Maxinib 100 Mg Kapsül Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİLERİ

“^TBU ILAÇ EK IZLEMEYE TABIDIR. BU ÜÇGEN YENI GÜVENLILIK BILGISININ HıZLı OLARAK BELIRLENMESINI

sağlayacaktır. Sağlık mesleği mensuplarının şüpheli advers reaksiyonları TÜFAM'a

bildirmeleri beklenmektedir. Bakınız Bölüm 4.8 Advers reaksiyonlar nasıl raporlanır?”

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

MAXİNİB 100 mg kapsül

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Etkin madde:

Her bir kapsül, 100 mg imatinibe eşdeğer 119,470 mg imatinib mesilat içerir.

Yardımcı maddeler:

Laktoz monohidrat

Yardımcı maddeler için 6.1.'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Kapsül

Beyaz liyofilize toz içeren turuncu renkli kapsüller.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

MAXİNİB;

• Yeni tanı konmuş Philadelphia kromozomu pozitif kronik faz kronik miyeloid lösemi(KML) hastalarında,

• Akselere faz Philadelphia kromozomu pozitif kronik miyeloid lösemi (KML)hastalarında,

• Blastik faz Philadelphia kromozomu pozitif kronik miyeloid lösemi (KML) hastalarında,

• Diğer tedavilere dirençli Philadelphia kromozomu pozitif kronik miyeloid lösemi (KML)hastalarında,

• İlk tanısı Philadelphia kromozomu pozitif kronik miyeloid lösemi (KML) olan ancaktedavi ile Philadelphia kromozomu negatif hale gelen kronik/akselere/blastik faz kronikmiyeloid lösemi hastalarında,

• Kronik miyeloid lösemili (KML) olan 3 yaş ve üzerindeki çocuklarda birinci basamaktedavide,

• Yeni tanı konulmuş Philadelphia kromozomu pozitif yetişkin ve pediyatrik akutlenfoblastik lösemi (Ph+ALL) hastalarında klinik yararı gösterilmiş çoklu ajanlıkemoterapi şemaları ile kombine olarak remisyon indüksiyonu amacıyla,

• Relaps-refrakter Philadelphia kromozomu pozitif akut lenfoblastik lösemi (Ph+ALL)hastalarında klinik yararı gösterilmiş çoklu ajanlı kemoterapi şemaları ile kombine olarakremisyon indüksiyonu amacıyla,

• FIP1Ll-PDGFRA füzyon geni laboratuvar incelemeleriyle gösterilen hipereozinofiliksendrom ve sistemik mastositoz hastalarında kullanılabilir. ¹

4.2 Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Tedavi, hematolojik malign hastalıklar ve malign sarkomlar bulunan hastaların tedavisinde deneyimi olan bir doktor tarafından başlatılmalıdır.

Tedavi, hasta yarar sağladığı sürece devam ettirilmelidir.

Kronik Miyeloid Lösemi (KML)'de Dozaj

MAXİNİB'in önerilen dozu, kronik fazdaki erişkin KML hastaları için 400 mg/gündür. Kronik faz KML, aşağıdaki tüm kriterlerin karşılandığı durum olarak tanımlanır: kanda vekemik iliğinde blast < %15, periferik kan bazofilleri < %20, trombosit > 100 x 109/L.MAXİNİB'in önerilen dozu, akselere fazdaki erişkin hastalar için 600 mg/gündür. Akselerefaz, aşağıdakilerden herhangi birinin varlığı olarak tanımlanır: kanda ve kemik iliğinde blast >%15 fakat < %30, kanda ve kemik iliğinde blast artı promiyelosit > %30 (< %30 blasta nedenolur) , periferik kan bazofilleri > %20, trombosit < 100 x 109/L (tedaviden ilişkisiz olarak).MAXİNİB'in önerilen dozu, blast krizindeki erişkin hastalar için 600 mg/gündür. Blast krizi,kanda veya kemik iliğinde ~ %30 blast ya da hepatosplenomegali harici bir ekstramedüllerhastalık olarak tanımlanır.

İlaca bağlı oluşan ciddi advers etki ve ağır lösemiyle ilişkili nötropeni veya trombositopeni gelişmemiş olması koşuluyla, hastalığın ilerlemesi (herhangi bir zamanda), en az 6 aylıktedaviden sonra tatmin edici bir hematolojik yanıt alınamaması, 12 aylık tedaviye rağmensitogenetik cevap elde edilmemesi veya daha önce elde edilmiş olan hematolojik ve/veyasitogenetik yanıtın kaybolması gibi durumlarda; kronik fazda hastalık bulunanlarda dozun400 mg'dan 600 mg'a yükseltilmesi, ya da hızlanmış faz veya blast krizi bulunan hastalardada dozun 600 mg'dan maksimum 800 mg günlük doza yükseltilmesi düşünülebilir.

Philedelphia kromozomu pozitif, akut lenfoblastik lösemide (Ph+ALL) dozaj

Ph+ALL hastalarında önerilen MAXİNİB dozajı, remisyon indüksiyon kemoterapi şemaları çerçevesindebelirlenir.

Hipereozinofilik sendrom ve sistemik mastositozda dozaj

Yetişkin hipereozinofılik sendrom ve sistemik mastositoz hastalarında önerilen MAXİNİB dozajı, günde 100 mg'dır. Yanıtsız hallerde 400 mg'a dek çıkılabilir. Bu doz aşılamaz.

Advers reaksiyonlar için doz ayarlamalarıHematolojik olmayan advers reaksiyonlar

MAXİNİB kullanıldığında eğer ciddi hematolojik olmayan advers reaksiyon gelişirse, tedavi bu olay ortadan kalkıncaya kadar durdurulmalıdır. Daha sonra, olayın ilk ciddiyetine göredeğişecek şekilde tedavi devam ettirilir.

Eğer bilirubin, normal sınırın üst limitini (NSÜL) 3 kattan fazla aşacak şekilde yükselirse ya da karaciğer transaminazlarında NSÜL değerinin 5 katından fazla artış olursa, MAXİNİB,bilirubin düzeyleri <1,5 x NSÜL ve transaminaz düzeyleri <2,5 x NSÜL seviyesine ininceyekadar durdurulmalı ve daha sonra da azaltılmış günlük dozlarla devam ettirilmelidir.Yetişkinlerde doz 400 mg'dan 300 mg'a veya 600 mg'dan 400 mg'a veya 800 mg'dan600 mg'a, çocuklarda ise 260 mg/m²/gün'den 200 mg/m²/gün'e veya 340 mg/m²/gün'den260 mg/m²/gün'e düşürülmelidir.

Hematolojik advers reaksiyonlar

Ağır nötropeni ve trombositopeni geliştiği takdirde dozun azaltılması ya da tedavinin kesilmesi aşağıdaki tabloda belirtildiği şekilde düzenlenmelidir. ³

Tablo 1 Nötropeni ve trombositopeni için doz ayarlamaları

Eozinofili ile ilişkili SM ve FIP1L1 -PDGFR-alfafüzyon kinaz ile birlikteHES (başlangıç dozu 100 mg) ANC < 1 x 109/L ve/veya trombosit sayısı< 50xl09/L 1. ANC > 1,5 xl09/L ve trombosit sayısı> 75xl09/L oluncaya kadar MAXİNİBdurdurulur. 2. MAXİNİB tedavisine önceki dozda (yaniciddi advers reaksiyon gerçekleşmedenönceki dozda) devam edilir. Kronik faz KML, SM, HES (başlangıç dozu400 mg) ANC < 1 x 109/l ve/veya Trombositler < 50 xl09/l 1. ANC > 1,5 xl09/l ve trombositler> 75xl09/l oluncaya kadar MAXİNİBtedavisi durdurulur. 2. Tedaviye önceki MAXİNİB dozu ile(ciddi advers reaksiyon gelişmesinden önce)yeniden başlanır. 3. ANC <1 x l09/l ve/veya trombositler<50xl09/l olacak şekilde olaytekrarladığında, 1. basamağı tekrarlanır veMAXİNİB'e azaltılmış olarak 300 mg'lıkdozla başlanır. Pediyatrik kronik fazda KML (340 mg/m2dozda) ANC < 1 x 109/L ve/veya trombosit sayısı50xl09/L 1. ANC > 1,5 x l09/L ve trombosit sayısı> 75xl09/L oluncaya kadar MAXİNİBdurdurulur. 2. MAXİNİB tedavisine önceki dozda (yaniciddi advers reaksiyon gerçekleşmedenönceki dozda) devam edilir. 3. ANC <1 x 109/L ve/veya trombositsayısının < 50xl09/L olduğu durumyinelendiği takdirde, 1. adım yenidenuygulanır ve MAXİNİB tedavisine doz260 mg/m2'ye düşülerek devam edilir. Hızlanmış faz KML ve blast krizi ve Ph + ALL(başlangıç dozu 600 mg) aANC < 0,5 x 109/l ve/veya Trombositler <10xl09/l 1. Sitopeninin lösemiye bağlı olupolmadığını kontrol edin (kemik iliği aspiratıya da biyopsisi) 2. Eğer sitopeni lökopeniye bağlı değil iseMAXİNİB dozunu 400 mg'a düşürülür. 3. Eğer sitopeni 2 hafta devam ederse, doz300 mg'a düşürülür. 4. Eğer sitopeni 4 hafta devam ederse vehala lösemiyle ilişkili değil iseANC > 1x109/l ve trombositler > 20x109/loluncaya kadar MAXİNİB tedavisidurdurulur ve daha sonra 300 mg iletedaviye başlanır. ANC = mutlak nötrofil sayısı a en az 1 aylık tedaviden sonra ortaya çıkan

Uygulama şekli:

Reçetedeki doz, gastrointestinal etkileri en aza indirmek için yemek sırasında ve büyük bir bardak suyla yutulmalıdır. Günde 400 veya 600 miligramlık dozlar bir defada. 800miligramlık ise her birinde 400'er miligram olmak üzere sabah ve akşam iki bölümdealınmalıdır.

Kapsülleri yutamayan hastalarda kapsül, bir bardak suda veya elma suyunda dağıtılabilir. İhtiyaç duyulan sayıda kapsül, uygun hacimde içeceğin (100 miligramlık kapsül için yaklaşık50, 400 miligramlık kapsül için yaklaşık 200 mL) içerisine konarak bir kaşıkla karıştırılır.Meydana gelen süspansiyon, kapsül(ler)in tam olarak dağılmasından sonra derhal içilmelidir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Karaciğer yetmezliği:

İmatinib, temel olarak karaciğer yoluyla metabolize olur. Hafif, orta şiddette veya şiddetli karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalara, önerilen minimal doz olan günde 400 mgverilmelidir. Bu doz, tolere edilemediği takdirde azaltılabilir (Bkz. Bölüm 4.4, Bölüm 4.8,Bölüm 5.1 ve Bölüm 5.2).

Böbrek yetmezliği:

İmatinib ve metabolitleri böbrek yoluyla önemli miktarda atılmazlar. Böbrek yetmezliği olan veya diyaliz uygulanan hastalara böbrek bozukluğu başlangıç dozu olarak, önerilen minimumdoz, günlük 400 mg verilebilir. Bununla birlikte, bu hastalarda dikkatli olunması önerilir.Tolere edilememesi halinde doz azaltılabilir ya da etki görülmemesi halinde doz arttırılabilir(Bkz Bölüm 4.4.).

Pediyatrik popülasyon:

MAXİNİB'in KML endikasyonunda 2 yaşın altındaki çocuklarda ve Ph + ALL endikasyonunda 1 yaşın altındaki çocuklarda kullanımıyla ilgili herhangi bir deneyimbulunmamaktadır. MAXİNİB'in diğer endikasyonlarda çocuklarda kullanılması konusundakideneyim çok sınırlıdır.

İmatinibin 18 yaşın altındaki MDS/MPD, DFSP ve HES/CEL hastası çocuklardaki güvenliliği ve etkililiği klinik çalışmalarda belirlenmemiştir. Halihazırda mevcut yayımlanmış verilerbölüm 5.1'de özetlenmektedir fakat pozoloji ile ilişkili bir öneride bulunulamamaktadır (bkz.bölüm 5.1. Farmakodinamik özellikler).

Çocuklarda doz uygulaması vücut yüzey alanını (mg/m²) temel almalıdır. Kronik faz ve ilerlemiş faz KML'si ve Ph+ ALL'si olan çocuklar için 340 mg/m² günlük doz önerilmektedir(toplam doz günde 600 mg'ı geçmemelidir). Tedavi KML ve Ph+ ALL'de günde bir kere dozuygulaması yoluyla verilebilir. KML'de alternatif olarak günlük doz iki uygulamayabölünebilir - sabah bir ve akşam bir (Bkz. Bölüm 5.1.)

