Sebraler 50 Mcg İnhalasyon Tozu, Kapsül Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

¡ Bu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini sağlayacaktır. Sağlık mesleği mensuplarının şüpheli advers reaksiyonları TÜFAM'abildirmeleri beklenmektedir. Bakınız Bölüm 4.8 Advers reaksiyonlar nasıl raporlanır?

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

SEBRALER 50 mcg İnhalasyon Tozu, Kapsül

2. KALİTATİF VE KANTİFATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Glikopironyum bromür......................63 mikrogram (50 mikrogram glikopironyuma eşdeğer)

Cihazdan serbestlenen doz (SEBRALER cihazının ağız parçasından çıkan doz) 44 mikrogram glikopironyumdur.

Yardımcı maddeler:

Laktoz monohidrat (sığır sütünden üretilir) .............25,5 mg

Sunset yellow FCF-FD&C Yellow 6.........................0,188 mg

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

İnhaler kapsül

Homojen toz karışım içeren turuncu renkli transparan No.3 kapsüller

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

SEBRALER, orta ve ağır KOAH (kronik obstrüktif akciğer hastalığı) olgularında düzenli kullanıldığında atak sıklığını azaltmakta, semptomları ve yaşam kalitesini düzeltebilmekte;ancak uzun dönemdeki FEV1 düşüşünü değiştirmemektedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Önerilen doz, SEBRALER inhalasyon cihazı kullanılarak bir adet 50 mikrogramlık kapsül içeriğinin günde bir kere inhalasyonudur.

Uygulama şekli:

SEBRALER kapsülleri sadece SEBRALER inhalasyon cihazı kullanılarak oral inhalasyon yolu ile uygulanmalıdır. SEBRALER kapsüller yutulmamalıdır (Bkz. Bölüm 4.9).

SEBRALER'in her gün aynı saatte olmak üzere günde bir kez uygulanması önerilmektedir. Bir dozun atlanması durumunda, bir sonraki doz mümkün olan en kısa sürede alınmalıdır.Hastalara günde bir dozdan fazla kullanmamaları söylenmelidir.

1 / 17

SEBRALER kapsüller nemden korumak için her zaman blister ambalajında saklanmalı ve KULLANMADAN HEMEN ÖNCE blisterden çıkarılmalıdır.

SEBRALER reçete edilirken, hastalara doğru inhalasyon cihazı kullanımı öğretilmelidir. Nefes alıp vermesinde iyileşme görülmeyen hastalara, ilacı inhale etmek yerine; yutupyutmadıkları sorulmalıdır.

2 / 17

İlave bilgiler:

Nadiren kapsülün küçük parçacıkları eleği geçerek ağzınıza gelebilir. Bu durumda parçacıkları dilinizin üzerinde hissedebilirsiniz. Bu parçacıkların yutulması ya da solunmasızararlı değildir. Eğer kapsül birden çok kez delinirse (bkz.7.Adım) kapsülün parçalanma şansıartacaktır.

İnhalasyon cihazı nasıl temizlenir?

İnhalasyon cihazınızı asla su ile yıkamayınız. İnhalasyon cihazınızı temizlemek istiyorsanız, toz artıklarını uzaklaştırmak için, ağızlık kısmının içini ve dışını temiz, kuru, pamuksuz birbezle siliniz. İnhalasyon cihazını kuru tutunuz.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği

SEBRALER hafif ila orta şiddette böbrek yetmezliği olan hastalarda önerilen dozda kullanılabilir. Şiddetli böbrek yetmezliği veya diyaliz gerektiren son evre böbrek hastalığıolan hastalarda SEBRALER sadece beklenen faydalar potansiyel riske ağır bastığındakullanılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4 ve Bölüm 5).

Karaciğer yetmezliği

Hepatik bozukluğu olan hastalarda spesifik çalışmalar yürütülmemiştir. SEBRALER başlıca renal yolla atıldığından, karaciğer yetmezliği olan hastalarda maruziyet açısından bir artışbeklenmemektedir

Pediyatrik popülasyon

SEBRALER 18 yaşın altındaki hastalarda kullanılmamalıdır.

Geriyatrik popülasyon

SEBRALER, 75 yaş ve üzerindeki yaşlı hastalarda önerilen dozda kullanılabilir.

4.3. Kontrendikasyonlar

SEBRALER içeriğindeki aktif maddeye veya yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılık reaksiyonu söz konusu olan kişilerde kontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Akut kullanıma yönelik değildir:

SEBRALER günde bir kez uygulanan uzun vadeli bir idame tedavisi olup, akut bronkospazm epizodlarının acil tedavisi için (yani bir kurtarıcı tedavi olarak) endike değildir.

4 / 17

Aşırı duyarlılık reaksiyonları (Hipersensitivite):

Glikopironyum bromür uygulandıktan sonra, hızla ortaya çıkan aşırı duyarlılık reaksiyonları bildirilmiştir. Başta anjiyoödem (nefes alıp vermede veya yutmada güçlükler, dilde,dudaklarda ve yüzde şişlik dahil), ürtiker veya deri döküntüsü olmak üzere, alerjik reaksiyonudüşündüren belirtiler ortaya çıkarsa SEBRALER tedavisi derhal durdurulmalı ve alternatiftedaviye başlanmalıdır.

