Alzelon 3 Mg Kapsül Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

ALZELON 3 mg kapsül

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Rivastigmin hidrojen tartarat...........................4.8 mg (3 mg rivastigmine eşdeğer)

Yardımcı madde(ler):

Yardımcı maddeler için Bölüm 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Sert kapsül.

Opak portakal rengi gövdesi ve opak portakal rengi kapağı olan kapsül içerisinde, beyaz renkli toz.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Alzheimer hastalığındaki veya Parkinson hastalığına eşlik eden hafif-orta şiddetteki demansın semptomatik tedavisi.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Doktor tarafından başka şekilde tavsiye edilmediği takdirde;

Başlangıç dozu:

Günde 2 defa 1.5 mg'dır. Kolinerjik ilaçların etkilerine özellikle duyarlı olduğu bilinen hastalarda başlangıç dozu günde 2 defa 1 mg'dır.

Doz titrasyonu:

Önerilen başlangıç dozu, günde 2 defa 1.5 mg'dır. Bu doz, en az 2 hafta devam eden bir tedaviden sonra, iyi tolere edilirse doz günde 2 defa 3 mg'a yükseltilebilir.Dozun daha sonra günde 2 defa 4.5 ve 6 mg'a yükseltilmesi, her bir dozla minimum 2 haftalıktedavi sonrasında ve hastanın o dozu iyi tolere etmesinden sonra düşünülmelidir.

Tedavi sırasında bulantı, kusma, karın ağrısı veya iştah azalması gibi advers olaylar gelişir ya da kilo kaybı görülürse, bir veya birkaç dozun alınmaması, bunları ortadan kaldırabilir.Advers etkiler devam ederse günlük doz, iyi tolere edilmiş bir önceki doza indirilmelidir.

İdame dozu:

Günde 2 defa 3-6 mg'dır; terapötik faydanın en üst düzeyde elde edilebilmesi için hastalar, iyi tolere ettikleri en yüksek dozu kullanmaya devam ettirilmelidirler. Önerilenmaksimal günlük doz, günde iki defa 6 mg'dır.

Tedaviye tekrar başlanması:

İstenmeyen etkilerin insidansı ve şiddeti, kullanılan dozlar yükseldiğinde genellikle artar. Tedaviye üç günden daha uzun süre ara verilirse, tedavi en düşük günlük doz ile tekrarbaşlatılmalı ve yukarıda açıklandığı gibi ayarlanmalıdır.

- 1 -

Uygulama şekli:

Rivastigmin sabah ve akşam yemeklerinde olmak üzere günde 2 defa alınmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

Hafiften ortaya değişen derecede böbrek/karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir. Diğer yandan, orta şiddette böbrek ve hafif ila orta şiddette karaciğeryetmezliklerinde artmış maruziyet nedeniyle bireysel tolerabiliteye göre yapılan doztitrasyonu önerileri yakından takip edilmelidir; çünkü klinik açıdan anlamlı böbrek ya dakaraciğer yetmezliği olan hastalar daha fazla doza bağlı advers olaylar yaşayabilir. Şiddetlikaraciğer yetmezliği olan hastalar incelenmemiştir; bununla birlikte ALZELON kapsüllerihastaların yakından takip edilmesi koşuluyla bu hasta popülasyonunda kullanılabilir (bkz.Bölüm 5.2 Farmakokinetik özellikler ve Bölüm 4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

Pediyatrik popülasyon:

ALZELON'un çocuklarda kullanımına ilişkin veri bulunmadığından çocuklarda kullanımı önerilmemektedir.

Geriyatrik popülasyon:

ALZELON'un yaşlılarda kullanımına ilişkin özel bir doz önerisi yoktur.

