Epdantoin 100 Mg Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

EPDANTOİN® 100 mg Tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Bir tablet 100 mg fenitoin sodyum (difenilhidantoin sodyum) içerir.

Yardımcı madde(ler):

Yardımcı maddeler için, 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Tablet

Beyaz veya beyaza yakın renkte, hafif bombeli, bir yüzünde kırma çizgisi, diğer yüzü düz olan tablet.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Fenitoin, jeneralize tonik-klonik (grand mal epilepsi) ve kompleks parsiyel konvülsiyonların (psikomotor, temporal lob dahil fokal) kontrol altına alınmasında ve beyin cerrahisi sırasındaya da sonrasında ve/veya ciddi baş yaralanmalarında konvülsiyonların önlenmesi vetedavisinde endikedir.Fenitoin trigeminal nevralji tedavisinde de kullanılır fakatkarbamazepinin etkili olamadığı hallerde veya karbamazepine intoleransı olan hastalardasadece ikinci basamak tedavi olarak kullanılır.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji / uygulama sıklığı ve süresi:

Genel

Fenitoin tablet, fenitoinin sodyum tuzu ile formüle edilmiştir.

Sodyum tuzundan serbest asit formuna geçerken ilaç içeriğinde yaklaşık

%

8 artma olduğundan serbest asit ile formüle edilmiş üründen sodyum tuzu ile formüle edilmiş ürünegeçildiği zaman (veya tam tersi) doz ayarlanmalı ve serum düzeyi izlenmelidir.

Azami yarar sağlanması için her hastada doz ayrı ayrı belirlenmelidir. Bazı vakalarda optimal doz ayarlaması yapılabilmesi için serumdaki ilaç düzeyinin belirlenmesi gerekebilir. Kliniktetoksisite belirtisi olmadan, 10 - 20 mcg/mL'lik serum fenitoin düzeyleriyle optimum kontrolsağlanabilirse de, bazı hafif tonik-klonik (grand mal) epilepsi vakalarında daha düşük fenitoinserum düzeyleriyle kontrol sağlanabilir. Tavsiye edilen dozlarla fenitoinin kararlı durumserum düzeylerinin sağlanması için 7-10 günlük bir süre gerekebilir ve doz değişiklikleri(artırma ya da azaltma) 7-10 günden kısa sürede yapılmamalıdır. Nöbetlerin kontrolü düşüktedavi dozları ile sürdürülmelidir.

- 0 -

Erişkinlerde Bölünmüş günlük doz:

Başlangıçta günde 3-4 mg/kg'dır, gerekli ise sonradan doz ayarlaması yapılır. Bir çok erişkinde günde tek veya bölünmüş 200-500 mg idame dozu yeterli olacaktır. Dozaj, miktarbelirleme olanağı mevcut olan yerlerde serum düzeyine göre ayarlanır.

Daha önce hiç tedavi uygulanmamış hastalarda üç eşit doza bölünerek günde 300 mg doz ile başlanabilir ve daha sonra hastanın gereksinimlerine göre doz ayarlanabilir. Çoğu yetişkindeuygun idame dozu üç eşit doza bölünmüş günde 300 mg veya dört eşit doza bölünmüş 400mg'dır. Gerekli durumlarda doz günde 600 mg'a çıkarılabilir.

Yetişkin hastalarda acil olmayan yükleme dozu:

Hızla kararlı durum serum düzeyleri gereken ve intravenöz uygulamanın tercih edilmediği erişkinlerde acil olmayan durum tedavisini başlatmada oral yükleme dozu kullanılmasınıtavsiye eder. Bu doz rejimi yalnız fenitoin serum düzeylerinin yakından izlenebileceği birklinik ya da hastane ortamında bulunan hastalarda kullanılmalıdır. Başlangıçta tavsiye edilendoz bir gramlık fenitoin tabletin üç doza bölünmesi (400 mg, 300 mg, 300 mg) ve iki saattebir uygulanmasıdır. Daha sonra yükleme dozundan 24 saat sonra normal idame dozuna geçilirve serum düzeyi sık sık takip edilir.

Trigeminal nevraljide yetişkin dozu: Klinik olarak etkili doz klinik çalışmalarda belirlenmemiştir. Yetişkinlerde 300-500 mg bölünmüş dozlar literatürlerde raporlanmıştır.Doz, klinik cevaba göre ayarlanmalıdır. Serum fenitoin seviyesinin belirlenmesiönerilmektedir. Toplam fenitoin seviyesi 20 mcg/ml'yi geçmemelidir.

Uygulama şekli:

Sadece ağızdan kullanım içindir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Böbrek yetmezliği:

Böbrek hastalığı olan hastalara oral yükleme dozu verilmemelidir.

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer hastalığı olan hastalara oral yükleme dozu verilmemelidir.

Pediyatrik popülasyon:

Başlangıçta günde 5 mg/kg iki ya da üç eşit doza bölünerek verilir, daha sonra doz her hastada ayrı ayrı, günde en fazla 300 mg olmak üzere ayarlanır. Tavsiye edilen günlük idame dozugenellikle 4-8 mg/kg'dır. Altı yaşından büyük çocuklar ve genç erişkinlerde minimumyetişkin dozu (günde 300 mg) gerekebilir. Günlük doz eşit olarak bölünemiyorsa daha yüksekolan doz gece yatarken verilmelidir.

Yeni doğan bebeklerde fenitoinin oral kullanımını takiben absorpsiyonu önceden bilinmez. Ayrıca, fenitoinin metabolizması düşüktür. Bu nedenle, özellikle yeni doğanlarda serumdüzeyinin izlenmesi önemlidir.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı hastalarda fenitoin klirensi kısmen azalmıştır ve daha düşük veya az sıklıklarda dozlama gerekebilir (Bkz. Bölüm 5.2).

- 1 -

EPDANTOİN®'in yetişkin dozunda olduğu gibi aynı kılavuzlar kullanılarak hastanın bireysel gerekliliklerine göre titre edilir. Yaşlı hastalar çoklu ilaç terapilerine eğilimli olduklarından,ilaç etkileşimleri olasılığı akılda tutulmalıdır.