Paradoksal bronkospazm:

Diğer inhalasyon tedavilerinde olduğu gibi SEBRALER uygulaması da yaşamı tehdit edebilen paradoksal bronkospazm ile sonuçlanabilir. Paradoksal bronkospazm oluşursa,SEBRALER hemen kesilmeli ve alternatif tedavi başlanmalıdır.

Antikolinerjik etki:

Diğer antikolinerjik ilaçlar gibi, SEBRALER de dar açılı glokom veya idrar retansiyonu olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır.

Hastalara akut dar açılı glokomun belirti ve semptomları açıklanmalı ve bu belirti ve semptomların gelişmesi halinde SEBRALER kullanmayı bırakarak, derhal doktorlarınıaramaları söylenmelidir.

Şiddetli renal bozukluğu olan hastalar:

Toplam sistemik maruziyette (EAA ); hafif ve orta şiddetli böbrek yetmezliği olan

hastalarda 1,4 kat; şiddetli böbrek yetmezliği ve son evre böbrek rahatsızlığı olan hastalarda 2,2 kat orta şiddetli bir ortalama artış gözlenmiştir.

Diyaliz gerektiren son evre renal hastalık dahil şiddetli renal bozukluğu olan hastalar için (hesaplanmış glomerüler filtrasyon hızı <30 ml/dak/1,73 m ), SEBRALER sadece beklenenfayda potansiyel riske ağır bastığında kullanılmalıdır (Bkz. Bölüm 5.2). Bu hastalar potansiyelistenmeyen etkiler açısından yakından takip edilmelidir.

Kardiyovasküler hastalık öyküsü olan hastalar:

Stabil olmayan iskemik kalp hastalığı, sol ventrikül yetmezliği, miyokard enfarktüsü öyküsü, aritmi (kronik stabil atrial fibrilasyon hariç), uzun QT sendromu öyküsü olan veya QTc'si(Fridericia yöntemi) uzamış (erkekler için >450 msn veya kadınlar için >470 msn) hastalarklinik çalışmalara dahil edilmediği için, bu hasta gruplarında deneyim kısıtlıdır. SEBRALER,bu hasta gruplarında dikkatle kullanılmalıdır.

Laktoz:

SEBRALER her bir kapsülde 25,5 mg laktoz içermektedir.

Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktoz yetmezliği ya da glikoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

SEBRALER, içerdiği sunset yellow FCF-FD&C yellow 6'dan dolayı alerjik reaksiyonlara

neden olabilir.

5 / 17

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Glikopironyum bromür'ün inhale antikolinerjik içeren ilaçlarla eş zamanlı uygulaması araştırılmamıştır ve bu nedenle diğer antikolinerjiklerde olduğu gibi önerilmemektedir.

Resmi ilaç etkileşim çalışmaları gerçekleştirilmemiş olmasına rağmen, glikopironyum bromür çoğunlukla KOAH tedavisinde kullanılan diğer tıbbi ürünlerle eş zamanlı olarak klinik ilaçetkileşim belirtisi olmaksızın kullanılmıştır. Bu tıbbi ürünler sempatomimetikbronkodilatörler, metilksantinler ve oral veya inhale steroidlerdir.

Her iki ilaç için de kararlı durum koşulları altında, glikopironyum bromür ve bir beta2-adrenerjik agonisti olan oral yolla uygulanan inhale indakaterolün eş zamanlı olarak uygulanması, iki ilacın da farmakokinetiğini etkilememiştir.

Sağlıklı gönüllülerde yapılan bir klinik çalışmada, glikopironyumun renal atılımına katkıda bulunduğu düşünülen bir organik katyon taşıyıcısı inhibitörü olan simetidin, glikopironyumatoplam maruziyeti (EAA) %22 artırırken, renal klirensi %23 azaltmıştır. Bu değişikliklerinboyutuna bağlı olarak, glikopironyum bromür simetidin ya da diğer organik katyon taşıyıcısıinhibitörleri ile eş zamanlı olarak uygulandığında, klinik olarak belirgin bir ilaç etkileşimibeklenmemektedir.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Veri bulunmamaktadır.

Gebelik dönemi

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik /ve-veya/ embriyonal/fetal gelişim /ve-veya/ doğum /ve-veya/ doğum sonrası gelişim üzerindeki etkiler bakımından yetersizdir (bkz.Bölüm 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir. SEBRALER gerekliolmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

KOAH hastalarında, maruziyet yaşanan gebeliklerle ilgili klinik çalışmalar mevcut değildir. Glikopironyum bromür tavşanlar veya sıçanlarda inhalasyonla uygulamayı takiben teratojenikbulunmamıştır (Bkz. Bölüm 5.3). Sezaryen doğum yapan insanlarda 0,006 mg/kg tekliintramüsküler glikopironyum bromür enjeksiyonundan 86 dakika sonraki umbilikal plazmakonsantrasyonları düşüktür. Gebe kadınlarda yeterli deneyim olmadığından, SEBRALERgebelik sırasında sadece hasta için faydalar fetüs için potansiyel riske gerekçe sağladığındakullanılmalıdır.

