Riseplus Tedavi Paketi Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

RİSEPLUS tedavi paketi

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin maddeler:

Risedronat sodyum 35 mg efervesan tablet:

Risedronat sodyum 35 mg

Kalsiyum/Vitamin D

3

1000 mg/880 IU efervesan tablet:

Kalsiyum karbonat 2500 mg (1000 mg kalsiyum'a eşdeğer)

Vitamin D

3

880 IU

Yardımcı maddeler:

Risedronat sodyum 35 mg efervesan tablet:

Sodyum karbonat 230 mg

Sodyum hidrojen karbonat 698 mg

Sorbitol (E 420) 30 mg

Aspartam (E 951) 30 mg

Kalsiyum/Vitamin D

3

1000 mg/880 IU efervesan tablet:

Laktoz monohidrat 303,376 mg

Sodyum hidrojen karbonat 300 mg

Sodyum siklamat 55 mg

Sodyum sakkarin 20 mg

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Efervesan tablet.

Risedronat sodyum 35 mg efervesan tablet beyaz renkli, iki tarafı düz, silindirik efervesan tabletler şeklindedir.

Kalsiyum/Vitamin D

3

1000 mg/880 IU efervesan tablet beyaz veya beyaza yakın renkte, düz yüzeyli, yuvarlak efervesan tabletler şeklindedir.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Postmenopozal osteoporoz ve erkek osteoporozunun tedavisinde endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Doktor tarafından başka bir şekilde tavsiye edilmediği takdirde önerilen RİSEPLUS dozu; haftada 1 kez bir risedronat sodyum 35 mg efervesan tablet alımından sonra, takip eden

6

gün

boyunca günde 1 kez bir kalsiyum/vitamin D

3Uygulama şekli:

Risedronat sodyum içeren efervesan tablet:

Efervesan tablet her hafta aynı günde alınmalıdır.

• Risedronat sodyumun absorpsiyonu yiyeceklerden ve polivalan katyonlardanetkilenmektedir (Bkz. Bölüm 4.5), bu nedenle yeterli emilimin sağlanması için hastalarrisedronat sodyum içeren efervesan tableti kahvaltıdan önce: ilk yemekten, diğer tıbbiürünlerden veya içeceklerden (su dışında) 30 dakika önce, su ile birlikte almalıdır. Risedronatsodyum içeren efervesan tablet, yalnızca su ile alınmalıdır. Bazı maden sularının kalsiyumkonsantrasyonu yüksek olduğundan, bunların kullanılmaması gerekmektedir (Bkz. Bölüm5.2).

• Risedronat sodyum içeren efervesan tablet dik pozisyonda alınmalıdır. Hastalar tabletialdıktan sonra 30 dakika yatmamalıdır (Bkz. Bölüm 4.4).

• Risedronat sodyum içeren efervesan tableti almayı unutan hastalar, ilaç almadıklarını farkettikleri gün içerisinde bir tablet almalıdırlar. Daha sonra hastalar normal rutinlerine dönerek,tabletleri önceden belirledikleri güne göre almaya devam etmelidirler. İki tablet aynı güniçerisinde alınmamalıdır.

• Efervesan tablet bir bardak suda eritilmeli (yaklaşık 200 ml) ve hemen içilmelidir.Efervesan tabletler emilmemeli veya çiğnenmemelidir.

Kalsiyum/Vitamin D

3

içeren efervesan tablet:

• Efervesan tablet bir bardak suda eritilmeli (yaklaşık 200 ml) ve hemen içilmelidir.Efervesan tabletler emilmemeli veya çiğnenmemelidir.

Osteoporozda bifosfonat tedavisinin optimal süresi belirlenmemiştir. Sürekli tedavinin gerekliliği özellikle 5 veya daha fazla kullanım sonrasında münferit hasta bazında risedronatsodyumun potansiyel riskleri ve yararlarına dayanarak periyodik olarak yeniden-değerlendirilmelidir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Hafif ya da orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlamasına gerek yoktur. RİSEPLUS'ın şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi 30 ml/dak'dandüşük) kullanımı kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3 ve 5.2).

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda RİSEPLUS dozunun ayarlanmasına gerek yoktur.

Pediyatrik popülasyon:

Risedronat sodyumun etkililiği ve güvenliliği üzerine yeterli veriler bulunmadığından RISEPLUS 18 yaşın altındaki çocuklarda önerilmez.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı hastalarda özel bir doz ayarlamasına gerek yoktur.

4.3. Kontrendikasyonlar

• Risedronat sodyum, kalsiyum, vitamin D

3

veya ilacın içerisinde yer alan maddelerdenherhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olan hastalar

• Şiddetli böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi <30 ml/dak)

• Nefrokalsinoz, nefrolitiyazis

• Hipokalsemi (Bkz. Bölüm 4.4)

• Hiperkalsemi ve hiperkalsiüriye neden olan hastalık ve koşullar

• D vitamini hipervitaminozu

• Gebelik ve laktasyon

• Hiperkalsemi ve hiperkalsiürinin eşlik ettiği uzun süreli immobilizasyon hastalarındakontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Risedronat sodyum

Oral bifosfonat kullanımı ile özofagus kanseri riskinin artabileceğini bildiren bazı çalışmalar bulunmakla birlikte bu ilişki net olarak kanıtlanmamıştır. Bu nedenle,Barrett özofagusu veya gastroözofageal reflü zemininde artmış özofagus kanser riskiolan hastalarda, bu ilaçların kullanımından kaçınılmalıdır.

Bifosfonatlar ile tedavi edilen hastalarda atipik bölgelerde (subtrokanterik ve femur şaft) kırıklar görülebilir. Bu kırıklar genellikle travma olmaksızın ya da minimal travma ilegelişmektedir. Bifosfonat kullanan ve uyluk ya da kasık ağrısı ile başvuran hastalar atipikkırık şüphesi ile değerlendirilmelidir. Bu hastalarda bireysel risk/yarar analizine görebifosfonat tedavisinin kesilmesi gündeme gelebilir.

Yiyecekler, içecekler (su dışında) ve polivalan katyonlar (kalsiyum, magnezyum, demir ve alüminyum gibi) içeren tıbbi ürünler bifosfonatların emilimini etkiler; bu nedenle risedronatsodyum içeren efervesan tablet ile aynı zamanda alınmamalıdırlar (Bkz. Bölüm 4.5). İstenenetkinliğe ulaşmak için, doz önerilerine sıkıca uyulması gereklidir (Bkz. Bölüm 4.2).Osteoporoz tedavisinde bifosfonatların etkinliği düşük kemik mineral yoğunluğu (KMY)ve/veya önceden kırık olmasıyla ilişkilidir.

İleri yaş veya tek başına kırık için klinik risk faktörlerinin varlığı, bir bifosfonat ile tedaviye başlama nedeni değildir.

Çok yaşlı kişilerde (>80 yaş) risedronat sodyum dahil bifosfonatların etkinliğini destekleyen kanıtlar sınırlıdır (Bkz. Bölüm 5.1).