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlılarda spesifik olarak imatinib farmakokinetiği araştırılmamıştır.

Katılan hastaların

%

20'sinden fazlasının 65 ve daha yukarı yaşlarda olduğu klinik çalışmalarda, yetişkin hastalarda yaşla ilişkili anlamlı farmakokinetik farklılıklargözlenmemiştir. Yaşlılarda, özel bir doz önerisi gerekli değildir.

44.3. Kontrendikasyonlar

İmatinib'e veya MAXİNİB içeriğindeki yardımcı maddelerden herhangi birisine karşı aşırı duyarlılığı olan hastalarda kontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

MAXİNİB, başka ilaçlarla eşzamanlı olarak kullanıldığında önemli ilaç etkileşimleri görülme potansiyeli bulunmaktadır. MAXİNİB, başka ilaçlarla eşzamanlı olarak kullanıldığındaönemli ilaç etkileşimleri görülme potansiyeli bulunmaktadır. MAXİNİB, proteaz inhibitörleri,azol antifungaller, belirli makrolitler (Bkz. Bölüm 4.5.), dar terapötik pencereye sahipCYP3A4 substratları (örn. siklosporin, pimozid, takrolimus, sirolimus, ergotamin,diergotamin, fentanil, alfentanil, terfenadin, bortezomib, dosetaksel, kinidin) veya varfarin vediğer koumarin türevleri ile birlikte verildiğinde dikkatli olunmalıdır (Bkz. Bölüm 4.5.).

İmatinib ve CYP3A4 enzimini indükleyen tıbbi ürünlerin (örn. deksametazon, fenitoin, karbamazepin, rifampisin, fenobarbital veya Hypericum perforatum [Sarı kantaron])eşzamanlı kullanımı, imatinib maruziyetini önemli ölçüde azaltarak terapötik başarısızlıkriskini artırabilir. Bu nedenle kuvvetli CYP3A4 indükleyicilerinin ve imatinibin eşzamanlıuygulamasından kaçınılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.5.).

Ateş düşürücü olarak düzenli aralıklarla parasetamol (asetaminofen) alan bir hastanın akut karaciğer yetmezliği nedeniyle öldüğü bildirilmiştir. Etiyolojisi tam olarak bilinmemekleberaber, parasetamol/asetaminofen kullanımında dikkatli olunmalıdır (Bkz. Bölüm 4.5.).

Hipotiroidizm:

İmatinib tedavisi sırasında levotiroksin replasmanı yapılan tiroidektomi hastalarında klinik hipotiroidizm olguları bildirilmiştir. Bu tür hastalarda tiroid stimule edici hormon (TSH)düzeyleri yakından izlenmelidir.

Hepatotoksisite:

Karaciğer disfonksiyonu (hafif, orta şiddette ve şiddetli) olan hastalarda, periferik kan sayımları ve karaciğer enzimleri dikkatli bir şekilde izlenmelidir (Bkz Bölüm 4.2, Bölüm 4.8,Bölüm 5.1 ve Bölüm 5.2). GIST hastalarında karaciğer yetmezliğine sebebiyet verebilecekkaraciğer metastazları görülmesi olasıdır.

İmatinib ile karaciğer yetmezliği ve hepatik nekroz dahil karaciğer hasarı vakaları gözlenmiştir. İmatinib, yüksek doz kemoterapi rejimleri ile kombine edildiğinde ciddi hepatikreaksiyonlarda bir artış bildirilmiştir. İmatinib, yüksek doz kemoterapi kürleriyle birliktekullanıldığında transaminaz ve bilirubin düzeylerinin yükselmesi şeklinde, geçici karaciğertoksisitesi görülmüştür. Buna ilave olarak yaygın olmayan akut karaciğer yetmezliği raporedilmiştir. İmatinib, karaciğer fonksiyon bozukluğu potansiyeli olan kemoterapi kürleriylebirlikte kullanılacaksa, karaciğer fonksiyonlarının izlenmesi tavsiye edilir (Bkz Bölüm 4.8.).

Sıvı retansiyonu:

İmatinib alan yeni tanı konulmuş KML hastalarının yaklaşık

%5

bulunanlarda bu olayların insidanslarının arttığı saptanmıştır. Kardiyak disfonksiyonu olan hastalarda dikkatli olunmalıdır.

Kalp hastalığı ya da böbrek yetmezliği olan hastalar:

Kalp hastalığı, kalp yetmezliği açısından risk faktörleri bulunan veya böbrek yetmezliği hikayesi olan hastalar dikkatlice takip edilmeli, kalp veya böbrek yetmezliğini düşündürenbelirti ve semptomları olan her hasta değerlendirilmeli ve tedavi edilmelidir.

Miyokardiyum içinde hipereozinofili sendromu HES hücrelerinin gizli sızdırmasının görüldüğü hastalarda izole kardiyojenik şok/sol ventrikül disfonksiyonu olguları, imatinibtedavisine başlanmasıyla beraber oluşan HES hücre degranülasyonu ile ilişkilendirilmiştir. Budurumun sistemik steroidler kullanılarak, dolaşımı destekleyen önlemler alarak ve imatinibtedavisini geçici olarak durdurarak düzeltilebileceği bildirilmiştir. Yaygın olmayan kardiyakyan etkiler bildirildiği için, İMATİNİB tedavisine başlamadan önce dikkatli bir yarar/zarar(risk) değerlendirmesi yapılmalıdır. Miyelodisplastik/miyeloproliferatif hastalıklar(MDS/MPD) ve sistemik mastositoz yüksek eozinofıl düzeyleri ile ilişkili olabilir. Bunedenle, eozinofıl düzeylerinin yüksek olduğu MDS/MPD vakalarında, sistemik mastositozSM vakalarında ve HES vakalarında kardiyoloji uzmanı tarafından değerlendirme yapılmalı,ekokardiyografik inceleme yapılmalı ve serum troponin düzeyleri ölçülmelidir. Bunlardanbirinde anormallik tespit edilirse kardiyoloji uzmanı ile beraber takip edilmeli ve tedavibaşlangıcında imatinible birlikte 1-2 hafta boyunca 1-2 mg/kg dozunda sistemik steroidkullanılması düşünülmelidir.

Gastrointestinal kanama:

KML, ALL ve diğer hastalıkları olan hastalarda pazarlama sonrası deneyimde nadir bir gastrointestinal hemoraji nedeni olarak gastrik antral vasküler ektazi (GAVE) bildirilmiştir(Bkz. Bölüm 4.8). Gerektiğinde, imatinib tedavisinin bırakılması düşünülmelidir.

Tümör lizis sendromu:

İmatinib ile tedavi edilen hastalarda tümör lizis sendromu (TLS) vakaları bildirilmiştir. TLS meydana gelme olasılığı nedeniyle, MAXİNİB başlatılmadan önce klinik açıdan anlamlıdehidratasyonun düzeltilmesi ve yüksek ürik asit düzeylerinin tedavisi önerilmektedir (Bkz.Bölüm 4.8).

Hepatit B reaktivasyonu:

Hepatit B virüsü (HBV) kronik taşıyıcısı olan hastalarda, BCR-ABL tirozin kinaz inhibitörleri ile tedavi sonrası, Hepatit B reaktivasyonu ortaya çıkmıştır. Bazı vakalar, karaciğer nakli veyaölüme sebep olan akut karaciğer yetmezliği veya fulminan hepatit ile sonuçlanır.

İmatinib tedavisine başlanmadan önce, hastalar HBV enfeksiyonu açısından test edilmelidir. Pozitif HBV serolojisine sahip (aktif hastalığı olanlar dahil) ve tedavi sırasında HBVenfeksiyonu için pozitif test sonucu veren hastalarda, tedavi başlatılmadan önce karaciğerhastalığı ve HBV tedavisi konusunda uzman hekimlere danışılmalıdır. İmatinib ile tedaviyeihtiyaç duyan HBV taşıyıcıları, tedavi boyunca ve tedavi sonlandırıldıktan sonra birkaç ayboyunca aktif HBV enfeksiyonu bulgu ve belirtileri için yakından izlenmelidir (Bkz. Bölüm4.8).

6

Laboratuvar testleri:

MAXİNİB ile tedavi sırasında düzenli olarak tam kan sayımları yapılmalıdır. KML hastalarında MAXİNİB tedavisine, nötropeni ya da trombositopeni eşlik etmiştir. Bununlabirlikte, bu sitopenilerin ortaya çıkışı, hastalığın tedavi edildiği evreye bağlıdır ve kronikfazda KML bulunan hastalarla karşılaştırıldığında, hızlanmış fazda KML ya da blast krizindebulunan hastalarda daha sık olmaktadır. Bölüm 4.2'deki Pozoloji ve uygulama şeklindeönerildiği gibi MAXİNİB tedavisi kesilebilir ya da dozu azaltılabilir.

MAXİNİB alan hastalarda karaciğer fonksiyonu (transaminazlar, bilirubin, alkalin fosfataz) düzenli olarak takip edilmelidir.

Böbrek fonksiyonu bozuk olan hastalarda, imatinib plazma maruziyetinin, böbrek fonksiyonu normal olan hastalara kıyasla daha yüksek olduğu görülmektedir; bunun olası nedeni imatinibibağlanan bir protein olan alfa-asit glikoproteinin (AGP) plazma düzeylerinin bu hastalardadaha yüksek olmasıdır. Böbrek bozukluğu olan hastalarda en düşük başlangıç dozuverilmelidir. Şiddetli böbrek bozukluğu olan hastalar dikkatle tedavi edilmelidir. Doz, tolereedilmiyorsa azaltılabilir (Bkz. Bölüm 4.2 ve 5.2).

Uzun süreli imatinib tedavi, böbrek fonksiyonunda klinik olarak anlamlı azalma ile ilişkili olabilir. Bu nedenle imatinib tedavisine başlanmadan önce böbrek fonksiyonudeğerlendirilmeli ve tedavi sırasında yakından izlenmeli, böbrek fonksiyon bozukluğuaçısından risk faktörleri gösteren hastalara özellikle dikkat edilmelidir. Böbrek fonksiyonbozukluğu gözlenirse, standart tedavi kılavuzları uyarınca uygun kontrol ve tedavi reçeteedilmelidir.

Çocuklar ve ergenler:

İmatinib kullanan çocuklar ve ergenlik öncesi dönemdeki kişilerde büyüme geriliği bildirilmiştir. Uzun süreli imatinib tedavisinin çocukların gelişimi üzerinde uzun dönemetkileri bilinmemektedir. Bu nedenle imatinib tedavisi gören çocukların yakından takipedilmesi önerilir.

Laktoz uyarısı:

Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktoz yetmezligi ya da glikoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleriİmatinibin plazma konsantrasyonlarını değiştiren ilaçlar

İmatinibin plazma konsantrasyonlarını artırabilen ilaçlar:

Sitokrom P450 izoenzimlerinden CYP3A4 aktivitesini inhibe eden maddeler (örn. indinavir, lopinavir/ritonavir, ritonavir, sakinavir, telaprevir, nelfinavir ve boseprevir gibi proteazinhibitörleri; ketokonazol, itrakonazol, posakonazol ve varikonazol gibi azol antifungalajanlar; eritromisin, klaritromisin ve telitromisin gibi belirli makrolidler) metabolizmayıazaltabilir ve imatinib konsantrasyonlarını artırabilirler. Sağlıklı deneklere tek dozketokonazol (bir CYP3A4 inhibitörü) ile birlikte uygulandığında, imatinibe maruz kalmadurumunda anlamlı bir artış ortaya çıkmıştır (imatinibin ortalama Cmaks ve EAA değerlerisırasıyla % 26 ve % 40 artmıştır). MAXİNİB, CYP3A4 izoziminin inhibitörleri ile birlikteverilirken dikkatli olunmalıdır.

7

İmatinibin plazma konsantrasyonlarını azaltabilen ilaçlar:

CYP3A4 aktivitesini indükleyen maddeler (örn. deksametazon, fenitoin, karbamazepin, rifampisin, fenobarbital, fosfenitoin, pirimidon ya da St. John's Wort olarak da bilinen

Hypericum perforatum)

ile eşzamanlı uygulama imatinibe maruz kalmayı azaltabilir. Sağlıklı14 gönüllünün 8 gün boyunca günde 600 mg rifampisin kullanmasından sonra verilen, 400miligramlık tek doz imatinib, oral doz klerensini 3,8 kat artırmıştır (%90 güven aralığı 3,54,5). Bu artış, ortalama pik plazma konsantrasyonu Cmaks, plazma konsantrasyonu-zamaneğrisi EAA(0-24 saat) ve EAA-(o-®) değerlerinin, daha önce rifampin kullanılmamasına kıyaslasırasıyla %54, %68 ve %74 azalması demektir. Karbamazepin, okskarbazepin, fenitoin,fosfenitoin, fenobarbital ve primidon gibi enzim indükleyici anti-epileptik ilaçlar (AEİ)kullanırken imatinib ile tedavi edilen malign gliyomlu hastalarda da benzer sonuçlargözlenmiştir. İmatinib için plazma EAA değeri, AEİ'ler kullanmayan hastalarlakarşılaştırıldığında %73 oranında azalmıştır. Yayınlanmış iki çalışmada, imatinib ve St.John's Wort içeren bir ürünün birlikte uygulanması imatinib EAA değerinde %30-32'lik birazalmaya yol açmıştır. Rifampin veya CYP3A4 indüksiyonu yapan diğer ilaçlarınkullanılmasına ihtiyaç olduğunda, enzim indüksiyon potansiyeli daha az olan, başka ilaçlarınkullanılması düşünülmelidir.