4.3. Kontrendikasyonlar

• Rivastigmine, diğer karbamat türevlerine veya formülasyonda yer alan yardımcımaddelerden herhangi birine karşı bilinen aşırı duyarlılık durumunda,

• Rivastigmin transdermal flaster ile alerjik kontakt dermatiti düşündüren uygulama bölgesireaksiyonlarına ilişkin öykü (bkz. Bölüm 4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri)bulunması durumunda kontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

İstemeyen yan etkilerin oranı ve şiddeti genellikle yüksek doza bağlı olarak artar. Tedaviye, her zaman günde 2 defa 1.5 mg dozla başlanmalıdır ve doz, hastanın idame dozunaayarlanmalıdır. Eğer tedaviye 3 günden daha fazla süre ara verilirse, istenmeyen etkilerin(örn. şiddetli kusma) görülme olasılığını azaltmak için tedavi, en düşük günlük dozda tekrarbaşlatılmalıdır (bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli).

Doz titrasyonu: Doz artırımından kısa bir süre sonra advers reaksiyonlar gözlenmiştir (örn. Alzheimer demansı olan hastalarda hipertansiyon ve halüsinasyonlar ve Parkinson hastalığınabağlı demansı olan hastalarda ekstrapiramidal semptomlarda kötüleşme, özellikle tremor).Bunlar bir doz titrasyonuna cevap verebilir. Diğer olgularda rivastigmin tedavisi kesilmiştir(bkz. Bölüm 4.8. İstenmeyen etkiler).

Tedavi başlatıldığında ve/veya doz arttırıldığında mide bulantısı, kusma ve ishal gibi gastrointestinal hastalıklar meydana gelebilir. Bu yan etkiler genellikle kadınlarda görülür.Bunlar doz azaltımına yanıt verebilir. Diğer durumlarda ALZELON kullanımı bırakılır. Uzunsüreli kusma ya da ishalden kaynaklanan dehidrasyon semptomları sergileyen hastalar,durumun hızlı bir şekilde tespit edilip iv sıvılar ve doz azaltımı ya da ilacın kesilmesi yoluyla

- 2 -

kontrol altına alınabilir. Dehidrasyon ciddi sonuçlara neden olabilir (bkz. Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler).

Alzheimer hastaları rivastigmin de dahil olmak üzere kolinesteraz inhibitörleri alırken kilo kaybedebilir. Hastanın kilosu ALZELON ile tedavi sırasında takip edilmelidir.

Rivastigmin tedavisi ile ilişkili şiddetli kusma durumunda bölüm 4.2.Pozoloji ve uygulama şekli'nde önerildiği şekilde uygun doz ayarlamaları yapılmalıdır. Bazı şiddetli kusma olgularıözofagus yırtılması ile ilişkilendirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler). Bu türolayların özellikle doz artırımlarından sonra veya yüksek rivastigmin dozlarından sonra ortayaçıktığı görülmüştür.

Rivastigmin bradikardiye neden olabilir, bu da özellikle risk faktörleri olan hastalarda torsades de pointes gelişimi açısından risk faktörü oluşturur. Kompanse olmayan kalpyetmezliği, yakın zamanda geçirilmiş miyokart enfarktüsü, hipokalemi veya hipomagnezemieğilimi ya da QT uzaması ve/veya torsades de pointese neden olduğu bilinen tıbbi ürünlerieşzamanlı olarak kullananlar gibi torsades de pointes geliştirme açısından daha yüksek riskaltında olan hastalarda dikkatli olunması önerilir (bkz. Bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünler ileetkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri ve 4.8 İstenmeyen etkiler).

Hasta sinüs sendromu veya iletim kusurları (sino-atrial blok, atrio-ventriküler blok) bulunan hastalarda rivastigmin tedavisi sırasında, diğer kolinomimetiklerin kullanımında olduğu gibidikkatli olunmalıdır (bkz. Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler).

Rivastigmin, diğer kolinerjikler gibi, mide asidi salgısının artmasına yol açabilir ve idrar obstrüksiyonu ve nöbetlerini alevlendirebilir. Bu durumların gelişmesine elverişli hastalarıntedavisi sırasında dikkatli olunması gerekir.

