlı olarak kullanılmamalıdır.

Kolşisinin renal ya da hepatik yetmezliği olan hastalarda, klaritromisin (ve diğer güçlü CYP3A4 inhibitörleri) ile eşzamanlı kullanımı kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.4. ve Bölüm4.5.).

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Lansoprazol, klaritromisin ve amoksisilin üçlü form sadece belirtilen endikasyon için, belirtildiği şekilde kullanılmalıdır. Bu ambalajda bulunan ilaçlar, ayrı ayrı veya kombinasyon şeklinde,başka amaçlar için kullanılmamalıdır.

Tedavi esnasında mikotik organizmalarla ve bakteriyel patojenlerle süperenfeksiyon olasılığı gözardı edilmemelidir. Böyle durumlarda, lansoprazol, amoksisilin ve klaritromisin üçlüform uygulanması kesilmeli ve uygun tedaviye başlanmalıdır.

Klaritromisin

H. pylori

enfeksiyonunun tedavi edilmesi için klaritromisin gibi herhangi bir antimikrobiyal tedavinin kullanılması, ilaca dirençli organizmaların artışına neden olabilir.

3/33

Klaritromisin, diğer alternatif tedavilerden hiçbirinin uygun olmadığı klinik durumlar hariç, gebe kadınlarda kullanılmamalıdır. Eğer bu ilaç alımı esnasında gebelik oluşursa hasta fetusunuğrayacağı potansiyel zararlar konusunda bılgilendirilmelidir. Tavsiye edilen maksimum insandozları ile tedavi edilen insanlardan elde edilen serum seviyelerinin 2-17 katı plazmaseviyelerini oluşturan dozlar uygulanan maymun, sıçan, fare ve tavşanlarda klaritromisininhamilelik ürününde ve/veya embriyo-fetal gelişiminde advers etkileri tespit edilmiştir (bkz.Bölüm 4.6.).

Diğer antibiyotik kullanımlarında görüldüğü gibi uzun dönem kullanımı duyarlı olmayan bakteri ve mantarların sayısında artışa yol açar. Eğer süperinfeksiyon meydana gelirse, uyguntedaviye başlanmalıdır.

Klaritromisin ile triazolam ve intravenöz midazolam gibi triazolobenzodiazepinlerin eşzamanlı kullanımında dikkatli olunmalıdır (bkz. Bölüm 4.5.).

QT uzaması riski nedeniyle, klaritromisin koroner arter hastalığı, şiddetli kalp yetmezliği, hipomagnezemi, bradikardi (<50 vuru/dk) durumunda ya da QT uzaması ile ilişkili diğer tıbbiürünler ile eşzamanlı kullanımında dikkatli olunmalıdır (bkz. Bölüm 4.5).

Koroner arter hastalığı olan hastalarda klaritromisin ile tedavinin sonuçlarının değerlendirildiği bir klinik çalışmada, klaritromisin almak üzere randomize edilmiş hastalarda, tedavi bitimindenbir yıl ya da daha fazla süre sonra, tüm nedenlere bağlı ölüm riskinde artış gözlenmiştir.Klaritromisin koroner arter hastalığının tedavisinde endike değildir. Risk artışının nedenibelirlenememiştir. Bu riskin değerlendirildiği diğer epidemiyolojik çalışmalar değişkensonuçlara ulaşmıştır. Koroner arter hastalığı veya şüphesi olan hastalarda klaritromisinkullanmadan önce yarar-risk değerlendirmesi yapılmalıdır.

Klaritromisin konjenital ya da belgelenmiş kazanılmış QT uzaması ya da ventriküler aritmi öyküsü olan hastalarda kullanılmamalıdır (bkz. bölüm 4.3 Kontrendikasyonlar).

Psödomembranöz kolit

Makrolidler dahil olmak üzere hemen hemen bütün antibakteriyel ajanlarla psödomembranöz kolit görülmüştür ve şiddeti hafiften hayatı tehdit eden dereceye kadar uzanabilir. Dolayısıyla,antibakteriyel ajanların uygulanmasından önce, diyaresi bulunan hastalarda bu teşhisindeğerlendirmeye alınması önem taşır.

Clostridium difficile ile ilişkili diyare (CDAD) klaritromisin de dahil olmak üzere hemen hemen tüm antibakteriyel ajanların kullanımında bildirilmiştir ve diyarenin şiddeti hafiftenölümcül kolite kadar değişmektedir. Antibakteriyel ajanların tedavisi

C. difficile

ninçoğalmasına yol açabilecek olan kolonun normal florasında değişikliğe yol açar.

CDAD antibiyotik kullanımını takiben gelişen diyare olan tüm hastalarda dikkate alınmalıdır. Antibakteriyel ajanların uygulanmasını takiben 2 aydan uzun süre sonra bile CDADoluşumunun rapor edilmesi dikkatli bir medikal öykü alınmasını gerektirir. Antibakteriyelajanlarla tedavi, kalın barsağın normal florasını değiştirir ve klostridyumların aşırı üremesinesebep olabilir. Çalışmalar,

Clostridium difficile

nin ürettiği bir toksinin antibiyotiğe bağlı kolitinesas nedeni olduğunu göstermiştir.

Psödomembranöz kolit teşhisi konulduktan sonra tedaviye yönelik önlemler başlatılmalıdır. Hafif derecede psödomembranöz kolit vakaları genellikle sadece ilacın kesilmesine yanıt

4/33

verirler. Orta ile şiddetli durumlarda sıvı, elektrolit tedavisi, protein desteği ve

Clostridium difficile

kolitine karşı etkili bir antibakteriyel ilaçla tedavi uygulanmalıdır.

Klaritromisin tedavisi alan hastalarda myastenia gravis belirtilerinin şiddetlendiği bildirilmiştir.

Böbrek ve karaciğer yetmezliği

Klaritromisin başlıca karaciğer tarafından atılır. Dolayısıyla bozuk karaciğer fonksiyonlu hastalara klaritromisin uygulanırken dikkatli olunmalıdır. Klaritromisin ile karaciğerenzimlerinde artış ve sarılık ile ya da tek başına hepatosellüler ve/veya kolestatik hepatiti deiçeren hepatik disfonksiyon bildirilmiştir. Bu hepatik disfonksiyon şiddetli olabilir ve genelliklegeri dönüşümlüdür. Bazı olgularda, ölümcül hepatik yetmezlik bildirilmiştir ve genellikle alttayatan şiddetli hastalık ve/veya eşzamanlı ilaç kullanımı ile ilişkilidir. Anoreksi, sarılık, koyurenkli idrar, kaşıntı ya da karında hassasiyet gibi hepatit belirti ve semptomları ortaya çıktığındaklaritromisin hemen kesilmelidir.

Orta dereceden şiddetli dereceye kadar böbrek yetmezliği olan hastalarda dikkatli olunmalıdır. Bununla birlikte, şiddetli böbrek yetmezliği durumlarında, beraberinde karaciğer yetmezliğiolsun veya olmasın, dozun azaltılması veya doz aralarının uzatılması uygun olabilir.

Kolşisin toksisitesi

Klaritromisin ve kolşisin birlikte kullanıldığında, özellikle yaşlılarda olmak üzere ve bazıları böbrek yetmezliği olan hastalarda ortaya çıkan kolşisin toksisitesi bildirimleri bulunmaktadır.Bu hastaların bazılarında ölümler bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.5.). Klaritromisin ve kolşisininbirlikte uygulanması gereken durumlarda hastalar kolşisin toksisitesi klinik belirtileri açısındangözlenmelidir. Kolşisin dozu, kolşisin ve klaritromisini birlikte alan tüm hastalardaazaltılmalıdır. Klaritromisin ve kolşisinin birlikte uygulanması, böbrek veya karaciğeryetmezliği olan hastalarda kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3).

Makrolid Antibiyotikler

Klaritromisin ile linkomisin ve klindamisinde olduğu gibi diğer makrolid antibiyotiklerle çapraz rezistans olasılığı da düşünülmelidir.

Klaritromisin ile diğer ototoksik ilaçlar ve özellikle aminoglikozitlerin eşzamanlı kullanımında dikkatli olunmalıdır. Tedavi sırasında ve sonrasında vestibular ve işitme işlevleri izlenmelidir.

Oral Hipoglisemik Ajanlar/İnsülin

Klaritromisinin ve oral hipoglisemik ajanların ve/veya insülinin eşzamanlı kullanımı, önemli ölçüde hipoglisemiye neden olabilir. Nateglinid, pioglitazon, repaglinid ve rosiglitazon gibibelirli hipoglisemik ilaçlarla eşzamanlı olarak kullanıldığında, klaritromisin CYP3A enziminininhibisyonuna ve sonuç olarak da hipoglisemiye neden olabilir. Bu gibi durumlarda glikozseviyesinin dikkatle izlenmesi tavsiye edilir.

Oral Antikoagülanlar

Klaritromisin varfarin ile birlikte uygulandığında, ciddi bir hemoraji riski ve INR, protrombin zamanında önemli artış riski vardır. Hastalar eşzamanlı olarak klaritromisin ve antikoagülankullanırken, INR ve protrombin zamanları sık sık kontrol edilmelidir.

HMG-CoA Redüktaz İnhibitörleri (Statinler)

Klaritromisinin lovastatin ya da simvastatin ile eşzamanlı kullanımı, bu statinlerin büyük ölçüde CYP3A4 tarafından metabolize edilmesi ve klaritromisin ile eşzamanlı tedavinin plazmakonsantrasyonlarını arttırarak rabdomiyaliz dahil miyopati riskini arttırması nedeniylekontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3). Bu statinler ile eşzamanlı olarak klaritromisin alan hastalarda

5/33

rabdomiyoliz raporlanmıştır. Klaritromisin ile tedavi kaçınılmaz ise tedavi sırasında lovastatin veya simvastatin ile terapiye ara verilmelidir.

Klaritromisini statinler ile birlikte reçetelerken dikkatli olunmalıdır. Klaritromisinin statinler ile eşzamanlı kullanımının kaçınılmaz olduğu durumlarda, statinin kayıtlı olan en düşük dozununyazılması önerilmektedir. CYP3A metabolizmasına bağımlı olmayan statinlerin (örn.fluvastatin) kullanımı değerlendirilebilir.

Klaritromisin, sitokrom CYP3A4 enzimini indükleyen ilaçlarla eşzamanlı kullanıldığında dikkatli olunmalıdır (bkz. Bölüm 4.5.).

Pnömoni

Streptococcus pneumoninin makrolidlere karşı direnç geliştirmesi açısından, toplumda kazanılmış pnömoni için klaritromisin verilmeden önce duyarlılık testi yapılması önemlidir.Hastanede kazanılmış pnömonide klaritromisin uygun ek antibiyotiklerle kombinasyon halindekullanılmalıdır.

Hafif ve orta şiddette deri ve yumuşak doku enfeksiyonları

Bu enfeksiyonlara sıklıkla makrolidlere direnç geliştirebilen

Staphylococcus aureusStreptococcus pyogenesCorynebacterium minutissimum

(eritrazma) kaynaklı enfeksiyonlar, aknevulgaris ve erizipel gibi bazı deri ve yumuşak doku enfeksiyonlarda ve penisilin tedavisininkullanılamadığı durumlarda rol oynadığı düşünülmektedir.

Anafilaksi, Stevens-Johnson Sendromu, toksik epidermal nekroliz, DRESS ve Henoch-Schonlein purpurası gibi şiddetli akut hipersensitivite reaksiyonları durumunda, hemen klaritromisin tedavisi kesilmeli ve uygun tedaviye başlanmalıdır.

Amoksisilin

Sefalosporin grubu antibiyotiklere karşı aşırı duyarlılığı bildirilen hastalarda penisilinlere karşı da çapraz alerji bildirilebilir.

Tüm antimikrobiyal ajanlarla tedavi sırasında, hafif veya şiddetli psödomembranöz kolit gelişebildiği bildirilmiştir. Bu yüzden amoksisilinle tedavi sırasında gelişen diyare bu yöndende değerlendirilmelidir. Antibakteriyel ajanlarla tedavi sırasında, normal bağırsak florasıbozulabilmekte ve bu durum

Clostridia

grubu patojenlerin aşırı çoğalmasına neden

6/33

olabilmektedir.

Clostridium difficile'ninC. difficile

'ye karşı bir antibakteriyel ajanın kullanılması gerekir.Amoksisilin alan hastalarda eritematöz (morbilliform) döküntüler ile ilişkili glandüler ateşgörülebilir.