MAXİNİB ile plazma konsantrasyonu değişebilen ilaçlar:

İmatinib, simvastatinin (CYP3A4 substratı) ortalama Cmaks ve EAA değerlerini sırasıyla 2 ve 3,5 kat artırmaktadır ve bu durum CYP3A4'ün imatinib tarafından inhibe edildiğinigöstermektedir. Bu nedenle imatinib, dar bir terapötik pencereye sahip CYP3A4substratlarıyla (örn. siklosporin, pimozid, takrolimus, sirolimus, ergotamin, diergotamin,fentanil, alfentanil, terfenadin, bortezomib, dosetaksel, kinidin) birlikte uygulandığındadikkatli olunmalıdır. İmatinib, diğer CYP3A tarafından metabolize edilen diğer ilaçların daplazma konsantrasyonunu artırabilir (örn. triazolo-benzodiazepinler, dihidropiridin kalsiyumkanal blokörleri, bazı HMG-KoA redüktaz inhibitörleri, örn. statinler, vs.).

İmatinib kullanımı ile birlikte bilinen artmış kanama riski nedeniyle (örn. hemoraji), anti-koagülasyon gerektiren hastalar varfarin gibi kumarin türevleri yerine düşük molekül ağırlıklı ya da standart heparin ile tedavi edilmelidir.

ln-vitro

olarak imatinib CYP3A4 aktivitesini etkileyen konsantrasyonların benzeri konsantrasyonlarda sitokrom P450 izoenzimlerinden CYP2D6 aktivitesini de inhibeetmektedir. Günde iki kez 400 mg dozda uygulanan imatinibin CYP2D6-aracılı metoprololmetabolizması üzerinde zayıf bir inhibitör etkisi vardır; metoprolol Cmaks ve EAA değerleriyaklaşık %23 kadar artar (%90 GA [1,16-1,30]). İmatinib, CYP2D6 substratları ile bir aradauygulandığında doz ayarlamalarının gerekli olmadığı görülmektedir ancak metoprolol gibi darterapötik pencereye sahip CYP2D6 substratları ile dikkatli olunması tavsiye edilir. Metoprololile tedavi edilen hastalarda klinik izlem göz önünde bulundurulmalıdır.

İmatinib

in-vitroin-vivo

koşullarda, 400 mg imatinib ve 1000 mg parasetamoluygulamasının ardından görülmemiştir. Daha yüksek imatinib ve parasetamol dozlarıçalışılmamıştır. Bu nedenle yüksek dozda MAXİNİB ve parasetamol eşzamanlı uygulanırkendikkatli olunmalıdır.

8

Levotiroksin kullanan tiroidektomi hastalarında MAXİNİB eşzamanlı kullanıldığında levotiroksine plazma maruziyeti azalabilir (Bkz. Bölüm 4.4). Bu nedenle dikkat önerilir.Bununla birlikte gözlenen etkileşimin mekanizması halen bilinmemektedir.

Tüm Ph+ALL hastalarında kemoterapiyle eşzamanlı olarak imatinib uygulanmasıyla ilgili klinik deneyim vardır (Bkz Bölüm 5.1.), ancak imatinib ve kemoterapi rejimleri arasındakiilaç-ilaç etkileşimleri iyi tanımlanmamıştır. İmatinib'in advers etkileri, örn. hepatotoksisite,miyelosupresyon ya da diğerleri artış gösterebilir ve L-asparaginaz ile eşzamanlı kullanımınhepatatoksite artışıyla ilişkili olabileceği bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.8). Bu nedenle,MAXİNİB'in kombinasyonda kullanımı özel dikkat gerektirmektedir.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Gebelik kategorisi: D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlara tedavi sırasında etkili bir kontrasepsiyon uygulamaları önerilmelidir. Yüksek düzeyde etkili kontrasepsiyon, düzenli ve doğru birşekilde kullanıldığında başarısızlık oranı düşük olan (yani, yıl başına %1'den düşük) birdoğum kontrol yöntemidir.

Gebelik dönemi

Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (Bkz. 5.3). İmatinibin gebe kadınlarda kullanımına ilişkin klinik çalışmalar mevcut değildir.İmatinib alan kadınlarda spontan düşükler ve bebekte konjenital anomalilerle ilgili pazarlamasonrası raporlar mevcuttur. MAXİNİB, beklenen fayda potansiyel riske ağır basmadığı sürecegebelik sırasında kullanılmamalıdır. Gebelik sırasında kullanılması durumunda, hastaya fötüsüzerindeki potansiyel riskleri hakkında bilgi verilmelidir.

Laktasyon dönemi

Hem imatinib, hem de aktif metaboliti anne sütüne geçebilir. Süt/plazma oranı imatinib için 0,5 metaboliti için ise 0,9 olarak saptanmıştır; bu da metabolitin süte daha büyük orandageçtiğini düşündürmektedir. İmatinib ve metabolitinin toplam konsantrasyonu ve bebeklerinmaksimum günlük süt alımı düşünüldüğünde, toplam maruziyetin düşük olması beklenir (birterapötik dozun ~%10'u). Bununla birlikte, bebeğin imatinibe düşük dozlarda maruzkalmasının etkileri bilinmediğinden, MAXİNİB kullanan anneler bebeklerini emzirmemelidir.

Üreme yeteneği/Fertilite

MAXİNİB alan erkek hastalarda ilacın erkek fertilitesi ve spermatogenezi üzerindeki etkileri ile ilgili klinik çalışmalar yapılmamıştır. MAXİNİB tedavisi gören ve fertilite konusundaendişe duyan erkek hastalar hekimlerine danışmalıdır (Bkz. bölüm 5.3).

4.7. Araç ve makina kullanmaya etkisi

İmatinib alan hastalarda motorlu araç kazaları bildirilmiştir. Bu raporların büyük kısmında sebebin imatinib olduğundan şüphelenilmemiş olsa da, hastalara imatinib ile tedavi sırasındabaş dönmesi, somnolans ya da bulanık görme gibi istenmeyen etkiler yaşayabilecekleribildirilmelidir. Bu nedenle, araba ya da araç kullanırken dikkatli olunması önerilmelidir.

94.8. İstenmeyen etkiler

İleri aşamalarda maligniteleri olan hastalarda, altta yatan hastalık, progresyon ve sayısız tıbbi ürünün eşzamanlı uygulanması ile bağlantılı çeşitli semptomlar nedeniyle adversreaksiyonların nedensellik ilişkisinin değerlendirilmesini zorlaştıran sayısız karmaşıklaştırıcıtıbbi durum mevcut olabilir.

KML klinik çalışmalarında ilaçla ilişkili advers reaksiyonlar nedeniyle ilacın kesilmesi durumu, yeni tanı konan hastaların %2,4'ünde, interferon tedavisinin başarısız olmasındansonra geç kronik fazdaki hastaların %4'ünde, interferon tedavisinin başarısız olmasındansonra hızlanmış fazdaki hastaların %4'ünde ve interferon tedavisinin başarısız olmasındansonra blast krizindeki hastaların %5'inde gözlenmiştir. GIST çalışmasında ilaç, hastaların%4'üne ilaçla ilişkili advers reaksiyonlar nedeniyle kesilmiştir.

İki istisna haricinde advers reaksiyonlar tüm endikasyonlarda benzer olmuştur. GIST ile karşılaştırıldığında KML hastalarında daha fazla miyelosüpresyon görülmüştür, bu durumolasılıkla altta yatan hastalık ile ilişkilidir. Rezekte edilemeyen ve/veya metastatik GIST'lihastalarda yürütülen bir çalışmada 7 (%5) hasta CTC derece 3/4 GI kanamalar (3 hasta),tümör içi kanamalar (3 hasta) ya da ikisini birden (1 hasta) yaşamıştır. GI tümör bölgeleri GIkanamaların kaynağı olmuş olabilir (bkz. bölüm 4.4). GI ve tümör kanamaları ciddi ve bazenölümcül olabilmektedir. Her iki endikasyonda en sık bildirilen (>%10) ilaçla ilişkili adversreaksiyonlar hafif bulantı, kusma, ishal, abdominal ağrı, yorgunluk, kas ağrısı, kas kramplarıve döküntü olmuştur. Yüzeysel ödemler tüm çalışmalarda yaygın bir bulgu olmuş ve temeldeperiorbital ya da alt uzuv ödemleri şeklinde tarif edilmiştir. Bununla birlikte, bu ödemlernadiren şiddetli olmuş ve diüretiklerle, diğer destekleyici önlemlerle veya İMATİNİB dozuazaltılarak kontrol edilebilmiştir.

İmatinib Ph+ ALL hastalarında yüksek doz kemoterapi ile kombine edildiğine transaminaz yükselmesi ve hiperbilirubinemi formunda geçici karaciğer toksisitesi gözlenmiştir. Sınırlıgüvenlilik veritabanı göz önünde bulundurulduğunda, çocuklarda şu ana kadar bildirilenadvers olaylar, erişkin Ph+ ALL hastalarında bilinen güvenlilik profili ile uyumludur. Ph+ALL hastası çocuklardaki güvenlilik veritabanı çok sınırlı olmakla birlikte herhangi bir yenigüvenlilik endişesi tanımlanmamıştır.

Plevral efüzyon, assit, pulmoner ödem ve yüzeysel ödemin eşlik ettiği ya da etmediği hızlı kilo artışı gibi çeşitli advers reaksiyonlar kolektif olarak “sıvı tutulumu” şeklinde tarifedilebilir. Bu reaksiyonlar genellikle İMATİNİB tedavi geçici olarak durdurularak vediüretiklerle ya da diğer uygun destekleyici bakım önlemleriyle kontrol edilebilmektedir.

Diğer yandan, bu reaksiyonların bazıları şiddetli ya da yaşamı tehdit edici olabilmektedir ve blast krizi olan çeşitli hastalar plevral efüzyon, konjestif kalp yetmezliği ve böbrekyetmezliğinden oluşan kompleks bir klinik öykü ile yaşamlarını kaybetmiştir. Pediatrik klinikçalışmalarda özel bir güvenlilik bulgusu söz konusu olmamıştır.

Olayların şiddetine bağlı olarak doz ayarlaması gerekli olabilir. Çok az sayıda vakada advers reaksiyonlara bağlı olarak ilacın bırakılması gerekecektir.

Advers reaksiyonlar en sık görülen en önce olmak üzere ve şu sınıflandırma uygulanarak sıklıklarına göre sıralanmıştır: Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100, <1/10); yaygınolmayan(> 1/1.000, <1/100); seyrek (>1/10.000, <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000),bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor). Aşağıda bildirilen adversreaksiyonlar ve sıklıkları, KML ve GIST için yürütülen çalışmalara dayanmaktadır.