Laktasyon dönemi

Glikopironyum bromürün insan sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Ancak

6 / 17

kadınlar tarafından SEBRALER kullanımı, sadece kadın için beklenen fayda bebek için olası risklerden fazla olduğunda düşünülmelidir (Bkz. Bölüm 5.3).

Üreme yeteneği/Fertilite:

Üreme çalışmaları ve hayvanlarda elde edilen diğer veriler erkekler veya dişilerde fertilite açısından bir endişeye işaret etmemektedir (Bkz. Bölüm 5.3).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

SEBRALER'in araç ve makine kullanımı üzerine etkisi yoktur veya ihmal edilebilir düzeydedir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profili özeti:

En yaygın antikolinerjik advers reaksiyon ağız kuruluğu (% 2,4)'dur. Ağız kuruluğu bildirimlerinin çoğunun ürünle ilişkili olduğu düşünülmüş ve bildirimlerden hiçbirinin şiddetliolmadığı, hafif şiddetli olduğu görülmüştür.

Güvenlilik profili yaygın görülmeyen idrar retansiyonu belirtilerini de içeren antikolinerjik etkiyle ilişkili diğer semptomlarla karakterizedir. Gastroenterit ve dispepsi dahilgastrointestinal etkiler de gözlenmiştir. Lokal tolerabilite ile ilişkili advers etkiler; boğaztahrişi, nazofarenjit, rinit ve sinüziti içermektedir. Önerilen dozda SEBRALER kan basıncı vekalp hızı üzerinde etkilere sahip değildir.

Klinik çalışmalarda gözlenen istenmeyen etkilerin özeti:

6 ve 12 aylık birleştirilmiş iki pivotal Faz III çalışmanın ilk 6 ayı sırasında bildirilen advers ilaç reaksiyonları MedDRA sistem organ sınıfına göre aşağıda sıralanmıştır. Her bir sistemorgan sınıfı içinde advers ilaç reaksiyonları, en sık görülen ilk sırada yer alacak şekilde sıklığagöre sıralanmıştır. Her bir sıklık gruplandırmasında advers ilaç reaksiyonları azalanciddiyetlerine göre sıralanmıştır. Ayrıca her bir advers ilaç reaksiyonu için ilgili sıklıkkategorisi şu dönüşümü temel almaktadır (CIOMS III): Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100,<1/10); yaygın olmayan (>1/1.000, <1/100); seyrek (>1/10.000, <1/1.000); çok seyrek(<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

1

Yaygın: Nazofarenjit Yaygın olmayan: Rinit, sistit.

2

Yaygın olmayan: Hipersensitivite, anjiyoödem

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Yaygın olmayan: Hiperglisemi.

7 / 17

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın: Uykusuzluk.

Sinir sistemi hastalıkları

3

Yaygın: Baş ağrısı Yaygın olmayan: Hipoestezi.

Kardiyak hastalıklar

Yaygın olmayan: Atriyal fibrilasyon, çarpıntı.

Solunum, göğüs hastalıkları ve mediastinal hastalıklar

Yaygın olmayan: Sinüs tıkanıklığı, balgamlı öksürük, boğaz tahrişi, burun kanaması,disfoni

2

Bilinmiyor: Paradoksal bronkospazm

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: Ağız kuruluğu, gastroenterit.

Yaygın olmayan: Dispepsi, diş çürükleri, bulantı, kusma

Deri ve deri altı doku hastalıkları

2

Yaygın olmayan: Döküntü, Prürit .

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın: Kas-iskelet ağrısı

Yaygın olmayan: Ekstremite ağrısı, göğüste kas-iskelet ağrısı.

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

3

Yaygın: İdrar yolu infeksiyonu Yaygın olmayan: Dizüri, üriner retansiyon.

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın olmayan: Yorgunluk, asteni.

1

12 aylık çalışmada Glikopironyum bromür'de plasebodan daha sık görülmüştür.

2

Glikopironyum bromür kullanımı ile ilgili olarak onay sonrası pazarlama deneyimleri ile bildirimler alınmıştır. Bu bildirimler kesin olmayan ölçekte bir popülasyon tarafından gönüllüolarak bildirildiğinden, sıklığını güvenilir şekilde değerlendirmek ve ilaca maruziyetlenedensel bir ilişki kurmak her zaman mümkün değildir. Bu nedenle sıklık klinik araştırmatecrübelerinden hesaplanmıştır.

3

Yalnızca 75 yaş üzerindeki yaşlı hastalarda glikopironyum bromür'de plasebodan daha yüksektir.

8 / 17

Birleştirilmiş 6 aylık çalışmada glikopironyum bromür ve plasebo için ağız kuruluğu sıklığı sırasıyla %2,2 ve %1,1; uykusuzluk %1 ve %0,8; gastroenterit %1,4 ve %0,9 olarakbelirlenmiştir.