Tedavi sırasında bakteriyel patojenler

(Enterobacter, Pseudomonas)Candida

) süperenfeksiyon ihtimali unutulmamalıdır. Böyle bir durumda ilaç kesilmeli ve uygun tedaviyebaşlanılmalıdır.

Uzun süre kullanımı duyarlı olmayan organizmalarda aşırı büyümeye neden olabilir.

Enfeksiyöz mononükleoz hastalarında eritematöz deri döküntüsü riski artar. Bu nedenle amoksisilin sınıfı antibiyotikler mononükleozlu hastalarda kullanılmamalıdırlar.

Tüm güçlü ilaçlarda olduğu gibi, tedavi sırasında renal hepatik ve hemapoiteik fonksiyonların takip edilmesi önerilir.

Gonore hastalarının, sifilis açısından da test edilmesi ve amoksisilin tedavisinin bitiminden 3 ay sonra bu açıdan yeni bir test ile değerlendirilmesi uygundur.

İdrar çıkışında azalma gözlenen hastalarda özellikle yüksek dozlarda, çok nadiren kristalüri görülebilir. Bu durumun önlenmesi için sıvı alımının artırılması önerilir.

Böbrek işlevlerinde bozukluk olan hastalarda, amoksisilin atılımı böbrek bozukluğunun derecesi ile orantılı olarak azalır. Verilen amoksisilin dozunun düşürülmesi gerekebilir.

Lansoprazol

Lansoprazol metabolize olduktan sonra başlıca safra yolu ile atılır. Dolayısı ile ilacın farmakokinetik profili, yaşlılara uygulanımında olduğu gibi, orta dereceden şiddetli dereceyekadar hepatik bozukluktan etkilenebilir. Bozuk hepatik fonksiyonlularda, lansoprazol verilirken,mutlaka dikkatli olunmalıdır. (Bkz.bölüm 4.2). Ağır karaciğer yetmezliğinde günde 30 mg'danyüksek doz kullanılmamalıdır. Lansoprazol orta ve ciddi karaciğer yetmezliğinde dikkatlikullanılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.2. ve 5.2.).

Yaşlılarda T_maks ve eğrinin altında kalan alan (EAA) değerleri gençlerinkinin iki katıdır. Yaşlı hastalarda, ilk başlangıç dozunun değiştirilmesi gerekmez, ama ekstra asit supresyonugerekmediği takdirde, takip eden dozlar günde 30 mg'ı geçmemelidir. Hepatik bozukluğu olanyaşlı hastalarda kullanılırken dikkatli olunmalıdır.

Lansoprazol ile tedaviye semptomatik yanıt alınması, gastrik tümörün bulunmadığı anlamına gelmez. Lansoprazol tedavisi gastrik malignite belirtilerini maskeleyebilir. Bu nedenle hastalartedaviye başlamadan önce gastrik malignite olasılığı açısından değerlendirilmelidir.

Lansoprazol ile tedaviye semptomatik yanıt alınması, gastrik tümörün bulunmadığı anlamına gelmez. Lansoprazol tedavisi gastrik malignite belirtilerini maskeleyebilir. Bu nedenle hastalartedaviye başlamadan önce gastrik malignite olasılığı açısından değerlendirilmelidir.

7/33

Proton pompası inhibitörleri ile tedavi,

Salmonella ve Camphylobacter

gibi gastrointestinal enfeksiyon riskinde az da olsa bir artışa neden olabilir (Bkz. Bölüm 5.1).

Gastro-duodenal ülser şikayeti olan hastalarda, etiyolojik bir faktör olarak

H.pylori

enfeksiyonu olasılığı göz önünde bulundurulmalıdır.

Lansoprazol,

H.pylori

eradikasyonunun tedavisi için antibiyotiklerle kombine olarak kullanılıyorsa, ayrıca bu antibiyotiklerin de ürün bilgileri takip edilmelidir.

Bir yıldan daha uzun süredir idame tedavisi alan hastalar için sınırlı güvenlik verileri olduğundan bu hastaların tedavileri düzenli olarak incelenmeli ve kapsamlı bir risk/yarardeğerlendirmesi yapılmalıdır.

Lansoprazol kullanan hastalarda çok nadir kolit vakalarına rastlanmıştır. Bu yüzden, şiddetli ve/veya sürekli diyare vakalarında tedavinin sonlandırılması göz önünde bulundurulmalıdır.

Peptik ülser tedavisinde, sürekli NSAİ ilaç tedavisi alma ihtiyacı olan yüksek riskli hastalarda (örn.; geçmiş gastrointestinal kanama, perforasyon veya ülser, ilerlemiş yaş, üst GI adversetkileri ihtimalini artırdığı bilinen ilaçlarla [örn.; kortikosteroidler veya antikoagülanlar] birliktekullanım, ciddi bir eşzamanlı hastalık faktörü varlığı veya önerilen NSAİ ilacın maksimumdozlarının uzun süreli kullanımı) kontrollü olunmalıdır.

Kemik kırığı

Yayınlanmış çeşitli gözlemsel çalışmalar, proton pompası inhibitörü (PPI) tedavisinin, kalça, el bileği ya da omurgada osteoporoza bağlı kırık riskinde bir artışla ilişkili olabileceğinidüşündürmektedir. Çoklu günlük dozlar ve uzun süreli PPI tedavisi (bir yıl ya da daha fazla)şeklinde tanımlanan yüksek doz alan hastalarda kırık riski artmıştır. Hastalar, tedaviedildikleri durum için uygun olan en düşük dozda ve en kısa süreli PPI tedavisini almalıdırlar.

Hipomagnezemi

PPI'larla en az 3 ay süreyle tedavi edilen hastalarda ve çoğu olguda da bir yıl tedaviden sonra nadiren semptomatik ve asemptomatik hipomagnezemi bildirilmiştir. Ciddi advers olaylartetani, aritmiler ve nöbetleri içermektedir. Çoğu hastada hipomagnezemi tedavisi magnezyumreplasmanını ve PPI tedavisinin kesilmesini gerektirmektedir. Uzun süre tedavi almasıbeklenen ya da PPI'ları digoksin gibi ilaçlar ya da hipomagnezemiye neden olabilecekilaçlarla (örn. diüretikler) birlikte alan hastalar için, sağlık mesleği mensupları PPI tedavisinebaşlamadan önce ve daha sonra periyodik olarak magnezyum düzeylerini takip edebilirler.

Nöroendokrin tümörler için yapılan incelemelerle etkileşimler

Gastrik asit düzeyindeki ilaç kaynaklı azalmalara sekonder olarak serum kromogranin A (CgA) düzeyleri artmaktadır. Artmış CgA düzeyi nöroendokrin tümörler için yapılan tanıincelemelerinde yanlış pozitif sonuçlara yol açabilir. Uygulayıcılar CgA düzeylerinideğerlendirmeden önce geçici olarak PPI tedavisine ara verilmeli ve eğer başlangıçtaki CgAdüzeyleri yüksek ise testi tekrar etmelidirler. Eğer seri testler yapılıyorsa (örn. monitörizasyoniçin), testler arasındaki referans aralıkları değişebileceği için testler aynı laboratuardayapılmalıdır.

Subakut kütanöz lupus eritematozus

Proton pompa inhibitörleri çok seyrek olarak subakut kütanöz lupus eritematozus vakaları ile ilişkilendirilmiştir. Özellikle derinin güneşe maruz kalan alanlarında olmak üzere lezyonlarınortaya çıkması ve artraljinin eşlik etmesi durumlarında hasta acilen tıbbi yardım almalı vesağlık mesleği mensubu lansoprozol tedavisinin kesilmesini değerlendirmelidir. Daha önce bir

8/33

proton pompa inhibitörü tedavisi sonrası subakut kütanöz lupus eritematozus gelişmiş olması, aynı durumun diğer proton pompa inhibitörleri ile de görülme riskini arttırır.

Yardımcı madde uyarıları

Klaritromisin içeren tabletler, her bir tablette; 85 mg sodyum, lansoprazole içeren kapsüller, her bir kapsülde; 0.015 mg sodyum ve amoksisilin içeren tabletler, her bir tablette; 50 mg sodyumiçermektedir. Bu durum kontrollü sodyum diyetinde olan hastalarda göz önünde tutulmalıdır.

Bu tıbbi ürün Lansoprazol içeren kapsüller, her bir kapsülde 200 mg sükroz içermektedir. Nadir kalıtımsal früktoz intoleransı, glikoz galaktoz malabsorbsiyonu veya sükraz-izomaltaz yetmezliğiolan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleriAmoksisilin

Bakteriostatik antibiyotikler olan kloramfenikol, makrolidler, sulfonamidler ve tetrasiklinler penisilinlerin bakterisidal aktivitesini engelleyebilirler. Bu etkileşim in vitro olarak belirlenmiş,ancak klinik önemi tam olarak gösterilememiştir.

Probenesid, amoksisilinin renal tübüler atılımını azaltır. Amoksisilin ve probenesidin eşzamanlı kullanımı, amoksisilinin daha yüksek ve daha uzun süreli kan düzeyleriylesonuçlanır.

Amoksisilin de diğer antibiyotikler gibi bağırsak florasını etkiler ve östrojen emiliminde azalma meydana getirir. Kombine oral kontraseptiflerin etkinliğini azaltabilir.

Allopurinol ile birlikte uygulanması, alerjik deri reaksiyonları riskini artırır.

Antikoagülanlar ile birlikte kullanımında protrombin zamanında uzama olabileceği bilinmektedir. Birlikte alınıyorsa uygun bir izleme yapılmalıdır.

Amoksisilin alan hastalarda nadiren protrombin zamanında uzama görülebilir. Antikoagülanlar ile birlikte uygulandığında uygun monitorizasyon önerilir.

İdarda glukoz bakıldığında, enzimatik glukoz oksidaz yöntemlerinin kullanılması önerilir. Kimyasal yöntemler ile sahte pozitif sonuçlar elde edilebilir.

Hamilelerde kullanımı sırasında total konjuge östriol, östriol glukronid, konjuge östron ve östrodiol düzeylerinde geçici azalmalar görülebilir.

Klaritromisin:

Aşağıda yer alan ilaçların kullanımı ciddi ilaç etkileşimleri dolayısıyla kontrendikedir.

Sisaprid, pimozid, astemizol ve terfenadin:

Klaritromisin ile birlikte sisaprid kullanan hastalarda, yükselmiş sisaprid seviyeleri görülmüştür. Bu, özellikle kalp hastalarında QT aralığı genişlemesi ve ventriküler taşikardi, ventrikülerfibrilasyon ve Torsades de Pointes dahil kardiyak aritmilerle sonuçlanabilir. Klaritromisin vepimozidi birlikte kullanan hastalarda benzer etkiler görülmüştür (bkz. Bölüm 4.3.).

9/33

Makrolidlerin, terfenadin metabolizmasını etkileyerek terfenadin seviyelerini artırdıkları ve bu artışın kalp hastalarında zaman zaman QT aralığı genişlemesi, ventriküler taşikardi, ventrikülerfibrilasyon ve Torsades de Pointes gibi kardiyak aritmilerle sonuçlandığı bildirilmiştir (bkz.Bölüm 4.3.). 14 gönüllü ile yapılan bir çalışmada, klaritromisin ve terfenadinin birlikteuygulanması, terfenadinin asit metabolitinin kandaki seviyesinin 2/3 kat artması ve tespitedilebilir hiçbir klinik etkiye sebep olmayan QT aralık uzaması ile sonuçlanmıştır. Astemizol vediğer makrolidlerin birlikte uygulanmasıyla benzer etkiler görülmüştür.

Ergot alkaloidleri:

Pazarlama sonrası raporlar klaritromisinin ergotamin veya dihidroergotaminin birlikte uygulanmasının kol ve bacaklarda ve merkezi sinir sistemi dahil diğer dokularda vazospazm veiskemiyle karakterize akut ergot toksisitesiyle ilişkili olduğunu göstermektedir. Klaritromisin veergot alkaloidlerinin eş zamanlı verilmesi kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3.).

Etravirin:

Klaritromisin maruziyeti etravirin ile azalmıştır; bununla birlikte aktif metabolit 14-OH-klaritromisin konsantrasyonu artmıştır. 14-OH-klaritromisin

Mycobacterium avium

kompleksine (MAC) karşı etkinliği azalttığından, bu patojene karşı toplam aktivite değişebilir;bu nedenle MAC tedavisi için klaritromisinin alternatifleri düşünülmelidir.