4.3. Kontrendikasyonlar

Fenitoine, EPDANTOİN® içindeki diğer bileşenlere ya da diğer hidantoinlere aşırı duyarlılığı olan hastalarda kontrendikedir.

EPDANTOİN® ile delavirdinin birlikte kullanımı, delavirdine virolojik cevap alınamama potansiyeli veya diğer nükleozid olmayan revers transkriptaz inhibitörlerine olası rezistansdurumlarından dolayı kontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Genel

Fenitoin absans (petit mal) konvülsiyonlarında etkili değildir. Tonik-klonik (grand mal) ve absans (petit mal) nöbetleri bir arada bulunuyorsa kombine ilaç tedavisi gerekir.

EPDANTOİN® hipoglisemi veya diğer metabolik kaynaklı nöbetlerde kullanım için uygun değildir.

Epilepsili hastalarda fenitoin status epileptikus oluşumunu da içeren nöbet sıklıklarını hızlandırabileceğinden aniden kesilmemelidir. Hekim dozun azaltılmasını, ilacın kesilmesiniya da yerine alternatif antiepileptik ilaç verilmesini uygun görüyorsa bunun aşamalı olarakyapılması gerekir. Ancak, alerjik bir reaksiyon ya da aşırı duyarlılık reaksiyonu durumundahızla alternatif bir tedaviye geçilmesi gerekebilir. Bu durumda alternatif tedavi hidantoinkimyasal sınıfında olmayan bir antikonvülzan ilaç olmalıdır.

Fenitoin verilmiş olan bireylerin küçük bir bölümünde ilacı yavaş metabolize ettikleri gösterilmiştir. Yavaş metabolizma enzim etkinliğinin sınırlı oluşuna, indüksiyon eksikliğinebağlı olabilir ve genetik faktörlerle (polimorfizm) belirlendiği anlaşılmaktadır.

Kronik alkol kullanımı serum düzeylerini düşürebilirken, akut alkol kullanımı fenitoinin serum düzeylerini yükseltebilir.

Serbest fenitoinin artmış fraksiyonu nedeniyle renal veya hepatik hastalığı olan ya da hipoalbuminemi görülen hastalarda; total fenitoin plazma konsantrasyonu yorumlamasıdikkatle yapılmalıdır. Hiperbilirubinemi olan hastalarda fenitoinin serbest konsantrasyonuyükselmiş olabilir. Bu hasta populasyonlarında serbest fenitoin konsantrasyonu daha faydalıolabilir.

St. John's wort

(Hypericum perforatum)

içeren bitkisel preparatlar, plazma konsantrasyonlarında azalma riskinden dolayı ve fenitoinin klinik etkisini azaltacağındanfenitoin alırken kullanılmamalıdır (Bkz.Bölüm 4.5).

- 2 -

Fenitoin absans ve miyoklonik nöbetlere zemin hazırlayabilir ya da bu nöbetleri kötüleştirebilir.

İntihar:

Çeşitli endikasyonlarda antiepileptik ilaç kullanan hastalarda intihar düşüncesi ve davranışları bildirilmiştir. Antiepileptik ilaçlar ile yapılmış randomize plasebo kontrollü bir meta analizçalışmasında, intihar düşüncesi ve davranışlarında ufak bir artış görülmüştür. Fenitoin içinmuhtemel risk bilinmemekte olup, mevcut veriler intihar düşünce ve davranışlarında artış ileilgili riski dışlamamaktadır. Bu nedenle hastalar intihar düşüncesi ve davranışı açısındanyakından izlenmelidir. İntihar düşüncesi ve davranışı ortaya çıktığında, hasta ve hastayakınının tıbbi destek alması önerilmelidir.

Hipersensitivite Sendrom HSS/ Eozinofili ile birlikte ilaç döküntüsü ve Sistemik Semptomlar (HSS/DRESS)

Hipersensitivite sendromu (HSS) veya eozinofil ile birlikte ilaç döküntüsü ve sistemik semptomlar (DRESS) fenitoinin de dahil olduğu antikonvülzan ilaç alan bazı hastalardabildirilmiştir. Bu olayların bazıları ölümcül veya hayatı tehdit edici boyutta olmuştur.

HSS/DRESS genellikle ateş, deride kızarıklık, lenfadenopati ile ortaya çıkar. Fakat belirtileri sadece bunlarla sınırlı değildir. Hepatit, nefrit, hematolojik anormallikler, miyokardit, miyozitveya pnömoni gibi diğer organ sistemi tutulumu ile birlikte görülür. Başlangıç semptomlarıakut viral enfeksiyonu çağrıştırır. Diğer yaygın belirtileri artralji, sarılık, hepatomegali,lökositoz ve eozinofilidir. Mekanizma bilinmemektedir. İlk ilaç maruziyeti ile belirtilerarasında geçen zaman genellikle 2-4 haftadır fakat antikonvülzan alan bireylerde 3 veya dahafazla ay sonra rapor edilmiştir. Bu bulgu ve belirtiler ortaya çıkarsa hasta hemendeğerlendirilmelidir. Bulgu ve belirtiler için alternatif bir neden belirlenemez ise fenitoinhemen bırakılmalıdır.

Siyahi hastalar, daha önceden bu sendromu yaşamış (fenitoin veya diğer başka bir antikonvülzan ilaç ile) hastalar, ailesinde bu sendrom öyküsü olan hastalar ve bağışıklıksistemi baskılanmış olan hastalar HSS/DRESS gelişimi konusunda risk altındadırlar.

Ciddi deri reaksiyonları

Fenitoin kullanımı ile Stevens-Johnson Sendrom (SJS) ve toksik epidermal nekroliz (TEN) gibi hayatı tehdit edici deri reaksiyonları bildirilmiştir. Ciddi deri reaksiyonları uyarı olmadığıhalde oluşabiliyor olsa bile, hastalar HSS/DRESS belirti ve bulgularına (Bkz. Bölüm 4.4-HSS/DRESS) ve döküntü oluşma ihtimaline karşı uyarılmalı ve cilt reaksiyonları açısındanyakından izlenmelidir. Hastalar herhangi bir bulgu ve belirti ile karşılaştıklarındadoktorlarından hemen yardım almalıdırlar. SJS ve TEN'in en yüksek görülme riski tedavininilk haftasıdır.

