Tioday Capsair 18 Mcg İnhalasyon İçin Toz İçeren Kapsül Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

TİODAY Capsair 18 mcg inhalasyon için toz içeren kapsül

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Tiotropium bromür anhidrus* 0,022 mg

* 0,018 mg tiotropiuma eşdeğer.

Yardımcı maddeler:

Yardımcı maddeler için Bölüm 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

İnhalasyon için toz içeren kapsül

Kapak ve gövde natural transparan renk kapsül içerisinde beyaz toz.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Tiotropium bromür, orta ve ağır KOAH (kronik obstrüktif akciğer hastalığı) olgularında düzenli kullanıldığında atak sıklığını azaltmakta, semptomları ve yaşam kalitesini düzeltebilmekte, ancakuzun dönemdeki FEV1 düşüşünü değiştirmemektedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Bu ilaç sadece inhalasyon yolu ile kullanılmalıdır.

Erişkinler

Pozoloji ve uygulama sıklığı:

TİODAY' in önerilen dozu, günde bir kez bir kapsül içeriğinin inhale edilmesidir.

Önerilen dozdan daha fazla ilaç kullanılmamalıdır.

Uygulama şekli:

TİODAY inhaler kapsül; ağız yoluyla inhalasyon şeklinde kullanılır.

İnhalasyon her gün, günün aynı saatinde inhalasyon cihazı kullanılarak yapılmalıdır. Yemeklerden sonra ağzı temizledikten sonra kullanılmalıdır. Kapsüller ağızdan alınmaz.

TİODAY kapsül yutulmamalıdır.

Bu ilacın doğru şekilde kullanımını sağlamak için hasta, doktor veya diğer sağlık çalışanlarınca bu inhaleri nasıl kullanması gerektiği konusunda eğitilmelidir.

İnhalasyon cihazı yoluyla nefes alındığında ilaç akciğerlere ulaşır. Bu nedenle, cihazın ağız parçası

1

aracılığıyla derin ve güçlü nefes alınması önemlidir.

Kapsüllerin kesinlikle ağız içine alınarak yutulmaması ve kesinlikle inhaler içine yerleştirildikten sonra soluk alma yoluyla kullanılması gerektiği konusunda hasta bilgilendirilmelidir.

Jelatin kapsülün parçalanabileceği ve inhalasyondan sonra ağız veya boğaza küçük jelatin parçacıklarının ulaşabileceği hastaya anlatılmalıdır. Bu olasılık kapsülün birden fazla delinmemesiile en aza indirilir.

Kapsüller blister ambalajdan ancak kullanım öncesi çıkarılmalıdır.

İnhalasyon cihazının ilk ve her kullanımdan önce temiz ve hasarsız olduğunu kontrol ediniz.

İnhalasyon cihazı kullanım talimatları:

Karton kutuda piyasaya sunulan inhalasyon cihazı güvenlik amaçlı koruyucu ambalaj içerisinde yer almaktadır.

İnhalasyon cihazınızı kullanmadan önce şekilde gösterildiği gibi ambalajından çıkarınız.

TİODAY'i kullanırken, doktorunuzun talimatlarını dikkatle izlemeyi unutmayınız. İnhalasyon cihazı, TİODAY inhalerkapsülün inhalasyonu için özel olarak tasarlanmış bir inhalasyoncihazıdır. Başka hiçbir ilacı almak için kullanılmamalıdır.

2

1. Toz başlığı

2. Ağızlık parçası

3. Merkezi hazne

4. Delme düğmesi

5. Hazne tabanı

1. Toz başlığını yukarı doğru çekerek ağızlık parçasıile birlikte tamamen açılmasını sağlayınız.

2. Blister ambalajından bir TİODAY inhaler kapsülçıkarınız (Kullanımdan hemen önce çıkarılmalıdır.)ve şekilde (2) gösterildiği gibi merkezi hazneyeyerleştiriniz. Kapsülün hazneye hangi yöndeyerleştirildiği önemli değildir.

3. Ağızlık parçasını bir “klik” sesi duyuncaya değinsıkıca kapatınız. Kapatırken elinizi sıkıştırmamakiçin şekilde gösterildiği gibi kapatınız. Toz başlığınıaçık bırakınız.

3

4. İnhalasyon cihazını ağızlık parçası yukarıda olacakşekilde tutunuz ve delme düğmesini sadece tek birhareketle iyice bastırarak bırakınız. Böylecekapsülde delikler açılacak ve nefes aldığınızdailacın salıverilmesini sağlayacaktır.

5. Nefesinizi tam olarak veriniz.

Önemli: Lütfen hiçbir zaman ağızlık parçasına doğru nefes vermeyiniz.

6. İnhalasyon cihazını ağzınıza kadar kaldırınız vedudaklarınızı ağızlık parçasının çevresinde sıkıcakapayınız. Başınızı dik bir şekilde tutarak, yavaş vederin bir nefes alınız; nefes alma hızınızı, kapsülüntitreştiğini duyacak ya da hissedecek şekildeayarlayınız.

Akciğerleriniz doluncaya kadar nefes alınız; nefesinizi sizi zorlamayacak bir süreyle tutunuz vebu esnada inhalasyon cihazını ağzınızdan çıkarınız.Şimdi normal nefes alıp vermeye başlayabilirsiniz.Basamak 5 ve 6'yı bir kez daha tekrarlayınız, bukapsülün tamamen boşalmasını sağlayacaktır.