Diğer İlaçların Klaritromisin Üzerindeki Etkileri

CYP3A indükleyici ilaçlar:

CYP3A (örn. rifampisin, fenitoin, karbamazepin, fenobarbital, St John Bitkisi) indükleyicisi ilaçlar klaritromisin metabolizmasını artırabilir. Bu durum etkinliğinin azalmasına yol açansubterapötik klaritromisin düzeylerine neden olabilir. Ayrıca, CYP3A indükleyicisinin plazmadüzeyinin de izlenmesi gerekebilir; klaritromisinin CYP3A inhibisyonuna bağlı olarak bu ilacındüzeyi artabilir (bkz. kullanılan CYP3A4 indükleyicisi ürün bilgisi). Rifabutin veklaritromisinin eşzamanlı kullanımında, rifabutin serum düzeyi artarken klaritromisin serumdüzeyi azalarak üveit riski artışına yol açar.

Aşağıdaki ilaçlar dolaşımdaki klaritromisin konsantrasyonları üzerinde bilinen veya şüpheli etki gösterir; klaritromisin doz ayarlaması veya alternatif tedaviye geçiş gerekli olabilir.

Efavirenz, nevirapin, rifampisin, rifabutin ve rifapentin:

Sitokrom P450 metabolizma sisteminin kuvvetli uyaranları, örneğin efavirenz, nevirapin, rifampisin, rifabutin ve rifapentin klaritromisinin metabolizmasını hızlandırabilir ve böylecemikrobiyolojik olarak aktif olan 14(R)-hidroksi-klaritromisini (14-OH-klaritromisini) arttırarakklaritromisinin plazma seviyelerini düşürür. Klaritromisin ve 14-OH-klaritromisininmikrobiyolojik aktiviteleri farklı bakteriler için farklılık gösterir. Klaritromisin ile birlikte enzimuyaranlarının verilmesiyle amaçlanan terapötik aktivite bozulabilir.

Flukonazol:

Sağlıklı gönüllülerde günde 200 mg flukonazol ve günde iki kere klaritromisin 500 mg'ın birlikte uygulandığında, klaritromisin ortalama kararlı durum C_min ve EAA artmış;sırasıyla %33 ve %18 olarak elde edilmiştir. 14-OH klaritromisin kararlı durumkonsantrasyonları, flukonazol ile birlikte uygulanımından önemli derecede etkilenmez. 21sağlıklı gönüllüye flukonazol 200 mg/gün ile birlikte klaritromisin 500 mg/günde 2 kezverilmiştir. Klaritromisinin ortalama sabit durum minimum konsantrasyonu (C_min) ve eğrialtındaki alan (AUC) sırası ile %33 ve %18 olarak ölçülmüştür. Flukonazol ile eş zamanlıverilmesinden aktif metabolit 14-OH-klaritromisinin sabit durum konsantrasyonları anlamlıderecede etkilenmemiştir. Klaritromisin için doz ayarlaması yapılmasına gerek yoktur.

10/33

Ritonavir:

8 saatte bir 200 mg ritonavir ile 12 saatte bir 500 mg klaritromisinin birlikte uygulandıkları farmakokinetik bir çalışma, klaritromisin metabolizmasında belirgin birinhibisyon ile sonuçlanmıştır. Ritonavir ile birlikte uygulanması ile klaritromisin Cmaks'ı %31,C_min'i %182 ve EAA %77 artmıştır. 14-[R]-hidroksiklaritromisin oluşumunun tamamen inhibeolduğu görülmüştür. Klaritromisinin geniş tedavi penceresi nedeniyle böbrek fonksiyonunormal olan hastalarda dozun azaltılmasına gerek yoktur. Bununla birlikte, böbrek bozukluğuolan hastalarda şu doz ayarı yapılmalıdır: CLCR 30 - 60 mL/dak. Olan hastalarda klaritromisindozu %50 azaltılmalıdır. CLCR<30 mL/dak. olan hastalarda, doz %75 azaltılmalıdır. Günde 1g'dan daha yüksek klaritromisin dozları ritonavir ile uygulanmamalıdır. (bkz. Bölüm 4.2.).

Renal işlevleri azalmış hastalarda farmakolojik bir artırıcı olarak ritonavir, atazanavir ve sakinavir gibi diğer HIV proteaz inhibitörleri ile birlikte kullanıldığında benzer doz ayarlamalarıdüşünülmelidir (bkz. bölüm Çift-yönlü İlaç Etkileşimleri).

Klaritromisinin Diğer İlaçlar Üzerindeki Etkileri

Antiaritmikler

Klaritromisin ile kinidin veya disopiramid ile birlikte kullanımıyla oluşan Torsades de Pointes bildiren pazarlama sonrası raporları vardır. Hastaların, bu ilaçlar ile birlikte klaritromisinverilmesi sırasında QTc uzaması açısından elektrokardiyografiler ile izlenmesi gereklidir. Builaçların serum düzeyleri klaritromisin tedavisi sırasında izlenmelidir.

CYP3A-kaynaklı Etkileşimler

CYP3A'yı inhibe ettiği bilinen klaritromisin ile öncelikli olarak CYP3A tarafından metabolize edilen bir ilacın birlikte verilmesi bu ilaçların konsantrasyonlarında hem terapötik ve hem deadvers etkilerin artışına veya uzamasına yol açabilecek artışlara neden olabilir. CYP3A enzimsubstratları olarak bilinen, özellikle eğer CYP3A substratı dar güvenlik sınırına sahipse (örneğinkarbamezapin) ve/veya substrat bu enzim tarafından geniş çaplı olarak metabolize ediliyorsa,diğer ilaç tedavileri alan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır. Eğer mümkünse, CYP3A tarafındanöncelikli olarak metabolize edilen ilaçların serum konsantrasyonları klaritromisin alanhastalarda yakından izlenmeli ve doz ayarlaması düşünülmelidir. Aşağıdaki ilaçların veya ilaçsınıflarının aynı CYP3A izozimi tarafından metabolize edildiği bilinmekte veya bundankuşkulanılmaktadır: Alfentanil, bromokriptin, alprazolam, astemizol, karbamazepin, silostazol,sisaprid, siklosporin, disopiramid, ergot alkaloidleri, lovastatin, metilprednizolon, midazolam,omeprazol, oral antikoagülanlar (örneğin varfarin), pimozid, kinidin, rifabutin, sildenafil,simvastatin, sirolimus, takrolimus, terfenadin, triazolam, vinblastin, fenitoin, heksobarbital,teofilin ve valproat. Bu liste daha kapsamlı olabilir.

Teofilin, Karbamazepin

Klinik çalışmalar, teofilin ve karbamazepinin klaritromisinle birlikte uygulanması sonucunda, kanda bu ilaçların seviyelerinde orta derecede ama istatistiki olarak anlamlı (P < 0.05) bir artışolduğunu göstermiştir. Dozun azaltılması gerekebilir.

Omeprazol:

Sağlıklı yetişkinlerde, 500 mg klaritromisin ve 40 mg omeprazol her 8 saatte bir birlikte uygulandığında, omeprazol kararlı durum plazma konsantrasyonlarında (C _maks, EAA_0-24ve T_1/2 sırasıyla %30, %89 ve %34) artış görülmüştür. Omeprazolün tek başına verildiğidurumda ortalama 24 saatlik gastrik pH 5,2 olarak bulunurken klaritromisin ile eş zamanlıverilmesinde ise 5,7 olarak tespit edilmiştir.

11/33

Ranitidin bizmut sitrat:

Klinik olarak önemsiz olmakla birlikte, ranitidin bizmut sitrat ile klaritromisinin birlikte uygulanması ranitidin, bizmut ve 14-hidroksiklaritromisinin plazmakonsantrasyonlarının artışı ile sonuçlanmıştır.

Sildenafil, tadalafil ve vardenafil:

Fosfodiesteraz inhibitörlerin herbiri, en azından kısmi olarak, CYP3A ile metabolize edilmektedir ve CYP3A klaritromisinin eş zamanlı verilmesi ile inhibe edilebilir.Klaritromisinin sildenafil, tadalafil veya vardenafil ile birlikte verilmesi artmış fosfodiesterazinhibitor maruziyetine yol açabilir. Sildenafil, tadalafil ve vardenafil ile birlikte klaritromisinverildiği zaman bu ilaçların dozlarının azaltılması düşünülmelidir.

Tolterodin:

Tolterodin'in öncelikli metabolizma yolu sitokrom P450'nin 2D6 izoformu (CYP2D6) aracılığı iledir. Fakat, CYP2D6'si bulunmayan bir alt grup topluluk için tespit edilmiş olan metabolizmayolu CYP3A aracılığı iledir. Bu topluluk alt grubunda CYP3A'nın inhibisyonu anlamlıderecede yüksek serum tolterodin konsantrasyonlarına yol açar. Tolterodin dozajındaki birdüşüş CYP3A inhibitörleri, örneğin CYP2D6'yı zayıf metabolize eden toplulukta klaritromisinkullanımı, varlığında gerekli olabilir.

Triazolobenzodiazepinler (örneğin, alprazolam, midazolam, triazolam)

Midazolam klaritromisin tablet (500 mg/günde 2 kez) ile birlikte verildiğinde, midazolamın AUC değeri intravenöz uygulamadan sonra 2,7 kat ve oral verilmesinden sonra ise 7 katartmıştır. Oral midazolam ile klaritromisinin eş zamanlı olarak verilmesinden kaçınılmalıdır.Eğer klaritromisin ile birlikte intravenöz midazolam veriliyorsa, hasta doz ayarlaması içinyakından izlenmelidir. Aynı önlemler CYP3A tarafından metabolize edilen diğerbenzodiazepinler için de uygulanmalıdır. Eliminasyon için CYP3A'ya bağımlı olmayanbenzodiazepinler (temazepam, nitrazepam, lorazepam) için klaritromisin ile klinik olarakönemli etkileşim söz konusu değildir. Pazarlama sonrası klaritromisin ve triazolamın eş zamanlıkullanımında ilaç etkileşimleri ve merkezi sinir sistemi (MSS) etkileri (örneğin uykululuk halive konfüzyon) bildirilmiştir. Hastaların artmış MSS farmakolojik etkileri açısından izlenmeleriönerilmektedir.

Diğer İlaç Etkileşimleri

Kolşisin:

Kolşisin hem CYP3A'nın hem de dışarıya-akış taşıyıcısı olan P-glikoprotein'in (Pgp) bir substratıdır. Klaritromisin ve diğer makrolidlerin CYP3A ve Pgp'yi inhibe ettikleribilinmektedir. Klaritromisin ve kolşisin birlikte uygulandıklarında Pgp ve/veya CYP3A'nınklaritromisin tarafından inhibisyonu, kolşisine maruziyette artışa öncülük edebilir. Hastalarkolşisin toksisitesinin klinik semptomları yönüyle izlenmelidir. Kolşisin, böbrek ve karaciğerfonksiyonu normal olan hastalarda klaritromisin ile birlikte uygulandığında kolşisin dozuazaltılmalıdır. Klaritromisin ve kolşisinin birlikte uygulanması, böbrek veya karaciğeryetmezliği olan hastalarda kontrendikedir (bkz. bölüm 4.3. ve 4.4.).

Digoksin:

Digoksinin dışarı akış taşıyıcısı (efflux transporter) olan P-glikoprotein (Pgp) için bir substrat olduğu düşünülmektedir. Klaritromisinin Pgp'yi inhibe ettiği bilinmektedir.Klaritromisin ile digoksin birlikte verildikleri zaman Pgp'nin klaritromisin tarafından inhibeedilmesi digoksin maruziyetinde artışa yol açar. Klaritromisin ile eş zamanlı olarak digoksinalan hastalarda artmış serum digoksin konsantrasyonları pazarlama sonrası gözlemçalışmalarında bildirilmiştir. Bazı hastalarda potansiyel ölümcül aritmileri de kapsayan digoksin

12/33

toksisitesi ile uyumlu klinik bulgular gözlenmiştir. Hastalar digoksin ve klaritromisini birlikte kullanırlarken serum digoksin konsantrasyonları dikkatli izlenmelidir.

Zidovudin:

HlV-enfeksiyonlu yetişkinlere sürekli olarak oral klaritromisin ve zidovudin uygulanması, zidovudinin kararlı durum seviyelerinde düşüşe sebep olabilir. Klaritromisineşzamanlı uygulanan oral zidovudin emilimini engellediğinden, bu etkileşim klaritromisin vezidovudin dozlarının 4 saatlik aralarla kullanılması sonucu önlenebilir. Bu etkileşim,klaritromisin süspansiyon ile birlikte zidovudin veya dideoksinozin alan paediyatrikHIVenfekte hastalarda gözlenmemiştir. Bu etkileşim klaritromisin, intravenöz infüzyon ileuygulandığında muhtemel değildir.