Ağız kuruluğu, genellikle tedavinin ilk 4 haftasında bildirilmiş olup, hastaların çoğunda ortalama süre dört hafta olarak belirlenmiştir. Ancak vakaların %40'ında semptomlar 6 aylıksürenin tamamı boyunca devam etmiştir. 7 ile 12. aylar arasında yeni ağız kuruluğu vakalarıbildirilmemiştir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir. (www.titck.gov.tr; e-posta:

[email protected];4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Çok yüksek dozlarda antikolinerjik belirti ve semptomlara neden olabilir.

SEBRALER kapsüllerin kazayla yutulması sonucu akut intoksikasyon, düşük oral biyoyararlanımdan ötürü (yaklaşık %5) olası değildir.

Sağlıklı gönüllülerde 150 mikrogram glikopironyum bromürün (120 mikrogram glikopironyuma eşdeğer) i.v. uygulanmasını takiben pik plazma düzeyleri ve toplam sistemikmaruziyet, önerilen glikopironyum bromür dozu (günde bir kez 50 mikrogram) ile elde edilenkararlı durumdaki pik ve toplam maruziyetten sırasıyla yaklaşık 50 kat ve 6 kat daha yüksekolup, iyi tolere edilmiştir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Obstrüktif Solunum Yolu Hastalıklarında Kullanılan İlaçlar;

Antikolinerjikler

ATC kodu: R03BB06

Etki Mekanizması:

Glikopironyum bromür KOAH'ın günde bir kez uygulanan bronkodilatör idame tedavisine yönelik inhale uzun etkili muskarinik reseptör antagonistidir (antikolinerjik). Parasempatiksinirler solunum yollarındaki önemli bronkokonstriktif nöral yolak olup, kolinerjik tonüsKOAH'ta solunum yolu tıkanıklığının kritik geri dönüşümlü bileşenidir.

Glikopironyum bromür, asetilkolinin solunum yolu düz kas hücreleri üzerindeki bronkokonstriktör etkisini bloke ederek ve böylece solunum yollarını genişleterek iş görür.

Glikopironyum bromür yüksek afiniteli bir muskarinik reseptör antagonistidir. Yarışmalı bağlanma çalışmalarında insan M2 reseptörlerine kıyasla insan M3 reseptörleri için seçiciliği>4 kat daha fazla olmuştur. Klinik çalışmalarda inhalasyondan sonra etki başlangıcı ve

9 / 17

gözlenen reseptöre bağlanma/reseptörden ayrılma kinetik parametreleri ile kanıtlandığı üzere hızlı bir etki başlangıcına sahiptir.

Uzun etki süresi kısmen, i.v. uygulamadan sonraki yarılanma ömrünün tersine, glikopironyum bromür inhalasyon cihazı ile inhalasyondan sonra glikopironyum için uzamış terminaleliminasyon yarılanma ömrü ile gösterildiği üzere akciğerlerde kalıcı ilaç konsantrasyonlarınabağlanabilir (bkz., Bölüm 5.2).

Farmakodinamik Etkiler:

Klinik Faz III geliştirme programı iki faz III çalışmayı içermiştir: her ikisi de orta- ağır KOAH klinik tanılı hastalar ile gerçekleştirilen biri plasebo kontrollü 6 aylık çalışma ve diğeriplasebo ve aktif kontrollü 12 aylık çalışma (günde bir kez açık etiketli tiotropium 18mikrogram).

Akciğer fonksiyonu üzerindeki etkiler

Günde bir kez glikopironyum 50 mikrogram bir dizi klinik çalışmada akciğer fonksiyonunda istikrarlı ve istatistiksel olarak anlamlı düzelme sağlamıştır (birinci saniyedeki zorluekspiratuvar hacim FEV zorlu vital kapasite FVC ve inspiratuar kapasite IC). Faz III

çalışmalarda bronkodilatör etkiler ilk dozdan sonraki 5 dakika içinde görülmüştür ve ilk dozdan itibaren 24 saatlik zaman aralığında korunmuştur. 6 ve 12 aylık çalışmalardabronkodilatör etkide zaman içinde bir azalma olmamıştır. Etkinin büyüklüğü, başlangıçtahava yolundaki kısıtlanmanın geri dönüşlülük (reversibilite) derecesine (geri dönüşlülük, kısaetkili muskarinik antagonist grubu bronkodilatör kullanılarak ölçülmüştür ) bağlı olmuştur:başlangıçta en düşük derecede geri dönüşlülüğe (<%5) sahip hastalar genellikle başlangıçtadaha yüksek derecede geri dönüşlülüğü (>%5) olan hastalardan daha düşük bronkodilatöryanıt sergilemiştir. 12. haftada (birincil sonlanım noktası), glikopironyum, plaseboya göre,çukur FEV değerini, başlangıçta en düşük derecede geri dönüşlülüğe (<%5) sahip hastalarda

72 ml ve başlangıçta daha yüksek derecede geri dönüşlülüğe (>%5) sahip hastalarda 113 ml yükseltmiştir (her ikisi için

p<0,05).