10Gözlenen advers reaksiyonlar Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Yaygın olmayan: Herpes zoster, herpes simplex, nazofarenjit, pnömoni¹, sinüzit, selülit, üst solunum yolu enfeksiyonu, influenza, idrar yolu enfeksiyonu, gastroenteritis, sepsisSeyrek: Fungal enfeksiyonBilinmiyor: Hepatit B reaktivasyonu*

(Kist ve polipler de dahil olmak üzere) iyi huylu ve kötü huylu neoplazmalar

Seyrek: Tümör lizis sendromu Bilinmiyor: Tümör kanaması/tümör nekrozu*

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Nötropeni, trombositopeni, anemi Yaygın: Pansitopeni, febril nötropeni

Yaygın olmayan: Trombositemi, lenfopeni, kemik iliği depresyonu, eozinofili, lenfadenopati Seyrek: Hemolitik anemi

Bağışıklık sistemi hastalıkları:

Bilinmiyor: Anafilaktik şok*

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Yaygın: Anoreksi

Yaygın olmayan: Hipokalemi, iştah artışı, hipofosfatemi, iştah azalması, dehidrasyon, gut, hiperürisemi, hiperkalsemi, hiperglisemi, hiponatremiSeyrek: Hiperkalemi, hipomagnezemi

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın: Uykusuzluk

Yaygın olmayan: Depresyon, libido azalması, anksiyete Seyrek: Konfüzyon

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Baş ağrısı²
Yaygın: Göz kararması, parestezi, tat duyusu bozuklukları, hipoestezi
Yaygın olmayan: Migren, somnolans, senkop, periferik nöropati, bellek bozukluğu, siyatik,
huzursuz ayak sendromu, tremor, beyin kanaması
Seyrek: Kafa-içi basıncının artması, konvülziyon, optik nörit

Bilinmiyor: Serebral ödem*

Göz hastalıkları

Yaygın: Göz kapağı ödemi, lakrimasyon artışı, konjunktiva kanaması, konjunktivit, göz kuruması, bulanık görme
Yaygın olmayan: Göz tahrişi, göz ağrısı, orbita ödemi, sklera kanaması, retina kanaması,
blefarit, maküla ödemi
Seyrek: Katarakt, glokom, papilödem

Bilinmiyor: Vitröz kanama*

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın olmayan: Vertigo, kulak çınlaması, işitme kaybı ⁴

Kardiyak hastalıkları

Yaygın olmayan: Palpitasyonlar, taşikardi, konjestif kalp yetmezliği³, pulmoner ödem Seyrek: Aritmi, atriyal fıbrilasyon, kardiyak arest, miyokart enfarktüsü, angina pektoris,perikardiyal efüzyon,

Bilinmiyor: Perikardit*, kalp tamponadı*

Vasküler hastalıkları⁴

Yaygın: Al basması, kanama

Yaygın olmayan: Hipertansiyon, hematom, subdural hematom, periferik soğukluk,

hipotansiyon, Raynaud fenomeni Bilinmiyor: Tromboz/emboli*

Solunum, göğüs ve ıııediastinal hastalıkları

Yaygın: Dispne, burun kanaması, öksürük

Yaygın olmayan: Plevral efüzyon⁵, faringolaringeal ağrı, farenjit

Seyrek: Plevra ağrısı, pulmoner fibroz, pulmoner hipertansiyon, pulmoner kanama

Bilinmiyor: Akut respiratuvar yetmezlik⁴*, interstisyal akciğer hastalığı*

Gastrointestinal hastalıkları

Çok yaygın: Bulantı, ishal, kusma, dispepsi, karın ağrısı⁶
Yaygın: Aşırı miktarda barsak gazları, karında gerilme, gastro-özofageal reflü, kabızlık, ağız kuruması, gastrit

Yaygın olmayan: Stomatit, ağız ülserasyonu, gastrointestinal kanama⁷, geğirme, melena, özofajit, asit, gastrik ülser, kan kusma, dudak iltihabı, disfaji, pankreatitSeyrek: Kolit, ileus, enflamatuar barsak hastalığı

Bilinmiyor: İleus/intestinal obstrüksiyon*, gastrointestinal perforasyon*, divertikülit*, gastrik antral vasküler ektazi (GAVE)*

Hepato-bilier hastalıkları

Yaygın: Karaciğer enzimlerinde artış

Yaygın olmayan: Hiperbilirübinemi, hepatit, sarılık

Seyrek: Karaciğer yetmezliği⁸, hepatik nekroz

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Çok yaygın: Periorbital ödem, dermatit/egzama/deri döküntüsü
Yaygın: Kaşıntı, yüz ödemi, deride kuruma, eritem, alopesi, gece terlemeleri, ışığa duyarlılık reaksiyonu

Yaygın olmayan: Püstüler döküntü, kontüzyon, terlemede artış, ürtiker, ekimoz, çürük eğiliminde artış, hipotrikoz, deride hipopigmentasyon, eksfoliyatif dermatit, tırnak kırılması,folikülit, peteşiler, psoriyazis, purpura, deride hiperpigmentasyon, büllöz erupsiyonlarSeyrek: Akut febril nötrofilik dermatoz (Sweet's hastalığı), tırnakta renk kaybı, anjiyonörotiködem, veziküler döküntü, eritem multiform, lökositoklastik vaskülit, Stevens-Johnsonsendromu, akut jeneralize ekzantematöz püstülozis (AGEP)

Bilinmiyor: Palmar-plantar eritrodisestezi sendromu (el-ayak sendromu)*, likenoid keratoz*, liken planuz*, toksik epidermal nekroliz*, eozinofili ve sistemik semptomlarla ilaç döküntüsü(DRESS sendromu)*

12Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları

Çok yaygın: Kas spazmları ve krampları, miyalji⁹, artralji, kemik ağrısı¹⁰ da dahil olmak üzere

kas-iskelet ağrıları

Yaygın: Eklemlerde şişme

Yaygın olmayan: Kaslarda ve eklemlerde sertlik

Seyrek: Kas zayıflığı, artrit, rabdomiyoliz/miyopati

Bilinmiyor: Avasküler nekroz/kalça osteonekrozu*, çocuklarda büyüme geriliği*

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Yaygın olmayan: Böbrek ağrısı, hematüri, akut böbrek yetmezliği, idrar sıklığında artış Bilinmiyor: Kronik böbrek yetmezliği

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Yaygın olmayan: Jinekomasti, erektil disfonksiyon, menoraji, düzensiz menstrüasyon, cinsel disfonksiyon, meme başında ağrı, memelerde büyüme, skrotum ödemiÇok seyrek: Hemorajik korpus luteum, hemorajik over kisti

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıkları

Çok yaygın: Sıvı retansiyonu ve ödem, yorgunluk

Yaygın: Güçsüzlük, pireksi, anazarka, titreme nöbetleri, kaslarda sertlikler Yaygın olmayan: Göğüs ağrısı, keyifsizlik

Laboratuvar bulguları

Çok yaygın: Vücut ağırlığı artışı Yaygın: Vücut ağırlığı azalması

Yaygın olmayan: Kanda kreatinin düzeyinin yükselmesi, kandaki kreatin fosfokinaz düzeyinin yükselmesi, kandaki laktat dehidrojenaz düzeyinin yükselmesi, kanda alkalinfosfataz düzeyinin yükselmesiSeyrek: Kanda amilaz düzeyinin yükselmesi

* MAXİNİB ile yapılan ilave klinik çalışmalardan ve pazarlama sonrası deneyimden aşağıdakibu reaksiyon türleri bildirilmiştir. Bunlar arasında, genişletilmiş erişimprogramlarından ve daha küçük veya devam etmekte olan klinik çalışmalardan bildirilen ciddiistenmeyen olayların yanı sıra kendiliğinden bildirilen vaka raporları da yer almaktadır. Bureaksiyonların büyüklüğü bilinmeyen bir popülasyondan bildirilmesi nedeniyle, sıklıklarınıngüvenilir bir biçimde belirlenmesi veya imatinibe maruz kalma ile nedensel bir ilişkininkesinleştirilmesi her zaman mümkün olmamaktadır.

¹ Transforme KML hastalarında ve GIST hastalarında en sık pnömoni bildirilmiştir.

² GIST hastalarında en sık baş ağrısı görülmüştür.

³ Bir hasta yılı esasında, konjestif kalp yetmezliği de dahil olmak üzere kardiyak olaylartransforme KML hastalarında kronik KML hastalarından daha sık gözlemlenmiştir.

⁴ GIST hastalarında en sık kızarma görülmüştür; GIST ve transforme KML (KML-AF veKML-BK) hastalarında en sık görülen ise kanamadır (hematom, hemoraji).

⁵ Plevral efüzyon GIST hastalarında ve transforme KML (KML- AF ve KML- BK)hastalarında kronik KML hastalarından daha yaygın olarak bildirilmiştir.

^6/7 Abdominal ağrı ve gastrointestinal kanama en sık GIST hastalarında görülmüştür.

13

⁸ Bazı ölümcül hepatik yetmezlik ve hepatik nekroz vakaları bildirilmiştir.

⁹ Pazarlama sonrasında, imatinib ile tedavi sırasında veya bırakılmasından sonramüsküloskeletal ağrı gözlenmiştir.

¹⁰ KML hastalarında kas iskelet ağrısı ve ilişkili olaylar GIST hastalarından çok daha sıkgözlemlenmiştir.

¹¹ İleri evrede hastalığı, ağır enfeksiyonları, şiddetli nötropenisi ve diğer ciddi eşlik edenrahatsızlıkları olan hastalarda fatal vakalar bildirilmiştir.

Laboratuvar testi anormallikleri Hematoloji

KML'de başta nötropeni ve trombositopeni olmak üzere sitopeniler tüm çalışmaların devamlı bir bulgusu olmuş, > 750 mg gibi daha yüksek dozlarda daha sık oldukları düşünülmüştür (fazI çalışma). Bununla birlikte, sitopenilerin ortaya çıkışı, aynı zamanda açıkça hastalığınevresine de bağlı olmuştur. Sitopeniler, yeni tanı konulan KML vakalarında, diğer vakalarakıyasla daha seyrektir. Evre 3 veya 4 nötropenilerin (ANC < 1x10⁹/L) ve trombositopenilerin(trombosit sayısı < 50xl0⁹/L) blast krizindeki ve hızlanmış fazdaki sıklığı, yeni tanı konulankronik faz KML vakalarındakinin 4-6 katıdır. Yeni tanı kronik faz KML vakalarında % 16,7nötropeni ve

%%

3,6 ve < %1 oranında görülmüştür. Nötropenik vetrombositopenik periyotların ortalama süresi genellikle sırasıyla 2 ve 3. haftalar arasında ve 3ve 4. haftalar arasında yer almıştır. Bu olaylar, genellikle imatinib ile tedavinin dozuazaltılarak ya da tedavi kesilerek kontrol edilebilir, ancak bazı nadir vakalarda kalıcı olaraktedavinin bırakılmasına neden olabilir. Pediyatrik KML hastalarında en sık gözlenentoksisiteler; nötropeni, trombositopeni ve anemi dahil olmak üzere 3 ya da 4. derecesitopeniler olmuştur. Bunlar genellikle ilk birkaç ay içerisinde gerçekleşmektedir.

Rezeke edilemeyen ya da metastatik malign GIST (çalışma B2222) bulunan hastalarda, sırasıyla hastaların % 5,4 ve % 0,7'sinde evre 3 ve 4 anemi bildirilmiştir ve bu durum enazından bazı hastalarda gastrointestinal ya da intra-tümöral kanamayla ilişkili olabilir.Sırasıyla hastaların % 7,5 ve % 2,7'sinde evre 3 ve 4 nötropeni ve hastaların % 0,7'sinde evre3 trombositopeni görülmüştür. Hiçbir hastada evre 4 trombositopeni gelişmemiştir. Özellikletedavinin ilk 6 haftasında beyaz kan hücresi ve nötrofil sayılarında azalmalar ortaya çıkmış,bu değerler daha sonra nispeten sabit kalmıştır.

Biyokimya

KML hastalarında transaminazlarda (< % 5) ya da bilirubinde (< % 1) ciddi artışlar olmuştur ve genellikle doz azaltılarak ya da kesilerek (bu epizodların ortalama süresi yaklaşık 1 haftaolmuştur) kontrol altına alınmıştır. KML hastaların % l'inden azında karaciğer laboratuaranormallikleri nedeniyle tedavi sürekli olarak kesilmiştir. GIST hastalarının (çalışma B2222)% 6,8'inde 3. veya 4. evre SGPT (serum glutamik piruvik transferaz); % 4,8'inde 3. veya 4.evre SGOT (serum glutamik oksaloasetik transferaz) yükselmeleri kaydedilmiş; bilirübindüzeyi yükselen hastaların oranı, %3'ün altında kalmıştır.

14

Nadir sitolitik ve kolestatik hepatit ve karaciğer yetmezliği olguları söz konusu olmuştur; yüksek doz parasetamol kullanan bir hasta dahil olmak üzere bunların bazıları ölümlesonuçlanmıştır.

Seçili advers reaksiyonların tanımlanmasıHepatit B reaktivasyonu

BCR-ABL TKI'lerle ilişkili olarak hepatit B reaktivasyonu bildirilmiştir. Bazı vakalarda, karaciğer nakliyle veya ölümle sonuçlanan akut karaciğer yetmezliği veya fulminan hepatitortaya çıkmıştır (Bkz. Bölüm 4.4).

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi'ne (TÜFAM) bildirmeleri gerekmektedir. (www.titck.gov.tr;e-posta: [email protected]; tel: 0800 314 00 08; faks: 0312 218 35 99)

4.9. Doz aşımı

Terapötik dozlardan daha yüksek dozlarla deneyim sınırlıdır. İmatinib doz aşımı ile ilgili bireysel vakalar spontan olarak ve literatürde bildirilmiştir. Genellikle, bu vakalarda bildirilensonuçlar düzelme ya da iyileşme şeklinde olmuştur. Doz aşımı halinde, hasta gözlem altındatutulmalı ve uygun semptomatik tedavi uygulanmalıdır.