Fenitoin ve Valproat:

Klaritromisin dahil olmak üzere CYP3A inhibitörleri ile CYP3A ile metabolize olduğu düşünülmeyen ilaçlar (örn. fenitoin ve valproat) arasındaki etkileşime ilişkinspontan ya da yayınlanmış bildirimler mevcuttur. Bu ilaçlar klaritromisin ile eşzamanlıkullanıldığında serum düzeylerinin saptanması önerilir. Serum düzeylerinin artışı bildirilmiştir.

Klaritromisinin, aşağıdaki ilaçlarla etkileşimine dair in-vivo insan verisi bulunmamaktadır; aprepitant, eletriptan, halofantrine ve ziprasidon. Fakat, in-vitro verilerin bu ilaçların CYP3Asübstratları olduğunu önermesi sebebiyle klaritromisinin bu ilaçlarla birlikte uygulanmasındadikkatli olunmalıdır. Eletriptan, klaritromisin gibi CYP3A inhibitörleri ile birlikteuygulanmamalıdır.

Klaritromisin dahil CYP3A inhibitörleri ile siklosporin, takrolimus, metilprednisolon, vinblastin ve silostazol etkileşimlerine dair spontane veya yayınlanmış raporlar olmuştur.

Çift-yönlü İlaç Etkileşimleri

Atazanavir

Klaritromisin ve atazanavirin her ikisi de CYP3A'nın substrat ve inhibitörleridir ve çift yönlü ilaç etkileşimine yol açtığı yönünde kanıt mevcuttur. Klaritromisinin (500 mg/günde 2 kez)atazanavir (400 mg/günde 1 kez) ile birlikte verilmesi klaritromisine maruziyette 2 kat artışa ve14-OH-klaritromisin maruziyetinde %70 azalmaya ve atazanavirin AUC değerinde %28 artışayol açar. Klaritromisinin geniş terapötik penceresi nedeni ile böbrek fonksiyonları normal olanhastalarda doz düşürülmesi gerekmez. Orta dereceli böbrek fonksiyonu olan hastalarda(kreatinin klirensi 30-60 mL/dak), klaritromisin dozu %50 azaltılmalıdır. Kreatinin klirensi <30mL/dak olan hastalarda uygun klaritromisin formülasyonu kullanılarak klaritromisin dozu %75azaltılmalıdır. 1000 mg'dan yüksek günlük dozlarda klaritromisin proteaz inhibitörleri ilebirlikte verilmemelidir.

Kalsiyum Kanal Blokörleri

Hipotansiyon riskinden dolayı, klaritromisin ve CYP3A4 ile metabolize olan kalsiyum kanal blokerleri (örn. verapamil, amlodipin, diltiazem) birlikte uygulanırken dikkatli olunmalıdır.Etkileşimden dolayı klaritromisin ve kalsiyum kanal blokerlerinin plazma konsantrasyonlarıartabilir. Klaritromisin ve verapamili birlikte alan hastalarda hipotansiyon, bradiaritmi ve laktikasidoz gözlenmiştir.

İtrakonazol

Klaritromisin ve itrakonazolün her ikisi de CYP3A'nın substrat ve inhibitörleridir ve çift yönlü ilaç etkileşimine yol açar. Klaritromisin itrakonazolün plazma seviyelerini yükseltebilirkenitrakonazol klaritromisinin plazma seviyelerini yükseltebilir.

13/33

İtrakonazol ve klaritromisini eş zamanlı olarak alan hastalar artmış veya uzamış farmakolojik etki belirtileri açısından yakından izlenmelidir.

Sakuinavir

Klaritromisin ve sakuinavirin her ikisi de CYP3A'nın substrat ve inhibitörleridir ve çift yönlü ilaç etkileşimine yol açtıkları yönünde delil vardır.

Klaritromisin (500 mg/günde 2 kez) ve sakuinavir (yumuşak jel kapsüller, 1200 mg/günde 3 kez) eş zamanlı olarak 12 sağlıklı gönüllüye verilmiştir. Sakuinavirin ortalama sabit durum eğrialtındaki alan (AUC) ve minimum konsantrasyonu (C_min) tek başına sakuinavir alımına göre%177 ve

%

187 olarak saptanmıştır. Klaritromisin AUC ve C_maks değerleri tek başınaklaritromisin alımına göre yaklaşık %40 daha yüksek olarak bulunmuştur. Her iki ilacınçalışılmış olan dozlarda/formülasyonlarda sınırlı bir zaman için eş zamanlı olarak verilmesihalinde doz ayarlamasına gerek yoktur. Yumuşak jelatin kapsül formülasyonu kullanımında ilaçetkileşim çalışmalarının gözlemleri sakuinavir sert jelatin kapsül kullanımındaki etkileri temsiletmeyebilir. Tek başına sakuinavir tedavisi ilaç etkileşim çalışmalarındaki gözlemlersakuinavir/ritonavir tedavisindeki etkileri temsil etmeyebilir. Sakuinavir ritonavir ile birlikte eşzamanlı olarak verildiğinde, ritonavirin klaritromisin üzerindeki potansiyel etkileridüşünülmelidir (bkz. Önlemler, İlaç Etkileşimleri).

Didanosin

HIV enfekte yetişkin hastalarda, Klacid tabletlerinin didanosin ile eş zamanlı uygulanması sonucu, didanosin farmakokinetiğinde istatistiksel olarak önemli bir değişiklik tespitedilmemiştir.

Lansoprazol

Lansoprazolün diğer ilaçlar üzerindeki etkileriAbsorpsiyonu pH'a bağımlı olan ilaçlar

Lansoprazol derin ve uzun süreli bir gastrik asit sekresyonu inhibisyonuna sebep olduğu için, mide pH'ının biyoyararlanım için kritik olduğu durumlarda ilaçların absorpsiyonunuengelleyebilir.

Atazanavir:

Bir çalışmada sağlıklı gönüllülerde lansoprazolün (günde 60 mg) 400 mg atazanavir ile birlikte uygulanması atazanavir maruziyetinde önemli bir azalmaya neden olmuştur (EAA veC_maks değerlerinde yaklaşık %90 azalma). Lansoprazol, atazanavir ile birlikte uygulanmamalıdır(Bkz. Bölüm 4.3.).

Ketokonazol ve itrakonazol: Ketokonazol ve itrakonazolün gastrointestinal kanaldan absorpsiyonu mide asidi varlığında artar. Lansoprazol kullanımı ketokonazol ve itrakonazolünalt-terapötik konsantrasyonlarına yol açabileceğinden kombinasyondan kaçınılmalıdır.

Digoksin:

Lansoprazol ve digoksinin birlikte kullanımı digoksin plazma seviyelerinde artışa yol açabilir. Bu sebeple lansoprazol ile tedaviye başlanırken ve sonlandırılırken digoksin plazmaseviyeleri takip edilmeli ve gerektiğinde digoksin dozu ayarlanmalıdır.

P450 enzimleri ile metabolize olan ilaçlar

Lansoprazol CYP3A4 ile metabolize olan ilaçların plazma konsantrasyonlarını artırabilir. Lansoprazolün bu enzim tarafından metabolize edilen ve dar bir teröpötik alanı olan ilaçlarlabirlikte kullanımında dikkatli olunmalıdır.

14/33

Teofilin:

Lansoprazol teofilinin plazma konsantrasyonunu azaltarak o dozda beklenen klinik etkisini düşürebilir. İki ilacın birlikte kullanımında dikkatli olunmalıdır.

Takrolimus:

Lanzoprazol ile birlikte kullanımı takrolimusun (bir CYP3A ve P-gp substratı) plazma konsantrasyonlarını artırır. Lansoprazol maruziyeti takrolimusun ortalama maruziyetini%81'e kadar artırır. Lansoprazol ile birlikte tedavi başlatılırken veya sonlandırılırkentakrolimusun plazma konsantrasyonlarının takip edilmesi önerilir.

P-glikoprotein ile taşınan ilaçlar

Lansoprazolün in vitro taşıyıcı protein P-glikoprotein'i (P-gp) engellediği gözlenmiştir. Bunun klinik uygunluğu bilinmemektedir.

Diğer ilaçların lansoprazol üzerindeki etkileri

CYP2C19'u inhibe eden ilaçlar

Fluvoksamin: Lansoprazolün CYP2C19 inhibitörü fluvoksamin ile birlikte kullanımı sırasında doz azaltılması göz önünde bulundurulmalıdır. Lansoprazolün plazmakonsantrasyonları 4 katına kadar artar.

CYP2C19 ve CYP3A4'ü indükleyen ilaçlar

Rifampisin ve St John's wort

(Hypericum perforatum)

gibi CYP2C19 veya CYP3A4'ü etkileyen enzim indükleyicileri lansoprazolün serum konsantrasyonlarını belirgin şekildeazaltabilir.

Diğerleri

Sükralfat/Antasitler:

Sükralfat/Antasitler lansoprazolün biyoyararlanımını azaltabilir. Bu yüzden lansoprazol, bu ilaçların kullanımından en az 1 saat sonra alınmalıdır. Klinikdenemelerde, antasitler lansoprazol ile birlikte kullanılmıştır ve lansoprazolün etkinliğindedeğişikliğe dair bir kanıt görülmemiştir.

Lansoprazolün NSAİ ilaçlar ile önemli düzeyde etkileşimini gösteren klinik bir çalışma yoktur.

Sağlıklı kişilerde yapılan bir çalışmada, varfarin ve tek veya çoklu doz şeklinde 60 mg lansoprazolün birlikte uygulanması, varfarin farmakokinetiği ve protrombin zamanındaherhangi bir değişikliğe neden olmamıştır. Ancak, proton pompası inhibitörü ve varfarinibirlikte kullanan bazı hastalarda, INR ve protrombin zamanında artışlar bildirilmiştir. INR veprotrombin zamanındaki artışlar, anormal kanamalara hatta ölüme yol açabilir. Protonpompası inhibitörü ve varfarinin beraber kullanıldığı hastaların, INR ve protrombinzamanında olabilecek artışlar yönünden izlenmesi gerekebilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Her üç ilaçla da hiçbir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon

Her üç ilaçla da hiçbir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

15/33

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi C'dir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Lansoprazol, klaritromisin, amoksisilin üçlü formun içindeki amoksisilin etkin maddesi, tüm antibiyotiklerde olabileceği gibi, östrojen içeren oral kontraseptiflerin emilimini değiştirebilir.Bu nedenle tedavi süresince alternatif etkili ve güvenilir bir doğum kontrol yöntemiuygulanabilir.

Gebelik dönemi

Lansoprazol, klaritromisin ve amoksisilin üçlü formun hamilelerde kullanımının güvenliliği açıklanmamıştır. Lansoprazol, klaritromisin ve amoksisilin üçlü formun hamilelerde sadecepotansiyel yararı, potansiyel riskinden daha önemli olduğunda kullanılmalıdır.

Amoksisilin ile çok sayıda gebelikte maruz kalma olgularına ilişkin veriler,amoksisilinin gebelik üzerinde ya da fetusun/yeni doğan çocuğun sağlığı üzerinde advers etkileriolduğunu göstermemektedir.

Lansoprazolün gebelikte kullanımına ilişkin yeterli veri yoktur. Hayvan çalışmalarında teratojenik etki görülmemiştir.

Ancak klaritromisin, diğer alternatif tedavilerden hiçbirinin uygun olmadığı klinik durumlar hariç hamilelerde kullanılmamalıdır. Eğer bu ilaç alımı esnasında hamilelik gerçekleşirsehasta, fetusun uğrayacağı potansiyel zararlar konusunda bilgilendirilmelidir.

Laktasyon dönemi

Klaritromisin ve amoksisilin anne sütü ile atılır. Lansoprazol ve metabolitlerinin deney hayvanlarında anne sütüne geçtiği saptanmıştır ancak insan sütüne geçip geçmediğibilinmemektedir. Emziren bebeklerdeki ciddi yan etki potansiyeli gözönüne alınarakemziren annede lansoprazol, klaritromisin ve amoksisilin üçlü formun tedavisini kesmek veyaemzirmeyi kesmek kararı, tedavinin anne için yararı, göz önüne alınarak verilmelidir.