7. Ağızlık parçasını yeniden açınız. Cihazı çevirerekkullanılmış kapsülü çıkarınız ve atınız. İçeride kalantozları temizlemek için kuru bir kağıt mendil ya dayumuşak bir fırça kullanınız.

Ağızlık parçasını ve toz başlığını kapatınız ve inhalasyon cihazınızı yerine kaldırınız.

NOT: İnhalasyon cihazını temizlemek için SU KULLANMAYINIZ.

4

Kapsüller aşırı sıcaklıklara maruz bırakılmamalıdır.

TİODAY inhaler kapsüller az miktarda toz içermektedir, bu nedenle kapsüller yalnızca kısmen doludur.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Böbrekleri bozuk olan hastalar TİODAY'i önerilen dozlarda kullanabilirler. Orta ila şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi <50 mL/dk) TİODAY kullanımı yakındanizlenmelidir (Bkz. 4.4. ve 5.2).

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğerleri bozuk olan hastalar TİODAY'i önerilen dozlarda kullanabilirler (Bkz. 5.2).

Pediyatrik popülasyon:

18 yaşından küçük hasta grubunda KOAH durumunda TİODAY'in kullanım alanı yoktur. Tiotropium bromürün kistik fibrozda, çocuklar ve adolesanlardaki güvenliliği ve etkililiğibelirlenmemiştir. Bu konuda veri yoktur.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı hastalar TİODAY'i önerilen dozlarda kullanabilirler.

Akıl sağlığı yerinde olmayan kişilerde kullanımı akil bir yetişkin gözetiminde yapılmalıdır.

4.3. Kontrendikasyonlar

TİODAY, tiotropium bromüre, atropin veya türevlerine, örn. ipratropium ya da oksitropium veya bu ilacın bileşenlerinden herhangi birine karşı aşırı duyarlılık öyküsü olan hastalardakontrendikedir (Bkz. Bölüm 2 ve Bölüm 6.1; Yardımcı maddeler).

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

TİODAY günde bir kez kullanılan bir idame tedavisi bronkodilatörüdür, akut bronkospazm epizotlarının başlangıç tedavisinde, yani kurtarma tedavisi şeklinde kullanılmamalıdır.

TİODAY uygulamasından sonra ani aşırı duyarlılık reaksiyonları oluşabilir.

Diğer antikolinerjik ilaçlarla olduğu gibi, TİODAY dar-açılı glokomu kötüleştirebileceğinden, prostat hiperplazisi ya da mesane boynu obstrüksiyonu bulunan hastalarda idrar güçlüğüoluşturabileceğinden bu hastalarda dikkatle kullanılmalıdır.

İnhalasyon yoluyla alınan ilaçlar, inhalasyonun indüklediği bronkospazma neden olabilirler.

Yeni (<6 ay) miyokard enfarktüsü geçiren hastalarda; stabil olmayan veya yaşamı tehdit edici veya

5

girişim gerektiren veya son 1 yıl içinde tedavisinde değişiklik yapılmış kardiyak aritmi durumlarında; son 1 yıl içinde kalp yetmezliği nedeniyle (NYHA Sınıf III veya IV) hastaneyeyatırılan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır. Bu hastalar klinik çalışmalara dahil edilmemiştir ve bukoşullar antikolinerjik etki mekanizmasından etkilenebilir.

Renal fonksiyonlardaki azalmaya bağlı olarak plazma konsantrasyonu arttığı için, orta ile şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi <50 mL/dk) TİODAY, sadece beklenenyararlar potansiyel risklere göre daha üstünse kullanılmalıdır. Şiddetli böbrek yetmezliği olanhastalarda uzun süreli deneyim yoktur (Bkz. 5.2).

Hastalara, TİODAY'in doğru bir şekilde nasıl kullanılacağı öğretilmelidir. Hastalara tozun göze kaçmaması için dikkatli olmaları öğütlenmelidir. Bu ilacın göze kaçması durumunda, dar-açılıglokomunun ortaya çıkabileceği veya kötüye gidebileceği, konjonktivada konjesyon veyakorneada ödem sonucunda gelişen göz kızarmasıyla birlikte gözde ağrı veya rahatsızlık hissi, geçicibulanık görme, haleler veya renkli görüntüler görme, akut dar açılı glokom belirtileri olabileceğikonusunda hasta bilgilendirilmelidir. Bu semptomların herhangi bir kombinasyonu gelişirse, hastailacı kesmeli ve hemen bir uzman hekime başvurmalıdır. Miyotik göz damlalarının, etkili bir tedavisağlamadıkları kabul edilmektedir.

Antikolinerjik ilaçlarla gözlenen ağız kuruluğu uzun dönemde diş çürüklerine yol açabilir. TİODAY günde bir defadan daha sık kullanılmamalıdır (Bkz. 4.9).

TİODAY kapsüller, yalnızca kendi inhalasyon cihazı ile birlikte kullanılmalıdır.

4.5 Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Düzenli ilaç etkileşimi çalışmaları yürütülmemiş olmakla birlikte, tiotropium bromür inhalasyon tozu, KOAH tedavisinde yaygın olarak kullanılan diğer ilaçlar ile beraber, ilaç etkileşimine yönelikklinik bulgular görülmeksizin kullanılmıştır. Sempatomimetik bronkodilatatörler, metilksantinler,oral ve inhale steroidler, bu ilaçlar arasındadır.