Bifosfonatlar ile özofajit, gastrit, özofageal ülserasyonlar ve gastroduodenal ülserasyonlar arasında bağlantı bulunmuştur. Bu nedenle, aşağıdaki durumlarda dikkatli olunmalıdır:

• Striktür veya akalazya gibi özofagus geçişinde veya boşalmasında gecikme öyküsü olanhastalarda

• Efervesan tabletin alınmasından sonra en az 30 dakika dik pozisyonda duramayanhastalarda

• Risedronat, aktif veya yakın zamanda özofagus veya üst gastrointestinal problemleri olanhastalara verilirse (bilinen Barrett özofagus dahil)

İlacı reçete edenler doz talimatlarına dikkat etmenin önemini hastalara vurgulamalı ve olası özofagus reaksiyonu semptomları veya belirtileri konusunda hastaları uyarmalıdır. Hastalaradisfaji, yutma sırasında ağrı, retrosternal ağrı veya yeni/kötüleşen mide yanması gibi özofagustahrişi semptomları gelişirse, gecikmeden doktora başvurmaları talimatı verilmelidir.

Risedronat sodyum tedavisine başlanmadan önce, hipokalsemi tedavi edilmelidir. Risedronat sodyum tedavisine başlanırken kemik ve mineral metabolizmasının diğer bozuklukları(paratiroid disfonksiyonu, hipovitaminoz D gibi) tedavi edilmelidir.

Primer olarak intravenöz yoldan uygulanmış bifosfonatlar dahil kanser tedavisi alan hastalarda, genel olarak diş çekimi ve/veya lokal enfeksiyonla (osteomiyelit dahil) birlikteçene osteonekrozu bildirilmiştir. Bu hastaların birçoğu ayrıca kemoterapi ve kortikosteroidalan hastalardır. Çene osteonekrozu, oral bifosfonat alan osteoporozlu hastalarda dabildirilmiştir.

Eşlik eden risk faktörleri (kanser, kemoterapi, radyoterapi, kortikosteroidler ve kötü ağız hijyeni gibi) bulunan hastalarda bifosfonatlarla tedaviden önce diş muayenesi ile uygunönleyici diş bakımı ve tedavisi düşünülmelidir.

Tedavi sırasında, hastalar mümkünse invazif diş girişimlerinden kaçınmalıdır. Bifosfonat tedavisi sırasında çene kemiği osteonekrozu geliştiren hastalar için diş cerrahisi durumukötüleştirebilir. Diş girişimi gerekli olan hastalar için bifosfonat tedavisinin kesilmesinin,çene kemiği osteonekrozu riskini azaltacağını gösteren veri bulunmamaktadır. Her hasta içintedavi eden hekimin hastanın yarar/risk değerlendirmesine göre vereceği klinik kararauyulmalıdır.

Dış kulak yolunda osteonekroz

Çoğunlukla uzun süreli tedaviyle ilişkili olarak, bifosfonat kullanımı ile dış kulak yolunda osteonekroz vakaları bildirilmiştir. Dış kulak yolundaki osteonekroz için olası risk faktörleristeroid kullanımı, kemoterapi ve/veya enfeksiyon ve travma gibi lokal risk faktörleriniiçermektedir. Kronik kulak enfeksiyonları dâhil olmak üzere kulak semptomları görülenbifosfonat alan hastalarda, dış kulak yolunda osteonekroz olasılığı düşünülmelidir.

Atipik femur fraktürleri

Özellikle osteoporoz için uzun-süreli tedavi alanlar olmak üzere bifosfonat tedavisi ile atipik subtrokanterik ve diyafiz femoral fraktürler bildirilmiştir. Bu transvers veya kısa oblikfraktürler femur boyunca lesser trokanter'in altından suprakondiler flare'in üzerine kadar herbölgede oluşabilir. Bu fraktürler minimal travma ile veya travma olmaksızın oluşabilir ve bazıhastalarda uyluk ya da kasık ağrısı deneyimleyen hastalarda bir tamamlanmış femoral fraktürgöstermeden haftalar aylar önce sıklıkla stres fraktürlerin görüntüleme özellikleri ile

ilişkilidir. Fraktürler genellikle bilateraldir; bu nedenle uzun-süreli şaft fraktürü olan bifosfonatlarla tedavi edilen hastalarda kontralateral femur incelenmelidir. Bu fraktürleriniyileşmesinin yavaş olduğu bildirilmiştir.

Atipik femur fraktürün şüphelenildiği hastalarda değerlendirmenin beklenmesinde münferit fayda risk değerlendirmesine göre bifosfonat tedavisinin kesilmesi düşünülmelidir.

Bifosfonat tedavisi süresince hastalar herhangi bir uyluk, kalça veya kasık ağrısını bildirmeleri konusunda bilgilendirilmeli ve bu semptomları gösteren hastalar bir inkompletfemur fraktürü açısından değerlendirilmelidir.

Sodyum uyarısı:

Risedronat sodyum içeren her bir efervesan tablet 290,92 mg (12,65 mmol) sodyum ihtiva eder. Bu durum, kontrollü sodyum diyetinde olan hastalar için göz önünde bulundurulmalıdır.

Sorbitol uyarısı:

Risedronat sodyum efervesan tabletler sorbitol (E420) içermektedir. Nadir kalıtımsal fruktoz intolerans problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

Aspartam uyarısı:

Risedronat sodyum efervesan tabletler aspartamdan (E951) dolayı, fenilalanin için bir kaynak içermektedir. Fenilketonürisi olan insanlar için zararlı olabilir.

Kalsiyum/Vitamin D

3

Uzun süreli kullanım sırasında, serum kalsiyum düzeyleri ve serum kreatinin konsantrasyonları ölçülerek böbrek fonksiyonu izlenmelidir. Hastaların izlenmesi, özellikleaynı zamanda kardiyak glikozidleri ve tiyazid sınıfı diüretik kullanan hastalarda ve böbrektaşı oluşum eğilimi yüksek olan hastalarda önemlidir.

Hiperkalsemi ya da böbrek fonksiyon bozukluğunu gösteren herhangi bir belirti gelişirse, doz azaltılmalı ya da tedavi durdurulmalıdır.

D vitamini, hafif ve orta şiddette böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda dikkatle kullanılmalı ve tedavinin, kalsiyum ve fosfat düzeyleri üzerindeki etkileri izlenmelidir.Yumuşak dokuda kireçlenme riski, hesaba katılmalıdır.

Kolekalsiferol formundaki D vitamini, ağır renal yetmezliği olan hastalarda normal şekilde metabolize edilemediğinden, söz konusu hastalarda, D vitamininin diğer formlarıkullanılmalıdır.

Kalsiyum/Vitamin D

3

içeren efervesan tablet, D vitamininin aktif metaboliti yönündeki metabolizmasının artmış olması nedeniyle, sarkoidoz hastalarında dikkatle kullanılmalı ve buhastaların serum ve idrarlarındaki kalsiyum düzeyleri izlenmelidir.