Farklı doz aralıklarında bildirilen olaylar aşağıda verilmiştir:

Erişkinlerde doz aşımı:

1200 ile 1600 mg (1 ile 10 gün arasında değişen sürelerle): Bulantı, kusma, diyare, döküntü, eritem, ödem, şişme, yorgunluk, kas spazmları, trombositopeni, pansitopeni, karın ağrısı, başağrısı, iştahta azalma.

1800 ile 3200 mg (6 gün boyunca günde 3200 mg'a kadar dozlar): Güçsüzlük, miyalji, CPK düzeyinde yükselme, bilirubin düzeyinde yükselme, gastrointestinal ağrı. 6400 mg (tek doz):Literatürde yer alan bir vakada, bulantı, kusma, karın ağrısı, pireksi, yüzde şişme, nötrofilsayısında azalma, transaminaz düzeylerinde yükselme görülen bir hasta bildirilmiştir.

8 ile 10 g (tek doz): Kusma ve gastrointestinal ağrı bildirilmiştir.

Pediyatrik doz aşımı:

400 mg'lık tek doza maruz kalan 3 yaşındaki bir erkek çocukta kusma, diyare ve anoreksi; 980 mg'lık tek doza maruz kalan 3 yaşındaki diğer bir erkek çocukta ise lökosit sayısındaazalma ve diyare görülmüştür.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Diğer antineoplastik ajanlar, Protein kinaz inhibitörleri ATC kodu: L01XE0l

Etki mekanizması:

İmatinib küçük bir molekül yapısına sahip bir protein-tirozin kinaz inhibitörüdür; Bcr-Abl tirozin kinaz (TK) aktivitesini ve birçok reseptör TK'yı kuvvetli bir şekilde inhibe etmektedir:

15

KIT, c-KIT proto-onkogen tarafından kodlanan kök hücre faktörü (Stem cell factor - SCF) reseptörü, diskoidin etki bölgesine ait reseptörler (DDRl ve DDR2), koloni uyarıcı faktörreseptörü (CSF-1R), trombosit kökenli büyüme faktörü (Platelet derived growth factor -PDGF) reseptörleri alfa ve beta (PDGFR-alfa ve PDGFR-beta). İmatinib aynı zamanda bureseptör kinazların aktivasyonunun aracılık ettiği hücresel olayları da inhibe edebilmektedir.

İmatinib,

in-vitro,in-vivo

düzeylerde kırılma noktalarının yoğunlaştığı bölge-Abelson (Bcr-Abl) tirozin kinazı güçlü bir şekilde inhibe eden bir protein-tirozin kinaz inhibitörüdür. Bileşik, Bcr-Abl pozitif hücre dizilerinde, Philadelphia kromozom pozitif KMLve ALL hastalarının yeni lösemi hücrelerinde selektif olarak proliferasyonu inhibe etmekte veapopitozisi uyarmaktadır. Ex vivo periferik kan ve kemik iliği örneklerinin kullanıldığı kolonitransformasyon tahlillerinde, imatinib KML hastalarındaki Bcr-Abl pozitif kolonilerdeselektif inhibisyon göstermektedir.

Bileşik

in-vivo

olarak, Bcr-Abl pozitif tümör hücreleri kullanılan hayvan modellerinde tek ajan olarak anti-tümör aktivite gösterir.

İmatinib, aynı zamanda trombosit türevi büyüme faktörü (Platelet derived growth factor -PDGF) ve kök hücre faktörü (Stem cell factor - SCF), c-KIT için reseptör tirozin kinazların bir inhibitörüdür ve PDGF- ve SCF- tarafından yönlendirilen hücresel olayları inhibe eder.

In-vitroKronik Miyeloid Lösemide Klinik Çalışmalar

İmatinibin etkinliği, bir bütün olarak elde edilen hematolojik ve sitogenetik yanıt oranlarını ve hastalıksız sağkalım süresini temel alır. Yeni tanı almış KML harici, hastalık ilişkilisemptomların iyileşmesi veya sağkalım süresinin artması gibi klinik faydaların olduğunugösteren kontrollü çalışma yoktur.

Bütün klinik çalışmalarda hastaların %38-40'ının en az 60, %10-12'sinin en az 70 yaşında olduğu bildirilmiştir.

Kronik faz, yeni tanı konulmuş:

Bu faz III çalışmasında, imatinib monoterapisi, interferon-alfa (IFN) +sitarabin (ARA-C) kombinasyonuyla karşılaştırılmıştır.

Kullanılan tedaviye yanıt vermeyen hastaların, kullandıkları tedaviyi bırakarak diğer tedaviyi kullanmalarına izin verilmiştir. İmatinib grubundaki hastalarda günde 400 miligramlık dozkullanılmıştır. IFN grubundaki hastalar, hedef alınan günlük subkütan IFN dozu 5 MIU/m²+her ayın 10 günü, günde 20 mg/m² Ara-C kombinasyonu kullanmıştır.

16 ülkedeki 177 çalışma merkezinden toplam 1106 (her grupta 553) hasta, randomizeedilmiştir. Yaşları 18-70 arasında değişmek üzere ortanca 51 olan hastaların % 21,9'unun, 60yaşında ya da daha ileri yaşta olduğu görülmüştür. Verilerin bu analizde kullanılmak üzerederlendiği sıradaki (son hastanın kaydedilmesinden 7 yıl sonra) ortanca ilk seçenek tedavi

16

süresi imatinib grubunda 82, IFN (kombinasyon) grubunda 8 aydır. İmatinib ile medyan ikinci seçenek tedavi süresi 64 aydır. İmatinib grubuna ayrılmış olan hastaların % 60'ı, başlangıçtakullandıkları ilaca devam etmektedir. Bu hastalarda ortalama imatinib dozu 403±57 mg'dır.Genel olarak, birinci seçenek olarak imatinib alan hastalarda dağıtılan ortalama günlük doz406±76 mg'dır. IFN +ARA-C grubundaki hastaların yalnızca %2'si başlangıçta kullandıklarıtedaviye devam etmektedir. IFN +ARA-C grubunda başlangıçtaki tedaviye devam etmeyenhastalarda bunun en sık rastlanan nedeni (%14), hastaların verdikleri onayı geri çekmesi;İmatinib grubuna geçenlerde ise buna en sık (hastaların %26'sında) yol açan neden, şiddetliintolerans ve hastalığın ilerlemesidir (%14). Primer bitiş noktası, hastalıksız sağkalımsüresidir. Sekonder sonlanım noktalarının yanıt verileri de Tablo 2'de gösterilmektedir.

Tablo 2 Yeni tanı konulan KML çalışmasındaki yanıt oranları (84 aylık veri)

(En iyi yanıt oranları) İmatinib n=553 IFN+Ara-C n=553 Hematolojik yanıt THY oranı n (%) 534 (96,6)* 313 (56,6)* [%95 güven aralığı] 94,7; 97,9 52,4; 60,8 Sitogenetik yanıt Majör yanıt n (%) 490 (88,6)* 129 (23,3)* [%95 güven aralığı] [85,7; 91,1] [19,9; 27,1] Tam CyR n (%) 456 (82,5)* 64 (11,6)* Kısmi CyR n (%) 34 (6,1) 65 (11,8) Moleküler yanıt** 12 aydaki major yanıt (%) % 50,2 % 9,6 24 aydaki major yanıt (%) % 70,2 25 84 aydaki major yanıt (%) % 87,9 75

* p<0,001, Fischer's exact test ** Moleküler yanıt oranları erişilebilir verilere bağlıdır.

Hematolojik yanıt kriterleri (bütün yanıtlar >4 hafta sonra doğrulanmalıdır):

Kandaki lökosit sayısı < 10x10⁹/L, trombosit sayısı < 450x10⁹/L, miyelosit+metamiyelosit < %5; kanda blast hücresi veya promiyelosit yok, bazofiller <%20, kemik iliği dışındahastalık yok

Sitogenetik yanıt kriterleri:

Tam (%0 Ph+metafazlar), kısmi (%1-35), minör (%36-65) veya minimal (%66-95). Majör yanıt (%0-35), hem kısmi hem tam yanıtları içerir [l].

Majör moleküler yanıt kriterleri:

Gerçek-zaman kantitatif revers kriptaz polimeraz zincir reaksiyonuyla ölçülen Bcr- Abl transkriptlerinin periferik kanda, başlangıç düzeyine göre en az 3 log azalması.

7 yıllık takipte, imatinib grubunda 93 (% 16,8) olay olmuştur: 37 (% 6,7) hızlanmış faz/blastikkriz (AF/BK) ilerleme, 31 (% 5,6) major sitogenetik yanıt (MSY) kaybı, 15 (% 2,7) tamhematolojik yanıt (THY) kaybı ya da white blood cell (beyaz kan hücresi) (WBC) artışı ve 10(% 1,8) KML ile ilişkisiz ölüm. Buna karşılık IFN+Ara-C grubunda 165 (% 29,8) olay olmuşve bunların 130'u birinci seçenek IFN+Ara-C tedavisi sırasında meydana gelmiştir.

84 ayda tahmin edilen progresyonsuz sağkalım imatinib grubunda % 95 güven aralığı ile

17

%81,2 (78, 85) ve kontrol grubunda %60,6 (56,5) olmuştur (p < 0,001)

84 ayda hızlanmış faza ya da blast krizine ilerleme olmayan hastaların tahmin edilen oranı, IFN grubu ile karşılaştırıldığında imatinib grubunda anlamlı düzeyde yüksek olmuştur (%85,1(82, 89) karşısında %92,5 (90,95); p< 0,001). Yıllık progresyon hızı tedavide geçirilen süre ilebirlikte azalmaktadır.

İmatinib ve IFN+Ara-C gruplarında, sırasıyla, toplam 71 (%12,8) ve 85 (%15,4) hasta ölmüştür. 84 ayda randomize imatinib ve IFN+Ara-C gruplarında tahmin edilen genelsağkalım, sırasıyla % 86,4 (83, 90) ve % 83,3 (80, 87) düzeyindedir (p=0,073; log-rank testi).Buna ek olarak, 84 aylık verilere göre imatinib hastalarında yalnızca 31 (%5,6) ölüm (BMTöncesi) KML ile ilişkilendirilmiştir. Buna karşılık IFN+Ara-C hastalarında 40 (%7,2) ölümKML ile ilişkilendirilmiştir. Yalnızca KML ile ilişkili bu ölümler dikkate alınır ve BMTsonrası ya da diğer nedenlerle meydana gelen bütün ölümler sansürlenirse, tahmin edilen 84aylık sağkalım oranları %93,6 ve %91,1 olmaktadır (p=0,l; log-rank testi). İmatinibtedavisinin kronik fazdaki, yeni tanı konulmuş KML'deki sağkalım etkisi, aynı rejimdeIFN+Ara-C (n=325) kullanılan başka bir Faz III çalışmadan elde edilen birincil verilerlebirlikte yukarıda belirtilen imatinib verilerinin retrospektif analizinde ayrıntılı olarakincelenmiştir. Bu yayında, genel sağkalım bakımından imatinibin IFN+Ara-C karşısındakiüstünlüğü kanıtlanmıştır (p<0,001); 42 ay içinde 47 (%8,5) imatinib hastası ve 63 (%19,4)IFN+Ara-C hastası ölmüştür.

Sitogenetik yanıtın derecesi imatinib tedavisi uygulanan hastalarda uzun vadeli sonuçlar üzerinde açık bir etkiye sahiptir. 12 ayda TSY (KSY) olan hastalardan 84 ayda AF/BK'yeilerlemeden kalacağı tahmin edilenlerin oranı %96 (%93) düzeyindedir, 12 ayda MSYolmayan hastaların yalnızca %81'i 84 ayda ileri KML'ye ilerlemeden kalacaktır (genel olarakp<0,001; TSY ve KSY arasında p=0.25). 18 aylık dönüm noktası esas alındığında, tahminlersırasıyla %99, %90 ve %83 olmakta, ayrıca TSY ve KSY arasında istatistiksel olarak anlamlıbir fark (p<0,001) meydana gelmektedir.

Moleküler izlem önemli ek prognostik bilgiler sağlamıştır. TSY olan ve 12 ay sonra BCR-ABL transkriptlerinde en az 3 log azalma olan hastalar için, 60 ayda hastalığın ilerlemeden kalma olasılığı, 12 ayda TSY olmayan hastalarda gözlemlenenden anlamlı düzeyde dahabüyüktür (%70, p<0,001). Yalnızca AF/BK'ye ilerleme dikkate alındığında, tahmin edilenolaysızlık oranları, sırasıyla % 100, %95 ve %88 olur (genel olarak p<0,001; MMY olan yada olmayan TSY arasında p=0,007). 18 aylık dönüm noktası kullanıldığında, 60 ayda tahminedilen AP/BC'sizlik oranları TSY ve MMY olan hastalar için %100, TSY olan ama MMYolmayan hastalar için %98 ve TSY olmayan hastalar için yalnızca %87 olmuştur (genel olarakp<0,001; MMY olan ya da olmayan TSY arasında p=0,105).