Üreme yeteneği/Fertilite

Hayvan çalışmalarında üreme yeteneği üzerinde olumsuz etkisi görülmememiştir. Bu konu ile ilgili insan çalışmaları bulunmamaktadır.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Lansoprazol, klaritromisin ve amoksisilin üçlü formun araç ve makine kullanımı üzerine etkisine dair veri mevcut değildir. Klaritromisin ile baş dönmesi, vertigo, konfüzyon vedezoryantasyon ortaya çıkma ihtimali olduğundan, araç ya da makine kullanımı öncesindedikkate alınmalıdır.

4.8. İstenmeyen etkiler

Lansoprazol, klaritromisin ve amoksisilin üçlü formun kullanıldığı tedavide, görülen yan etkiler sistemlere ve sıklık sıralarına göre aşağıda belirtilmiştir:

16/33

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1,000 ila <1/100); seyrek (>1/10,000 ila <1/1,000); çok seyrek (<1/10,000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketletahmin edilemiyor).

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Baş ağrısı (% 6);

Bilinmiyor*: Konfüzyon, baş dönmesi;

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıkları

Yaygın: Solunum bozuklukları;

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: Diyare (%7), Tad alma bozukluğu (% 5),

Bilinmiyor*: Karın ağrısı

;Deri ve deri altı doku hastalıkları

Bilinmiyor*: Deri reaksiyonları

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Bilinmiyor*: Miyalji;

Üreme sistemi hastalıkları:

Bilinmiyor*: Vajinit; vajinal monilyazis.

* Bu yan etkiler %3'ün altında görülen yan etkilerdir

Klaritromisin:Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Yaygın olmayan: Kandidiyazis, vajinal enfeksiyon Bilinmiyor: Psödomembranöz kolit, erizipel, eritrazma

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan: Lökopeni, nötropeni, eozinofili Bilinmiyor: Agranulositoz, trombositopeni

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan: Hipersensitivite Bilinmiyor: Anafilaktik reaksiyon

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Yaygın olmayan: Anoreksi, iştah azalması Bilinmiyor: Hipoglisemi

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın: İnsomni

Yaygın olmayan: Anksiyete

Bilinmiyor: Psikotik bozukluk, konfüzyon durumu, depersonalizasyon, depresyon, dezoryantasyon, halüsinasyon, anormal rüyalar, mani

17/33

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Disjözi, baş ağrısı, tat değişikliği

Yaygın olmayan: Baş dönmesi, tremor

Bilinmiyor: Konvülsiyon, ajözi, parosmi, anosmi, parestezi

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın olmayan: Vertigo, duyma bozukluğu, tinnitus Bilinmiyor: Sağırlık

Kardiyak hastalıklar

Yaygın olmayan: Elektrokardiyogramda uzamış QT, palpitasyonlar Bilinmiyor: Torsades de pointes, ventriküler taşikardi

Vasküler hastalıklar

Bilinmiyor: Hemoraji

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: Diyare, kusma, dispepsi, bulantı, karın ağrısı
Yaygın olmayan: Gastrit, stomatit, glossit, abdominal distansiyon, konstipasyon, ağız kuruluğu, erüktasyon, flatulans

Bilinmiyor: Akut pankreatit, dilde renk değişikliği, dişte renk değişikliği

Hepatobilier hastalıklar

Yaygın: Anormal karaciğer fonksiyon testleri

Yaygın olmayan: Kolestaz, hepatit, Alanin aminotransferaz artışı, aspartat aminotransferaz

artışı, gama glutamil transferaz artışı

Bilinmiyor: Hepatik yetmezlik, hepatosellüler sarılık

Deri ve derialtı doku hastalıkları

Yaygın: Döküntü, hiperhidroz Yaygın olmayan: Pirürit, ürtiker

Bilinmiyor: Stevens-Johnson sendromu, toksik epidermal nekroliz, eozinofili ve sistemik semptomlu ilaç döküntüsü (DRESS), akne, Henoch-Schonlein purpurası

Kas iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları

Bilinmiyor: Miyopati

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Bilinmiyor: Renal yetmezlik, interstisyal nefrit

Genel

Yaygın olmayan: Halsizlik, asteni, göğüs ağrısı, titreme, yorgunluk

Araştırmalar

Yaygın olmayan: Kanda alkalin fosfataz artışı, kan laktat dehidrogenaz artışı

Bilinmiyor: Uluslararası normalleştirilmiş oranı artışı, protrombin zamanında uzama, anormal

renkte idrar

Laboratuvar değerlerindeki değişiklikler:

Klinik öneme sahip olabilecek laboratuvar değişiklikleri şunlardır: SGPT (ALT) artışı (<%1) SGOT (AST) artışı (<%1,) GGT artışı(<%1) alkalen fosfataz artışı (<% 1), LDH artışı (<%1), total bilirubin artışı (<%1) beyaz kan

18/33

hücrelerinde azalma (<%1), protombin zamanında uzama (%1), BUN artışı (%4), serum kreatinininde artış (<%1).

Bağışıklık sistemi bozulmuş hastalardaki yan etkiler:

Mikobakteriyel enfeksiyonlar için uzun süre klaritromisinin yüksek dozları ile tedavi edilen bağışıklık sistemi bozuk hastalarda, olasılıkla klaritromisin uygulamasıyla alakalı yanetkileri HIV hastalığının veya seyir eden hastalığın altta yatan belirtilerinden ayırt etmekgenellikle zordur.

1000 mg ve 2000 mg klaritromisin toplam günlük dozu ile tedavi edilen yetişkin hastalar tarafından en sık bildirilen advers reaksiyonlar: bulantı, kusma, tat değişiklikleri, karın ağrısı,diyare, döküntü, gaz, baş ağnsı, konstipasyon, duyma bozukluğu, SGOT ve SGPTyükselmesidir. Daha düşük sıklıkta dispne, insomni ve ağız kuruluğu bildirilmiştir. İnsidansaçısından 1000mg ve 2000mg tedavisi arasında fark saptanmazken, günlük 4000mgklaritromisin tedavisinde insidans 3-4 kat artmıştır.

Bağışıklık sistemi bozulmuş bu hastalarda testin en yüksek ya da en düşük düzeyi dışına çıkan laboratuvar değerleri analiz edilmiştir. Bu analize göre günlük toplam 1000mg ya da 2000mgklaritromisin kullanan hastaların yaklaşık %2-3'ünde SGOT ve SGPT düzeyleri yüksek vebeyaz kan hücresi ile trombosit sayısı normalden düşük bulunmuştur. Bu iki tedavi grubundadaha az oranda kan üre nitrojeninde yükselme saptanmıştır. Günlük 4000 mg doz grubundabeyaz kan hücresi dışındaki tüm paramatrelerde insidans biraz daha yüksek olmuştur.

AmoksisilinEnfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Çok seyrek: Mukokütanöz kandidiyazis

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Çok seyrek: Hemolitik anemi, geri dönüşümlü trombositopeni, geri dönüşümlü lökopeni (şiddetli nötropeni veya agranülositozis), kanama zamanı ve protrombin zamanında uzama(Bkz. Bölüm 4.5)

Bilinmiyor: Anemi, trombositopenik purpura, eozinofili ve agranülositoz bildirilmiştir. İlacın kesilmesi ile düzelen bu belirtilerin aşırı duyarlılık reaksiyonuna bağlı olabileceğidüşünülmektedir.

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Çok seyrek: Anaflaksi, anjiyonörotik ödem Bilinmiyor: Serum hastalığı benzeri reaksiyonlar

Sinir sistemi hastalıkları

Çok seyrek: Hiperkinezi, baş dönmesi, konvülsiyonlar. Konvülsiyonlar, böbrek yetmezliği olan veya yüksek doz alan hastalarda görülebilir.

Bilinmiyor: Aseptik menenjit

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: Bulantı, diyare Yaygın olmayan: Kusma

Çok seyrek: Dilde siyah tüylü görünüm ve hemorajik/psödomembranöz kolit

19/33

Hepatobilier hastalıklar

Çok seyrek: Hafif SGOT artışı bildirilmiş olmaklar beraber klinik önemi bilinmemektedir. Bilinmiyor: Kolestatik sarılık, hepatik kolestaz ve akut sitolitik hepatit gibi hepatikdisfonksiyonlar

Deri ve derialtı doku hastalıkları

Yaygın: Deri döküntüsü Yaygın olmayan: Ürtiker ve kaşıntı

Çok seyrek: Eritema multiforme, Stevens-Johnson Sendromu, toksik epidermal nekrolizis, büllöz ve eksfolyatif dermatit, akut jeneralize ekzantematöz püstüloz (AGEP) (bkz. Bölüm4.4) ve

eozinofili ve sistemik semptomların eşlik ettiği ilaç reaksiyonu (PRESS)

gibi derireaksiyonları.

Bilinmiyor: Hipersensitivite vasküliti

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Çok seyrek: İnterstisiyel nefrit, kristalüri

Diğer

Çok seyrek: Pişlerde renk değişimi (kahverengi, sarı veya gri lekelenme) nadiren bildirilmiştir. Pişlerin fırçalanması ve diş temizliği ile giderilebilmektedir. Paha çokçocuklarda görülmektedir.

Lansoprazol

Genel olarak kısa dönem ve uzun dönem tedavilerde lansoprazol hastalar tarafından iyi tolere edilir. Kısa dönem tedavilerinde lansoprazol ile alakalı olabilecek ve hastaların

%

1' inde veyadaha fazlasında rastlanılan yan etkiler diyare (% 3.6) veya konstipasyon (%1), karın ağrısı (%1.8), bulantı (% 1.4) ve baş ağrısıdır. (> % 1.0)

İdame tedavisi süresince en sık ratlanılan yan etki diyaredir.

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan: Trombositopeni, eozinofili, lökopeni Seyrek: Anemi

Çok seyrek: Agranülositoz, pansitopeni

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Bilinmiyor: Hipomagnezemi (Bkz. Bölüm 4.4)

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın olmayan: Depresyon

Seyrek: İnsomnia, halüsinasyon, konfüzyon

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Baş ağrısı, baş dönmesi

Seyrek: Huzursuzluk, vertigo, parestezi, somnolans, tremor

Göz hastalıkları

Seyrek: Görme bozuklukları

20/33

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: Bulantı, diyare, karın ağrısı, konstipasyon, kusma, flatulans, ağız veya boğaz kuruması, fundik bez polipleri (benign)

Seyrek: Glossit, özofagus kandidiyazı, pankreatit, tat alma bozuklukları Çok seyrek: Kolit, stomatit

Hepatobilier hastalıklar

Yaygın: Karaciğer enzim seviyelerinde artış Seyrek: Hepatit, sarılık

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın: Ürtiker, kaşıntı, kızarıklık

Seyrek: Peteşi, purpura, saç kaybı, eritema multiforme, foto duyarlılık Çok seyrek: Stevens Johnson sendromu, toksik epidermal nekrolizBilinmiyor: Subakut kütanöz lupus eritematozus (Bkz. Bölüm 4.4)

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın olmayan: Artralji, miyalji, kalça, el bileği ya da omurgada kırık (Bkz. Bölüm 4.4)

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Seyrek: İnterstisyel nefrit

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Seyrek: Jinekomasti

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın: Yorgunluk Yaygın olmayan: Ödem

Seyrek: Ateş, hiperhidroz, anoreksi, impotans ve anjiyoödem Çok seyrek: Anafilaktik şok

Araştırmalar

Yaygın olmayan: Kolesterol ve trigliserid seviyelerinde artış, hiponatremi

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir.

(www.titck.gov.tr;[email protected]. Doz aşımı ve tedavisi

Doz aşımı durumunda hastalar derhal doktorları ile temasa geçmelidirler. Her üç ilacın birlikte alımı ile artmış toksisite riski bulunduğuna dair farmakolojik bir bilgibulunmamaktadır.

Klaritromisin:

Klaritromisinin aşırı miktarlarda alımının, gastrointestinal semptomlar vermesi beklenebilir. Bipolar bozukluk öyküsü olan bir hasta 8 g klaritromisin almış mentaldurumda değişmeler, paranoid davranışlar, hipokalemi ve hipoksemi görülmüştür. Aşırı

21/33

doza eşlik eden alerjik reaksiyonlar, absorbe edilmemiş ilacın uygun eliminasyonu ve destekleyici tedavi ile kontrol altına alınmalıdır. Diğer makrolidlerle olduğu gibiklaritromisinin plazma seviyeleri hemodiyaliz ve peritoneal diyalizden etkilenmez.

Lansoprazol:

Doz aşımından şüphelenilen durumlarda hasta gözetim altında tutulmalıdır. Lansoprazol hemodiyaliz ile dolaşımdan uzaklaştırılamaz. Gerekli hallerde, mide yıkama,aktif kömür ve semptomatik tedavi önerilmektedir.