Kalsiyum/Vitamin D

3

içeren efervesan tablet, hiperkalsemi riski nedeniyle, osteoporozu olan immobilize hastalarda dikkatle kullanılmalıdır.

Kalsiyum/Vitamin D

3

içeren efervesan tabletteki D vitamininin miktarı (880 IU), D vitamini içeren diğer tıbbi ürünlerin reçete edildiği hastalarda göz önünde bulundurulmalıdır. İlavekalsiyum veya D vitamini dozları, yakın tıbbi gözetim altında verilmelidir. Bu gibi hastalardaserum kalsiyum düzeylerinin ve idrara çıkan kalsiyum miktarının sık sık izlenmesine ihtiyaçvardır.

Laktoz uyarısı:

Kalsiyum/Vitamin D

3

1000 mg/880 IU içeren her bir efervesan tabletler laktoz içermektedir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz yetmezliği ya da glukoz-galaktozmalabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

Sodyum uyarısı:

Kalsiyum/Vitamin D

34.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Risedronat sodyum

• Risedronat sodyum ile resmi etkileşim çalışmaları yapılmamıştır. Bununla birlikte klinikçalışmalarda diğer tıbbi ürünlerle arasında klinik olarak önemli etkileşim saptanmamıştır.Risedronat sodyumun günlük kullanıldığı Faz III osteoporoz çalışmalarında, asetilsalisilik asit kullanım oranı %33, nonsteroid antiinflamatuar ilaç (NSAİİ) kullanım oranı%45 olarak bildirilmiştir. Postmenopozal kadınlarda haftada tek doz ile yapılan Faz IIIçalışmasında asetil salisilik asit veya NSAİ kullanımı hastaların sırasıyla %57 ve%40'ında bildirilmiştir. Risedronat sodyum ile tedavi edilen hastalarda düzenli asetilsalisilik asit veya NSAİ kullanıldığında (haftada 3 veya daha fazla gün) üstgastrointestinal advers olay insidansı kontrol hastalarınınkine benzerdir.

• Uygun görüldüğünde risedronat sodyum östrojen destek tedavisi ile eş zamanlı olarakkullanılabilir.

• Polivalan katyonlar içeren tıbbi ürünler (kalsiyum, magnezyum, demir ve alüminyumgibi) ile eş zamanlı kullanımı risedronat sodyumun emilimini etkileyecektir (Bkz. Bölüm4.4).

• Risedronat sodyum sistemik olarak metabolize olmaz, sitokrom P450 enzimleriniindüklemez ve düşük oranda proteinlere bağlanır.

Kalsiyum/Vitamin D

3

• Tiyazid sınıfı diüretikler, idrara çıkan kalsiyum miktarını azaltır. Kalsiyum/Vitamin D

3

içeren efervesan tabletin böyle bir diüretikle birlikte kullanılmasına hiperkalsemi eşlikedebileceğinden, serum kalsiyum düzeyi düzenli olarak izlenmelidir.

• Sistemik kortikosteroidler, kalsiyum/vitamin D

33

dozunun artırılması gerekebilir.

• Kalsiyum/Vitamin D

33

içeren

efervesan tabletin bu preparatların alımından en az 2 saat önce veya 4-6 saat sonra verilmesi önerilir.

• Kalsiyum karbonat, birlikte verilen tetrasiklin preparatlarının emilimini aksattığındantetrasiklin preparatları, oral kalsiyum alınmasından en az 2 saat önce veya 4-6 saat sonraverilmelidir.

• Kalsiyum/Vitamin D

3

içeren efervesan tablet ile birlikte kullanıldıklarında alüminyumve bizmut tuzlarının emilimi ve toksisiteleri artabilir.

• Kalsiyum tuzları T

42

saat ara verilerek alınmasıgerekmektedir.

• Kalsiyum ve D vitamini tedavisi sırasında gelişebilecek hiperkalsemi, kardiyakglikozidlerin toksisitesini artırabilir. Hastalar, elektrokardiyogram (EKG) ve serumkalsiyum düzeyleri yönünden izlenmelidir.

• Kalsiyum/Vitamin D

33

içeren IU efervesan tablet en az 4saat ara ile verilmelidir.

• Oksalik asit (ıspanakta ve ravent adlı bitkide mevcuttur) ve fitik asit (tahıllardamevcuttur), kalsiyum iyonlarıyla çözünmez bileşikler meydana getirerek kalsiyumemilimini inhibe edebilir. Hasta, oksalik asit ve fitik asit bakımından zengin besinleryemesini izleyen

2

saat içerisinde kalsiyum ürünleri almamalıdır.

• Fenitoin ya da barbitüratlarla birlikte kullanımı, D vitamininin metabolizmasınıartıracağından etkisinde azalmaya neden olabilir.

• Kalsiyum içeren preparatlar kalsiyum kanallarını doyurarak verapamil gibi kalsiyumkanal blokörlerinin etkinliğini azaltabilir.

• Atenolol gibi beta blokörlerle kalsiyum içeren preparatların birlikte kullanılması betablokörlerin kandaki seviyesini değiştirebilir.

• Kalsiyum/Vitamin D

3

, çinkonun emilimini azaltabilir.

• Kalsiyum/Vitamin D

3

, polistiren sülfonatın potasyum bağlama yeteneğini azaltabilir.

• Glukokortikoitlerle birlikte kullanımı Vitamin D'nin etkisini azaltabilir.

• Plazma konsantrasyonunu etkileyebileceği için kalsiyum içeren diğer ilaçlar ve besinlerile birlikte kullanılmamalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon:

Etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Hamile kadınlarda RİSEPLUS'ın yeterli ve iyi kontrollü çalışması yoktur. Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınların RİSEPLUS alırken hamile kalmamaları tavsiye edilir. EğerRİSEPLUS'ın anne ve fetüse potansiyel yararı potansiyel riskinden fazlaysa, RİSEPLUShamilelik sırasında kullanılmalıdır.

Kalsiyum için veri yoktur.

Doğum kontrol hapları kullanan kadınlarda vitamin D

3Gebelik dönemi

İyi yönetilmiş epidemiyolojik çalışmalar kalsiyum karbonatın gebelik üzerinde ya da fetüsün/yeni doğan çocuğun sağlığı üzerinde advers etkileri olduğunu göstermemektedir;ancak hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar risedronat sodyumun üreme toksisitesininbulunduğunu göstermiştir. İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir. Risedronatıngebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir.

Ek olarak, uzun süreli hiperkalsemi, bebekte beden ve zekanın gelişme geriliği, supravalvüler aort stenozu ve retinopatiye yol açabileceğinden aşırı dozda D vitamini alımındankaçınılmalıdır.

RİSEPLUS, gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

Risedronatın insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, risedronatın sütle atıldığını göstermektedir. Kalsiyum ve vitamin D

3

, anne sütü ileatılmaktadır.