SJS ve TEN bulgu ve belirtileri (örn. su dolu kabarcık veya mukozal lezyon ile seyreden ilerleyen deri döküntüsü) varsa EPDANTOİN® bırakılmalıdır. SJS ve TEN kontrolünde en iyisonuçlar erken teşhis ve şüpheli ilacın hemen bırakılması ile elde edilmiştir. İlacı erkenbırakma, daha iyi bir prognoz ile ilişkilidir. Eğer hastada EPDANTOİN® kullanımı ile SJS veTEN geliştiyse bu hastalarda hiçbir zaman tekrar EPDANTOİN®'e başlanmamalıdır.

- 3 -

Döküntü daha hafif tipteyse (kızamık ya da kızıl gibi) döküntü tümüyle kaybolduktan sonra tedaviye geri dönülebilir. Tedaviye tekrar başladıktan sonra döküntü yeniden ortaya çıkarsabir daha fenitoin tedavisi uygulanması kontrendikedir. Fenitoin ile görülebilen ciddi derireaksiyonları ve diğer hipersensitivite reaksiyonları riski siyahi hastalarda daha yüksekolabilir.

Çin ırkından olan hastalarda yapılmış olan çalışmalarda, diğer karbamazepin kullanan hastalarda kalıtım yolu ile alınan HLAB geninin allelik varyantı olan HLA-B* 1502'ninvarlığı ve SJS/TEN geliştirme riski arasında güçlü bir bağlantı olduğu bulunmuştur.

Fenitoin dahil SJS/TEN ile ilgili ilaç kullanan Asya ırkından olan hastalarda HLA-B* 1502'nin SJS/TEN'in gelişmesi için risk faktörü olduğuna dair sınırlı sayıda kanıtbulunmaktadır. HLA-B* 1502 pozitif olan hastalarda alternatif tedaviler eşit olarak mevcutolmayacağından fenitoin dahil, SJS/TEN ile ilgili ilaç kullanımından kaçınırken gerekli önemgösterilmelidir. Bu hastalarda HLA-B* 1502 pozitif olduğu biliniyorsa, fenitoinin kullanımıfaydalarının, risklerini aştığı durumlarda düşünülmelidir.

Kafkas ve Japon popülasyonunda HLA-B * 1502 aleli sıklığı son derece düşüktür ve bu nedenle risk konusunda sonuca varmak mümkün değildir. Diğer etnik kökenlerde de riskilişkisi ile ilgili yeterli bilgi mevcut değildir.

Karaciğer hasarı

Fenitoinin biyotransformasyonu öncelikle karaciğerde olur.

Toksik hepatit ve karaciğer hasarı bildirilmiştir ve ender olarak ölüme neden olabilir. Bu nedenle, karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda birikim ve toksisiteyi önlemek içindaha düşük dozlama gerekebilir.

Proteine bağlanmanın azaldığı yerlerde, üremi azaldığından total serum fenitoin seviyeleri benzer şekilde düşürülecektir. Bununla birlikte, farmakolojik olarak etkin serbest ilaçkonsantrasyonunun değişme ihtimali yoktur. Bu nedenle, bu koşullar altında terapötik kontroltotal fenitoin seviyeleri 10-20 mg/L (40-80 mikromol/L) olan normal oranın altındakidüzeylerde elde edilir.

Fenitoin ile seyrek de olsa akut karaciğer yetmezliği vakaları da dahil akut hepatotoksisite vakaları bildirilmiştir. Bu olaylar HSS/DRESS (Bkz Bölüm 4.4) ile ilişkilendirilmiş olup,genellikle tedavinin ilk 2 ayı içinde ortaya çıkar. Karaciğer işlevi bozulmuş hastalar, yaşlıhastalar ya da ciddi hastalık tablosundakilerde erken toksisite belirtileri ortaya çıkabilir.

Akut fenitoin hepatotoksisitesinin klinik seyri hızla iyileşmeden ölüme kadar uzanır. Akut hepatotoksisiteli bu hastalarda fenitoin derhal kesilmeli ve bir daha kullanılmamalıdır.

Siyahi hastalarda hepatotoksisite ve diğer hipersensitivite reaksiyonlarının görülme riski daha yüksek olabilir.

Merkezi Sinir Sistemine etkisi

Serum fenitoin düzeyleri optimal aralığın üstünde kalırsa "delirium", "psikoz", “serebral atrofi” ya da "ensefalopati" olarak adlandırılan konfüzyon tabloları ya da ender olarak geri

- 4 -

dönüşsüz serebellum işlev bozukluğu meydana gelebilir. Bu nedenle, ilk akut toksisite belirtisinde serumdaki ilaç düzeyinin belirlenmesi tavsiye edilir. Serum düzeyleri çokyüksekse fenitoin tedavisinde dozun azaltılması gerekir; semptomlar devam ederse fenitointedavisinin kesilmesi tavsiye edilir.

Hematopoetik etki

Fenitoin kullanımı ile ilişkili, hematopoietik komplikasyonlar nadiren bildirilmiştir; bunların bazıları ölümcüldür. Trombositopeni, lökopeni, granülositopeni, agranülositoz, kemik iliğibaskılanmış olsun olmasın pansitopeni dahildir.

Fenitoin ile benign lenf düğümü hiperplazisi, psödolenfoma, lenfoma ve Hodgkin hastalığı dahil lenfadenopati (lokal ya da yaygın) gelişmesi arasında bir ilişki olduğunu düşündürenbazı vakalar bildirilmiştir. Bir neden ve sonuç ilişkisi saptanmış olmasa da, lenfadenopatimeydana gelmesi bu tablonun başka lenf düğümü patolojisi tiplerinden ayırt edilmesigerektiğini gösterir. Lenf düğümü tutulumu, serum hastalığını andıran belirtiler vesemptomlar (örn; ateş, döküntü, karaciğer tutulumu) ile birlikte ya da olmadan ortayaçıkabilir. Bütün lenfadenopati vakalarında uzun bir süre gözlem yaparak takip gerekir vekonvülsiyonların alternatif antikonvülzan ilaçlar ile kontrol altına alınabilmesi için gerekenher şey yapılmalıdır.