Lansoprazol doz aşımının insanlar üzerindeki etkileri (akut toksisite düşük olmasına rağmen) bilinmemektedir, bu nedenle tedavisine yönelik talimatlar verilememektedir. Ancak,çalışmalarda lansoprazol oral yolla 180 mg'a kadar ve intravenöz yolla 90 mg'a kadarkullanılmış ve herhangi belirgin bir istenmeyen etki görülmemiştir.

Lansoprazolün doz aşımında olası semptomlar için Bölüm 4.8.'e bakınız.

Raporlanan bir doz aşımı vakasında 600 mg lansoprazol alan bir hasta hiçbir advers etki göstermemiştir. Sıçanlarda 5000 mg/kg [Vücut yüzey alanına (BSA) göre 30 mg insandozunun yaklaşık 1300 katı] ve farelerde 5000 mg/kg'a (BSA'ya göre 30 mg insan dozununyaklaşık 675.7 katı) kadar uygulanan oral lansoprazol dozları sonucunda hiçbir ölümvakasına veya klinik bir işarete rastlanmamıştır.

Amoksisilin:

Az sayıda hastada oligürik böbrek yetmezliği ile sonlanan interstisyel nefrit ve kristalüri bildirilmiştir. İlacın kesilmesi ile geriye dönmüştür.

Doz aşımı durumunda tedavi kesilmeli; gerekli semptomatik ve destekleyici tedavi uygulanmalıdır. Kısa bir süre içinde fark edilirse ve herhangi bir kontrendikasyon mevcutdeğil ise hasta kusturulabilir veya midesi yıkanabilir. Amoksisilin hemodiyaliz iledolaşımdan uzaklaştırılır.

5. FARMAKOLOJIK ÖZELLIKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup:

Helicobacterpylori

eradikasyonu için kombinasyonlar ATC kodu: A02BD07

Lansoprazol, klaritromisin ve/veya amoksisilin'in

Helicobacter pylori

'nin birçok suşlanna karşı aktif olduğu in vitro olarak ve endikasyonları bölümünde belirtilen klinik enfeksiyonlardagösterilmiştir.

Klaritromisin, lansoprazol ve amoksisilin üçlü tedavisinden sonra

H.Pylori'H.PyloriH.Pylori

ile enfekte hastalara klaritromisin/lansoprazol/amoksisilin üçlütedavisi veya tek antibiyotik olarak klaritromisin içeren diğer tedaviler uygulanmamalıdır.

Lansoprazol'ün Farmakodinamik Özellikleri:

Lansoprazol, bir gastrik proton pompası inhibitörüdür. Mide pariyetal hücrelerinin H+/K+ -ATPaz enziminin aktivasyonunu inhibe ederek gastrik asit oluşumunun son basamağını engeller. İnhibisyon doza bağlı ve geri dönüşlüdür, hem bazal hem de uyarılmış gastrik asit sekresyonunuetkiler. Lansoprazol pariyetal hücrelerde konsantre halde bulunur ve asidik ortamlarında aktif

22/33

hale gelir. Bunun üzerine enzim aktivitesinin inhibisyonuna neden olan H+/K+ - ATPaz enziminin sülfidril grubu ile reaksiyona girer.

Gastrik asit sekresyonu üzerine etkisi:

Lansoprazol selektif bir pariyetal hücre proton pompası inhibitörüdür. Lansoprazolun tek oral dozu pentagastrin-uyarılmış mide asidi sekresyonunu %80'e yakın inhibe eder. Yedi gün süreyletekrarlanan günlük uygulamadan sonra gastrik asit sekresyonunda yaklaşık %90 inhibisyonoluşturur. Mide asidinin bazal sekresyonu üzerinde karşılıklı bir etkisi vardır. 30 mg tek dozbazal sekresyonu %70'e kadar indirir ve hastanın semptomları ilk dozdan itibaren düzenli olarakrahatlar. Sekiz günlük tekrarlayan uygulama sonucunda azalma yaklaşık %85'tir. Semptomlarınhızlı rahatlaması günlük tek kapsül (30 mg) ile elde edilir ve duodenal ülserli hastaların çoğu 2hafta içinde, gastrik ülser ve reflü özofajiti olan hastaların çoğu 4 hafta içinde iyileşir.Lansoprazol gastrik asiditeyi azaltarak uygun antibiyotiğin

H. pylori

ye karşı etkin olabileceğiortamı oluşturur.

Lansoprazol dahil, herhangi bir sebepten dolayı azalan gastrik asidite gastrointestinal sistemde normal olarak var olan bakterilerin sayısında artışa neden olur. Proton pompası inhibitörleri iletedavi

SalmonellaCamphylobacterClostridium difficile

gibi gastrointestinal enfeksiyonların riskini az da olsa arttırabilir.

Amoksisilin, ampisilin analoğu, semi-sentetik Gram-pozitif ve Gram-negatiflere karşı bakterisidal aktivitesi olan geniş spektrumlu bir penisilindir.

Etki mekanizması:

Ampisiline benzer şekilde aktif bölünme sırasında bakterilerin hücre duvarı mukopeptidlerinin sentezlenmesini inhibe ederek bakterisit etki gösterir.

Etkili olduğu mikroorganizmalar:

Aerobik Gram-pozitif bakteriler;Enterococcus feacalis,Streptokokların,StafilokokS. pneumoniaStreptococcus pyogenes, Streptococcus viridans, Staphylococcus aureusCorynebacterium türleri, Bacillus anthracis, Listeria monocytogenes

amoksisiline duyarlı ancak metisilin/oksasiline dirençli stafilokoklar amoksisiline dedirençli kabul edilmelidir.

Aerobik Gram-negatif bakteriler;Escherichia coliHaemophilus influenzaeNeisseria gonorrhoeaeProteus mirabilisSalmonellaShigellaBordetella pertussis, Brucella türleri,Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Vibrio cholera, Pasteurella septica

Helicobacter;Helicobacter pyloriAnaerob bakteriler:Clostridium

türleri

23/33

Klaritromisin'in farmakodinamik özellikleri:

Klaritromisin, yarı sentetik bir makrolid antibiyotiktir.

Etki mekanizması: Klaritromisin protein sentezini inhibe eden ribozomal 50S alt ünitesine bağlanarak antibakteriyel etkisini gösterir. Klaritromisinin 14-OH metaboliti bazıorganizmalara karşı ana moleküle göre iki kat daha fazla aktiftir.

Mikrobiyoloji

Klaritromisinin standart bakteri suşlarına ve klinik izolatlara karşı mükemmel in vitro aktivite gösterir. Geniş bir aerob ve anaerob Gram pozitif ve Gram negatif organizma yelpazesinekarşı yüksek bir potansa sahiptir. Klaritromisinin minimum inhibisyon konsantrasyonları(MIC) genellikle eritromisin MIC'larından bir log2 dilüsyonu kadar daha güçlüdür.

İn vitroLegionella pneumophilaMycoplasma pneumoniae" yeHelicobacter pyloriyeİn vitroin vivoİn vitroEnterobacteriaceae,

pseudomonas türleri ve laktozu fermente etmeyen diğer Gram negatifbasillerin klaritromisine duyarlı olmadığını göstermektedir.

Klaritromisinin aşağıdaki organizmaların çoğu suşlarına karşı, hem in vitro olarak, hem de klinik enfeksiyonlarda etkili olduğu gösterilmiştir:

Gram pozitif aeroblar:

Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Listeria monocytogenes.

Gram negatif aeroblar:

Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, Legionella pneumophila,

Diğer aeroblar:

Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae (TWAR)

Mikobakteriler:

Mycobacterium leprae, Mycobacterium kansasii, Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitum, Mycobacterium avium kompleksi (MAC): Mycobacterium avium veMycobacterium intracellulare

Beta laktamaz üretiminin klaritromisin aktivitesi üzerinde bir etkisi yoktur.

NOT:

Metisiline dirençli ve oksasiline dirençli stafilokokların çoğu suşları klaritromisine dirençlidir.

Helicobacter:

Helicobacter pylori

Helicobacter pyloriH. pylori

eradikasyonununduodenum ülser nüksünü azalttığı ve dolayısıyla antisekretuar tedavinin sürdürülmesigereksinimini azalttığı gösterilmiştir.

Klaritromisin aşağıdaki mikroorganizmaların çoğu suşuna karşı in vitro aktivite göstermektedir; ancak, klaritromisinin bu mikroorganizmaların neden olduğu klinikenfeksiyonların tedavisindeki güvenliği ve etkinliği yeterli ve iyi kontrollü klinik çalışmalardabelirlenmiş değildir.

24/33

Gram pozitif aeroblar;

Streptococcus agalactiae, Streptococci (Grup C.F.G), Viridans grubu streptococci,

Gram negatif aeroblar;

Bordetellapertussis, Pasteurella multocida,

Gram pozitif anaeroblar;

Clostridium perfringens, Peptococcus niger, Propionibacterium acnes.

Gram negatif anaeroblar;

Bacteroides melaninogenicus

.

Spiroketler:

Borrelia burgdorferi, TreponemapallidumCampylobacter jejuni

Klaritromisinin başlıca metaboliti, mikrobiyolojik aktiviteye sahip bir metabolit olan 14-OH klaritromisindir. Bu metabolit, iki katı daha aktif olduğu

H. influenzaeH. influenzaein vitroin vivoMycobacterium aviumMycobacterium avium

komplekslerine karşı, bu etkinliğin klinik önemi bilinmemektedir.

Duyarlılık Testleri

Zon çaplarının ölçüldüğü kantitatif yöntemler antibiyotik duyarlılığının en hassas tahminlerini vermektedir. Önerilen bir işlemde duyarlılık testi için 15 mcg klaritromisin emdirilmiş disklekullanılmaktadır (Kirby-Bauer difüzyon testi); bu disk testindeki inhibisyon zon çapları ileklaritromisinin MIC değerleri arasında korelasyon vardır. MIC değerleri buyyon veya agardilüsyon yöntemiyle belirlenmektedir.

Bu prosedürle, laboratuvardan gelen bir rapordaki "duyarlı" ifadesi, enfeksiyon etkeni olan organizmanın tedaviye yanıt verebileceğini göstermektedir. Rapordaki "dirençli" ifadesi,enfeksiyon etkeni olan organizmanın tedaviye yanıt vermeyebileceğini göstermektedir.Rapordaki "ara duyarlılık" ifadesi ilacın terapötik etkisinin belirsiz olabileceğini veya yüksekdozlar kullanıldığında organizmanın duyarlı olabileceğini göstermektedir. (Bu son ifade aynızamanda orta derecede duyarlı olarak da belirtilebilir).

Duyarlı, dirençli ve ara duyarlılık için mutlak sınırlarla ilgili olarak lütfen ülkeye veya bölgeye özgü bilgilere başvurunuz.

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Klaritromisin 500 mg film tablet, Lansoprazol 30 mg mikropellet kapsül, Amoksisilin 1000 mg tablet'in birlikte uygulanımlan ile ilgili farmakokinetik çalışmalar yapılmamıştır. Lansoprazolile amoksisilin veya lansoprazol ile klaritromisin birlikte uygulandıklarında klinik açıdananlamlı bir ilaç etkileşimi görülmemiştir. Bu üç ilacın birlikte uygulanımından sonraklaritromisin, lansoprazol ve amoksisilinin gastrik mukoza konsantrasyonları ile ilgili veribulunmamaktadır. Aşağıda belirtilen sistematik farmakokinetik bilgileri, her ilacın tek başınauygulandığı çalışmalara dayanmaktadır.

25/33

Klaritromisinin farmakokinetik özellikleri

Genel özellikler

Klaritromisin, antimikrobiyal etkiye sahip bir antibiyotiktir. Etanol, metanol ve asetonitrilde biraz çözünür, suda çözünmez.

Emilim

:

Klaritromisin, oral uygulamadan sonra, gastrointestinal (mide - bağırsak) kanaldan hızla absorbe edilir. Klaritromisin tabletlerinin mutlak biyoyararlılığı yaklaşık % 50 dir. Dozdan hemen öncebesin alımı klaritromisinin biyoyararlanımın ortalama %25 artırmaktadır. Toplamda bu artışminör bir artıştır ve önerilen doz rejimlerinde küçük bir klinik anlamlılık taşır. Bu nedenleklaritromisin aç ya da tok karnına alınabilir.