Emzirmenin durdurulup durdurulmayacağına ya da RİSEPLUS tedavisinin durdurulup durdurulmayacağına/tedaviden kaçınılıp kaçınılmayacağına ilişkin karar verilirken,emzirmenin çocuk açısından faydası ve RİSEPLUS tedavisinin emziren anne açısındanfaydası dikkate alınmalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite

Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar, risedronatın ve yüksek dozlarda D vitamininin üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

RİSEPLUS'ın araç ve makine kullanma yeteneği üzerinde bilinen herhangi bir etkisi yoktur.

4.8. İstenmeyen etkiler

Risedronat sodyum

Risedronat sodyum, Faz III klinik çalışmalarda 15.000 üzerinde hastada çalışılmıştır. Klinik çalışmalarda gözlenen istenmeyen etkilerin çoğu hafif ve orta şiddette olup, genellikletedavinin kesilmesini gerektirmemiştir.

Osteoporozu olan ve 36 ay risedronat sodyum 5 mg/gün (n=5020) veya plasebo (n=5048) ile tedavi edilen postmenopozal kadınlarda yapılan Faz III klinik çalışmalarda bildirilen verisedronat sodyum ile ilişkili olması mümkün ya da muhtemel olduğu düşünülen adversolaylar aşağıda listelenmiştir (plaseboya karşı insidanslar parantez içinde verilmiştir): Çok

yaygın (>

1101/10011011.0001100110.00011000110000Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Baş ağrısı

Göz hastalıkları

Yaygın olmayan: İritis*

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: Konstipasyon, dispepsi, bulantı, karın ağrısı, diyare Yaygın olmayan: Gastrit, özofajit, disfaji, duodenit, özofageal ülserSeyrek: Glossit, özofageal yapışıklık

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın: Kas-iskelet ağrısı

Çok seyrek: Dış kulak yolunda osteonekroz (bifosfonat sınıfı advers reaksiyon)

Araştırmalar

Seyrek: Anormal karaciğer fonksiyon testleri*

* Faz III osteoporoz çalışmalarına ait insidans değildir; sıklık için önceki klinik çalışmalardaki advers olay/laboratuvar/yeniden maruz bırakma bulguları esas alınmıştır.

Osteoporozlu postmenopozal kadınlarda günde 5 mg risedronat sodyum (n= 480) ve haftada 35 mg risedronat sodyumu (n=485) karşılaştıran bir yıllık, çift kör, çok merkezli bir çalışmadagenel güvenlilik ve tolere edilebilirlik profilleri benzerdir. Aşağıdaki ilave advers olaylar,araştırmacılar tarafından ilaçla ilişkili olması mümkün ya da muhtemel advers olaylar olarakkabul edilmiş ve rapor edilmiştir (insidans 35 mg risedronat sodyum grubunda, 5 mgrisedronat sodyum grubuna göre daha büyüktür): gastrointestinal bozukluk ve ağrı.

Osteoporozlu erkeklerde iki yıllık bir çalışmada, tüm güvenlilik ve tolere edilebilirlik tedavi ve plasebo gruplarında benzerdir. Advers deneyimler daha önceden kadınlarla gözlenenlerdenibarettir.

Laboratuvar bulguları:

Bazı hastalarda serum kalsiyum ve fosfat düzeylerinde erken, geçici, asemptomatik ve hafif azalma görülmüştür.

Pazarlama sonrası kullanımda aşağıdaki advers etkiler çok seyrek olarak bildirilmiştir (sıklık bilinmemektedir):

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Bilinmiyor: Anafilaktik reaksiyon

Göz hastalıkları

Bilinmiyor: İritis, üveit

Hepato-bilier hastalıklar

Bilinmiyor: Ciddi karaciğer bozuklukları: Rapor edilmiş vakaların çoğunda, hastalar aynı zamanda karaciğer bozukluğuna neden olduğu bilinen diğer ürünler ile tedavi edilmiştir.

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Bilinmiyor: Anjiyoödem, yaygın döküntü, ürtiker ve büllöz deri reaksiyonları dahil aşırı duyarlılık ve deri reaksiyonları ve Stevens-Johnson sendromu, toksik epidermal nekroliz velökositoklastik vaskülit izole raporları dahil olmak üzere bazıları şiddetlidir.

Saç dökülmesi.

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Seyrek: Atipik subtrokanterik ve diyafizer femoral fraktürler (bifosfonat sınıfı advers reaksiyon)

Çok seyrek: Dış kulak yolunda osteonekroz (bifosfonat sınıfı advers reaksiyon)

Bilinmiyor: Çene osteonekrozu Kalsiyum/Vitamin D

3

Aşağıda listelenen advers etkiler, organ sistemlerine ve sıklıklarına göredir ve sıklıklar şu şekilde tanımlanmaktadır: Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan(>

11.0001100110.00011000110000Bağışıklık sistemi hastalıkları

Çok seyrek: Anjiyoödem ve larenjeal ödem gibi hipersensitivite reaksiyonları

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Yaygın olmayan: Hiperkalsemi, hiperkalsiüri, hiperfosfatemi

Gastrointestinal hastalıklar

Seyrek: Bulantı, diyare, karın ağrısı, konstipasyon, flatulans, karın bölgesinde distansiyon

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Seyrek: Raş, prurit, ürtiker

Ayrıca kalsiyum/vitamin D

3

kullanan hastalarda nadiren de olsa baş ağrısı, süt alkali sendromu ya da aşırı kullanıma bağlı olarak böbrek taşı, iştahsızlık, rebound asit salımı,şişkinlik, laksatif etki, kusma, ağız kuruluğu, peptik ülser, geğirme, gastrik aşırı salgı, kemikağrısı, kas zafiyeti, uyku hali ve konfüzyon görülebilir. Yüksek doz alan hastalarda veyaböbrek diyalizi gören hastalarda alkaloz oluşabilir. Fosfat bağlayıcı olarak uzun sürekullanıldığında bazen doku kalsifikasyonu görülebilir.

Gece idrara çıkmada artış, metalik tat gibi yan etkiler görülebilir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir.

(www.titck.gov.tr; e-posta: [email protected]; tel:0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Risedronat sodyum

Risedronat sodyum doz aşımı tedavisine ilişkin spesifik bilgi bulunmamaktadır.

Doz aşımında serum kalsiyum düzeylerinin düşmesi beklenebilir. Bu hastaların bazılarında aynı zamanda hipokalsemi belirti ve semptomları ortaya çıkabilir.

Risedronatı bağlamak ve risedronat sodyumun emilimini azaltmak için süt veya magnezyum, kalsiyum veya alüminyum içeren antiasitler verilmelidir. Önemli miktardaki doz aşımıolgularında, emilmemiş risedronat sodyumun uzaklaştırılması için mide lavajı yapılmasıdüşünülebilir.

Kalsiyum/Vitamin D

3

Doz aşımı hiperkalsiüri ve hiperkalsemiye neden olabilir.

Hiperkalsemi belirtileri; bulantı, kusma, susama, polidipsi, poliüri, dehidratasyon ve konstipasyondur. Kronik doz aşımının neden olduğu hiperkalsemi, damar ve organkalsifikasyonuna neden olabilir.