Uzun etkili beta agonistlerin veya inhale kortikosteroidlerin tiotropium maruziyetini değiştirmediği bulunmuştur.

Tiotropium bromürün diğer antikolinerjik içeren ilaçlarla birlikte uygulanması henüz çalışılmamıştır ve bu nedenle önerilmemektedir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Özel veri bulunmamaktadır.

6

Pediyatrik popülasyon

Özel veri bulunmamaktadır.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye:

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon):

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar, tedavi süresince tıbben etkili olduğu kabul edilen doğumkontrol yöntemleri kullanmalıdır.

Gebelik dönemi:

Gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli ve iyi kontrollü çalışmalara dayanan veri mevcut değildir. Hayvan çalışmaları, klinik olarak ilgili dozlarda üreme toksisitesi açısındandirekt veya indirekt zararlı etkilere işaret etmemiştir (Bkz. 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel riskbilinmemektedir. TİODAY, olası yararlar fetüs üzerindeki olası riske üstün olmadıkça, gebelikdöneminde kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi:

Tiotropium bromürün insanlarda süte geçip geçmediği bilinmemektedir. Laktasyondaki kemirgenlerde yapılan çalışmalarda, az miktarda tiotropiumun süte geçtiğibelirlenmiştir. Bununla birlikte, TİODAY emziren annelerde önerilmez. Tiotropium bromür uzunetkili bir maddedir. Emzirmenin kesilip kesilmeyeceği veya TİODAY tedavisine devam edilipedilmeyeceği kararı, emmenin bebeğe olan yararları ve TİODAY tedavisinin anneye yararlarıbirlikte değerlendirilerek verilmelidir.

Üreme yeteneği/Fertilite:4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Araç ve makine kullanma becerileri üzerindeki etkilerine yönelik bir çalışma yapılmamıştır. Baş dönmesi, bulanık görme veya baş ağrısı olaylarının ortaya çıkması, araç ve makine kullanmabecerilerini etkileyebilir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profili özeti

Listelenmiş olan istenmeyen etkilerin çoğu, tiotropiumun antikolinerjik özelliklerine bağlanabilir.

Advers reaksiyonların tablolu özeti

Aşağıda listelenen advers ilaç reaksiyonları için belirlenen sıklıklar, dört hafta ile dört yıl arasında değişen tedavi dönemlerini kapsayan 28 plasebo kontrollü klinik araştırmaya ait havuzun

7

tiotropium grubunda (9,647 hasta) gözlenen advers reaksiyonların ham (crude) insidans oranlarına (yani, tiotropiuma atfedilen olaylar) dayanmaktadır.

Aşağıdaki listede belirtilen istenmeyen etkilerin sıklık oranları şöyle tanımlanır:

Çok yaygın >1/10; yaygın >1/100 ilâ <1/10; yaygın olmayan >1/1.000 ilâ <1/100; seyrek >1/10.000 ilâ <1/1.000; çok seyrek <1/10.000; Bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Bilinmiyor: Dehidratasyon

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan: Baş dönmesi, baş ağrısı, tat alma bozuklukları

Seyrek: Uykusuzluk

Göz hastalıkları

Yaygın olmayan: Bulanık görme

Seyrek: Glokom, göz içi basıncında artış

Kardiyak hastalıklar

Yaygın olmayan: Atriyal fibrilasyon

Seyrek: Supraventriküler taşikardi, taşikardi, palpitasyonlar

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediyastinal hastalıklar

Yaygın olmayan: Farenjit, disfoni, öksürük

Seyrek: Bronkospazm, burun kanaması, larenjit, sinüzit

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: Ağız kuruluğu

Yaygın olmayan: Gastroözofajiyal reflü hastalığı, konstipasyon, orofarenjiyal kandidiyazis

Seyrek: İntestinal obstrüksiyon (paralitik ileus dahil), gingivit, glossit, disfaji,

stomatit, bulantı

Bilinmiyor: Diş çürümesi

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın olmayan: Döküntü

Seyrek: Ürtiker, kaşıntı, anjiyoödem

Bilinmiyor: Deri enfeksiyonu ve deri ülseri,deride kuruluk

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Seyrek: Aşırı duyarlılık reaksiyonları (ani reaksiyonlar dahil),

Bilinmiyor: Anafilaktik reaksiyon

8

Kas-iskelet, bağ dokusu ve kemik hastalıkları

Bilinmiyor: Eklemlerde şişme

Böbrek ve idrar hastalıkları

Yaygın olmayan: İdrar retansiyonu, idrar yapmadagüçlük

Seyrek: İdrar yolu enfeksiyonu

Seçilmiş advers reaksiyonların açıklaması

Kontrollü klinik çalışmalarda yaygın olarak gözlenen istenmeyen etkiler, hastaların yaklaşık %4'ünde ortaya çıkan ağız kuruluğu gibi antikolinerjik etkilerdir. 28 klinik çalışmada tiotropiumile tedavi edilen 9.647 hastanın 18'i (%0.2) ağız kuruluğu nedeniyle çalışmayı bırakmıştır.

Antikolinerjik etkilerle tutarlı ciddi istenmeyen etkiler arasında, glokom, konstipasyon, paralitik ileus dahil intestinal obstrüksiyon ve idrar retansiyonu bulunur.

Diğer özel popülasyonlar

İlerleyen yaşla birlikte antikolinerjik etkilerde artış görülebilir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması:

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanaksağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir.