Makrositoz ve megaloblastik anemi meydana gelmiş olsa da, bu durumlar genellikle folik asit tedavisine yanıt verir. Fenitoin tedavisine folik asit eklenirse konvülsiyon kontrolü azalabilir.

Metabolik etki

Fenitoin ile porfiride alevlenme arasında bir bağlantı kuran izole vaka raporları göz önünde tutulursa, söz konusu hastalıktan şikayetçi hastalara fenitoin uygulanırken dikkat edilmelidir.

Porfiri ile fenitoin kullanımı ilişkilendirilmiş birkaç izole rapora göre, bu hastalığı olan kişilerde bu ilacın kullanımında uyarı yapılmalıdır.

İlacın insülin salınması üzerindeki inhibitör etkisine bağlı hiperglisemi bildirilmiştir. Ayrıca fenitoin diyabetli hastalarda serum glukoz düzeylerini de artırabilir.

Kas-İskelet sistemi etkisi

CYP450 enzim indükleyici olarak gösterilen fenitoin ve diğer antikonvülzanların Vitamin D3 'ün metabolizmasını artırarak indirek olarak kemik mineral metabolizmasını etkilediğidüşünülür. Bu, kronik olarak tedavi edilen epileptik hastalarda Vitamin D eksikliği veyagüneş ışığına maruz kalmama, raşitizm, osteomalasi, kemik kırılması, osteoporoz,hipokalsemi ve hipofosfatemi riskinin yükselmesine neden olur.

Endokrin bozukluklar

Fenitoin kullanımı ile ilişkili sekonder hiperparatiroidizm bildirilmiştir.

Oral fenitoin formülasyonları kullanan hastalar için bilgi

- 5 -

Fenitoin, kan serumu folik asit seviyelerinin düşmesine neden olabilir. Kan serum folat konsantrasyonlarının her 6 ayda en az bir kez kontol edilmesi ve gerekiyorsa folik asittakviyeleri verilmesi önerilir.

Fenitoin alan hastalara reçetelenen doz rejimine sıkıca uymanın önemi ve ilacı reçetelendiği gibi oral yolla almalarını engelleyen bütün klinik tabloları (örn. ameliyat) hekimlerinebildirmeleri söylenmelidir.

Hastalar hekimlerine danışmadan önce başka ilaçlar ya da alkollü içecekler almamaları konusunda uyarılmalıdır.

Hastalara deride döküntü meydana gelirse hekimlerine danışmaları söylenmelidir.

Gingiva hiperplazisi ve komplikasyonlarının gelişmesini en aza indirmek için iyi diş bakımının önemi vurgulanmalıdır.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

İlaç Etkileşimleri

Fenitoin serum plazma proteinlerine kapsamlı şekilde bağlanır ve kompetitif yer değiştirmeye yatkındır. Fenitoin hepatik kromozom (CYP) P450 enzimleri olan CYP2C9 ve CYP2C19 ilemetabolize edilir ve doymalı metabolizmaya maruz kaldığı için özellikle inhibitör ilaçetkileşimlerine duyarlıdır. Metabolizmanın inhibisyonu dolaşan fenitoin konsantrasyonundabelirgin bir artışa yol açabilir ve ilaç toksisitesi riskini arttırır.

Fenitoin, hepatik ilaç metabolizasyonundaki enzimlerin güçlü bir uyarıcısıdır ve bu enzimlerle metabolize edilen ilaçların seviyelerini düşürebilir.

Serum fenitoin düzeylerini artıran ya da azaltan ya da fenitoinin etkileyebileceği pek çok ilaç vardır. Serum fenitoin konsantrasyonlarının belirlenmesi özellikle olası ilaç etkileşimlerindenşüphelenildiğinde önem taşır. Çok yaygın meydana gelen ilaç etkileşimleri aşağıdabelirtilmiştir.

1. Fenitoin serum düzeylerini arttırabilecek ilaçlar

Tablo 1.

Fenitoin serum düzeylerini potansiyel olarak artırabilecek ilaç sınıflarını özetlemektedir.

TABLO 1
İlaç sınıfları	Her sınıftaki ilaçlar (örnek)
Alkol (akut kullanım)
Analjezik/antienflamatuvar ajanlar	azapropazon
	fenilbutazon
	salisilatlar
Anestezikler	halotan
Antibakteriyel ajanlar	kloramfenikol

- 6 -

	eritromisin izoniazid sülfadiazin sülfametizol sülfametoksazol-trimetoprim sülfafenazol sülfisoksazol sülfonamidler
Antikonvülzanlar	felbamat okskarbazepinsodyum valproat süksinimidler topiramat
Antifungal ajanlar	amfoterisin B flukonazol ketokonazol mikonazol itrakonazol vorikonazol
Antineoplastik ajanlar	kapesitabin florourasil
Benzodiazepinler/psikotrop aj anlar	klordiazepoksit diazepam disulfiram metilfenidat trazodon viloksazin
Kalsiyum kanal blokerleri/kardiyovasküler ajanlar	amiodaron dikumarol diltiazem nifedipin tiklopidin
HMG-CoA redüktaz inhibitörleri	fluvastatin
H2-antagonistleri	simetidin
Hormonlar	östrojenler
İmmunosupresan ilaçlar	takrolimus
Oral hipoglisemik ajanlar	tolbutamid
Proton pompa inhibitörleri	omeprazol
Serotonin geri alım inhibitörleri	fluoksetin fluvoksamin sertralin

2. Fenitoinin serum düzeylerini azaltabilecek ilaçlar

Tablo 2.

Fenitoin plazma düzeylerini potansiyel olarak azaltabilecek ilaç sınıflarım özetlemektedir.