Paratiroid fonksiyonu nomal olan insanlarda D vitamini intoksikasyonuna yol açan eşik değer günde 40.000 - 100.000 I.U. arasında değişirken, kalsiyum için eşik değere günde 2000 mg'ıaşan dozların aylarca kullanılması durumunda ulaşılır.

Doz aşımı tedavisi: İntoksikasyon durumunda, kalsiyum ve D vitamini ile tedavi hemen kesilmeli ve sıvı kaybı giderilmelidir.

Hiperkalseminin mevcut olduğu kronik doz aşımlarında, ilk terapötik adım i.v izotonik sodyum klorür çözeltisi ile hidratasyondur. Kalsiyum atılımını artırmak ve hacim artışınıönlemek için kıvrım diüretikleri (ör. furosemid) kullanılabilir; ancak tiazid diüretiklerindensakınılmalıdır. Renal yetmezliği olan hastalarda hidratasyon etkisizdir; diyalizuygulanmalıdır. İnatçı hiperkalsemi durumunda; vitamin A ya da D hipervitaminözü, primerhiperparatiroidizm, maligniteler, renal yetmezlik ya da immobilizasyon gibi yardımcıfaktörler dışlanmalıdır.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Kemik yapısını ve mineralizasyonunu etkileyen ilaçlar, bifosfonat kombinasyonları (risedronik asit, kalsiyum ve kolekalsiferol)

ATC kodu: M05BB04

Risedronat sodyum Etki mekanizması:

Risedronat sodyum kemikte hidroksiapatite bağlanan bir piridinil bifosfonattır ve osteoklastın neden olduğu kemik rezorbsiyonunu baskılamaktadır. Kemik döngüsü azalırken osteoblastaktivitesi ve kemik mineralizasyonu korunmaktadır.

Farmakodinamik etkiler:

Klinik öncesi çalışmalarda risedronat sodyumun güçlü antiosteoklast ve antirezorptif aktivitesi ve doza bağlı olarak kemik kütlesini ve biyomekanik iskelet gücünü artırdığıgösterilmiştir. Risedronat sodyumun aktivitesi, farmakodinamik ve klinik çalışmalarda kemikdöngüsünün biyokimyasal göstergelerinin ölçülmesi ile doğrulanmıştır. Postmenopozalkadınlarda yapılan çalışmalarda,

1

ayda kemik döngüsünün biyokimyasal göstergelerininazaldığı ve 3-6 ayda en üst düzeye ulaştığı gözlenmiştir. 12 ayda günde risedronat sodyum 5mg ve haftada risedronat sodyum 35 mg ile kemik döngüsünün biyokimyasal göstergelerindeazalma benzer olmuştur.

Osteoporozlu erkeklerle, bir çalışmada kemik döngüsünün biyokimyasal göstergelerinde azalmalar 3 aydan daha kısa sürede gözlenmiştir ve 24 ay gözlenmeye devam etmiştir.

Klinik etkililik ve güvenlilik:

Postmenopozal Osteoporoz Tedavisi:

Düşük kemik kütlesi, düşük kemik mineral yoğunluğu, önceki kırıkların varlığı, erken menopoz, sigara içme öyküsü, alkol tüketimi ve ailede osteoporoz öyküsü dahil olmak üzerepostmenopozal osteoporozla bağlantılı olan birçok risk faktörü bulunmaktadır. Osteoporozunklinik sonucu kırıklardır. Kırık riski, risk faktörlerinin sayısıyla artmaktadır.

Lomber spinal KMY'deki ortalama değişim üzerindeki etkilerine dayalı olarak bir yılda risedronat sodyum 35 mg (n=485) dozun günlük risedronat sodyum 5 mg dozla (n=480)eşdeğer olduğu, postmenopozal osteoporozlu kadınlarda yapılan çift kör, çok merkezliçalışma ile gösterilmiştir.

Günde bir defa uygulanan risedronat sodyum için klinik program risedronat sodyumun kalça ve vertebra kırıkları riski üzerindeki etkisini araştırmış olup, bu program kırıkları olan veolmayan erken ve geç postmenopozal kadınları içermektedir. Günlük 2.5 mg ve 5 mg dozlarıaraştırılmış olup, kontrol grupları dahil bütün gruplar kalsiyum ve D vitamini (eğer başlangıçdüzeyleri düşükse) almışlardır. Yeni vertebra ve kalça kırıklarının mutlak ve rölatif riski, ilkolaya kadar geçen zaman analizi kullanılarak hesaplanmıştır.

• İki plasebo kontrollü çalışmaya (n=3661) başlangıçta vertebral kırıkları olan 85 yaşın altındaki postmenopozal kadınlar alınmıştır. Üç yıl süreyle günde 5 mg dozunda verilenrisedronat sodyum yeni vertebral kırık riskini kontrol grubuna göre azaltmıştır. En az 2 veyaen az 1 vertebra kırığı bulunan kadınlarda rölatif risk azalması sırasıyla %49 ve %41 olmuştur(yeni vertebral kırıkların insidansı risedronat sodyum ile sırasıyla %18,1 ve %11,3 ve plaseboile sırasıyla %29,0 ve %16,3 olmuştur). Tedavinin etkisi ilk yılın sonunda görülmeyebaşlamıştır. Başlangıçta çok sayıda kırığı olan kadınlarda da yararlar gösterilmiştir. Günde 5mg risedronat sodyum, kontrol grubu ile karşılaştırıldığında yıllık boy kısalmasını daazaltmıştır.

• İki ilave plasebo kontrollü çalışmaya 70 yaş üstündeki, başlangıçta vertebral kırıkları olanve olmayan kadınlar dahil edilmiştir. Yaşı 70-79 arasında olan, femur boynu KMY T-skoru< -3 SS olan (üreticinin aralığı, yani NHANES III kullanılarak -2,5 SS) ve en az bir ilave riskfaktörü bulunan kadınlar çalışmaya dahil edilmiştir. Kalça kırığı için en az bir iskelet dışı riskfaktörü bulunan veya femur boynunda kemik mineral yoğunluğu düşük olan >80 yaşındakikadınlar çalışmaya alınabilmişlerdir. Risedronat sodyumun plaseboya kıyasla etkinliği, ikitedavi grubu (2,5 mg ve 5 mg) verileri ile havuz oluşturulduğunda anlamlı farka ulaşmıştır.

Aşağıdaki sonuçlar yalnızca, osteoporozun güncel tanımlarına ve klinik uygulamalarla tanımlanan alt grupların

a-posteriori

analizine dayanmaktadır:

- Femur boynu KMY T-skoru <-2,5 SS (NHANES III) olan ve başlangıçta en az birvertebral kırığı bulunan hastaların alt grubunda, 3 yıl süreyle verilmiş olan risedronat sodyumkontrol grubuna göre kalça kırıklarının riskini %46 azaltmıştır (kombine risedronat sodyum2,5 ve 5 mg gruplarında kalça kırıklarının insidansı %3,8, plasebo %7,4);

- Veriler, çok yaşlı hastalarda (> 80 yaş) bundan daha sınırlı olan bir korunmagözlemlenebileceğini düşündürmektedir. Bu, artan yaşla birlikte kalça kırığı için iskelet dışıfaktörlerin öneminin artmasına bağlı olabilir.