(www.titck.gov.tr; e-posta: [email protected]; Tel: 0 800 314 00 08; Faks: 0 312 218 35 99)

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Yüksek dozlarda TİODAY, antikolinerjik bulgu ve semptomlara yol açabilir.

Ancak, sağlıklı gönüllülerde 340 mikrogram tiotropium dozuna kadar inhale edilen tek doz sonrasında, hiçbir sistemik antikolinerjik istenmeyen etki görülmemiştir. Ek olarak, sağlıklıgönüllülerde 170 mikrogram doza kadar tiotropium bromürün 7 gün uygulanmasını takiben ağızkuruluğu dışında ilgili bir advers etki gözlenmemiştir. KOAH hastalarında yapılan çoklu doz birçalışmada, 4 hafta boyunca günlük maksimum 43 mikrogram tiotropium bromür uygulanması ileönemli bir istenmeyen etki gözlenmemiştir.

Sağlıklı gönüllülerde, günde bir kez 141 mg dozunda tekrarlı inhalasyonları izleyerek, ağız kuruluğu ile birlikte bilateral konjonktivit görülmüş ve bu durum tedavi halen sürmekte ikenortadan kaybolmuştur. KOAH'ı olan kişilerde dört hafta süreyle, günlük maksimum 36 mikrogramtiotropium dozları ile uygulanan çok-dozlu bir çalışmada gözlenen tiotropiuma bağlanabilecek tekistenmeyen olay, ağız kuruluğu olmuştur.

9

Tiotropium kapsüllerinin oral yoldan yanlışlıkla alınması ile akut intoksikasyon pek olası değildir, çünkü oral yoldan biyoyararlanımı düşüktür.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Obstrüktif akciğer hastalıkları için diğer ilaçlar, inhalerler,

Antikolinerjikler, tiotropium ATC kodu:R03BB04

Etki mekanizması

Tiotropium, klinik tıpta genellikle antikolinerjik olarak adlandırılan, uzun etkili spesifik bir muskarinik reseptör antagonistidir. Tiotropium bromür, bronşiyal düz kaslarda bulunan muskarinikreseptörlere bağlanarak, parasempatik sinir uçlarından salıverilen asetilkolinin kolinerjik(bronkokonstrüktif) etkilerini inhibe eder. Mfden M5'e kadar olan muskarinik reseptör alt-tiplerinekarşı benzer bir afinite gösterir. Hava yollarında, M3 reseptörlerini kompetitif ve geri dönüşümlüolarak inhibe ederek gevşeme sağlar. Antagonizmanın yarışmacı ve geri-dönüşümlü olduğu, insanve hayvan kaynaklı reseptörlerde ve izole organ preparatlarında gösterilmiştir. Klinik öncesi

invitroin vivo

çalışmalarda, bronkoprotektif etkiler doza bağımlı olmuş ve 24 saatten daha uzunsürmüştür. Etkisinin uzun süreli oluşu, muhtemelen M3 reseptörlerinden son derecede yavaşayrışmasına bağlıdır; ipratropium ile gözlenenden anlamlı derecede daha uzun bir ayrışma yarıömrüne sahiptir. N-kuaterner bir antikolinerjik olarak tiotropium, inhalasyon yoluylauygulandığında, topikal olarak (bronko-) selektiftir; sistemik antikolinerjik etkilere yol açmadanönce kabul edilebilir bir terapötik aralık gösterir.

Farmakodinamik etkiler

Tiotropium inhalasyonunu izleyen bronkodilatasyon, esas olarak bölgeye özgü (havayolları üzerinde) bir etki olup, sistemik bir etki değildir.

M2 reseptörlerinden ayrışma, M3 reseptörlerindekinden daha hızlıdır. Fonksiyonel

in vitro

çalışmalarda (kinetik olarak kontrol edilmiş), M3 reseptörleri için reseptör alt tip selektivitesininM2 reseptörlerinden fazla olduğu gösterilmiştir. Yüksek düzeydeki potens ve reseptörden yavaşayrışmanın klinikteki karşılığı, KOAH'lı kişilerdeki belirgin ve uzun etkili bronkodilatasyondur.

Kardiyak elektrofizyoloji

Elektrofizyoloji: QT için özel olarak tasarlanmış ve 53 sağlıklı gönüllüyü kapsayan bir çalışmada, 12 gün boyunca 18 mcg ve 54 mcg (yani, terapötik dozun 3 katı) tiotropium uygulanması, EKG'deQT intervalini anlamlı şekilde uzatmamıştır.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Klinik geliştirme programında 2663 KOAH hastası üzerinde yürütülen (1308'ine tiotropium verilmiştir) dördü bir yıl süreli, ikisi ise altı ay süreli randomize, çift-kör çalışma bulunmaktadır.

10

Bir yıllık program, iki plasebo kontrollü ve iki ipratropium kontrollü araştırmadan oluşmuştur. Altı ay süreli araştırmalar, hem salmeterol hem de plasebo kontrollü olmuştur. Bu çalışmalar, akciğerfonksiyonlarının, dispne, KOAH'ta alevlenme şeklindeki sağlıkla ilgili sonuçlanım ölçümlerininve sağlıkla ilişkili yaşam kalitesinin hastaların kendileri tarafından değerlendirilmesini içermiştir.