- 7 -

TABLO 2
İlaç sınıfları	Her sınıftaki ilaçlar (örnek)
Alkol (kronik kullanım)
Antibakteriyel ajanlar	rifampin siprofloksazin
Antineoplastik ajanlar	bleomisin karboplatin sisplatin doksorubisin metotreksat
Antikonvülzanlar	vigabatrin
Antiülser ajanlar	sukralfat
Antiretroviraller	fosamprenevir nelfinavir ritonavir
Bronkodilatörler	teofilin
Kardiovasküler ajanlar	rezerpin
Folik asit	folik asit
Hiperglisemik ajanlar	diazoksit
St. John's wort	St. John's wort (Sarı kantaron)

Fenitoinin serum düzeyleri St. John's Wort

(Hypericum perforatum)

içeren bitkisel preparatlar ile birlikte kullanıldığında azalabilir. Bu, ilaç metabolize edici enzimlerin St. John's Wort ileindüklenmesinden dolayıdır. Bu nedenle, St. John's Wort içeren bitkisel preparatlar fenitoinile birlikte kullanılmamalıdır. St. John's Wort ile tedavi sona erdirildikten sonra indüklemeetkisi en 2 hafta devam edebilir. Eğer hastalar son zamanlarda St. John's Wort aldıysa,antikonvülzan düzeyi kontrol edilmeli ve St. John's Wort kesilmelidir. Antikonvülzandüzeyler St. John's Wort kesildikten sonra artabilir. Antikonvülzan dozunun ayarlanmasıgerekebilir.

3. Fenitoinin serum düzeylerini artırabilen ya da azaltabilen ilaçlar

Tablo 3.

Fenitoinin serum düzeylerini artırabilen ya da azaltabilen ilaç sınıflarını özetlemektedir.

TABLO 3 İlaç sınıfları Her sınıftaki ilaç (örnek) Antibakteriyel ajanlar siprofloksasin Antikonvülzanlar karbamazepin fenobarbitalsodyum valproat

- 8 -

	valproik asit
Antineoplastik ajanlar
Psikotropik ajanlar	klordiazepoksit diazepam fenotiyazinler

4. Kandaki düzeyleri ve/veya etkileri fenitoin tarafından değiştirilebilecek ilaçlar

Tablo 4.

Kandaki düzeyleri ve/veya etkileri fenitoin tarafından değiştirilebilecek ilaç sınıflarını özetlemektedir.

TABLO 4
İlaç sınıfları	Her sınıftaki ilaçlar (örnek)
Antibakteriyel ajanlar	doksisiklin rifampin tetrasiklin
Antikonvülzanlar	karbamazepin lamotrijinfenobarbitalsodyum valproatvalproik asit
Antifungal ajanlar	azoller posakonazol vorikonazol
Antihelmintik ajanlar	albendazol prazikuantel
Antineoplastik ajanlar	tenipozid
Antiretroviraller	delavirdin* efavirenz fosamprenavir indinavir lopinavir/ritonavir nelfinavir ritonavir sakinavir
Bronkodilatörler	teofilin
Kalsiyum kanal blokerleri/kardiyovasküler ajanlar	dijitoksin digoksin meksiketin nikardipin nimodipin nisoldipin kinidin verapamil

- 9 -

Kortikosteroidler
Kumarin antikoagülanlar	varfarin
Siklosporin
Diüretikler	furosemid
HMG-CoA reduktaz inhibitörleri	atorvastatin fluvastatin simvastatin
Hormonlar	östrojenler oral kontraseptifler
Hiperglisemik ajanlar	diazoksit
İmmünsüpresan ajanlar
Nöromüsküler blok yapan ajanlar	alkuronyum sisatrakuryum pankuronyum rokuronyum vekuronyum
Opioid analjezikler	metadon
Oral hipoglisemik ajanlar	klorpropamid glibürid tolbutamid
Psikotropik aj anlar/Antidepresanlar	klozapin ketiapin paroksetin sertralin
Vitamin D	vitamin D

*Fenitoinin delavirdin ile birlikte uygulanması durumunda, fenitoin ile enzim indüksiyonunun delavirdin plazma konsantrasyonunu azaltma potansiyeli, virolojik yanıt kaybı ve delavirdinveya nükleozid olmayan ters transkriptaz inhibitörlerine karşı muhtemel direnç oluşturacağınedeniyle fenitoinin delavirdin ile birlikte kullanımı kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3).

Gerçek bir farmakokinetik etkileşim olmasa bile trisiklik antidepresanlar ve fenotiyazinlerin birlikte kullanımı duyarlı hastalarda nöbetlere zemin hazırlayabilirler ve fenitoin dozununayarlanması gerekebilir.

İlaç-laboratuvar testi etkileşimleri

Fenitoin, muhtemelen periferal metabolizmanın artması sonucunda total ve serbest tiroksinin serum düzeylerinde kısmen azalmaya neden olabilir. Bu değişiklikler klinik olarakhipotiroidizme neden olmaz ve sirküle olan TSH düzeylerini etkilemez. Bu nedenle fenitoinkullanan hastalarda hipotiroidizm tanısı için kullanılabilir. Fenitoin, hipotrioidizmin tanısındakullanılan alım ve süpresyon testlerini etkilemez.

- 10 -

Ayrıca deksametazon ya da metirapon testlerinde değerlerin normalden düşük çıkmasına da yol açabilir. Fenitoin serum glukoz, alkali fosfataz ve gama glutamil transpeptidaz (GGT)düzeylerinin yükselmesine, kalsiyum ve folik asit serum düzeylerinin azalmasına nedenolabilir. Serum folat konsantrasyonlarının 6 ayda bir ölçülmesi ve gerekli ise folik asitsuplemanlarının verilmesi tavsiye edilir. Fenitoin kan kalsiyumu ve kan şekeri metabolizmatestlerini etkileyebilir.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınların, uygun bir doğum kontrol yöntemi (kontrasepsiyon) uygulama konusunda doktora danışmaları tavsiye edilir.

Gebelik dönemi

Fenitoin plasentaya geçmektedir.

EPDANTOİN®'in hamilelerde status epileptikus idamesinde kullanılması düşünülüyorsa aşağıdaki bilgilerin risk yarar değerlendirilmesi için göz önünde tutulması gerekmektedir.Status epileptikusun fetüs üzerine potansiyel yan etkisi, özellikle de hipoksi, mümkün olan enkısa zamanda durumu kontrol altına almayı zorunlu kılar.

İnsanda ilaçların teratojenitesine ilişkin yeterli veri elde etmede organizmanın kendisinden gelen metodolojik sorunları vardır. Genetik faktörler ya da epileptik durumun kendisi doğumdefektlerine yol açmada ilaç tedavisinden daha önemli olabilir.