ALZELON; diğer kolinomimetikler gibi, astım veya obstrüktif akciğer hastalığı anamnezi veren hastalarda dikkatle kullanılmalıdır.

Kolinomimetikler üriner obstrüksiyon ve nöbetleri indükleyebilir veya kötüleştirebilir. Bu tür hastalıklara eğilimi olan hastalarda dikkatli olunması önerilir.

Diğer kolinomimetikler gibi rivastigmin de ekstrapiramidal semptomları şiddetlendirebilir veya başlatabilir. Parkinson hastalığına eşlik eden demansı bulunan ve rivastigmin kapsüllerve solüsyonla tedavi edilmiş olan hastalarda, başta tremor olmak üzere Parkinsonsemptomlarında (bradikinezi, diskinezi, anormal yürüme dahil) kötüleşme gözlenmiştir (bkz.Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler). Bu olaylar bazı durumlarda rivastigmin tedavisininkesilmesine yol açmıştır (örn., tremora bağlı tedaviden ayrılma oranı rivastigmin için %1.7karşısında plasebo için %0). Bu advers reaksiyonlar için klinik izlem önerilmektedir.

Uygulama yolundan (oral, transdermal) bağımsız olarak rivastigmin uygulandığında alerjik dermatit (yaygın) yaşayan hastalara ilişkin nadir pazarlama sonrası raporlar bulunmaktadır.Bu durumlarda tedavi bırakılmalıdır (bkz. Bölüm 4.3 Kontrendikasyonlar). Hastalar vebakıcılarına uygun şekilde talimat verilmelidir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Klinik açıdan anlamlı böbrek ya da karaciğer yetmezliği olan hastalar daha fazla advers olay yaşayabilir. Bireysel tolerabiliteye göre yapılan doz titrasyonu önerileri yakından takipedilmelidir (bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli). Şiddetli karaciğer yetmezliği olan

- 3 -

hastalar incelenmemiştir; bununla birlikte ALZELON, hastaların yakından takip edilmesi koşuluyla bu hasta popülasyonunda kullanılabilir.

Vücut ağırlığı 50 kg'ın altında olan hastalar daha fazla advers olay yaşayabilir ve advers olaylar nedeniyle çalışmayı bırakma olasılıkları daha yüksektir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Rivastigmin, başlıca esterazlarla hidroliz yoluyla metabolize edilir. Sitokrom P450 izoenzimleri aracılığıyla gerçekleşen metabolizma minör derecededir. Bu nedenle, buenzimler tarafından metabolize edilen diğer ilaçlar ile farmakokinetik etkileşimler beklenmez.

Çeşitli beta-blokörlerin (atenolol dahil) rivastigmin ile kombine kullanımı sırasında bradikardiye (senkopa neden olabilir) yol açan aditif etkiler bildirilmiştir. Kardiyovaskülerbeta-blokörlerin daha büyük bir risk oluşturmaları beklenmektedir; fakat diğer beta-blokörlerikullanan hastalardan da alınan raporlar bulunmaktadır. Dolayısıyla, rivastigmin beta-blokörlerle ve aynı zamanda diğer bradikardi ajanlarıyla (örn. sınıf III anti-aritmik ajanlar,kalsiyum kanalı antagonistleri, digitalis glikozidi, pilokarpin) kombine edildiğinde dikkatliolunmalıdır.

Bradikardi, torsades de pointes oluşumunda bir risk faktörü oluşturduğundan, rivastigminin antipsikotikler, yani bazı fenotiyazinler (klorpromazin, levomepromazin), benzamidler(sülpirid, sültopirid, amisülpirid, tiyapirid, veralipirid), pimozid, haloperidol, droperidol,sisapirid, sitalopram, difemanil, eritromisin IV, halofantrin, mizolastin, metadon, pentamidinve moksifloksasin gibi torsades de pointesi indükleyen tıbbi ürünlerle eşzamanlı kullanımındadikkatli olunmalıdır. Klinik takip (EKG) gerekli olabilir.