Bu çalışmada kullanılan dozların günde 400 miligramdan 600 miligrama, daha sonra da 600 miligramdan 800 miligrama yükseltilmesine izin verilmiştir. Dozun günde 800 miligramaartırıldığı 40 hastadaki bazı advers reaksiyonların yüzdesinin, doz artırımından öncesinekıyasla yükseldiği görülmüştür (n=551). Gastrointestinal kanamalar, konjunktivit veplazmadaki transaminaz ya da bilirübin düzeylerinin yükselmesi; doz artırıldığında daha sıkgörülen advers reaksiyonlardandır. Diğer advers reaksiyonlar ise doz artırıldıktan sonra,önceye kıyasla daha seyrek veya aynı sıklıkta görülmüştür.

18

Kronik faz, interferon tedavisinin başarısız kaldığı hastalar:

532 hasta, 400 miligramlık başlangıç dozuyla tedavi edilmiştir. Bu hastalar; hematolojik başarısızlık (%29), sitogenetikbaşarısızlık (%35) veya interferon intoleransı (%36) olmak üzere başlıca 3. gruba ayrılmıştır.Hastalar, daha önce medyan 14 ay boyunca >25x10⁶ IU/hafta dozlarda IFN tedavisigörmüştür ve hepsi de geç kronik fazdadır; geçen medyan süre 32 aydır. Çalışmanın birinciletkililik değişkeni majör sitogenetik yanıt oranıdır (tam yanıt artı kısmi yanıt, kemik iliğinde%0 ila %35 Ph+metafaz

Bu çalışmada hastaların %65'i bir majör sitogenetik yanıta ulaşmıştır; hastaların %53'ünde (doğrulanmış %43) yanıt tamdır (Tablo 3). Hastaların %95'inde tam hematolojik yanıtaulaşılmıştır.

Bu çalışmada hastaların % 65'inde (% 53'ü tam olmak üzere) majör sitogenetik yanıt elde edilmiştir. Hastaların %95'i bu tedaviye tam hematolojik yanıt vermiştir.

Hızlanmış faz:

Bu fazdaki 235 KML vakasının ilk 77'sinde tedaviye günde 400 mg ile başlanmıştır; daha sonra çalışma protokolü, daha yüksek imatinib dozlarının kullanılmasınaolanak tanıyacak şekilde tadil edilmiştir ve geriye kalan 158 hasta, başlangıçta 600 mgimatinib kullanılmıştır.

Tam hematolojik yanıt, hiçbir lösemi kanıtının mevcut olmaması (kemik iliğindeki ve kandaki blast hücrelerinin kaybolması, ancak periferik kan tablosunda, tam yanıt için gerekendüzelmenin gerçekleşmemesi) veya kronik faz kronik miyeloid lösemiye dönüş olaraktanımlanan tam hematolojik yanıt ede edilme oranı, bu çalışmanın etkililik konusundakideğerlendirilen primer parametresi olmuştur. Doğrulanmış hematolojik yanıt, hastaların% 71,5'inde elde edilmiştir. Bu hastalardan % 27,7'sinde ayrıca majör sitogenetik yanıt (%20,4'ünde tam sitogenetik yanıt) alınmış olması önemlidir. 600 mg imatinib kullananhastalarda bugünkü saptamalara göre tahmini ortanca medyan hastalıksız sağkalım ve genelsağkalım oranları, sırasıyla 22,9 ay ve 42,5 ay olarak hesaplanmıştır.

Miyeloid blast krizi:

Bu çalışma, blast krizi gelişmiş olan 260 hasta üzerinde yapılmıştır. Bu hastaların 95'i (%37'si), hızlanmış faz veya yine blast krizi nedeniyle daha önce dekemoterapi görmüştür ("önceden tedavi edilmiş olan hastalar"), 165 (%63) hastada ise dahaönce kemoterapi uygulanmamıştır ("önceden tedavi edilmemiş olan hastalar"). Başlangıçdozu, ilk 37 hastada 400 miligramdı; daha sonra yapılan protokol tadilatı, daha yüksekdozların kullanılmasına olanak verdiğinden, diğer 223 hasta, başlangıçta 600 mg imatinibkullanmıştır.

Primer etkililik parametresi, hızlanmış faz çalışmasında olduğu gibi yine tam hematolojik yanıt, lösemi kanıtının mevcut olmaması veya kronik faza dönüş olarak tanımlanan,hematolojik yanıt oranı olmuştur. Hastaların %31 'inde hematolojik yanıt elde edilmiştir.600 mg imatinib kullanan hastalardaki hematolojik yanıt oranı, 400 mg imatinib kullanmışolanlara kıyasla daha yüksektir (%16'ya karşılık %33, p=0,022). Daha önceden tedaviedilmemiş ve tedavi edilmiş hastaların mevcut tahmini ortalama sağkalımı sırasıyla 7,7 ve 4,7aydır.

Lenfoid blast krizi:

Faz I çalışmalara sınırlı sayıda hasta kaydedilmiştir (n=10). Hematolojik yanıt oranı, 2-3 aylık süre ile %70 bulunmuştur.

19

Tablo 3 KML vakalarında elde edilen yanıtlar

Çalışma 0110 Çalışma 0109 Çalışma 0102 37 aylık veri 40,5 aylık veri 38 aylık veri Kronik faz, Hızlanmış faz Miyeloid blast krizi IFN başarısızlığı (n=235) (n=260) (n=532)

Hastaların yüzdesi (%95 güven aralığı)

Hematolojik yanıt1 %95 (92,3-96,3) %71 (65,3-77,2) % 31 (25,2-36,8) Tam hematolojik yanıt (THY) %95 %42 %8 Lösemi kanıtı yok (NEL) - %12 %5 Kronik faza dönüş (RTC) - %17 %18 Major sitogenetik yanıt2 %65 (61,2-69,5) %28 (22-33,9) %15 (11,2-20,4) Tam %53 %20 %7 (Onaylanmış3) [%95CI] %43 (38,62-47,2) % 16 (11,3-21) % 2 (0,6-4,4) Kısmi %12 %7 %8

1 Hematolojik yanıt kriterleri (bütün yanıtlar >4 hafta sonra doğrulanmış olmalıdır): THY: çalışma 0110 [kandaki WBC <10 x109/L, trombosit sayısı <450x109/l, miyelosit+metamiyelosit <5%, kanda blast veya promiyelosit yok, bazofiller <%20, kemik iliği dışında hastalık yok] ve çalışma 0102 ve 0109[ANC > 1,5xl09/L, trombosit sayısı >100 x 109/l, kanda blast hücresi yok, BM blast hücresi oranı <%5 ve BMdışında hastalık yok] NEL: THY ile aynı kriterler; yalnızca ANC >1 x109/L ve trombosit sayısı >20 x109/L (çalışma 0102 ve 0109'da) RTC: BM ve PB blast hücresi oranı <%15; BM ve PB blast hücresi +promiyelosit oranı <%30, PB bazofil oranı<%20, dalak ve karaciğer hariç BM dışında hastalık yok (çalışma 0102 ve 0109'da) ANC = mutlak nötrofil sayısı, BM = kemik iliği, PB = periferik kan, WBC = lökosit sayısı 2Sitogenetik yanıt kriterleri: Major yanıt = tam (%0 Ph+metafaz) +kısmi (% l-35) yanıt 3İlk kemik iliği çalışmasından en az bir ay sonra gerçekleştirilen ikinci kemik iliği sitogenetik değerlendirmesiyle doğrulanan tam sitogenetik yanıt.

Pediyatrik hastalar:

Kronik faz KML'si (n=11) veya blast krizi aşamasında KML'si ya da Ph+ akut lösemileri (n=15) olan, 18 yaş altı toplam 26 pediatrik hasta bir faz I doz yükseltmeçalışmasına kaydedilmiştir. Bu, yoğun ön tedavi görmüş hastalardan oluşan birpopülasyondur: hastaların %46'sı önceden BMT ve %73'ü önceden çoklu ajanlı kemoterapigörmüştür. Hastalar 260 mg/m2/gün (n=5), 340 mg/m2/gün (n=9), 440 mg/m2/gün (n=7) ve570 mg/m2/gün (n=5) imatinib dozları ile tedavi edilmiştir. Sitogenetik verileri mevcut olan 9kronik faz KML hastasının 4'ünde (%44) ve 3'ünde (%33) sırasıyla tam ve kısmi sitojenikyanıt elde edilmiş olup bu oranlar %77 MCyR değeri ile sonuçlanmıştır.

Yeni tanı almış ve tedavi edilmemiş, kronik fazda KML'si olan toplam 51 pediatrik hasta açık-etiketli, çok merkezli, tek kollu bir faz II çalışmaya kaydedilmiştir. Hastalar 340mg/m2/gün imatinib ile tedavi edilmiş, doz sınırlayıcı toksisitesi hariç ara verilmemiştir.İMATİNİB tedavisi yeni tanı konmuş pediatrik KML hastalarında, 8 haftalık tedavisonrasında %78 CHR oranı ile hızlı yanıt sağlamaktadır. Yüksek CHR oranına, hastaların%65'inde tam sitojenik yanıt (CCyR) gelişimi eşlik etmiş olup bu oran, erişkinlerde gözlenensonuç ile karşılaştırılabilir niteliktedir. Ek olarak, hastaların %16'sında kısmı sitojenik yanıt(PCyR) gözlenmiş, bu da %81 MCyR değerini vermiştir. CCyR'ye ulaşan hastaların büyük

20

çoğunluğu, Kaplan-Meier tahmine dayalı 5,6 aylık yanıta kadar geçen medyan süre ile CCyR'ye 3 ila 10'uncu aylar arasında ulaşmıştır.

Avrupa İlaç Ajansı, Philadelphia kromozomu (bcr-abl translokasyon) pozitif kronik faz kronik miyeloid lösemide pediatrik popülasyonun tüm alt kümelerinde imatinib ile çalışmalarınsonuçları sunma zorunluluğunu iptal etmiştir (Bkz. Bölüm 4.2).

Ph+ ALL için klinik çalışmalar

Yeni teşhis edilen Ph+ALL

Kontrol grubuna yer vererek yapılan ve imatinibin, 55 yaş ve üzeri yeni tanı almış 55 hastada kemoterapi indüksiyonuyla karşılaştırıldığı bir çalışmada (ADE10), tek ajan olarak kullanılanimatinib, kemoterapiye kıyasla anlamlı derecede daha yüksek tam hematolojik yanıt oranı ilesonuçlanmıştır (%50'ye karşılık %96,3; p=0,0001). Kemoterapiye yanıt vermeyen veya zayıfyanıt veren hastalarda imatinib kurtarma tedavisi olarak kullanıldığında, 11 hastanın 9'unda(%81,8) tam hematolojik yanıt elde edilmiştir. Bu klinik etki, 2 haftalık tedaviden sonra,kemoterapi kolu ile karşılaştırıldığında imatinib ile tedavi edilen hastalarda, bcr-abltranskriptlerinde daha büyük bir azalmayla ilişkilendirilmiştir (p=0,02). Tüm hastalarindüksiyon sonrasında 21 / 33 imatinib ve konsolidasyon kemoterapisi almış (bkz. Tablo 4) vebcr-abl transkriptlerinin düzeyleri sekizinci haftada iki kolda aynı olmuştur. Çalışma tasarımıdoğrultusunda eklendiği üzere, iki grup arasında remisyon süresi, hastalıksız sağkalım veyagenel sağkalım açısından herhangi bir fark gözlenmemiş, ancak tam moleküler yanıt eldeedilen ve minimal rezidüel hastalık düzeyinde kalan hastalarda gerek remisyon süresi(p=0,01) gerekse hastalıksız sağkalım (p=0,02) bakımından sonuçlar daha iyi olmuştur.

Kontrol gruplarına yer verilmeyen dört klinik çalışmada (AAU02, ADE04, AJP01 ve AUS01) yeni tanı almış 211 Ph+ ALL hastasından oluşan bir popülasyonda gözlenen sonuçlar,yukarıda tarif edilen sonuçlar ile uyumludur. Kemoterapi indüksiyonu ile kombinasyonhalindeki imatinib (bkz. Tablo 4) %93'lük bir tam hematolojik yanıt oranı (değerlendirilebilir158 hastanın 147'si) ve %90'lık bir majör sitogenetik yanıt oranı (değerlendirilebilir 21hastanın 19'u) sonuçlarını vermiştir. Tam moleküler yanıt oranı %48 bulunmuştur(değerlendirilebilir 102 hastanın 49'u). Hastalıksız sağkalım (DFS) ve genel sağkalım (OS)her durumda 1 yılı geçmiştir ve iki çalışmadaki (AJP01 ve AUS01) geçmiş kontrolden üstünolmuştur (DFS p<0,001; OS p<0,0001).