Akciğer fonksiyonu

Sözü edilen bu çalışmalarda, günde bir kez uygulanan tiotropium bromür, akciğer fonksiyonlarında (bir saniyelik zorlu ekspirasyon hacmi, FEV1 ve zorlu vital kapasite, FVC) ilk dozu izleyen 30dakika içinde belirgin iyileşmeye yol açmış ve bu etki 24 saat süreyle kalıcı olmuştur.Bronkodilatasyon büyük çoğunlukla üçüncü gün gözlenmeye başlanmış ve farmakodinamik kararlıduruma bir hafta içinde ulaşılmıştır. Tiotropium bromür sabah ve akşam doruk ekspiratuar akımhızı (PEFR) düzeylerini, hastalarda yapılan günlük kayıtlarda ölçüldüğü şekliyle, anlamlı olarakiyileştirmiştir. Tiotropium bromürün bronkodilatör etkisi, herhangi bir tolerans belirtisi olmaksızın,1 yıl boyunca devam etmiştir.

105 KOAH hastasıyla yürütülen randomize, plasebo kontrollü klinik çalışmada, plasebo ile karşılaştırıldığında, sabah veya akşam uygulanmasından bağımsız olarak, 24 saat süreylebronkodilatasyon etkisinin devam ettiği gösterilmiştir.

Uzun dönem klinik çalışmalar (6 ay ve 1 yıl)

Dispne, Egzersiz toleransı

Tiotropium bromür dispnede anlamlı iyileşmeler sağlamıştır (Geçiş Dispne Endeksi (Transition Dysponea Index) kullanılarak değerlendirilmiştir). Bu iyileşme, tedavi dönemi boyunca devametmiştir.

Dispnedeki iyileşmenin egzersiz toleransı üzerindeki etkisi, 433 orta-şiddetli KOAH hastasında yürütülen, 2 randomize, çift kör, plasebo kontrollü çalışmada incelenmiştir. Bu çalışmalarda, 6hafta süreli tiotropium bromür tedavisi, bisiklet ergometrisinin semptomlarla sınırlanandayanıklılık süresini anlamlı oranda (plasebo ile karşılaştırıldığında, %75 maksimum çalışmakapasitesinde %19.7 (Çalışma A) ve %28.3 (Çalışma B) oranında) iyileştirmiştir.

Sağlıkla ilişkili yaşam kalitesi

492 hastada yürütülen, 9 ay süreli, randomize, çift kör, plasebo kontrollü klinik çalışmada, tiotropium bromür, St. George Solunum Anketi (St. George's Respiratory Questionnaire = SGRQ)total skoru ile değerlendirilen sağlıkla ilişkili yaşam kalitesini iyileştirilmiştir. Tiotropium bromürile tedavi edilen hastalardan SGRQ total skorunda anlamlı iyileşmeler (yani >4 birim) gösterenhastaların oranı, plasebo ile karşılaştırıldığında, %10.9 daha yüksek bulunmuştur (tiotropiumbromür gruplarında %59.1'e karşı plasebo grubunda %48.2, p=0.029). Gruplar arasındaki ortalamafarklılık 4.19 birimdir (p=0.001; güven aralığı: 1.69-6.68). SGRQ skoru alt alanlarındakiiyileşmeler, “semptomlar” için 8.19 birim, “aktivite” için 3.91 birim ve “günlük yaşam üzerindekietkileri” için 3.61 birimdir. Bu alt alanların tümündeki iyileşmeler istatistiksel olarak anlamlıdır.

11

KOAH alevlenmeleri

1.829 orta - şiddetli KOAH hastasını içeren bir randomize, çift kör, plasebo kontrollü çalışmada, tiotropium bromür KOAH alevlenmesi yaşayan hastaların oranında istatistiksel olarak anlamlı birazalma (%32.2'den %27.8'e) sağlamış ve alevlenme sayısında da istatistiksel olarak anlamlışekilde %19 oranında azaltmıştır (1.05 olay/maruziyet hasta yılından 0.85 olay/maruziyet hastayılına). Ayrıca, KOAH alevlenmesi nedeniyle hastaneye yatan hastaların oranı, tiotropium bromürgrubunda %7.0 ve plasebo grubunda %9.5 olmuştur (p=0.056). KOAH nedeniyle hastaneyeyatanların sayısı %30 oranında azalmıştır (0.25 olay/maruziyet hasta yılından 0.18 olay/maruziyethasta yılına).

Önceki yıl içinde alevlenme öyküsü olan 7.376 KOAH hastasında 1 yıl süreli randomize, çift kör, çift sağır maskeleme (double-dummy), paralel gruplu çalışmada, günde bir kez 18 mikrogramtiotropium tedavisi ile, günde iki kez 50 mikrogram salmeterol HFA pMDI tedavisinin, orta veşiddetli alevlenmelerin insidansı üzerindeki etkisi karşılaştırılmıştır.