Günde iki defa 500 mg dozunda, klaritromisin ve hidroksillenmiş metaboliti için kararlı durum C_maks değerine beşinci dozda ulaşılır. Beşinci ve yedinci dozlardan sonra klaritromisin içinkararlı durum C_maks ortalama 2,7 ile 2,9 mcg/mL ve hidroksillenmiş metaboliti için 0,88 ile 0,83mcg/mL'dir. 500 mg doz düzeyinde yarılanma ömrü ana ilaç için 4,5 ile 4,8 saat iken, 14-hidroksiklaritromisin için 6,9 ile 8,7 saattir. Kararlı durumda 14-hidroksiklaritromisin düzeyleriklaritromisin dozuyla orantılı olarak artmaz ve klaritromisin ve hidroksillenmiş metabolitiningörünür yarılanma ömürleri daha yüksek dozlarda daha uzun olma eğilimindedir.

Dağılım:

Klaritromisin ve metaboliti 14-OH klaritromisin vücut dokularına ve sıvılarına kolayca dağılır. Az sayıda hastadan alınan sınırlı veriler, klaritromisinin oral dozlardan sonra beyin omuriliksıvısında anlamlı düzeylere ulaşmadığını düşündürmektedir. Dokulardaki konsantrasyonlar,serum konsantrasyonlarından birkaç kat daha yüksektir. Doku ve serum konsantrasyonlarındanörnekler aşağıda gösterilmektedir.

KONSANTRASYON (12 saatte bir 250 mg dozdan sonra)
Doku Tipi	Doku (mcg/g)	Serum (mcg/mL)
Bademcik	1,6	0,8
Akciğer	8,8	1,7

Biyotransformasyon:

Her 12 saatte bir 250 mg'lık bir doz ile, ana metaboliti 14-OH klaritromisin, yaklaşık 0,6 mcg/mL'lik kararlı durumda pik konsantrasyonunu verir ve eliminasyon yarı ömrü 5 - 6 saattir.Her 12 saatte bir 500 mg'lık bir doz ile, 14-OH klaritromisinin kararlı-durumda pikkonsantrasyonları, biraz daha yüksektir (1mcg/mL'ye kadar) ve eliminasyon yarı ömrü yaklaşık7 saattir. Her iki dozda da, bu metabolitin kararlı-durum konsantrasyonlarına genellikle 2 - 3günde ulaşılır.

Eliminasyon

:

Oral yoldan tek doz olarak 250 mg veya 1200 mg klaritromisin verilen erişkin insanlarda idrarla atılım, düşük dozlarda atılımın %37,9'undan ve yüksek dozlarda %46'dan sorumludur. Fekaleliminasyon bu dozların sırasıyla %40,2 ve %29,1'inden sorumludur (bunlar arasında sadecetek bir dışkı örneğinde atılım oranı %14,1 olan bir kişi de bulunmaktadır).

Doğrusallık/Doğrusal Olmayan Durum:

Klaritromisinin doğrusal olmayan bu farmakokinetik davranışı, daha yüksek dozlarda 14-hidroksilasyon ve N-demetilasyon ürünlerinin oluşumundaki genel azalmayla beraber,

26/33

klaritromisinin doğrusal olmayan metabolizmasının daha yüksek dozlarda daha belirgin olduğunu göstermektedir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Karaciğer Yetmezliği:

Sağlıklı bir insan grubunu karaciğer yetmezliği olan bir grubun karşılaştırıldığı bir çalışmada günde iki defa 250 mg klaritromisin ve üçüncü gün tek doz 250 mg klaritromisin verildiktensonra gruplar arasında kararlı durum plazma düzeyleri ve klaritromisinin sistemik klerensiyönünden anlamlı bir fark bulunmamıştır. Buna karşılık, 14-OH metabolitinin kararlı durumkonsantrasyonları karaciğer yetmezliği olan olguların grubunda belirgin ölçüde daha düşüktür.Ana bileşiğin 14-hidroksilasyon yoluyla metabolik klerensindeki bu azalma, ana ilacın renalklerensindeki artışla kısmen dengelenmekte ve sonuçta ana ilaç için, karaciğer yetmezliği olanve sağlıklı bireylerde kıyaslanabilir kararlı durum düzeyleri ortaya çıkmaktadır. Bu sonuçlarorta derecede veya şiddetli karaciğer yetmezliği olan ama böbrek fonksiyonu normal bireylerdedoz ayarlamasına gerek olmadığını göstermektedir.

Böbrek Yetmezliği:

Böbrek yetmezliği olanlarda, klaritromisin ve 14-OH metaboliti için plazma düzeyleri yarı ömür, C_maks ve C_min daha yüksektir ve EAA daha büyüktür. Kelim ve üriner atılım düşüktür. Buparametreler arasındaki farkın derecesi, böbrek bozukluğunun derecesi ile orantılıdır; böbrekyetmezliği ne kadar şiddetli ise, fark o derecede anlamlıdır.

Yaşlılarda:

Yaşlılarda, hem ana ilaç hem de 14-OH metaboliti için dolaşımdaki plazma düzeyleri daha yüksek, eliminasyon ise daha yavaştır. Ancak, klaritromisinin renal klerensi kreatininklerensiyle korele edildiğinde iki grup arasında fark bulunmaz. Bu sonuçlara dayanarakklaritromisinle ilgili etkilerin, bireyin yaşı değil böbrek fonksiyonuyla ilişkili olduğuna kararverilmiştir.

Mycobacterium Avium Enfeksiyonları

HIV enfeksiyonlu yetişkin hastalara her 12 saatte bir uygulanan 500 mg klaritromisin dozunu takiben gözlenen klaritromisin ve 14-OH klaritromisin kararlı durum konsantrasyonları, sağlıklıgönüllülerden elde edilene benzerdir. Ancak

Mycobacterium avium

enfeksiyonlarını tedavietmek için gerekli olabilen daha yüksek dozlarda klaritromisin konsantrasyonları çok dahayüksek olabilir. Günde iki doza bölünmüş olarak 1000 ve 2000 mg/gün alan erişkin HIVenfeksiyonlu hastalarda kararlı durum klaritromisin C_maks değerleri sırasıyla 2 ile 4 mcg/mL ve5 ile 10 mcg/mL arasındadır. Bu yüksek dozlarda eliminasyon yarı ömürleri, normal bireylerdeolağan dozlarda görülenlere kıyasla uzamış gibi görünmektedir. Bu dozlarda gözlenen dahayüksek plazma konsantrasyonları ve daha uzun eliminasyon yarı ömürleri klaritromisinindoğrusal olmadığı bilinen farmakokinetiği ile uyumludur.

Birlikte Omeprazol Uygulaması

Omeprazol ile klaritromisin birlikte kullanıldığında, tek başına omeprazol kullanımına kıyasla ortalama omeprazol EAA_0-24 %89 daha yüksek ve omeprazol T ı_/2 için harmonik ortalama %34daha yüksektir. Klaritromisin ile omeprazol birlikte uygulandığında klaritromisinin kararlıdurum C_maks, C_min ve EAA₀.₈ değerleri, klaritromisinin plaseboyla verilmesiyle elde edilendeğerlere göre sırasıyla %10, %27 ve %15 artış gösterir.

27/33

Kararlı durumda, gastrik mukoza klaritromisin konsantrasyonları tek başına klaritromisin grubuyla karşılaştırıldığında klaritromisin/omeprazol grubunda dozdan altı saat sonra yaklaşık25 kat daha yüksektir.

Dozdan 6 saat sonra, klaritromisin omeprazol ile birlikte verildiğinde, klaritromisinin ortalama gastrik doku konsantrasyonları, klaritromisin + plaseboya göre ortalama 2 kat daha yüksektir.

Amoksisilinin farmakokinetik özellikleri:

Emilim:

Amoksisilin, mide asidine dayanıklıdır ve oral yoldan uygulanmasının ardından süratle emilir. 250 ve 500 mg'lık dozun oral yoldan uygulanmasından yaklaşık 1-2 saat sonra kankonsantrasyonları sırası ile 3.5 mcg/mL -5 mcg/mL ve 5.5 mcg/mL-7.5 mcg/mL arasında değişir.

Dağılım:

Vücut doku ve sıvılarının çoğuna kolaylıkla yayılır. Ancak, beyin ve beyin omurilik sıvısına meninksler iltihaplı olduğu zaman geçebilir. Amoksisilinin proteine bağlanma oranı düşükolup yaklaşık

%

20'dir.

Biyotransformasyon:

Amoksisilin önemli bir metabolizasyona uğramaz.

Eliminasyon:

Oral yoldan uygulanan amoksisilinin yaklaşık olarak %60'lık bir bölümü 6-8 saat içinde değişmeden idrarla atılır. Amoksisilin'in yarı ömrü 61.3 dakikadır. Amoksisilin ile birlikteprobenesid uygulanması amoksisilinin atılımını geciktirir.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Amoksisillin dozunun ikiye katlanması, yaklaşık olarak serum düzeylerinde de iki kat artış meydana getirir.

Lansoprazol'ün farmakokinetik özellikleri Emilim:

Lansoprazol, aside dayanıksız bir kimyasal yapıya sahip olması nedeniyle midede kimyasal değişime uğramasının önlenmesi ve sistemik biyoyararlanımının artırılması amacıylabağırsaktan emilimini sağlayan enterik kaplı formülasyon şeklinde uygulanır.

Enterik-kaplı formülasyon şeklinde oral yoldan uygulanan lansoprazolün absorpsiyonu hızlıdır ve maksimum serum konsantrasyonuna yaklaşık 1.7 saatte ulaşılır. Lansoprazol tekrarlayandozlarda uygulandığında vücutta birikmez ve farmakokinetik özellikleri değişmez.Lansoprazol hızlıca emilir, oral uygulamadan 1.7 saat sonra C_maks değerlerine ulaşılır vebiyoyararlanımı %80'dir. Midede besin maddelerinin bulunması halinde lansoprazolünabsorpsiyonu azalır. İlacın aç karnına değil de yemekten sonraki 30 dakika içinde verilmesi,C_mak_s ve EAA değerlerinde yaklaşık %50 oranında azalmaya yol açmıştır. Sağlıklı kişilerdeortalama plazma yarı ömrü 1.5 (±1.0) saattir.

28/33

Dağılım:

Lansoprazol %97 oranında proteine bağlanır. 0.05-5 mcg/mL konsantrasyon aralığında plazma proteinlerine bağlanma oranı değişmez.

Biyotransformasyon:

Lansoprazol yüksek oranda karaciğerde metabolize olur; plazmada ölçülebilir miktarlarda iki metaboliti (hidroksillenmiş sülfinil ve sülfon) saptanmıştır. Bu metabolitlerin antisekretuaraktivitesi yoktur veya çok düşüktür. Lansoprazolün pariyetal hücre kanalcıklarında H+/K+ATPaz yolu ile asit üretimini engelleyen iki aktif metabolite dönüştüğü düşünülmekle birlikte,bu metabolitler kanda gösterilememiştir. Bu metabolitler sistemik dolaşımda bulunmaz.

Eliminasyon:

Lansoprazolün eliminasyon yarı-ömrü onun gastrik asit sekresyonunu ne kadar süre inhibe ettiğini yansıtmamaktadır. Plazma eliminasyon yarı-ömrü 2 saatten kısa iken, asit inhibitöretkisi 24 saatten uzun sürer. Yaşlılarda eliminasyon yarı ömrü 2-3 saattir.

Lansoprazolün oral yoldan tek doz uygulanmasının ardından, idrarda değişmemiş ilaç saptanmamıştır. Bir çalışmada; 14C'ün oral yoldan tek doz uygulanmasının ardından,uygulanan radyasyonun yaklaşık 1/3'ü idrarda, 2/3'ü feçeste saptanmıştır. Bu durumlansoprazolün metabolitlerinin anlamlı olarak safra ile atıldığını göstermektedir.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

15-60 mg aralığında oral yoldan tek doz uygulanması ile elde edilen maksimum serum konsantrasyonları (C _maks) ve eğri altında kalan alan (EAA) değerleri doz ile doğru orantılıdır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği

:

Şiddetli renal yetmezliği olan hastalarda, 60 mg lansoprazolün uygulanmasının ardından plazma proteinlerine bağlanma oranı %1-1.5 oranında azalmaktadır. Böbrek yetmezliğiolanlarda eliminasyon yarı ömrü kısalmış, toplam EAA (serbest ve proteinlere bağlı) değeriazalmıştır. Ancak plazmadaki serbest lansoprazolün EAA değeri böbrek yetmezliği derecesi ileilişkili değildir. C_maks ve T_maks değerleri sağlıklı insanlardakine benzerdir. Böbrek yetmezliğiolan hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir.