Tablo 4_İmatinible kombinasyon halinde kullanılan kemoterapi rejimi

Çalışma ADE10 Faz öncesi DEX 10 mg/m2 oral, gün 1-5; CP 200 mg/m2 i.v., gün 3, 4, 5MTX 12 mg intratekal, gün 1 Remisyon indüksiyonu DEX 10 mg/m2 oral, gün 6-7, 13-16; VCR 1 mg/m2 i.v., gün 7, 14; IDA 8 mg/m2 i.v. (0,5 h), gün 7, 8, 14, 15; CP 500 mg/m2 i.v. (1 h), gün 1; Ara-C 60 mg/m2 i.v., gün 22-25, 29-32 Konsolidasyon tedavisi I,III, V MTX 500 mg/m2 i.v. (24 h), gün 1, 15; 6-MP 25 mg/m2 oral, gün 1-20 Konsolidasyon tedavisi II,IV Ara-C 75 mg/m2 i.v. (1 h), gün 1-5; VM26 60 mg/m2 i.v. (1 h), gün 1-5 Çalışma AAU02 İndüksiyon tedavisi (denovo Ph+ ALL) Daunorubisin 30 mg/m2 i.v., gün 1-3, 15-16; VCR 2 mg toplam doz i.v., gün 1, 8, 15, 22;CP 750 mg/m2 i.v., gün 1, 8;

21

A İTW5Fitil iv ddlrçed arV {365.25M2) dâys

VOb/CSTI571J/C5TI57!BF403^ûpûrUoqm dl/toSNm.Süv 09MAY11:09 42 Drail VettİOhKaraciğer yetersizliği olan hastalarda yapılan klinik çalışmalar

Çeşitli derecelerde (hafif, orta şiddette veya şiddetli; karaciğer fonksiyon bozukluğunun sınıflandırılması için bkz Tablo 8) karaciğer yetersizliği olan hastalarda yapılan bir çalışmadaimatinibe ortalama maruz kalım (doza göre normalize edilmiş EAA değeri), karaciğerfonksiyonu normal olan hastalara kıyasla artmamıştır. Bu çalışma sırasında hafif karaciğerbozukluğu olan hastalarda günde 500 mg, diğer hastalarda günde 300 mg imatinib, güvenlekullanılmıştır. Orta-ileri derecede şiddetli karaciğer yetersizliği olan hastalarda yalnızca 300miligramlık doz kullanılmıştır ama farmakokinetik analiz bunun, 400 miligramla güvenleyükseltilebileceğini göstermiştir (Bkz Bölüm 4.2, Bölüm 4.4, Bölüm 4.8 ve Bölüm 5.2)

Tablo 8 Karaciğer yetersizliğinin sınıflandırılması

Karaciğer disfonksiyonu Karaciğer fonksiyon testleri Hafif Total bilirubin = 1,5 ULN AST: > ULN (total bilirubin > ULN ise normal veya <ULN olabilir ) Orta şiddette Total bilirubin = 1,5 - 3 ULN AST: Herhangi bir değer Şiddetli Total bilirubin = > 3 - 10 ULN AST: Herhangi bir değer

ULN = Normalin üst sının; AST, serum glutamik oksaloasetik transferaz

Böbrek yetmezliği olan hastalarda yürütülen klinik çalışmalar

Değişen derecelerde (hafif, orta ve şiddetli - böbrek fonksiyonu sınıflandırması için bkz. aşağıda Tablo 9) böbrek yetmezliği olan hastalarla yürütülen bir çalışmada, maruz kalınanortalama imatinib (doz normalize EAA), böbrek fonksiyonları normal olan hastalarla

28

karşılaştırıldığında 1,5-2 kat artmıştır, bu da, imatinibin güçlü bir biçimde bağlandığı bir protein olan AGP'nin plazma düzeyinde benzer bir artışa karşılık gelir. Maruz kalınanimatinib ile böbrek bozukluğunun şiddeti arasında bir hiçbir korelasyon gözlemlenmemiştir.Bu çalışmada, hafif böbrek yetmezliği olan hastalarda günlük 800 mg ve orta düzeyde böbrekyetmezliği olan hastalarda günlük 600 mg güvenle kullanılmıştır. Sınırlı sayıda hastakaydedildiği için orta düzeyde böbrek yetmezliği olan hastalarda günlük 800 mg dozu testedilmemiştir. Aynı şekilde, şiddetli böbrek yetmezliği olan yalnızca 2 hasta düşük (100 mg)doza kaydedilmiş ve daha yüksek dozların hiçbiri test edilmemiştir. Çalışmaya hiçbirhemodiyaliz hastası kaydedilmemiştir. Literatür verileri, son evre böbrek hastalığı olan vehemodiyaliz uygulanan bir kişide günlük 400 mg dozun çok iyi tolere edildiğini göstermiştir.Diyaliz, imatinibin plazma kinetiklerini engellememiştir. Böbrekler yoluyla atılım imatinibiçin minör bir eliminasyon yolu olduğundan, şiddetli böbrek yetmezliği olan ve diyalizuygulanan hastalara 400 mg'lik başlangıç dozu ile tedavi uygulanabilmektedir. Ancak, buhastalarda dikkatli olunması önerilmektedir. Tolere edilememesi halinde doz azaltılabilir yada etki görülmemesi halinde doz arttırılabilir (Bkz. Bölüm 4.2 Bölüm 4.4 ve Bölüm 5.2).

Tablo 9 Böbrek fonksiyonu sınıflandırması

Böbrek yetersizliği Böbrek fonksiyon testleri Hafif CrCL = 40-59 mL/dakika Orta CrCL = 20-39 mL/dakika Şiddetli CrCL = < 20 mL/dakika

CrCL = Kreatinin Klerensi

5.2. Farmakokinetik özellikler

İmatinib'in farmakokinetiği 25-1000 mg'lık bir doz aralığında değerlendirilmiştir. Plazma farmakokinetik profilleri 1. günde ve plazmada kararlı düzeylerin elde edildiği 7. ya da 28.günde analiz edilmiştir.

Emilim

:

Kapsül formülünün ortalama mutlak biyoyararlanımı

%

98'dir. Bir oral dozu takiben plazma imatinib eğri altında kalan alan (EAA) değerlerinde, yüksek oranda bir hastalar arasıdeğişkenlik (%40-60) görülmüştür. Yüksek yağ içeren bir gıda ile birlikte verildiğinde,imatinibin emilim oranı minimal düzeyde azalmış (Cmaks'da % 11 azalma ve tmaks'da 1,5saatlik uzama), açlık koşullarına göre EAA değerinde küçük bir azalma (% 7,4) olmuştur.

Dağılım

:

Klinik açıdan uygun konsantrasyonlarda kullanılan imatinibin plazma proteinlerine bağlanması yaklaşık % 95 olmuş,

in-vitro

deneyler temelinde, daha çok albümin ve alfa-asit-glikoproteine, az miktarda da lipoproteine bağlanmıştır.

Biyotransformasyon

:

İnsanlarda, dolaşımdaki temel metaboliti ana ilaç ile

in-vitro

benzer etki gücünde (potens) olduğu gösterilmiş N-demetillenmiş piperazin (CGP71588) türevidir. Bu metabolitin plazmaEAA değerinin imatinibin EAA değerinin sadece % 16'sı olduğu bulunmuştur. N-demetilemetabolitin plazma proteinlerine bağlanması, asıl bileşiğinkine benzerdir.

İmatinib ve N-demetil metaboliti birlikte, dolaşımdaki radyoaktivitenin yaklaşık %65'ini

29

oluşturmuştur (EAA (0-48saat)). Dolaşımdaki radyoaktivitenin kalan kısmı bir dizi minör metabolitten oluşmuştur.

İn vitro

sonuçlar CYP3A4'ün, imatinib biyotransformasyonunu katalize eden başlıca P450 enzimi olduğunu göstermiştir. Potansiyel eşzamanlı ilaçlardan (asetaminofen, asiklovir,allopurinol, amfoterisin, sitarabin, eritromisin, flulonazol, hidroksiüre, norfloksasin, penisilinV) oluşan bir panelde sadece eritromisin (IC50 50 pM) ve flukonazol (IC50 118 pM) imatinibmetabolizmasında klinik açıdan anlamlı olabilecek inhibisyon göstermiştir.

İn vitro

koşullarda imatinibin CYP2C9, CYP2D6 ve CYP3A4/5'in markör substratlarının kompetitif bir inhibitörü olduğu gösterilmiştir. İnsan karaciğeri mikrozomlarında ki değerlerisırasıyla 27; 7,5 ve 7,9 pmol/l bulunmuştur. Hastalarda imatinibin maksimal plazmakonsantrasyonları 2-4 pmol/l'dir, dolayısıyla bir arada uygulanan ilaçların CYP2D6 ve/veyaCYP3A4/5 aracılı metabolizmasında inhibisyon olasıdır. İmatinib,5-fluorourasil

biyotransformasyonuna müdahale etmemiştir fakat kompetitif CYP2C8 inhibisyonu (Ki = 34,7 pM) sonucu paklitaksel metabolizmasını inhibe etmiştir. Bu Ki değeri, hastalardabeklenen imatinib plazma düzeylerinin çok üzerindedir, dolayısıyla 5-fluorourasil ya dapaklitakselin imatinib ile bir arada uygulanması sonucu herhangi bir etkileşimbeklenmemektedir.

Eliminasyon

:

İmatinibin ¹⁴C-işaretli tek oral dozundan sonra, dozun yaklaşık %81'i 7 gün içinde feçesle (dozun % 68'i) ve idrarla (dozun % 13'ü) itrah edilmiştir. Değişmemiş durumdaki imatinib,dozun % 25'ini (% 5 idrar, % 20 feçes) oluşturmuştur, geriye kalan kısım metabolitlerdir.

Doğrusallık / doğrusal olmayan durum:

Sağlıklı gönüllülerde oral uygulamanın ardından, imatinibin t%, değeri yaklaşık 18 saat olması günde tek doz şeklindeki pozolojinin uygun olduğu izlenimini vermektedir. Oral olarak 251000 mg imatinib uygulandıktan sonra artan dozla birlikte ortalama EAA artışı doğrusal birseyir izlemiştir. Tekrarlanan dozlarda imatinib kinetiğinde değişiklik olmamış ve günde birkez uygulandığında birikim, kararlı ilaç konsantrasyonunun 1,5-2,5 katı olmuştur.

Farmakokinetik/farmakodinamik ilişkiler:

Popülasyon farmakokinetiği

KML hastalarındaki popülasyon farmakokinetiği analizlerine göre yaşın dağılım hacmi üzerinde küçük bir etkisi olmuştur (> 65 yaşındaki hastalarda % 12 artış). Bu değişimin klinikaçıdan anlamlı olmadığı düşünülmüştür. Vücut ağırlığının imatinib klerensi üzerindekietkisine bakıldığında, 50 kg ağırlığındaki bir kişide klerensin 8,5 l/s, olması beklenirken, 100kg ağırlığındaki bir kişideki klerens 11,8 l/s'e yükselmektedir. Bu değişiklikler vücutağırlığına göre bir doz ayarlaması yapılması için yeterli olarak kabul edilmemiştir. Cinsiyetinimatinib kinetiği üzerinde etkisi olmamıştır.

GIST hastalarında farmakokinetik

GIST hastalarında kararlı durum maruziyeti, aynı dozajda (400 mg/gün) KML hastaları için gözlenenden 1,5 kat daha yüksek olmuştur. GIST hastalarındaki ön popülasyonfarmakokinetiği analizine dayalı olarak, üç değişkenin (albümin, WBC ve bilirubin) imatinibfarmakokinetiği ile anlamlı ilişkiye sahip olduğu bulunmuştur. Daha düşük albümin değerleri

30

daha düşük klirense (CL/f) sebep olmuş ve daha yüksek WBC düzeyleri CL/f azalmasına neden olmuştur. Ancak bu ilişkiler, doz ayarlamasını gerektirecek ölçüde anlamlı şekilde önplana çıkmamıştır. Bu hasta popülasyonunda hepatik metastazların varlığı potansiyel olarakkaraciğer yetmezliğine ve azalmış metabolizmaya yol açabilir.