6 aylık çalışmada glikopironyum, plaseboya göre, FEV değerini birinci dozdan sonraki 5

dakika içerisinde 93 ml ve dozdan sonraki 15 dakika içerisinde 144 ml yükseltmiştir (her ikisi için

p<0,001

).

12 aylık çalışmada düzelmeler dakikada 87 ml ve 15 dakikada 143 ml şeklinde olmuştur (her ikisi için

p<0,001).

12 aylık çalışmada, glikopironyum, 1. günde ve 26. haftada tiotropium ilekarşılaştırıldığında FEV değerinde istatistiksel olarak anlamlı düzelmeler ve 12. hafta ve 52.

haftada dozdan 4 saat sonra tiotropiuma kıyasla FEV değerinde sayısal olarak daha büyük değerler sağlamıştır.

İlk dozda ve 1 yıl sonunda görülen doz aralığının sonundaki (24. saat) FEV değerleri benzer

BUbegimuşiuriı E1ârouhaftadam(biriöfiit egsRtomknfikiasVr. gükopMo0yHmek.gwku£sJEE^zdeğfirini

adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : lZmxXZW56RG83ZW56S3k0S3k0aklU

10 / 17

plaseboya göre, 6 aylık çalışmada 108 ml ve 12 aylık çalışmada 97 ml artırmıştır (her ikisi için

p<0,001).(p< 0,001).

Semptomatik sonuçlar

Günde bir kez 50 mikrogram dozunda uygulanan glikopironyum, Geçiş Dispne İndeksi (TDI) ile değerlendirilen nefes darlığını anlamlı düzeyde azaltmıştır. 6 ve 12 aylık pivot çalışmalarınbirleştirilmiş bir analizinde, plasebo ile karşılaştırıldığında glikopironyum bromür ile tedaviedilen hastaların istatistiksel olarak daha yüksek bir yüzdesi, 26. haftada TDI fokal skorunda 1puan veya daha yüksek bir düzelme ile yanıt vermiştir (sırasıyla %46,4 ve %58,4,

p<0.001).

Günde bir kez glikopironyum ayrıca St. George Solunum Anketi (SGRQ) kullanılarak ölçülen sağlıkla ilişkili yaşam kalitesi üzerinde istatistiksel olarak anlamlı bir etki göstermiştir. 6 ve12 aylık pivot çalışmaların birleştirilmiş bir analizi, plasebo ile karşılaştırıldığındaglikopironyum ile tedavi edilen hastaların istatistiksel olarak daha yüksek bir yüzdesinin, 26.haftada SGRQ'da 4 puanlık veya daha yüksek bir düzelme ile yanıt verdiğini bulmuştur(sırasıyla %47,6 ve %57,8,

p<0,001).p=0,004).

KOAH alevlenmelerinde azalma

6 ve 12 aylık pivot çalışmalarında KOAH alevlenme verileri toplanmıştır. İki çalışmada da orta veya ağır bir alevlenme (sistemik kortikosteroidlerle ve/veya antibiyotiklerle tedavi ya dahastaneye yatış gerektiren şeklinde tanımlanır) geçiren hastaların yüzdesi azalmıştır. 6 aylıkçalışmada orta veya ağır bir alevlenme yaşayan hastaların yüzdesi glikopironyum ile %17,5ve plasebo ile %24,2 olmuştur (Risk oranı: 0,69, p=0,023); 12 aylık çalışmada ise bu değerglikopironyum için %32,8, plasebo için ise %40,2 olmuştur (Risk oranı: 0,66, p=0,001). 6 ve12 aylık çalışmaların ilk 6 aylarının birleştirilmiş bir analizinde, plasebo ilekarşılaştırıldığında glikopironyum ilk orta veya ağır alevlenmeye kadar geçen süreyiistatistiksel olarak anlamlı düzeyde uzatmış ve orta veya ağır alevlenme oranını azaltmıştır(0,53 alevlenme/yıl karşısında 0,77 alevlenme/yıl, p<0,001). Bu birleştirilmiş analiz ayrıcaplasebo ile karşılaştırıldığında glikopironyum ile tedavi edilen daha az sayıda hastanın,hastanede kalış sırasında alevlenme yaşadığını göstermiştir (%1,7 karşısında %4,2, p=0,003).

Diğer etkiler

Günde bir kez glikopironyum kurtarıcı ilaç (salbutamol) kullanımını, plaseboya göre sırasıyla 6 ve 12 aylık çalışmalarda 26 haftada 0.46 puf/gün

(p=0,005p=0,039

) azaltmıştır.