Bu çalışmalarda sekonder sonlanım noktası olarak analiz edilen veriler vertebral kırığı olmayan, düşük femur boynu KMY'si bulunan hastalarda ve vertebral kırığı olan ve olmayandüşük femur boyun KMY'si bulunan hastalarda yeni vertebral kırıkların riskinin azaldığınıgöstermiştir.

• Üç yıl boyunca günde 5 mg verilen risedronat sodyum kontrol grubuna kıyasla lumbaromurga, femur boynu, trokanter ve bilekte kemik mineral yoğunluğunu artırmış ve radiusortasında kemik yoğunluğunu korumuştur.

• Günde 5 mg dozda 3 yıllık risedronat sodyum tedavisinden sonra 1 yıllık izlemede, kemikdöngüsü hızında risedronat sodyumun baskılayıcı etkisi hızla geri dönmüştür.

• İki-üç yıl boyunca günde 5 mg dozda risedronat sodyum tedavisi gören postmenopozalkadınlardan alınan kemik biyopsi örnekleri, beklendiği gibi kemik döngüsünde orta derecedeazalmayı göstermiştir. Risedronat sodyum tedavisi sırasında oluşan kemik, normal lamellaryapıda ve mineralizasyonunda olmuştur. Bu veriler osteoporozlu kadınlarda vertebral bölgedeosteoporoz ile ilişkili kırık insidansının azalmasıyla birlikte kemik kalitesi üzerine olumsuzetkileri olmadığını göstermektedir.

• Hem risedronat sodyum kullanan grup hem de kontrol grubundan orta derecede ve ciddigastrointestinal yakınmaları olan birkaç hastadan elde edilen endoskopi bulguları, tedavi ileilişkili gastrik, duodenal veya özofagus ülseri kanıtı göstermemiştir; buna rağmen risedronatsodyum grubunda seyrek olarak duodenit görülmüştür.

Erkeklerde Osteoporoz Tedavisi:

Haftada bir kere 35 mg risedronat sodyumun, osteoporozu bulunan erkeklerdeki etkililiği (yaş aralığı 36 ila 84) 284 hastanın (35 mg risedronat sodyum n=191) katıldığı bir 2-yıllık, çift-kör,plasebo-kontrollü çalışmada gösterilmiştir. Tüm hastalar ilave kalsiyum ve D vitaminialmışlardır.

Risedronat sodyum tedavisinin başlatılmasından sonra en erken

6

ay sonra KMY'de artış görülmüştür. Tedaviden 2 yıl sonra plaseboya kıyasla haftada bir defa 35 mg risedronatsodyum alan erkeklerin bel omurgası, femur boyun, trokanter ve total kalça KMY'sinde artışoluşmuştur. Bu çalışmada antifraktür etkililik kanıtlanmamıştır.

Risedronat sodyumun kemiklerde etkisi (KMY artışı ve BTM düşmesi) erkeklerde ve kadınlarda benzerdir.

Pediyatrik popülasyon:

Hafif ila orta derecede osteojenez imperfektası bulunan yaşları 4 ila 16 yaşından küçük pediyatrik hastalarda risedronat sodyumun etkililiği ve güvenliliği

(2

yıllık açık-etiketli tedavisonrası bir yıl süreli bir randomize, çift-kör, plasebo-kontrollü, çok-merkezli, paralel grupçalışması) üç yıl değerlendirilmiştir. Bu çalışmada 10-30 kg ağırlığındakiler günde bir defa2,5 mg risedronat, 30 kg üzerindekiler günde bir defa 5 mg risedronat almışlardır.

Bu bir yıllık randomize, çift-kör, plasebo-kontrollü faz çalışmasının tamamlanmasından sonra, plasebo grubuna kıyasla risedronat grubunda bel omurgası KMY'sinde istatistikselolarak anlamlı bir artış görülmüştür; ancak plaseboya kıyasla risedronat grubunda en az

1

yenimorfometrik (X-ışını ile tanımlanmış) vertebral fraktür bulunmuştur. Bir yıllık çift körperiyod süresince klinik fraktür bildiren hastaların yüzdesi risedronat grubunda %30,9,plasebo grubunda %49,0 olmuştur. Açık etiketli periyot süresince tüm hastalar risedronataldığında (ay 12 ila ay 36) başlangıçta plasebo grubuna randomize olarak atanan hastaların%65,3'ünde başlangıçta risedronat grubuna randomize olarak atanan hastaların %52,9'undaklinik fraktürler bildirilmiştir. Genel olarak sonuçlar hafif ila orta derecede osteogenezimperfektası bulunan pediyatrik hastalarda risedronat sodyumun kullanımını desteklemekteyeterli değildir.

Kalsiyum/Vitamin D

3

Kalsiyum/Vitamin D

33

vitamini takviyesi, gizli D vitamini eksikliğini ve sekonderhiperparatiroidizmi düzeltir.

D vitamini ile kalsiyumun değişik yaş gruplarına göre, uygun günlük toplam gereksinim miktarları ile günlük maksimum miktarları aşağıdaki tabloda özetlenmiştir (Tabloda yer alankategoriler, Kalsiyum/Vitamin D

3

'ün kullanım grubuna göre sıralanmıştır):

		D Vitamini		Kalsiyum
Kategori	^Yaş ⁽y^ıl)	Günlük önerilen miktar (kg)	Günlük maksimummiktar (kg)	Günlük önerilen miktar ^(mg⁾	Günlük maksimummiktar (mg)
Erişkin/	19-30	5	50	1000	2500
Yaşlı	31-50	5	50	1000	2500
(Kadın)	50-70	10	50	1200	2500
	> 70	15	50	1200	2500
Erişkin/	19-30	5	50	1000	2500
Yaşlı	31-50	5	50	1000	2500
(Erkek)	50-70	5	50	1200	2500
	> 70	5	50	1200	2500

Kalsiyum/Vitamin D

3

'ün ne kadar doz ve sürede alındığında toksik belirtilerin ortaya çıkabileceği ile ilgili spesifik bir veri yoktur. Kalsiyumun plazma düzeyinin ve hücre içikonsantrasyonunun değişik mekanizmalarla sürekli kontrol altında tutulması, hipotiroidizm yada hiperparatiroidizm olmaksızın hiperkalsemik olgunun oluşmaması kalsiyum toksisitesikonusunun spesifik olarak öne çıkmasını önlemektedir.