Tablo 1. Alevlenme sonlanım noktalarının özeti

Sonlanım noktası Tiotropium 18 p (Kuru toz inhaleri)N=3.707 Salmeterol 50 p (HFA pMDI)N=3.669 Oran (%95 GA) P değeri İlk alevlenmeye kadar geçen süre (gün)^ 187 145 0.83 (0.77 - 0.90) <0.001 İlk şiddetli alevlenmeye (hastaneye yatma) kadargeçen zaman§ - - 0.72 (0.61 - 0.85) <0.001 >1 alevlenme geçiren hasta, n (%)* 1.277 (34.4) 1.414 (38.5) 0.90 (0.85 - 0.95) <0.001 >1 şiddetli (hastaneye yatma) alevlenmegeçiren hasta, n (%)* 262 (7.1) 336 (9.2) 0.77 (0.66 - 0.89) <0.001

t Zaman (gün) hastaların ilk çeyreğini refere eder. Zamana karşı olay analizleri, Cox orantılı tehlike regresyon modeli kullanılarak merkez (havuzlanmış) ve kovaryant olarak tedavi ile yapılmıştır; oran, tehlikeoranını refere eder. § Zamana karşı olay analizleri, Cox orantılı tehlike regresyon modeli kullanılarak merkez (havuzlanmış) ve kovaryant olarak tedavi ile yapılmıştır; oran, tehlike oranını refere eder. Hastaların ilk çeyreği için zaman(gün) hesaplanamaz, çünkü şiddetli alevlenme yaşayan hastaların oranı çok düşüktür. * Olay yaşayan hastaların sayısı, havuzlanmış merkezle tabakalandırılmış Cochran-Mantel-Haenszel testi kullanılarak analiz edilmiştir; oran, risk oranını işaret eder.

Salmeterol ile karşılaştırıldığında, tiotropium ilk alevlenmeye kadar geçen zamanı uzatmış (187 güne karşı 145 gün), riskte %17 oranında düşme sağlamıştır (tehlike oranı 0.83; %95 güven aralığı

12

(GA) 0.77-0.90; p<0.001).

Tiotropium aynı zamanda ilk şiddetli alevlenmeye (hastaneye yatma) kadar geçen zamanı da uzatır (tehlike oranı 0.72; %95 GA 0.61-0.85; p<0.001).

Uzun dönemli klinik çalışmalar (1 yıldan uzun, 4 yıla kadar)

5.993 randomize hastada yürütülen (3.006 hasta plasebo ve 2.987 hasta tiotropium almıştır) 4 yıl süreli, randomize, çift kör, plasebo kontrollü klinik çalışmada, tiotropium ile elde edilen FEV1iyileşmesi, plasebo ile karşılaştırıldığında, 4 yıl süreyle tutarlı bir seyir izlemiştir. Tiotropiumgrubunda >45 ay tedaviyi tamamlayan hasta oranı plasebo ile karşılaştırıldığında daha yüksektir(%63.8'e karşı %55.4, p<0.001). FEVı'deki azalmanın yıllık oranı tiotropium ile plasebo arasındabenzerdir. Tedavi sırasında ölüm riskinde %16 azalma olmuştur. Ölüm insidans hızı plasebogrubunda 4.79/100 hasta yılına karşı tiotropium grubunda 4.10/100 hasta yılı bulunmuştur (tehlikeoranı (tiotropium/plasebo)=0.84, %95 GA=0.73, 0.97). Tiotropium ile tedavi respiratuvaryetmezlik (advers olay bildirimleri ile kaydedilmiştir) riskini %19 oranında (2.09'a karşı 1.68vaka/100 hasta yılı, rölatif risk (tiotropium/plasebo)=0.81, %95 GA= 0.65, 0.999) düşürmüştür.

Tiotropium aktif kontrollü çalışma

Uzun süreli, geniş bir randomize, çift kör, aktif kontrollü, gözlem süresi 3 yıla kadar uzayan çalışmada tiotropium inhalasyon tozu ile tiotropium inhalasyon çözeltisinin etkililiği ve güvenliliğikarşılaştırılmıştır (5.694 hasta tiotropium inhalasyon tozu, 5.711 hasta tiotropium inhalasyonçözeltisi almıştır). Primer sonlanım noktaları, ilk KOAH alevlenmesine kadar geçen zaman, tümnedenlere bağlı mortaliteye kadar geçen zaman ve bir alt çalışmada (906 hasta) çukur FEVfdir(dozlama öncesi).

İlk KOAH alevlenmesine kadar geçen zaman, tiotropium inhalasyon tozu ve tiotropium inhalasyon çözeltisi çalışmasında sayısal olarak benzerdir (tehlike oranı (tiotropium inhalasyontozu/tiotropium inhalasyon çözeltisi) 1.02'dir, %95 GA 0.97-1.08). İlk KOAH alevlenmesine kadargeçen medyan gün sayısı, tiotropium inhalasyon tozu için 719 gün ve tiotropium inhalasyonçözeltisi için 756 gündür.

Tiotropium inhalasyon tozunun bronkodilatör etkisi 120 hafta boyunca devam etmiştir ve tiotropium inhalasyon çözeltisi ile benzerdir. Tiotropium inhalasyon çözeltisine karşı tiotropiuminhalasyon tozu için çukur FEVfdeki ortalama farklılık 0.010 litredir (%95 GA -0.018-0.038 l).

Tiotropium inhalasyon çözeltisi ile tiotropium inhalasyon tozunu karşılaştıran pazarlama sonrası TIOSPIR çalışmasında, vital durum takibini de içeren tüm nedenlere bağlı mortalite, çalışmasırasında tiotropium inhalasyon tozu ve inhalasyon çözeltisi için benzer bulunmuştur (tehlike oranı(tiotropium inhalasyon tozu/tiotropium inhalasyon çözeltisi) 1.04, %95 GA 0.91-1.19).