Egzersiz toleransının, maksimum altı (%80) iş yükünde bisiklet ergometresi (maksimum altı egzersiz tolerans testi) ile test edildiği 3 haftalık bir çalışmada, sabah uygulananglikopironyum, ilk dozdan itibaren dinamik hiperinflasyonu azaltmış ve egzersiz dayanıklılıksüresini uzatmıştır. Tedavinin ilk gününde egzersiz sırasında plaseboya göre inspiratuar

ıieri!£d

Miffl

ıKsüieiisi,^,s»i'sr!!iıit^:t%^ira);^,;^,üç

11 / 17

haftalık tedavi sonrasında plaseboya göre glikopironyum ile inspiratuar kapasitede elde edilen düzelme, ilk güne benzer olmuş (200 ml), ancak egzersiz dayanıklılık süresi ilk günden farklıolarak 89 saniye artmıştır (%21 artış). Borg ölçekleri kullanılarak, glikopironyum'un egzersizsırasında dispne ve bacak rahatsızlığını azalttığı bulunmuştur. glikopironyum ayrıca GeçişDispne İndeksi ile ölçülen istirahat sırasındaki dispneyi azaltmıştır.

Sekonder farmakodinamik etkiler

KOAH hastalarında 176 mikrograma varan dozlarda glikopironyum ile ortalama kalp atım hızında ya da QTc aralığında bir değişiklik gözlenmemiştir. 73 sağlıklı gönüllü ilegerçekleştirilen detaylı bir QT çalışmasında, tek bir inhale 352 mikrogram glikopironyumdozu (terapötik dozun 8 katı), plasebo ile karşılaştırıldığında, QTc aralığını uzatmamış ve kalpatım hızını biraz azaltmıştır (maksimal etki -5,9 bpm; 24 saatte ortalama etki -2,8 bpm).İntravenöz yolla uygulanan 150 mikrogram glikopironyum bromürün (120 mikrogramglikopironyuma eşdeğer) kalp atım hızı ve QTc aralığı üzerindeki etkisi genç sağlıklıerişkinlerde araştırılmıştır. Kararlı durumda cihazın ağız parçasından çıkan doz olan 44mikrogram glikopironyumun inhalasyonundan sonra yaklaşık 50 kat daha yüksek pikmaruziyetler (C ) elde edilmiştir ve taşikardi ya da QTc uzamasına neden olmamıştır. Genç

sağlıklı gönüllülerde antikolinerjik bileşiklere düşük maruziyetlerin bilinen bir etkisi olan kalp atım hızında hafif bir azalma gözlenmiştir (plasebo ile karşılaştırıldığında ortalama fark 24saatte 2 bpm).

Pediyatrik popülasyon

Avrupa İlaç Ajansı, KOAH'ta pediyatrik popülasyonun tüm alt kümelerinde glikopironyum ile çalışma sonuçlarının sunulması zorunluluğundan vazgeçmiştir (pediyatrik kullanım ileilgili bilgi için bkz. bölüm 4.2).

5.2. Farmakokinetik özellikler

Emilim:

Glikopironyum bromür inhalasyon cihazı kullanılarak oral inhalasyonu takiben, glikopironyum hızla emilmiş ve doz sonrası 5. dakikada pik plazma düzeylerine erişmiştir.

Glikopironyum bromür inhalasyon cihazı aracılığıyla solunan glikopironyumun mutlak biyoyararlanımının ağız parçasından çıkan doz olan 44 mikrogram üzerinden yaklaşık % 45olduğu hesaplanmıştır. İnhalasyonu takiben sistemik maruziyetin yaklaşık %90'ı akciğeremiliminden ve %10'u gastrointestinal emilimden kaynaklanmaktadır. Oral yolla uygulananglikopironyumun mutlak biyoyararlanımının yaklaşık %5 olduğu hesaplanmıştır.

KOAH'lı hastalarda tekrarlanan günde bir kez inhalasyonu takiben, glikopironyumun kararlı durum farmakokinetiğine tedaviden sonraki bir hafta içinde erişilmiştir. 50 mikrogram gündebir kez doz uygulama rejimi için glikopironyumun kararlı durum ortalama piki ve çukurplazma konsantrasyonları sırasıyla 166 pikogram /mL ve 8 pikogram /mL'dir. Günde bir kezuygulanan 100 ve 200 mikrogram'lık dozlarla glikopironyumun kararlı durum maruziyeti(doz uygulama aralığında EAA) ilk dozdan sonra yaklaşık 1,4 ila 1,7 kat daha yüksektir.

Bu befge

12 / 17

Dağılım:

i.v. uygulamadan sonra, glikopironyumun kararlı durum dağılım hacmi (Vss) 83 L ve terminal fazdaki dağılım hacmi (Vz) 376 L'dir. İnhalasyonu takiben terminal fazdaki belirgin dağılımhacmi yaklaşık 20 kat daha yüksek olup, bu değer inhalasyondan sonra çok daha yavaşeliminasyonu yansıtmaktadır. Glikopironyumun

in vitro

insan plazma proteinine bağlanması 1ila 10 ng/mL'lik konsantrasyonlarda %38 ila %41'dir.

Biyotransformasyon:

İn vitroIn vivo

ortamda M9, inhale glikopironyum bromürün yutulan dozfraksiyonundan oluşmaktadır. Tekrarlanan inhalasyondan sonra insanların idrarındaglikopironyumun glukuronid ve/veya sülfat konjugatları bulunmuş olup, bunlar dozunyaklaşık %3'ünü oluşturmaktadır.