Sağlıklı gönüllüler üzerinde yapılan çalışmalarda oral rivastigmin ile digoksin, varfarin, diazepam veya fluoksetin arasında herhangi bir farmakokinetik etkileşim görülmemiştir.Varfarin tedavisiyle uzayan protrombin zamanı, rivastigmin verilmesinden etkilenmez.Digoksin ve rivastigminin birlikte kullanılmasından sonra kalp iletim sisteminde, istenmeyenherhangi bir etki gözlenmemiştir.

Rivastigminin; antiasitler, antiemetikler, antidiabetikler, santral etkili antihipertansifler, beta blokörler, kalsiyum kanal blokörleri, inotropik ilaçlar, antianjinaller, non-steroidalantiinflamatuvar ilaçlar, östrojenler, analjezikler, benzodiazepinler ve antihistaminikler gibiyaygın biçimde reçete edilen ilaçlarla birlikte kullanılması rivastigmin kinetiklerinde birbaşkalaşım ya da klinik ile ilgili istenmeyen etkilerde artış ile ilişkili değildir.

Rivastigmin, farmakodinamik ve olası aditif etkiler göz önünde tutularak, diğer kolinomimetik ilaçlarla birlikte kullanılmamalıdır. Rivastigmin antikolinerjik ilaçlarınaktivitesini olumsuz etkileyebilir (örn. oksibütinin, tolterodin).

Bir kolinesteraz inhibitörü olması nedeniyle rivastigmin, anestezi sırasında süksinilkolin tipi kas gevşetici ilaçların etkilerini artırabilir. Anestetik ajanlar seçilirken dikkatli olunmalıdır.Gerektiği takdirde olası doz ayarlamaları veya tedavinin geçici olarak durdurulmasıdüşünülebilir.

Rivastigminin metabolizmasına göre, diğer tıbbi ürünlerle metabolik etkileşimlerin olası olmadığı görülmektedir. Ancak rivastigmin, diğer maddelerin butirilkolinesteraz aracılımetabolizmasını inhibe edebilir.

- 4 -

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Özel popülasyonlara ilişkin herhangi bir klinik etkileşim çalışması yürütülmemiştir.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyona ilişkin herhangi bir klinik etkileşim çalışması yürütülmemiştir.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: B.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon):

ALZELON'u reçete eden sağlık profesyonelleri, çocuk sahibi olma potansiyeli olan kadınlara bu ajanların gebelik sırasındaki olası risklerini anlatmalıdır.

Gebelik dönemi

Hayvan çalışmalarında, rivastigminin teratojenik etkisi bulunmamıştır. Ancak, rivastigminin güvenliliği insan gebeliğinde tasdik edilmemiştir ve ALZELON, gebe kadınlara yalnızca eğertedaviden sağlanacak yarar fetüs üzerindeki potansiyel riskten daha fazlaysa kullanılmalıdır.Sıçanlarda yapılan postnatal çalışmalarda gestasyon zamanında artış gözlenmiştir.

Laktasyon dönemi

Hayvanlarda rivastigmin ve/veya metabolitlerin süte geçtiği görülmüştür. Rivastigminin insanlarda anne sütüne geçip geçmediği bilinmediğinden, emziren kadınlar, rivastigminkullanmamalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite

Sıçanlarda ve tavşanlarda rivastigmin kullanımında, maternal toksisiteyle ilişkili dozlar dışında, fertilite veya embriyo/fetus gelişmesi üzerinde herhangi bir etki görülmemiştir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Alzheimer hastalığı, araç kullanma performansında kademeli bir bozulmaya neden olabilir ve makine kullanma yeteneğini bozabilir. Rivastigmin, temelde tedaviye başlama ve doz artırmaaşamasında baş dönmesini ve uykululuk halini tetikleyebilir. Bu nedenle, demans bulunan verivastigmin ile tedavi edilen hastalarda, araç kullanmayı sürdürebilme ve karmaşık makineleriidare edebilme yeteneği, tedaviyi uygulayan hekim tarafından rutin olarakdeğerlendirilmelidir.