Çocuklarda farmakokinetik

Bir Faz I ve Faz II çalışmasında oral imatinib, pediyatrik hastalarda da, erişkin hastalardaki gibi hızla emilmiştir. Çocuklarda 260 ve 340 mg/m² imatinible elde edilen EAA değerleri,erişkinlerde sırasıyla 400 ve 600 mg imatinible elde edilenler gibidir. 340 mg/m² imatinibinbirinci ve sekizinci günlerdeki EAA(0-24 saat) değerleri bu ilacın, tekrarlanan dozlardan sonra1,7 kat biriktiğini göstermiştir.

Hematolojik bozuklukları (KML, Ph+ALL ya da imatinib ile tedavi edilen diğer hematolojik bozukluklar) olan pediyatrik hastalarda birleştirilmiş popülasyon farmakokinetiği analizinedayalı olarak imatinib klerensi vücut yüzey alanının (VYA) artmasına paralel olarakyükselmektedir. VYA etkisi için düzeltme yapıldıktan sonra, yaş, vücut ağırlığı ve vücut kitleindeksi gibi diğer demografik faktörler imatinib maruziyeti üzerinde klinik açıdan anlamlıetkiler yapmamıştır. Yapılan analiz, günde bir kere 260 mg/m2 (günde 400 mg'ı geçmemeküzere) ya da günde bir kere 340 mg/m2 alan (günde 600 mg'ı geçmemek üzere) pediyatrikhastalarda imatinib maruziyetinin, günde bir kere 400 mg ya da 600 mg imatinib alan yetişkinhastalardakine benzer olduğunu doğrulamıştır.

Organ fonksiyonu bozukluğu

İmatinib ve metabolitleri böbrek yoluyla anlamlı miktarda atılmazlar. Böbrek fonksiyonlarında hafif ve orta şiddette bozukluk olan hastalar, böbrek fonksiyonları normalhastalardan daha yüksek plazma değerlerine sahip görünmektedir. Artış yaklaşık olarak 1,5-2kattır ve imatinibin güçlü bir biçimde bağlandığı plazma alfa asit glikoprotein (AGP)değerinde 1,5 katlık bir artışa karşılık gelir. Böbrek bozukluğu olan hastalarda imatinibinserbest ilaç klerensi muhtemelen böbrek fonksiyonları normal hastalardakinin bir benzeridirçünkü böbrekler yoluyla atılım imatinib için minör bir eliminasyon yolunu oluşturmaktadır(Bkz. Bölüm 4.2 Bölüm 4.4 ve Bölüm 5.1).

Farmakokinetik analiz sonuçlarının kişiden kişiye değişikliklerin söz konusu olduğunu göstermesine rağmen, değişik derecelerde karaciğer yetersizliği olan hastalardaki imatinibeortalama maruz kalım, karaciğer fonksiyonları normal olan hastalara kıyasla yükselmemiştir(Bkz Bölüm 4.2, Bölüm 4.4, Bölüm 4.8, Bölüm 5.1 ve Bölüm 5.2)

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

İmatinibin klinik öncesi güvenliliği sıçanlarda, köpeklerde, maymunlarda ve tavşanlarda değerlendirilmiştir.

Çoklu doz toksisite çalışmaları sıçanlarda, köpeklerde ve maymunlarda hafif ile orta dereceli hematolojik değişiklikler ortaya koymuş, sıçanlarda ve köpeklerde bu değişikliklere kemikiliği değişiklikleri eşlik etmiştir.

Karaciğer, sıçanlarda ve teratojen etki göstermiştir. Preklinik fertilite köpeklerde hedef organ olmuştur. İki türde de transaminazlarda hafif ila orta dereceli artışlar ve erken embriyonikgelişim çalışmasında fertilite etkilenmemiştir; diğer yandan, yüksek doz uygulanmış erkek

31

sıçanlarda daha düşük testiskolesterol, trigliseritler, total protein ve albümin düzeylerinde hafif düşüşler gözlenmiştir. Sıçan karaciğerinde herhangi bir değişiklik görülmemiştir. İkihafta süreyle tedavi edilen köpeklerde yükselmiş karaciğer enzimleri, hepatoselüler nekroz,safra kanalı nekrozu ve safra kanalı hiperplazisi ile şiddetli karaciğer toksisitesi gözlenmiştir.

İki hafta süreyle tedavi edilen maymunlarda fokal mineralizasyon ve renal tübüllerin dilatasyonu ve tübüler nekroz ile renal toksisite gözlenmiştir. Bu hayvanların birkaçında kanüre azotunda (BUN) ve kreatininde artış gözlenmiştir. 13 haftalık çalışmada sıçanlarda> 6 mg/kg dozlarda serum veya idrar parametrelerinde değişiklikler olmaksızın mesane verenal papilla transisyonel epitelyum hiperplazisi gözlenmiştir. Kronik imatinib tedavisi ilefırsatçı enfeksiyonların oranında artış gözlenmiştir.

39 haftalık maymun çalışmasında NOAEL (advers etkinin görülmediği düzey), 15 mg/kg olan en düşük dozda saptanmış olup bu doz, beden yüzeyi bazında 800 mg'lık maksimum insandozunun yaklaşık üçte biridir. Tedavi, bu hayvanlarda normalde baskılanmış olan malaryalenfeksiyonlarda kötüleşme ile sonuçlanmıştır.

İmatinib, bir in vitro bakteriyel hücre testinde (Ames test), bir in vitro memeli hücre testinde (fare lenfoması) ve bir in vivo sıçan mikronükleus testinde test edildiğinde genotoksik etkigöstermemiştir. Metabolik aktivasyon varlığında klastojenisiteye (kromozom aberasyonu)yönelik bir in vitro memeli hücre testinde (Çin hamster overi) imatinib için pozitif genotoksiketkiler elde edilmiştir. Üretim prosesinin, son üründe de bulunan iki ara ürünü Ames testindemutajenisite açısından pozitiftir. Bu ara ürünlerden biri ayrıca fare lenfoma testinde de pozitifsonuç vermiştir.

Bir fertilite çalışmasında çiftleşmeden önce 70 gün süreyle dozlar uygulanan erkek sıçanlarda testiküler ve epididimal ağırlıklar ve azalmış hareketli sperm sayısı gözlenmiştir. Sıçanlardapreklinik preyüzdesi, beden yüzey alanı bazında 800 mg/gün maksimum klinik dozu ileyaklaşık olarak eşit olan 60 mg/kg dozunda azalmıştır. Bu etki < 20 mg/kg dozlardagörülmemiştir. Köpekte > 30 mg/kg oral dozlarda spermatogenezde de hafif ila orta derecelibir azalma gözlenmiştir. Dişi sıçanlar çiftleşmeden önce 14 gün süreyle ve 6. gestasyongününe kadar dozlar uygulandığında çiftleşme ya da gebe hayvan sayısında herhangi bir etkisöz konusu olmamıştır. 60 mg/kg dozunda dişi sıçanlarda önemli ölçüde implantasyon sonrasıfetal kayıp ve canlı fetüs sayısında azalma olmuştur. Bu etki < 20 mg/kg dozlardagörülmemiştir.

Sıçanlarla yürütülen bir oral prenatal ve postnatal çalışmada, ilk nesil gelişim çalışmasında 45 mg/kg/gün grubunda gestasyonun 14 ya da 15. gününde kırmızı vajinal akıntıkaydedilmiştir. Aynı dozda ölü doğan yavru sayısı ve ayrıca doğum sonrası 0-4 günlerarasında ölen yavru sayısı da artmıştır. F1 yavrularda da fertilite imatinibden etkilenmemiştiraynı doz düzeyinde ortalama vücut ağırlıkları doğumdan öldürülene kadar geçen süredeazalmıştır ve prepusyal ayrılma kriterine ulaşan yavru sayısı da hafif azalmıştır. 45 mg/kg/gündozunda F1 fertilitesi etkilenmemiş, diğer yandan rezorpsiyon sayısında artış ve canlı fetüssayısında azalma tespit edilmiştir. Gerek anne hayvanlar gerekse F1 nesil için etkiningözlenmediği düzey (NOEL) 15 mg/kg/gün (800 mg'lık maksimum insan dozunun dörtte biri)olmuştur.

32

İmatinib organogenez sırasında, vücut yüzey alanı bazında 800 mg/gün maksimum klinik doz ile yaklaşık olarak eşit olan >100 mg/kg dozlarda sıçanlara uygulandığında teratojen etkigöstermiştir. Teratojenik etkiler eksensefali veya ensefalosel, frontal kemiklerinolmaması/eksik olması ve parietal kemiklerin olmamasını içermiştir. Bu etkiler < 30 mg/kgdozlarda görülmemiştir.

Sıçanlarda juvenil gelişim toksikolojisi çalışmasında yeni hedef organ belirlenmemiştir (doğum sonrası 10 ila 70. gün). Juvenil toksikoloji çalışmasında, ortalama pediyatrikmaruziyet olarak önerilen en yüksek doz olan 340 mg/m² düzeyinin yaklaşık 0,3 ila 2 katıdüzeylerde, büyüme üzerinde geçici etkiler ve vaginal açılma ve prepusyal ayrılmada gecikmegözlenmiştir. Ayrıca, ortalama pediyatrik maruziyet olarak önerilen en yüksek doz olan 340mg/m² düzeyinin yaklaşık 2 katı düzeylerde, juvenil hayvanlarda (yaklaşık olarak süttenkesilme döneminde) mortalite gözlemlenmiştir.

2 yıllık sıçan karsinojenisite çalışmasında 15, 30 ve 60 mg/kg/gün olarak imatinib uygulanması, erkeklerde 60 mg/kg/gün dozunda ve dişilerde > 30 mg/kg/gün dozunda yaşamsüresi üzerinde istatistiksel açıdan anlamlı azalmaya neden olmuştur. Ölenlerde yapılanhistopatolojik inceleme, ölümün temel nedeni ya da öldürülme nedeni olarak kardiyomiyopati(her iki cinsiyet), kronik ilerleyici nefropati (dişiler) ve prepusyal bez papillomunu ortayakoymuştur. Neoplastik değişiklikler açısından hedef organlar böbrekler, mesane, üretra,prepusyal ve klitoral bez, ince bağırsak, paratiroid bezleri, adrenal bezler ve glandüler-olmayan mide olmuştur.

Prepusyal/klitoral bezde papilloma/karsinoma sırasıyla 400 mg/gün veya 800 mg/gün dozlarında insan günlük maruziyetinin 0,5 veya 0,3 katına (EAA bazında) ya da çocuklarda340 mg/m2/gün dozunda günlük maruziyetin 0,4 katına karşılık gelen (EAA bazında)30 mg/kg/gün dozundan itibaren gözlenmiştir. Etki gözlenmeyen düzey (NOEL)15 mg/kg/gün olmuştur. 400 mg/gün veya 800 mg/gün dozlarında insan günlük maruziyetininsırasıyla 1,7 veya 1 katına (EAA bazında) ya da çocuklarda 340 mg/m2/gün dozunda günlükmaruziyetin 1,2 katına karşılık gelen (EAA bazında) 60 mg/kg/gün dozunda renaladenoma/karsinoma, mesane ve üretra papilloması, ince bağırsak adenokarsinomaları,paratiroit bezleri adenomaları, adrenal bezlerde benign ve malign medüller tümörler veglandüler olmayan mide papillomaları/karsinomaları görülmüştür. Etki gözlenmeyen düzey(NOEL) 30 mg/kg/gün olmuştur.

Sıçan karsinojenisite çalışmalarından elde edilen bu bulguların insanlar için anlamı bilinmemektedir.

Erken dönem klinik çalışmalarda tanımlanmayan non-neoplastik lezyonlar kardiyovasküler sistem, pankreas, endokrin organlar ve dişlerle ilgili olmuştur. En önemli değişiklikler bazıhayvanlarda kalp yetmezliği belirtilerine yol açan kardiyak hipertrofi ve dilatasyonuiçermiştir.

Etkin madde imatinib, tortul tabaka organizmaları için çevresel risk oluştur.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Krospovidon

33

Laktoz monohidrat (inek kaynaklı)

Magnezyum stearat

Kapsül içeriği olarak;

Jelatin (sığır kaynaklı)

Sarı demir oksit (E172iii)

Kırmızı demir oksit (E172ii)

Titanyum dioksit (E171)

6.2 Geçimsizlikler

Geçerli değildir.

6.3 Raf ömrü

24 ay.

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C'nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

120 Kapsül, Alüminyum folyo blister (PA/Alüminyum/PVC/Alüminyum) ambalaj içerisinde ve karton kutuda kullanma talimatı ile beraber ambalajlanır.

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliklerine uygun olarak imha edilmelidir.

7 RUHSAT SAHİBİ

Centurion İlaç San ve Tic. A.Ş.

Beşiktaş/İstanbul

8 RUHSAT NUMARASI

2017/262

9 İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi : 18.04.2017

Ruhsat yenileme tarihi :

10 KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ34

¹

²

³

⁴