Karaciğer yetmezliği:

Değişik derecelerde karaciğer yetmezliği olan hastalarda ortalama plazma yarılanma ömrü 1.5 saatten 3.2-7.2 saate kadar uzamıştır. Karaciğer yetmezliği olan hastaların kararlı durumdakiortalama EAA değerleri %500'e kadar yükselmiştir. Ağır hepatik yetmezliği olan hastalardalansoprazolün dozu azaltılmalıdır.

Geriyatrik hastalar:

Yaşlı hastalarda lansoprazolün klerensi azalır ve eliminasyon yarı ömrü %50-100 oranında artar. Yaşlı hastalarda ortalama yarı ömrü 1.9-2.9 saat olduğundan, tekrarlayan dozlarda günde1 kez uygulanması ile akümüle olmadığı saptanmıştır. Yaşlılarda doruk plazma düzeylerideğişmez.

Pediyatrik popülasyon

Yaşları 1-17 arasında olan çocuklarda 30 kg'ın altında olanlar için 15 mg ve üzerinde olanlar için 30 mg dozla yapılan farmakokinetik değerlendirme yetişkinlerdekine benzer bulunmuştur.Lansoprazolün 2-3 aylıktan 1 yaşa kadar olan çocuklarda 17 mg/m2 vücut yüzey alanı veya1mg/kg dozda yapılan araştırmada da maruziyeti yetişkinlerdekine benzerdir. 2-3 aylıktan daha

29/33

küçük infantlarda, 1.0 mg/kg ve 0.5 mg/kg tek doz ile yetişkinlere kıyasla lansoprazole daha yüksek maruziyet görülmüştür.

CYP2C19'ü zayıf metabolize edenler

CYP2C19 genetik polimorfızm konusudur, popülasyonun %2-6'sında bulunur ve zayıf metabolizörler olarak adlandırılır. Mutant bir CYP2C19 alelinin homozigotudur ve bu nedenleCYP2C19 enziminin fonksiyonu yetersizdir. Lansoprazol maruziyeti, zayıf metabolizörlerdegüçlü metabolizörlerdekinin birkaç katından fazladır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Lansoprazol:

Geleneksel güvenlilik farmakolojisi, tekrarlanan doz toksisitesi, üreme toksisitesi ve genotoksisite çalışmalarına dayanan klinik öncesi veriler insanlar üzerine zararlı etkileriolmadığını göstermiştir.

Sıçanlarda yapılan iki karsinojenite çalışmasında lansoprazol, doza bağlı gastrik ECL hücre hiperplazisi ve asit sekresyonunun inhibisyonuna bağlı olarak hipergastrinemi ile ilişkili ECLhücre karsinoidleri üretmiştir. Ayrıca Leydig hücre hiperplazisi ve benign Leydig hücretümörleri ile intestinal metaplazi gözlenmiştr. On sekiz aylık uygulamadan sonra retinal atrofioluşmuştur. Bu durum maymun, köpek ve farelerde görülmemiştir.

Bu bulguların klinik olarak ilişkisi bilinmemektedir.

Amoksisilin

Amoksisilinin karsinojenik potansiyelini değerlendirmek için uzun dönem çalışmalar yapılmamıştır. Tek başına amoksisilinin mutajenik potansiyeli de değerlendirilmemiştir.Amoksisilin klavulanatla yapılan testler sonucu elde edilen bilgiler mevcuttur. Amoksisilinklavulanat, bakteriyel mutasyon yönteminde ve maya gen dönüştürme yönteminde mutajenitegöstermemiştir. Fare lenfoma yönteminde zayıf pozitif bulunmuştur. Fakat bu yöntemdekiartmış mutasyon sıklıkları hücrelerin hayatta kalımının azalmasıyla birliktedir. Amoksisilinklavulanat fare mikronukleus testinde ve farelerdeki dominant letal yönteminde negatifbulunmuştur. Potasyum klavulanat, tek başına Ames bakteriyel mutasyon yönteminde ve faremikronukleus testinde değerlendirilmiş ve her iki yöntemde de negatif sonuçlar eldeedilmiştir. Sıçanlarda yapılan multi-jenerasyon üreme çalışmalarında, 500 mg/kg'a kadarolan dozlarda (mg/m² başına insan dozunun yaklaşık 3 katı) insan fertilite bozukluğu veyadiğer üremeyle ilgili yan etkilere rastlanmamıştır.

Klaritromisin

Akut, Subkronik ve Kronik Toksisite:

Oral olarak klaritromisin uygulanan fare, sıçan, köpek ve/veya maymunlarda çalışmalar yapılmıştır. Uygulama süresi, 6 birbirine takip eden aysüresince tek bir oral dozdan tekrarlanan günlük dozlara kadar uzanmıştır. Akut fare ve sıçançalışmalarında, 5 g/kg. vücut ağırlığındaki tek bir gavajı takiben, 1 sıçan ölmüş, ölen fareolmamıştır. Dolayısıyla, medyan letal doz 5 g/kg'dan (uygulama için en yüksek fizibl doz)daha büyüktür.

14 gün süreyle 100 mg/kg/gün dozunda veya 1 ay süreyle 35 mg/kg/gün dozunda klaritromisine maruz kalan primatlarda klaritromisine atfolunacak hiç bir advers etkigörülmedi. Benzer şekilde 1 ay süreyle 75 mg/kg/gün dozuna; 3 ay süreyle 35 mg/kg/gündozuna veya 6 ay süreyle 8 mg/kg/gün dozuna maruz kalan sıçanlarda da hiç bir advers etkigörülmedi. 50 mg/kg/gün dozunu 14 gün, 10 mg/kg/gün dozunu 1 ve 3 ay ve 4 mg/kg/gündozunu 6 ay, advers etki görülmeksizin tolere eden köpekler, klaritromisine daha hassastılar.

30/33

Yukarıda bahsedilen bu klinik çalışmalarda, toksik dozlarda beliren önemli klinik belirtiler; kusma, zayıflık, gıda tüketiminde düşüş ile kilo almada düşüş, salivasyon, dehidrasyon vehiperaktiviteyi içerir. 400 mg/kg/gün dozu uygulanan 10 maymundan ikisi 8'inci tedavi günüölmüştür; 28 gün boyunca 400 mg/kg/gün klaritromisin uygulanan bazı yaşayanmaymunlarda, bazı izole durumlarda sarı renkli feçes görülmüştür.

Bütün türlerdeki toksik dozlarda, primer hedef organı karaciğerdi. Bütün türlerde hepatotoksisite gelişimi, alkalin fosfataz, alanin ve aspartat amino transferaz, gammaglutamiltransferaz ve/veya laktik dehidrogenazın serum konsantrasyonlarındaki erken artışlarıyla,tespit edilebilirdi. İlacın kesilmesi, bu spesifik parametrelerin konsantrasyonlarının normaledönüşü ile sonuçlanmıştır.

Çeşitli çalışmalarda daha az etkilenen organlar, mide, timus ile diğer lenf dokuları ve böbreklerdir. Terapötik dozlara yakın dozları takiben, konjonktival enfeksiyon ve göz yaşıakması sadece köpeklerde görüldü. 400 mg/kg/gün'lük yoğun dozda, bazı köpekler vemaymunlarda, korneal donukluk ve/veya ödem görülmüştür.

Fertilite, Üreme ve Teratojenite:

Fertilite ve üreme çalışmalarında, 150-160 mg/kg/günlük dozlar erkek ve dişi sıçanların, estrus siklusunda, fertilitede, doğumda ve yavruların sayı veyaşamasında hiçbir advers etkiye sebep olmamıştır.

Wistar (po) ve Spraque-Dawley (po ve IV) sıçanlarında iki teratojenite çalışması, Yeni Zelanda tavşanlarında bir çalışma ve sinomolog maymunlarda bir çalışma, klaritromisindenkaynaklanan bir teratojenite göstermemiştir. Sadece, benzer dozlarda ve benzer koşullardaSprague-Dawley sıçanlarda yapılan ilave bir çalışmada, istatiksel olarak önemsiz ensidansta(yaklaşık %6) kardiyovasküler anomaliler oluşmuştur. Bu anomaliler, koloni içindeki genetikdeğişimlerin spontan ifadesine bağlı görünmektedir. Sıçanlarda yapılan iki çalışmada,insanlarda kullanılan günlük klinik dozun üst limitinin (500 mg BID) 70 katı dozuygulanmasını takiben değişken insidansta (%3'den %30'a) konjenital damak yarığıgörülmüştür; günlük klinik dozun 35 katı uygulandığında bu anomalinin görülmemesi,maternal ve fetal toksisite olduğunu, ama teratojenite olmadığını ifade eder.

Klaritromisin günlük insan dozunun (500 mg BID) üst limitinin yaklaşık 10 katı uygulandığında, gebeliğin 20'inci gününden itibaren maymunlarda embriyonik kayıba(düşüğe) sebep olmuştur. Bu etki, ilacın çok çok yüksek dozlardaki maternal toksisitesinebağlanmıştır. Maksimum günlük dozun yaklaşık 2.5 - 5 katı uygulanan gebe maymunlardakiek bir çalışmada, fetusa herhangi bir zarar gelmemiştir.

1000 mg/kg/gün (maksimum insan günlük klinik dozunun yaklaşık 70 katı) dozunun uygunlandığı farelerdeki dominant letal test, mutajenik aktivite açısından açıkça negatiftir ve80 gün boyunca günde kg başına 500 mg'a kadar doz (maksimum günlük insan klinikdozunun yaklaşık 35 katı) uygulanan sıçanlardaki segment 1 çalışmasında, klaritromisinin buçok yüksek dozlarına böylesine uzun-süre maruz kalmaktan dolayı erkek fertilitesindefonksiyonel bir bozukluğa rastlanmadı.

Mutajenite:

Klaritromisinin mutajenik potansiyelini değerlendirmek için hem aktivite edilmemiş hem de sıçan-karaciğer-mikrozom aktivite edilmiş test sistemleri (Ames Testi)kullanılarak çalışmalar yapılmıştır. Bu çalışmaların sonucunda, 25 mcg/petri'lik veya daha azilaç konsantasyonlarında hiç bir mutajenik potansiyel deliline rastlanmadı. 50 mcg'likkonsantrasyonda ilaç test edilen bütün suşlar için toksiktir.

31/33

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi6.1.1. Klaritromisin 500 mg film tablet

Film tablet içeriği

Sodyum nişasta glikolatı (Explotab)

Hidroksipropil selüloz (Düşük)(LH-21)

Mikrokristalin selüloz (Avicel pH 101)

Mikrokristalin selüloz (Avicel pH 112)

Stearik Asit

Sodyum Stearil Fumarat Talk

Kollaidal Silikon Dioksit (Wacker HDK N 20)

Etil Alkol

Film kaplama

Opadry White Y-1-7000Sorbik AsitMuz esansıDeiyonize suEtil Alkol

Opadry White Y-1-7000 içeriği

HPMC 2910/Hypromellose 5 cP (USP, PhEur)

Titanyum Dioksit (USP, PhEur)

Makrogol /PEG 400 (NF, PhEur, JP)

6.1.2. Amoksisilin 1 g tablet

Mikrokristalin selüloz (Avicel pH 101)

Magnezyum stearat Kroskarmelloz sodyum (Acdisol)

Kolloidal silikon dioksit (Aerosil 200)

6.1.3. Lansoprazol 30 mg mikropellet kapsül

Sert jelatin kapsül (CAP. GEL. NO.1 BYZ-BYZ. OPAK) (sığır kaynaklı jelatin içerir) Sodyum Lauril SulfatHidroksipropil metil sellülozTalk

Titanyum Dioksit Polietilen Glikol 6000Polisorbat 80PoliakrilatSükroz

Mısır nişastası

Meglumin

Mannitol

6.2. Geçimsizlik

HELİPAK®'ın içerdiği 3 farmasötik ürünün bilinen bir geçimsizliği söz konusu değildir.

32/33

6.3. Raf ömrü

24 ay raf ömrü

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25^oC altındaki oda sıcaklığında ve kutusunda saklayınız.

Işıktan ve nemden koruyunuz.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

HELİPAK® Alu-Alu blister olarak, bir kutuda 7 blister ve bir kutuda 14 blister olmak üzere 2 şekilde ambalajlanmıştır.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Özel bir gereklilik yoktur.

Kullanılmamış olan ürünler ya da artık materyaller “Tıbbi atıkların kontrolü yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü yönetmelikleri'ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Teva İlaçları San. ve Tic. A.Ş.

Ümraniye / İstanbul

8. RUHSAT NUMARASI(LARI)

200/67

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 02.08.2002 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

33/33