Antikonvülzan ilaç kullanan annelerin büyük çoğunluğunun doğurduğu bebekler normaldir. Status epileptikusa bağlı hipoksiye neden olma ve yaşamı tehdit etme ihtimalinin yüksekolması sebebiyle ilacın majör konvülsiyonları önlemek için uygulandığı hastalardaantikonvülzan ilaçların kesilmemesi önem taşır. Konvülsiyon şiddeti ve sıklığının ilacınkesilmesinde hasta açısından ciddi bir tehdit yaratmayacağı bireysel vakalarda gebeliktenönce ve gebelik sırasında ilacın kesilmesi düşünülebilir; ancak minör konvülsiyonların bilegelişmekte olan embriyo ya da fötus açısından tehlike yaratmayacağı güvenle söylenemez.

Fenitoinin az sayıdaki epilektik hastanın fetüsünde konjenital anormalliklere sebep olabildiğine dair bazı kanıtlar vardır. Bu sebeple doktor potansiyel yararın riskin önünegeçtiğine karar vermediyse hamilelik sırasında özellikle hamileliğin erken dönemlerindekullanılacak ilk ilaç olarak fenitoin seçilmemelidir.

Fenitoin ve başka antikonvülzan ilaçlar kullanan kadınların çocuklarında yarık dudak/damak ve kalp malformasyonları gibi konjenital malformasyonların insidansında artış bildirilmesineek olarak güncel raporlarda fetal hidantoin sendromu da bildirilmiştir. Bu sendromda fenitoin,barbitürat, alkol ya da trimetadion kullanan annelerin çocuklarında prenatal büyüme geriliği,mikrosefali ve mental gerilik görülür. Ancak, bu özelliklerin tümü birbiriyle ilişkilidir vesıklıkla başka nedenlere bağlı intrauterin büyüme geriliğiyle bağlantılıdır.

- 11 -

Anneleri gebelik boyunca fenitoin kullanmış olan çocuklarda nöroblastom dahil izole malignite vakaları bildirilmiştir.

Fenitoinin emilimi ya da metabolizmasının değişmesi nedeniyle hastaların büyük bir bölümünde gebelik sırasında konvülsiyon sıklığında artış görülür.

Epilepsili gebe bir hastanın tedavisinde gereken doz ayarlamasına yol gösterebilmesi için serum fenitoin düzeylerinin periyodik olarak ölçülmesi özellikle önem taşır. Ancak,muhtemelen doğumdan sonra orijinal doza yeniden dönülmesi gerekecektir. Fenitoin alanepilepsili annelerin doğurduğu bebeklerde ilk 24 saat içinde yenidoğan pıhtılaşmabozuklukları bildirilmiştir. Vitamin K'nın bu bozukluğu önlediği ya da düzelttiğigösterilmiştir ve doğumdan önce anneye ve doğumdan sonra yenidoğana verilmesi tavsiyeedilir.

Fenitoin, sıçanlarda, farelerde ve tavşanlarda teratojeniktir.

Fenitoinin gebelik ve/veya fetus/yenidoğan üzerinde zararlı farmakolojik etkileri bulunmaktadır.

Fenitoin, oral yolla alınan doğum kontrol ilaçları ile etkileşime geçmektedir. Bu nedenle, tedavi süresince (ve tedavinin ardından hekiminizin karar vereceği süre boyunca) hekiminiztarafından önerilen alternatif, etkili ve güvenilir bir doğum kontrol yöntemi uygulanmalıdır.

Laktasyon dönemi

Fenitoinin düşük konsantrasyonlarda anne sütüne geçtiği anlaşıldığından bu ilacı kullanan kadınların bebeklerini emzirmesi tavsiye edilmez.

Üreme yeteneği/Fertilite

Mevcut değildir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Bu ilaçların araç ve makine kullanımını etkilemediği bilinene kadar hastalara araba kullanmamaları veya potansiyel olarak tehlikeli makineler işletmemeleri önerilmelidir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Klinik çalışmaların toplu analizinde tedavi ile ilişkili olan istenmeyen etkiler aşağıdaki kategorilere göre listelenmiştir:

Aşağıda, görülme sıklığı plaseboya göre daha yüksek olan tüm yan etkiler organ sistemi ve sıklık (çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100);seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000); bilinmiyor (eldeki verilerdenhareketle tahmin edilemiyor) açısından listelenmiştir.

Aşağıda sıralanmış tüm yan etkiler için sıklık bilinmemektedir.

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

- 12 -

Fenitoin uygulanmasıyla zaman zaman bazıları ölümcül olabilen hematopoetik komplikasyonlar bildirilmiştir. Bunlardan bazıları trombositopeni, lökopeni, granülositopeni,agranülositoz, kemik iliği baskılanması ile beraber ya da tek başına seyreden pansitopeni veanaplastik anemidir. Makrositoz ve megaloblastik anemi meydana geldiğinde, bu durumlargenellikle folik asit tedavisine yanıt verir.

Fenitoin ile tedavi esnasında sık sık kan sayımı yapılmalıdır.

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Anafilaksi benzeri reaksiyon ve anafilaksi, aşırı duyarlılık sendromu, eozinofili ile birlikte ilaç döküntüsü ve sistemik semptomlar (DRESS) meydana gelebilir ve bazen ölümcül olabilir(semptromlar artralji, eozinofili, ateş, karaciğer disfonksiyonu, lenfodenopati veya döküntüolabilir). Ayrıca sistemik lupus eritematosus, periarteritis nodosa ve immün globülinanormallikleri de ortaya çıkabilir (Bkz. Bölüm 4.4).

Bir kaç bireysel vaka bildirimi siyah hastalarda deride döküntü ve hepatotoksisite dahil aşırı duyarlılık reaksiyonlarının insidansının, halen seyrek olsa da, artmış olabileceğinidüşündürmektedir.