Kalsiyum/Vitamin D

315.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Risedronat sodyum

Emilim

Oral yoldan alımı takiben absorpsiyon nispeten hızlıdır (tmaks ~1 saat) ve incelenen doz aralığı içinde dozdan bağımsızdır (tek doz çalışması, 2,5-30 mg; çoklu doz çalışmaları günde2,5-5 mg ve ayda art arda iki gün alınan 75 mg doza kadar). Tabletin ortalama oralbiyoyararlanımı %0,63'tür ve yiyeceklerle birlikte alındığında azalmaktadır. Biyoyararlanımıkadın ve erkeklerde farklılık göstermemektedir.

Dağılım

İnsanlarda ortalama kararlı durum dağılım hacmi 6,3 l/kg'dır. Plazma proteinine bağlanma oranı yaklaşık %24'tür.

Biyotransformasyon:

Risedronat sodyumun sistemik metabolizmasına dair hiçbir kanıt yoktur.

Eliminasyon:

Absorbe edilen dozun yaklaşık yarısı 24 saat içerisinde idrarla atılmış ve bir intravenöz dozun %85'i 28 gün sonra idrarda elde edilmiştir. Ortalama renal klerens 105 ml/dak ve ortalama

toplam klerens

122Hastalardaki karakteristik özellikler:

Pediyatrik popülasyon

Yaşı 18'den küçük olan hastalarda risedronatın farmakokinetik özellikleri araştırılmamıştır.

Geriyatrik popülasyon:

Dozajın ayarlanmasına gerek yoktur.

Cinsiyet:

Oral uygulanımı takiben risedronat sodyumun biyoyararlanımı ve farmakokinetiği kadın ve erkeklerde aynıdır.

Etnik köken farklılıkları

Japon popülasyonunda 2,5 mg'lık risedronat uygulamasındaki plazma konsantrasyonları 5 mg uygulanan beyaz ırktaki serum konsantrasyonlarına göre hemen hemen karşılaştırılabilirdüzeyde olduğu belirlenmiştir. Farmakokinetiklerdeki etnik farklılıklara bağlı olarak,risedronat beyaz ırk gönüllülere kıyasla Japonlarda daha etkili emiliyor gibi görünmektedir.

Böbrek yetmezliği:

Risedronat böbrekler yoluyla, büyük oranda değişmeden atılır. Böbrek fonksiyonları normal olan kişilere kıyasla, kreatinin klerensi yaklaşık 30 mL/dak olan hastalarda; risedronatın renalklerensinin yaklaşık %70 oranında azaldığı saptanmıştır. Yeterli klinik deneyim mevcutolmadığı için ciddi böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi yaklaşık <30 mL/dak) mevcut olanhastalarda kullanılması tavsiye edilmemektedir. Kreatinin klerensi >30 mL/dak olanhastalarda doz ayarlamasına gerek yoktur.

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda risedronatın etkililiği ve güvenliliğini değerlendirmek için araştırma yapılmamıştır. Sıçan, köpek ve insan karaciğer preparatlarında araştırıldığında,risedronatın metabolize olmadığı saptanmıştır. Sıçanlarda intravenöz yolla verilen dozun çokküçük bir kısmı (<%0,1) safra içine atılmıştır. Bu nedenle, karaciğer bozukluğu olanhastalarda doz ayarlamasına ihtiyaç duyulması muhtemel görünmemektedir.

Asetil salisilik asit/NSAİİ kullanıcıları:

Düzenli asetil salisilik asit veya NSAİİ kullanıcılarında (haftada 3 veya daha fazla) üst gastrointestinal istenmeyen olayların insidansı, risedronat sodyum ile tedavi edilen hastalardakontrol hastaları ile benzerdir.

Kalsiyum

Emilim:

İyonize kalsiyumun emilimi bağırsak mukozasında gerçekleşir. Uzun süreli ve yüksek dozlarda çözünmüş, iyonize kalsiyum alımıyla intestinal emilimi artar. Asidik ortam kalsiyumçözünürlüğünün artmasına sebep olur. Kalsiyumun emilimi hormon denetimi altındadır.Emilim oranı yaşla birlikte azalır, hipokalsemik durumlarda ise artar. Normal erişkinlerdeemilen kalsiyumun (ortalama 360 mg) yarıdan biraz fazlası (190 mg), bağırsak salgı bezleritarafından dışarı salındığı için net emilim 170 mg kadardır. Bu miktar idrarla atılan miktaraeşittir.

Dağılım:

Kalsiyumun büyük bir bölümü (yaklaşık 1000 mg) kemiklere bağlanmış durumdadır. Emilen kalsiyum iyonlarının %99'u kemik ve dişlerde depolanır. Kemikler ana kalsiyum deposunuoluşturur. Kemiklerle, vücut sıvıları arasında sürekli kalsiyum sirkülasyonu söz konusudur;kararlı durumda günlük giriş ve çıkış birbirine eşittir. İyonize kalsiyum gebelik süresindeplasentadan geçer ve emzirme döneminde anne sütüne karışır.

Biyotransformasyon:

Kalsiyum çözünmeyen tuzlarına dönüştürülerek vücuttan atılır.

Eliminasyon:

İyonize kalsiyumun %80'i dışkı ile, geri kalan kısmı da idrarla atılır. Kalsiyumun büyük bir kısmı laktasyon sırasında süte karışır; ayrıca çok az bir miktarı ter ile atılmaktadır.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Kalsiyum emilimi, Vitamin D miktarı ile doğru orantılı olarak artar.

D Vitamini

Emilim:

33

vitamini daha çabuk ve daha fazla emilir. Karaciğer ve safrahastalıklarında ve steatore durumunda bu vitaminlerin emilimi azalır. Emilen D vitaminlerininbüyük kısmı şilomikronlara katılır ve lenf içinde kan dolaşımına geçer. 1,25(OH)2D3 (1,25-dihidroksikolekalsiferol) bağırsaktan yaklaşık %90 oranında emilir.

Dağılım:

D vitaminleri ve aktif metabolitleri, kanda özel bir D vitamini-bağlayan protein tarafından taşınırlar. Yarılanma ömürleri 3-4 hafta kadardır. Kanda en fazla bulunan fraksiyonkaraciğerde oluşan 25-(OH) metabolitidir; bunun yarılanma ömrü 19 gün, 1,25-(OH)2metabolitininki 3-5 gün kadardır. D vitaminleri oldukça lipofilik maddelerdir, karaciğerde veyağ dokusunda birikirler; buradaki vitamin depo görevi yapar. Günlük vitamin alımındakieksiklik veya yokluk; bu depo sayesinde altı aya kadar telafi edilebilir.

Biyotransformasyon:

Kolekalsiferol iki basamaklı bir biyotransformasyona uğrayarak, asıl etkin şekli olan 1,25-(OH)

23

'e (kalsitriol) çevrilir. İlk basamak 25-hidroksilasyon basamağıdır. Karaciğer hücrelerinde mikrozomal ve mitokondriyel yerleşim gösteren bir oksidaz tarafından 25-hidroksikolekalsiferole dönüştürülür. Bu metabolitin oluşumu sıkı kontrol altında değildir ve1,25-(OH)2D3 sentezinde hız kısıtlayıcı basamağı teşkil etmez. Dolaşımdaki 25-hidroksikolekalsiferol düzeyi, substrat düzeyine yani vücuda D vitamini girişine ve vücuttaoluşumuna bağlıdır. Cildin güneşe fazla maruz kalması veya ağızdan fazla vitamin D alınmasısonucu, 25-hidroksilli metabolit düzeyi artar.