4.8. İstenmeyen etkiler

En çok bildirilen istenmeyen ilaç etkileri, gastrointestinal kanalda gelişir ve özellikle doz titrasyonu sırasında bulantı (%38) ve kusma (%23) görülebilir. Klinik çalışmalar sırasındakadın hastaların, gastrointestinal advers ilaç reaksiyonları ve kilo kaybı açısından, erkekhastalara kıyasla daha duyarlı oldukları dikkati çekmiştir.

Aşağıda listelenen advers olaylar; rivastigmin ile tedavi edilen Alzheimer demansı vakalarından derlenmiştir.

- 5 -

Advers ilaç reaksiyonları, en sık görülen advers reaksiyon ilk sırada olacak şekilde sıklıklarına göre aşağıda sıralanmıştır. Her sıklık grubunda advers reaksiyonlar azalanciddiyet derecesine göre sıralanmıştır.

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerdenhareketle tahmin edilemiyor).

Tablo 1:Enfeksiyon ve enfestasyonlar

Çok seyrek: İdrar yolu enfeksiyonu

Hepato-bilier hastalıklar Yaygın olmayan: Bilinmiyor:	Anormal karaciğer fonksiyon testleri Hepatit
Deri ve deri altı doku hastalıkları Yaygın: Seyrek: Bilinmiyor:	Hiperhidrozis Deri döküntüsü Pruritus, alerjik dermatit (yaygın)

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar Yaygın: Bitkinlik ve asteni, kırıklık

Yaygın olmayan: Düşmek Araştırmalar Yaygın: Kilo kaybı

Tablo 2:

Aşağıda listelenmiş olan istenmeyen etkiler rivastigmin ile tedavi edilen Parkinson Demansı olan hastalarda gözlenen istenmeyen etkilerdir.

Metabolizma ve beslenme hastalıkları Yaygın:	İştah azalması, dehidrasyon
Psikiyatrik hastalıklar Yaygın: Bilinmiyor:	Uykusuzluk, anksiyete, huzursuzluk, depresyon, halüsinasyonlar Agresyon
Sinir sistemi hastalıkları Çok yaygın: Yaygın: Yaygın olmayan:	Tremor Baş dönmesi, somnolans, baş ağrısı, Parkinson hastalığının kötüleşmesi,bradikinezi, diskinezi, hipokinezi, kasrijiditesiDistoni
Kardiyak hastalıklar Yaygın: Yaygın olmayan: Bilinmiyor:	Bradikardi Atriyal fibrilasyon, atriyoventriküler blok Hasta sinüs sendromu
Vasküler hastalıklar Yaygın: Yaygın olmayan:	Hipertansiyon Hipotansiyon

- 7 -

Gastrointestinal hastalıklar

Çok yaygın: Bulantı, kusma,

Yaygın: Karın ağrısı ve dispepsi, ishal, aşırı salya

salgısı

Hepato-bilier hastalıklar

Bilinmiyor: Hepatit

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın: Hiperhidrozis

Yaygın olmayan: Alerjik dermatit (yaygın)

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Çok yaygın: Düşmek

Yaygın: Yorgunluk veasteni, yürüme güçlüğü,

Parkinson yürüyüşü

Parkinson hastalığına eşlik eden demansı olan hastalarla yapılan klinik çalışmalardan elde edilen bilgiler:

Tablo, Parkinson hastalığı ile ilişkili demansı olan hastalarda rivastigmin ile yapılan spesifik 24 haftalık klinik çalışmada görülen advers ilaç reaksiyonlarını ve Parkinson hastalığınınkötüye gidiyor olmasını temsil etmesi olası, önceden belirlenmiş olayların geliştiği hastalarınsayılarını ve yüzdelerini vermektedir.