Endokrin hastalıkları

Sekonder hiperparatiroidizm

Sinir sistemi hastalıkları

Fenitoin tedavisinde en sık karşılaşılan belirtiler merkezi sinir sistemi ile ilgilidir ve genellikle dozla ilişkilidir. Bunlardan bazıları nistagmus, ataksi, konuşmada güçlük, koordinasyonazalması ve mental konfüzyondur. Serebral atrofi bildirilmiş olup genellikle kandaki fenitoinseviyesinin arttığında ve/veya uzun süreli fenitoin kullanımında ortaya çıkmaktadır (Bkz.Bölüm 4.4). Baş dönmesi, uykusuzluk, geçici sinirlilik, motor seğirmeler, tat duygusubozulması, baş ağrısı, paraestezi ve somnolans da gözlemlenmiştir.

Ayrıca seyrek de olsa, fenotiazin ve diğer nöroleptik ilaçların neden oldukları kore, distoni, tremor ve asteriksise benzer fenitoine bağlı diskinezi bildirilmiştir. Ciddi fenitoin doz aşımıile ilişkili nadir geri dönüşümsüz serebral disfonksiyon raporlar mevcuttur. Uzun sürelifenitoin tedavisi uygulanan hastalarda baskın duyusal periferik polinöropati gözlemlenmiştir.

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Pnömoni ve solunum durması da dahil olmak üzere solunum fonksiyonlarında değişiklikler olabilir.

Gastrointestinal hastalıklar

Akut karaciğer yetmezliği, bulantı, kusma, kabızlık, toksik hepatit ve karaciğer hasarı (Bkz. Bölüm 4.4).

Deri ve deri altı doku hastalıkları

- 13 -

Skarlitiniform veya morbiliform döküntüleri de içeren ve bazen ateşin eşlik ettiği dermatolojik belirtiler. En sık morbiliform döküntü (kızamık benzeri) görülür, diğer tipdermatitler daha seyrek görülür. Ölüme yol açabilecek daha ciddi diğer formlardan bazılarıbüllü, eksfolyatif ya da purpuralı dermatit, lupus eritematosus, Stevens-Johnson Sendromu vetoksik epidermal nekrolizdir (Bkz. Bölüm 4.4).

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Poliartropati, yüz hatlarında kabalaşma, dudaklarda büyüme, gingiva hiperplazisi, hirsutizm, hipertrikoz, Peyronie hastalığı ve Dupuytren kontraktür seyrek olarak olabilir.

Uzun dönem fenitoin tedavisi gören hastalarda, kemik mineral yoğunluğunda azalma, osteopeni, osteoporoz ve kemikte kırılma bildirilmiştir. Fenitoinin, kemik metabolizmasıüzerindeki etki mekanizması bilinmemektedir. Bununla birlikte, fenitoinin Vitamin D3metabolizmasını arttırarak dolaylı olarak kemik mineral metabolizmasını etkileyebilenCYP450 enzimini indüklediği gösterilmiştir. Hipokalsemi, hipofosfatemi ve Vitamin Dmetabolitlerinin seviyesinde azalma gibi diğer kemik metabolizma bozuklukları dabildirilmiştir.

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

İnterstisyel nefrit.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Pediyatrik popülasyon:

Fenitoinin yetişkin ve pediyatrik hastalardaki advers olay profili genellikle benzerdir. Gingiva hiperplazisi, oral hijyeni düşük pediyatrik hastalarda yetişkin hastalara oranla daha sıkbildirilmiştir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir. (www.titck.gov.tr; e-posta: [email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Pediyatrik hastalarda letal doz bilinmemektedir. Yetişkinlerde letal dozun 2-5 gram olduğu hesaplanmıştır. İlk semptomlar nistagmus, ataksi ve dizartridir. Diğer belirtiler tremor,hiperfleksi, uyuklama, sersemlik, letarji, konuşmada güçlük, bulanık görme, kusma vebulantıdır. Hasta komaya girebilir, solunum depresyonu ve apneyi takiben kan basıncıdüşebilir. Ölüm, solunum ve dolaşımın baskılanmasına bağlıdır.

Toksisite meydana getirebilecek, fenitoin serum düzeyleri açısından bireyler arasında belirgin farklılıklar vardır. Lateral bakışta oluşan nistagmus genellikle 20 mg/l'de ve ataksi 30 mg/l'de,dizartri ve letarji serum konsantrasyonu 40 mg/l'nin üstüne çıkınca ortaya çıkar, ancak

- 14 -

toksisite bulgusu olmadan 50 mg/l'lik bir konsantrasyona kadar çıkıldığı olmuştur. Serum konsantrasyonu 100 mg/l'a ulaşacak şekilde terapötik dozun 25 katına çıkıldığında tamiyileşme sağlandığı bildirilmiştir. Geri dönüşsüz serebral disfonksiyon ve atrofi bildirilmiştir.

Tedavi

Bilinen bir antidot olmadığı için tedavi nonspesifiktir. Mideye alınmış ise, önceki 4 saat mide boş olmalıdır. Öğürme refleksi yok ise solunum yolu desteklenmelidir. Merkezi sinir sistemi,solunum ve kardiyovasküler baskılanma için oksijen ve solunum yolu desteği gerekebilir.

Solunum ve dolaşım sistemlerinin yeterliliği dikkatle gözlemlenmeli ve gereken destekleyici önlemler alınmalıdır. Fenitoin tümüyle plazma proteinlerine bağlanmadığı için hemodiyalizdüşünülebilir. Pediyatrik hastalarda ağır entoksikasyon tedavisinde tam kan değişimiuygulanmıştır. Akut doz aşımında alkol gibi başka MSS baskılayıcılarının varlığı olasılığıakılda tutulmalıdır.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup:

Hidantoin türevi antiepileptik (Antikonvülzan)

ATC kodu:

N03AB02

Fenitoin jeneralize konvulsif bozukluklarda değişik hayvan modellerinde etkindir, parsiyel nöbetlerde oldukça etkindir fakat miyoklonik nöbetlerde kısmen etkisizdir.

Nöbet eşiğini arttırmak yerine eşiği stabilize eder ve nöbet deşarjının primer odağını bozmak yerine nöbet aktivitesinin yayılmasını engeller.

Fenitoinin antikonvülzan etkisinin mekanizması tam olarak açığa kavuşmamıştır fakat olası sorumlu etkiler aşağıdaki gibidir.