İn vitro

araştırmalar çoklu CYP izoenzimlerinin glikopironyumun oksidatif biyotransformasyonuna katkıda bulunduğunu göstermiştir. Glikopironyum metabolizmasınıninhibisyonu veya indüksiyonunun etkin maddeye sistemik maruziyette belirgin bir değişikliğeneden olması beklenmez.

İn vitroİn vitro

enzim indüksiyonu çalışmaları test edilen hiçbir sitokromP450 izoenzimi ve UGT1A1 ve taşıyıcı MDR1 ve MRP2'de glikopironyum bromürtarafından klinik açıdan ilgili bir indüksiyon göstermemiştir.

Eliminasyon:

. 3

İnsanlara [ H]-işaretli glikopironyum bromürün i.v. yolla uygulanmasından sonra, 48. saatte radyoaktivite için ortalama üriner atılım dozun %85'ini oluşturmuştur. Safrada dozun ilave%5'i tespit edilmiştir. Bu nedenle kütle denkliği neredeyse tamdır.

Ana ilacın renal eliminasyonu sistemik olarak mevcut glikopironyumun toplam klirensinin yaklaşık %60 ila 70'ini oluştururken, renal dışı klirens prosesleri yaklaşık %30 ila 40'ınıoluşturur. Biliyer klirens renal dışı klirense katkıda bulunur ancak renal dışı klirensin büyükçoğunlukla metabolizmadan kaynaklandığı düşünülmektedir.

Glikopironyum dozu inhalasyonunu takiben, glikopironyumun ortalama renal klirensi 17,4 ve 24,4 L/s aralığındadır. Aktif tübüler sekresyon glikopironyumun renal eliminasyonuna katkıdabulunur. 50 mikrogram dozun %20'sine kadarı idrarda ana ilaç olarak tespit edilmiştir.

Glikopironyum plazma konsantrasyonları çok fazlı bir şekilde azalmıştır. Ortalama terminal

adresi©liminasy©nbyaritanımaı®mrünintrsaven@zıı(6,(2üsaat)dveui@rakc(d2,a zsaa^buygatemadaftosonrakine

13 / 17

kıyasla inhalasyondan sonra (33 ila 57 saat) çok daha uzun sürmüştür. Eliminasyon paterni inhalasyondan sonra 24. saatte ve sonrasında sürekli akciğer emilimi ve/veya sistemikdolaşıma glikopironyum transferini düşündürmektedir.

Doğrusallık/Doğrusal Olmayan Durum:

KOAH'da farmakokinetik kararlı durumda hastaların sistemik maruziyetinin yanı sıra glikopironyumun toplam üriner atılımı da ağız parçasından çıkan doz olan 44 mikrogramüzerinden değerlendirildiğinde 44 mikrogram ila 176 mikrogram'lık doz aralığında neredeysedozla orantılı olarak artmıştır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer bozukluğu olan hastalarda klinik çalışmalar yapılmamıştır. Glikopironyum başlıca renal atılım yoluyla sistemik dolaşımdan temizlenir (bkz., Bölüm 5.2). Glikopironyumunkaraciğer metabolizmasındaki bozukluğun, sistemik maruziyette klinik olarak belirgin birartışla sonuçlandığı düşünülmemektedir.

Böbrek yetmezliği:

Böbrek bozukluğu glikopironyum bromüre sistemik maruziyet üzerinde bir etkiye sahiptir. Hafif ve orta şiddette böbrek bozukluğu olan gönüllülerde toplam sistemik maruziyette(EAA ) 1,4 kata varan ve şiddetli renal bozukluğu ve son evre böbrek hastalığı olan

gönüllülerde 2,2 kata varan ortalama bir artış gözlenmiştir.

Bir popülasyon farmakokinetiği analizi kullanıldığında, hafif ve orta derecede böbrek bozukluğu olan (hesaplanmış glomerüler filtrasyon hızı eGFR>30 mL/dak/1,73m ) KOAHhastalarında, glikopironyum bromür'in önerilen dozda kullanılabileceği sonucuna varılmıştır.

Diyaliz gerektiren son evre renal hastalık dahil şiddetli renal bozukluğu olan hastalar için (hesaplanmış glomerüler filtrasyon hızı eGFR<30 ml/dak/1,73 m²), SEBRALER sadecebeklenen fayda potansiyel riske ağır bastığında kullanılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4).

Pediyatrik popülasyon:

KOAH sadece yetişkinlere ilişkin bir endikasyon olduğundan, SEBRALER 18 yaşın altındaki hastalarda kullanılmamalıdır.

Geriyatrik popülasyon:

SEBRALER, 75 yaş ve üzerindeki yaşlı hastalarda önerilen dozda kullanılabilir.

Yaş, cinsiyet, kilo, ırk:

KOAH hastalarında verilere ilişkin bir popülasyon farmakokinetiği analizinde, vücut ağırlığı ve yaş sistemik maruziyette hasta bazında çeşitliliğe katkıda bulunan faktörler olarakbelirlenmiştir. Günde bir kez SEBRALER tüm yaş ve vücut ağırlığı gruplarında güvenli birşekilde kullanılabilir.