Pediyatrik popülasyon

Avrupa İlaç Ajansı, KOAH ve kistik fibroz için pediyatrik popülasyonun tüm alt gruplarında

13

tiotropium bromür ile yapılacak çalışmaların sonuçlarını sağlama zorunluluğunu kaldırmıştır (pediyatrik kullanım ile ilgili bilgiler için Bkz. 4.2).

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Tiotropium bromür, kiralite göstermeyen bir kuaterner amonyum bileşiğidir ve suda kısmen çözünür. Tiotropium bromür, kuru toz inhalasyonu şeklinde uygulanır. İnhalasyon yolu ileuygulamada genel olarak, verilen dozun büyük çoğunluğu gastrointestinal kanalda, daha az birkısmı ise, amaçlanan organ olan akciğerde tutulur. Aşağıda açıklanan farmakokinetik verilerinçoğu, tedavi için önerilenden daha yüksek dozlar ile elde edilmiştir.

Emilim:

Sağlıklı genç gönüllüler tarafından kuru toz inhalasyonundan sonra elde edilen %19.5 düzeyindeki mutlak biyoyararlanım değeri, akciğere ulaşan bölümün yüksek ölçüde biyoyararlanılabilirolduğunu düşündürmektedir. Bileşiğin kimyasal yapısından (kuaterner amonyum bileşiği),tiotropiumun gastro-intestinal kanaldan iyi absorbe edilmemesi beklenir. Aynı nedenle besinlerintiotropium absorpsiyonu üzerinde etkili olması beklenmemektedir. Oral tiotropium solüsyonları,%2-3 düzeyinde bir mutlak biyoyararlanıma sahiptirler. Maksimum plazma tiotropiumkonsantrasyonları, inhalasyondan 5-7 dakika sonra gözlenmiştir.

Kararlı durumda doruk tiotropium düzeyleri KOAH hastalarında 12.9 pg/mL'dir ve çok kompartmanlı modele uygun olarak, hızla azalır. Kararlı durum çukur plazma konsantrasyonları1.71 pg/mL'dir.

Kuru toz inhaleri ile tiotropium inhalasyonunu takiben elde edilen sistemik maruziyet, çözelti içeren inhaler ile inhale edilen tiotropium ile benzerdir.

Dağılım:

İlaç plazma proteinlerine %72 oranında bağlanır ve 32 L/kg'lık bir dağılım hacmi gösterir. Akciğerdeki lokal konsantrasyonlar bilinmemektedir, ancak uygulama şekli, akciğerlerde önemlioranda daha yüksek konsantrasyonların varlığını düşündürmektedir. Sıçanlarda yapılançalışmalarda, tiotropiumun kan beyin bariyerini önemli bir düzeyde geçmediği gösterilmiştir.

Biyotransformasyon:

Biyotransformasyona uğrama derecesi küçüktür. Bu durum, sağlıklı genç gönüllülerde bir doz intravenöz uygulamadan sonra %74 oranında değişmemiş maddenin idrarla atılmasıylabelirlenmiştir. Ester yapısındaki tiotropium, enzimatik olmayan bir yol ile parçalanarak, bir alkololan N-metilskopin ve ditiyenilglikolik aside parçalanır; bu maddelerin her ikisi de muskarinikreseptörlere bağlanmazlar.

İnsan karaciğer mikrozomları ve insan hepatositleriyle yapılan

in vitro

deneyler bir miktar ilacın

14

(intravenöz uygulama sonrasında dozun %20'sinden azı), sitokrom P450'ye bağımlı oksidasyon ve daha sonrasında glutatyon konjügasyonu yoluyla, çeşitli Faz II metabolitlerine metabolizeolduğunu düşündürmektedir. Bu enzimatik yol CYP450 2D6 (ve 3A4) inhibitörleri olan kinidin,ketokonazol ve gestoden ile inhibe edilebilir. Böylelikle CYP450 2D6 ve 3A4, dozun küçük birbölümünün eliminasyonundan sorumlu metabolik yolda yer almaktadırlar. Tiotropium bromür,supra-terapötik konsantrasyonlarda bile, insan karaciğer mikrozomlarındaki sitokrom P450 1A1,1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ya da 3A'yı inhibe etmez.

Eliminasyon:

Tiotropiumun efektif yarılanma ömrü, KOAH hastalarında, 27-45 gündür. Sağlıklı genç gönüllülerde intravenöz uygulanan dozdan sonra total klerens 880 mL/dk, bireyler arasıdeğişkenlik ise %22 oranında olmuştur. İntravenöz uygulanan tiotropium, idrar yoluyla esas olarakdeğişmemiş halde atılır (%74). KOAH hastalarında kuru toz inhalasyonunundan sonra kararlıduruma kadar üriner ekskresyon, 24 saat içinde, değişmemiş ilacın %7'sidir (1.3 p,g) geri kalanıbüyük oranda barsaklarda emilmemiş ilaç halinde bulunur ve feçes ile elimine edilir. Tiotropiumunrenal klerensi, kreatinin klerensini geçer; bu durum idrara sekrete olduğunu işaret etmektedir.KOAH'lı kişiler tarafından, günde bir kez kronik inhalasyondan sonra, farmakokinetik kararlıduruma 7nci günde ulaşılır ve daha sonrasında herhangi bir birikim görülmez.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Tiotropium, gerek intravenöz uygulama, gerekse kuru toz inhalasyonu sonrasında terapötik aralıkta, formülasyondan bağımsız olarak, doğrusal farmakokinetik gösterir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Yaş:

Pediyatrikpopülasyon:

Bkz. 4.2.