Fazla miktarda 25-hidroksikolekalsiferol oluşursa, son ürün inhibisyonu sonucu bu dönüşüm yavaşlar. Bu nedenle fazla D vitamini alındığında kolekalsiferolün ve kalsiferolün metabolizeedilmesi yavaşladığından, ciltte ve plazmada birikir. D vitaminlerinin 25-hidroksi türevi Dvitamini-bağlayan proteine en fazla afinite gösteren türev olması nedeniyle, kanda en fazlabulunan metabolittir. Kanda eliminasyon yarılanma ömrü 19 gün kadardır. İkinci basamak, 1-hidroksilasyon basamağıdır ve böbreklerde proksimal tubuluslarda olur. Burada 25-hidroksikolekalsiferol, mitokondriyel bir sitokrom P450 enzimi olan 1-hidroksilaz tarafındanen etkin hormon şekli olan 1,25-dihidroksikolekalsiferole (1,25-(OH)2D3) dönüştürülür.İnsanda bu son metabolitin konsantrasyonu, 25-OH metabolitinin yaklaşık binde biri kadardır.1-hidroksilaz böbrek dışında plasenta, desidua, cilt ve granülomatöz doku ve makrofajlardabulunur. Bu dönüşüm, etkin hormon sentezinde hız kısıtlayıcı basamağı oluşturur ve çeşitlidüzenleyici faktörler tarafından etkilenir. Bu enzim etkinliğinin ana düzenleyicisi paratiroidhormon (PTH) ve enzimin substratı olan 1,25-(OH)2D3'tür. Söz konusu enzim, PTHtarafından eğer hipokalsemi varsa daima uyarılır; hiperkalsemi varsa bazen uyarı olmaz.Hipokalsemi 1,25-(OH)2D3 oluşumunu hem doğrudan etkisiyle hem de PTH aracılığıylaartırır. 1,25-(OH)2D3 ise enzimi son ürün inhibisyonu aracılığı ile baskılar.

Ayrıca, 1,25-(OH)2D3 paratiroid hücrelerinde kendine özgü reseptörleri aktive ederek PTH salgılanmasını baskılar ve böylece kendi sentezini düzenler. Diğer bir düzenleyici faktör,fosfattır. Hipofosfatemi, 1-hidroksilazı uyarır; hiperfosfatemi ise bu enzimi baskılar. Sözkonusu enzim, kalsitonin tarafından etkilenmez veya zayıf şekilde baskılanabilir.

Eliminasyon:

D vitamini metabolitlerinin büyük kısmı safra içinde atılır. 25-hidroksikolekalsiferol ve 1,25-(OH)

23

enterohepatik dolaşıma girerler.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Normal bireylerde, vitamin D çok yüksek dozlara kadar lineer bir emilim gösterir. Ancak endojen vitamin D miktarı, emilim bozuklukları, gıda alımı ve genetik durum, vitamin Demilimini etkiler.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Risedronat sodyum

Sıçan ve köpeklerde yapılan toksikolojik çalışmalarda, esas olarak sıçanlardaki histolojik değişiklikler ile başlıca enzim artışları olmak üzere, risedronat sodyum dozuna bağlı karaciğertoksisitesi görülmüştür. Bu gözlemlerin klinikle ilişkisi bilinmemektedir. İnsanlardakiterapötik dozun fazlası olarak düşünülen miktarlarda, sıçanlarda ve köpeklerde testikülertoksisite ortaya çıkmıştır. Kemirgenlerde sıklıkla doz ile ilişkili üst solunum yolu irritasyonu

bildirilmiştir. Diğer bifosfonatlarla da benzer etkiler görülmüştür. Klinik anlamı açık olmamakla birlikte kemirgenlerde uzun süreli çalışmalarda alt solunum yolu üzerinde deetkiler görülmüştür. Klinik kullanıma yakın dozlardaki üreme toksisitesi çalışmalarında tedaviedilen sıçanların fötuslarının sternum ve/veya kafatasında kemikleşme değişikliklerigörülmüş; hipokalsemi ve mortalite gebeliği sonlandırmıştır. Tavşanlardaki veri az sayıdatavşana ait olmasına rağmen, sıçanlarda 3.2 mg/kg/gün, tavşanlarda 10 mg/kg/gün dozlardateratojenite kanıtı elde edilememiştir. Anneye ait toksisite daha yüksek dozların denenmesineengel olmuştur. Genotoksisite ve karsinojenite çalışmaları insanlar için özel bir risk ortayaçıkarmamıştır.

Kalsiyum/Vitamin D

3

Kalsiyum karbonat ve D vitamini, özellikleri iyi bilinen ve yaygın kullanılan maddelerdir. Uzun süredir klinik çalışmalarda ve tedavilerde kullanılmaktadır. Toksisite, genellikle kronikdoz aşımında görülebilen hiperkalsemi sonucunda gelişir.

Hayvan çalışmalarında, insan terapötik doz sınırlarının çok üstündeki dozlarda teratojenite gözlenmiştir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Risedronat sodyum 35 mg efervesan tablet:

Sitrik asit anhidrus Sodyum karbonatSodyum hidrojen karbonatMaltodekstrinSorbitol (E 420)

Polietilenglikol Aspartam (E 951)

Limon aroması

Kalsiyum/Vitamin D

3

1000 mg/880 IU efervesan tablet:

Sitrik asit anhidrus Sodyum hidrojen karbonatMalik asitSodyum siklamat

Laktoz monohidrat (İnek sütü kaynaklı)

Sodyum sakkarin Polivinil pirolidonPolietilenglikolPortakal aroması

6.2. Geçimsizlikler

Geçerli değildir.

6.3. Raf ömrü

24 ay.

6.4. Saklamaya yönelik tedbirler

25°C'nin altındaki oda sıcaklığında ve kuru yerde saklayınız.

Her kullanımdan sonra tüpün kapağını kapatmayı unutmayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

RİSEPLUS Tedavi Paketi; Risedronat sodyum 35 mg efervesan tablet (4 efervesan tablet, strip ambalajda) ve Kalsiyum/Vitamin D

3

1000 mg/880 IU efervesan tablet (24 efervesantablet, plastik tüp silika jelli plastik kapak) ile birlikte karton kutuda kullanma talimatı ileberaber ambalajlanır.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Neutec İlaç San. Tic. A.Ş.

Esenler / İSTANBUL Telefon : 0 850 201 23 23Faks : 0 212 481 61 11e-mail : [email protected]

8. RUHSAT NUMARA SI(LARI)

233/67

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsatlandırma tarihi: 26.07.2011 Ruhsat yenileme tarihi: 22.03.2018

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