Bu berge

14 / 17

Cinsiyet, sigara kullanma durumu ve başlangıç FEV değeri sistemik maruziyet üzerinde belirgin bir etkiye sahip değildir.

Japon ve Beyaz ırktan olan gönüllüler arasında glikopironyum bromürün inhalasyonunu takiben toplam sistemik maruziyet (EAA) açısından önemli farklılıklar gözlenmemiştir. Diğeretnik köken ve ırklar açısından yeterli farmakokinetik verisi mevcut değildir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Klinik dışı veriler, güvenlilik farmakolojisi, tekrarlı doz toksisitesi, genotoksisite, kardiyojenik potansiyel ve üreme ve gelişim toksisitesine dair geleneksel çalışmalara dayalıolarak insanlar için özel bir tehlike arz etmemektedir.

Tekrarlanan doz inhalasyonu toksisitesi çalışmaları sırasında gözlenen etkiler, hafif lokal iritasyon veya glikopironyum bromürün beklenen farmakolojik etkisindeki alevlenmelerebağlanmıştır. Bunlar arasında köpeklerde kalp hızındaki hafif ila orta dereceli artışlar vesıçanlar ve köpeklerde salya, gözyaşı ve Harder bezleri ile farenkste azalmış sekresyonlailişkili bir dizi geri dönüşümlü değişiklik yer almaktadır. Sıçanlarda kronik çalışmalarsırasında gözlenen lens opasiteleri diğer muskarinik antagonistler için tanımlanmış olup,hastalarda terapötik kullanımı açısından kısıtlı öneme sahip türe özgü değişiklikler olduklarıdüşünülmüştür. Sıçanların solunum yolundaki bulgular nazal kavitede ve larenkste, hafif lokaliritasyonla tutarlı enflamasyon ile dejeneratif/rejeneratif değişiklikleri içermiştir.

Sıçanlarda akciğerde bronşiyoloalveolar bağlantıda minimum epitel değişiklikleri de gözlenmiş olup, bunlar hafif adaptif yanıt olarak kabul edilmiştir. Bu bulguların tümümaksimum insan maruziyetinden fazla olduğu kabul edilen maruziyetlerde gözlenmişolduğundan, klinik kullanım sırasında kısıtlı ilgiye sahiptir.

Genotoksisite çalışmaları glikopironyum bromür için mutajenik veya klastojenik potansiyel ortaya koymamıştır. Transgenik farelerde oral uygulama ve sıçanlarda inhalasyon uygulamasıile yapılan karsinojenisite çalışmaları farelerde insanlar için günde bir kez 50 mikrogramlıkönerilen maksimum dozdan yaklaşık 53 kat ve sıçanlarda 75 kat daha yüksek sistemikmaruziyetlerde (EAA) karsinojenisite kanıtı olmadığını ortaya koymuştur.

Glikopironyum bromür için yayınlanmış veriler hiçbir üreme toksisitesi problemine işaret etmemektedir. Glikopironyum bromür sıçanlarda veya tavşanlarda inhalasyon uygulamasınıtakiben teratojenik bulunmamıştır. Sıçanlarda yapılan üreme çalışmaları ve hayvanlarda eldeedilen diğer veriler ne erkek ne de dişi pre ve post natal gelişiminde fertiliteye ilişkin birendişeye yol açmamıştır.

Gebe fareler, tavşanlar ve köpeklerin plasental bariyerinden önemli ölçüde glikopironyum bromür ve metabolitleri geçişi görülmemiştir. Glikopironyum bromür (metabolitleri dahil)emziren sıçanların sütüne geçmiş olup, sütte annenin kanındakinden 10 kat daha yüksekkonsantrasyonlara ulaşmıştır.

15 / 17

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Laktoz monohidrat (sığır sütünden üretilir)

Kapsül içeriği:

Sunset yellow FCF-FD&C Yellow 6 Hypromellose

6.2. Geçimsizlikler

Geçerli değil.

6.3. Raf ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

Nemden koruyunuz.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Ürünümüzün primer ambalaj malzemesi olarak OPA-Alu-PVC folyo ve alüminyum folyodan oluşan blister kullanılmıştır. Blisterler karton kutuda separatör içerisinde monodoz kuru tozinhaler cihazı ve kullanma talimatı ile birlikte sunulmaktadır. Her bir karton kutu 3 adetblister, her bir blister 10'ar adet kapsül veya 9 adet blister, her bir blister 10'ar adet kapsül ileplastik separatör içerisinde 1 adet cihaz (Monodoz kuru toz inhaler) içermektedir.

Her bir karton kutu 30 veya 90 adet turuncu renkli, HPMC kapsül ile plastik separatör içerisinde 1 adet kuru toz inhaler cihazı içermektedir.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıkları Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Deva Holding A.Ş.

Halkalı Merkez Mah. Basın Ekspres Cad.

No: 1 34303 Küçükçekmece/İSTANBUL Tel: 0 212 692 92 92Fax: 0 212 697 00 24

8. RUHSAT NUMARASI

2018/468

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ:

İlk ruhsat tarihi: 31.08.2018

Ruhsat yenileme tarihi:

16 / 17