Geriyatrikpopülasyon:

Esas olarak böbrekler yoluyla atılan bütün ilaçlardan beklendiği gibi, ileri yaş tiotropiumun renal klerensinde bir azalma ile ilişkili bulunmuştur (<65 yaşındaki KOAHhastalarında 365 mL/dk iken, >65 yaşındaki KOAH hastalarında 271 mL/dk). Bu durum, EAAo-6,ssveya Cmaks,ss değerlerinde ilişkili bir artışla sonuçlanmamıştır.

Böbrek yetmezliği:

KOAH hastalarında tiotropiumun inhalasyonla kararlı duruma kadar günde bir kez uygulamalarını takiben, normal böbrek fonksiyonu olan hastalarla (CLcr > 80 mL/dk) kıyaslandığında, hafifböbrek bozuklukları (CLcr 50-80 mL/dk), hafifçe daha yüksek EAAo-6,ss değerleri ile (%1.8-30daha yüksek) sonuçlanmış, Cmaks,ss değerleri ise benzer bulunmuştur.

Böbrek fonksiyonları normal KOAH hastalarıyla kıyaslandığında, orta ile şiddetli böbrek bozukluğu (CLcr <50 mL/dk) olan KOAH hastalarında intravenöz tiotropium uygulaması, plazmakonsantrasyonlarının iki katına çıkmasıyla sonuçlanmış (EAA0-4saat değerinde %82 artış ve Cmaks

15

değerinde %52 artış) ve bu durum kuru toz inhalasyonundan sonraki plazma konsantrasyonları ile doğrulanmıştır.

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetersizliğinin tiotropium farmakokinetiği üzerinde önemli bir etkisinin olması beklenmemektedir. Tiotropium büyük çoğunlukla renal eliminasyon yoluyla (sağlıklı gençgönüllülerde %74) ve enzimatik olmayan basit ester parçalanmasıyla muskarinik reseptörlerebağlanmayan ürünlere ayrılarak vücuttan temizlenmektedir.

Japon KOAH hastaları:

Çalışmalar-arası karşılaştırmada, tiotropium inhalasyonunu takiben, kararlı durumda dozlamadan 10 dakika sonra, Japon hastalardaki ortalama doruk tiotropium konsantrasyonları, beyaz ırktanKOAH hastalarına göre, %20-70 daha yüksek bulunmuştur. Bununla birlikte, Japon hastalardabeyaz ırktan olanalara göre daha yüksek mortalite veya kardiyak risk sinyali saptanmamıştır. Diğeretnik orijinden ve ırktan kişilerle ilgili farmakokinetik veriler yetersizdir.

Farmakokinetik/Farmakodinamik ilişkiler:

Doğrudan bir ilişki yoktur.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Güvenlilik farmakolojisi, tekrarlı doz toksisitesi ve üreme toksisitesi için yürütülen konvansiyonel çalışmalarda gözlenen birçok etki, tiotropium bromürün antikolinerjik özellikleriyle açıklanabilir.Tipik olarak, hayvanlarda, gıda tüketiminde azalma, vücut ağırlığı artışının inhibisyonu, ağız veburunda kuruluk, lakrimasyonda ve tükürük salgısında azalma, midriyaz ve kalp atım hızında artmagözlenmiştir. Tekrarlı doz toksisite çalışmalarında kaydedilen diğer ilgili etkiler, sıçan ve farelerderinit ve nazal boşluk ve larinkste epitelyal değişikliklerle ortaya çıkan hafif solunum yoluirritasyonu ile sıçanlarda proteinli depozitlerle birlikte prostatit ve idrar torbasında taş oluşumudur.

Gebelik, embriyonal/fötal gelişim, doğum veya postnatal gelişim üzerindeki zararlı etkiler, sadece anneye toksik olan doz düzeylerinde gösterilmiştir. Tiotropium bromür, sıçanlar ve tavşanlardateratojenik değildir. Sıçanlarda yürütülen genel bir üreme ve fertilite çalışmasında, ilaç uygulananebeveynlerin veya yavrularının fertilite veya çiftleşme performansı üzerinde, hiçbir dozda, hiçbiradvers etki saptanmamıştır.

Solunum (irritasyon) ve ürogenital (prostatit) değişiklikler ve üreme toksisitesi, terapötik maruziyetin 5 katından daha yüksek lokal veya sistemik maruziyet düzeylerinde gözlenmiştir.Genotoksisite ve karsinojenik potansiyel çalışmaları, insanlar için özel bir tehlike göstermemiştir.

16

6 FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Laktoz (inek sütü kaynaklı)

Kapsül içeriği;

Jelatin (Sığır kaynaklı)

6.2. Geçimsizlikler

Bilinen geçimsizliği yoktur.

6.3. Raf ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C'nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

TİODAY Capsair 18 mcg İnhalasyon için toz içeren 30, 60 veya 120 kapsül, PVC/PVDC/Alü blister ambalajlarda koruyucu ambalaj içerisinde inhalasyon cihazı içeren karton kutuda, kullanmatalimatı ile birlikte piyasaya sunulmaktadır.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Neutec İlaç San. Tic. A.Ş Esenler / İSTANBULTel : 0850 201 23 23Faks : 0212 481 61 11E-mail: [email protected]

8. RUHSAT NUMARASI(LARI)

239/55

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 20.01.2012 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

17