1. Sinaptik olmayan etki: Sodyum iletimini düşürerek aktif sodyum atılımını arttırmak, tekrareden alevlenmeyi engellemek ve post-tetanik potansiyasyonu azaltmak

2. Post-sinaptik aksiyon: GABA aracılı inhibisyonu arttırmak ve uyarıcı sinaptik iletimiazaltmak

3. Pre-sinaptik aksiyon: Kalsiyum girişini azaltmak ve nörotransmitterlerin serbest kalmasınıengellemek

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel Özellikler

Emilim:

Fenitoin, oral uygulamanın ardından ince bağırsaktan emilir. Emilimin gerçekte tamamlandığını, lineer olmayan tekniklerle tahmin etmekle beraber çeşitli formülasyonfaktörleri fenitoinin biyoyararlanımını etkileyebilir. Fenitoin emildikten sonra beyin omuriliksıvısı (BOS) dahil vücut sıvısına dağılır. Dağılan miktarın 0.52 L/kg ile 1.19 L/kg arasındaolduğu tahmin edilmektedir ve yüksek derecede proteine bağlanır ( erişkinlerde genellikle

%

90 oranında).

- 15 -

Dağılım:

İnsanda fenitoinin plazma yarılanma süresi 7 ile 42 saat arasında olup, ortalama 22 saattir. Tedaviye başladıktan sonra en az 7 - 10 gün sonra kararlı durum terapötik düzeylere ulaşılır.

Biyotransformasyon:

Fenitoin; karaciğerde doyurulabilir bir enzim sistemi tarafından hidroksillenir. Küçük artışlı dozlamalar, terapötik konsantrasyonların üst sınırındaysa, serum seviyelerinde çok önemliartışlar meydana getirebilir.

Eliminasyon:

Kararlı bir dozda tutulan çoğu hastada serumda sabit fenitoin düzeyleri sağlanır. Eşdeğer dozlar uygulanan hastalar arasında fenitoin serum düzeyleri arasında büyük farklılıklarolabilir. Serum düzeyleri alışılandan düşük olan hastalar tedaviye uyum sağlamıyor ya dafenitoini çok yüksek oranda metabolize ediyor olabilir. Karaciğer hastalığı, konjenital enzimeksikliği ya da fenitoinin metabolize edilmesine engel olan ilaçlarla etkileşim sonucundaolağan dışı yüksek düzeyler görülür. Dozun standart olmasına karşın fenitoin serumdüzeylerinde büyük değişkenlik olan hastalarda güç bir klinik sorunla karşılaşılır. Buhastalarda serum düzeyinin belirlenmesi özellikle yararlı olabilir. Bunların belirlenmesigerekli olduğundan, tedaviye başladıktan, doz değiştirildikten, rejime başka bir ilaçeklendikten ya da çıkarıldıktan en az 7-10 gün sonra yapılmalıdır, böylece kararlı durumsağlanmış olacaktır. Hastanın programlı bir sonraki dozundan hemen önce alınan tabandüzeyleri, klinik olarak etkili serum düzeyi aralığına ilişkin bilgi sağlar ve hastanın tedaviyeuyumunu doğrular. Beklenen doruk konsantrasyon zamanında alınan doruk ilaç düzeyleribireyin dozla ilişkili yan etkilerin ortaya çıkması eşiğini gösterir.

Hastalardaki karakteristik özelliklerFarmakokinetik ilişkiler

Nelfinavir tabletler (günde iki kez 1250 mg) ile fenitoin kapsülün (günde 300 mg) birlikte kullanımı nelfinavirin plazma konsantrasyonunu değiştirmemiştir. Bununla birlikte,nelfinavirin birlikte kullanımı fenitoin (total) ve serbest fenitoin EAA değerini sırasıyla %29ve %28 azaltmıştır.

Özel popülasvonlar

Renal ya da hepatik bozukluğu olan hastalar (Bkz. Bölüm 4.4)

Yaş: Fenitoin klirensi artan yaşla azalma eğilimindedir (70 yaş üzeri hastalarda 20-30 yaş hastalara göre %20 azalma). Fenitoin dozlama gereksinimleri oldukça değişkendir vebireyselleştirilmelidir (Bkz. Bölüm 4.2)

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Karsinojenez

Transplasental ve erişkin bir kanserojenlik çalışmada, fenitoin diyetle 30 ile 600 ppm doz aralığında bir fareye ve 240 ile 2400 ppm doz aralığında bir sıçana uygulandı. Hepatoselülertümörler, fareler ve sıçanlarda daha yüksek dozlarda artış gösterdi. Ek araştırmalarda, 2 yılboyunca beslenmelerinde farelere 10 mg/kg, 25 mg/kg veya 45 mg/kg ve sıçanlara 25 mg/kg,50 mg/kg veya 100 mg/kg verildi. Farelerde hepatoselüler tümörler 45 mg/kg dozlamada

- 16 -

yükselmiştir. Sıçanlarda tümör insidansında herhangi bir artış gözlenmemiştir. Bu kemirgen tümörleri, belirsiz klinik önem taşımaktadır.

Genetik toksisite çalışmaları, fenitoin'in in vitro bakterilerde veya memeli hücrelerde mutajenik olmadığını göstermiştir. Fenitoin, in vitro koşullarda klastojeniktir ancak

in vivo6. FARMASOTIK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Mısır nişastası Aerosil 200

Jelatin (sığır kollajeninden elde edilir)

Stearik asit Talk

6.2. Geçimsizlikler

Bilinen herhangi bir geçimsizliği bulunmamaktadır.

6.3. Raf ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

Rutubetli olmayan yerde 25^oC altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

PVDC ve alüminyum folyodan oluşan blister.

Ambalaj büyüklüğü 100 tablettir.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelikleri” ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Exeltis İlaç San. ve Tic. A.Ş.

Kültür Mah. Nisbetiye Cad. No: 56 Akmerkez B Blok Kat:6 D:574 EtilerBeşiktaş / İSTANBULTel: 0212 365 93 30

- 17 -

: 0212 286 96 41 :

[email protected]

8. RUHSAT NUMARASI (LARI)

113/16

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi : 03.11.1972

Ruhsat yenileme tarihi : 25.06.2003

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

- 18 -