Tablo 3

Parkinson hastalığına eşlik eden demans vakalarında önceden belirlenen ve Parkinson hastalığının kötüleşmesiniyansıtıyor olabilecek advers olaylar Rivastigmin n (%) Plasebo n (%) İncelenen hastaların toplam sayısı Advers olay gelişen hastaların toplam sayısı 362 (100) 99 (27.3) 179 (100) 28 (15.6) Tremor 37 (10.2) 7 (3.9) Düşme 21 (5.8) 11 (6.1) Parkinson hastalığı (kötüleşmesi) 12 (3.3) 2 (1.1) Aşırı tükürük salgısı 5 (1.4) 0 Diskinezi 5 (1.4) 1 (0.6) Parkinsonizm 8 (2.2) 1 (0.6) Hipokinezi 1 (0.3) 0 Hareket bozukluğu 1 (0.3) 0 Bradikinezi 9 (2.5) 3 (1.7) Distoni 3 (0.8) 1 (0.6) Anormal yürüyüş 5 (1.4) 0 Kas rijiditesi 1 (0.3) 0 Denge bozukluğu 3 (0.8) 2 (1.1) Kas-iskelet sertliği 3 (0.8) 0 Rigor 1 (0.3) 0 Motor disfonksiyon _H03)_ 0

- 8 -

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta: [email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Belirtiler:

Kaza sonucu gelişen hemen tüm doz aşımı vakalarına, herhangi bir klinik belirti ya da semptom eşlik etmemiştir. Bu hastaların neredeyse tümü, doz aşımından 24 saat sonrarivastigmin tedavisine devam etmişlerdir.

Orta şiddetteki zehirlenmelerle birlikte gözlenen miyozis, sıcak basması, sindirim bozuklukları (karın ağrısı, bulantı, kusma ve diyare dahil), bradikardi, bronkospazm ve artmışbronşiyal sekresyonlar, hiperhidrozis, istemsiz ürinasyon ve/veya defekasyon, lakrimasyon,hipotansiyon ve tükürük hipersekresyonu gibi muskarinik semptomların görüldüğü kolinerjiktoksisite bildirilmiştir.

Daha şiddetli olgularda, kas güçsüzlüğü, fasikülasyon, nöbetler ve ölümle sonuçlanabilen solunum arresti gibi nikotinik etkiler gelişebilir.

Ayrıca, pazarlama sonrası deneyimde, sersemlik hissi, tremor, baş ağrısı , somnolans, konfüzyonel durum, hipertansiyon, halüsinasyonlar ve malez olguları görülmüştür.

Tedavi:

Rivastigminin plazmadaki yarılanma ömrü yaklaşık 1 saat ve asetilkolinesterazın inhibisyonunun süresi yaklaşık 9 saat olduğundan; asemptomatik doz aşımında, sonraki 24saat içerisinde hastaya başka bir rivastigmin dozunun verilmemesi önerilir. Şiddetli bulantı vekusmaların eşlik ettiği doz aşımında, antiemetiklerin kullanılması düşünülmelidir. Diğeradvers olaylarda gereken semptomatik tedavi uygulanmalıdır.

Yoğun doz aşımında atropin kullanılabilir. Bunun için önerilen intravenöz atropin sülfat başlangıç dozu, 0.03 mg/kg'dır; daha sonraki dozlar, klinik cevaba göre ayarlanır. Antidotolarak skopolamin kullanılması önerilmemektedir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Beyne selektif kolinesteraz inhibitörü ATC kodu: N06DA03

Alzheimer hastalığında olduğu gibi demanstaki patolojik değişiklikler, bazal ön beyinden serebral korteks ve hipokampüse uzanan kolinerjik nöronal yollarda olmaktadır. Bu yolların;dikkat, öğrenme, hafıza ve diğer bilişsel işlemlerle ilişkili olduğu bilinmektedir. Karbamat tipibir beyne selektif asetil- ve butiril-kolinesteraz inhibitörü olan rivastigminin, fonksiyonelaçıdan bozulmamış kolinerjik nöronlardan salınan asetilkolinin yıkılmasını yavaşlatarak,kolinerjik nörotransmisyonu kolaylaştırdığı düşünülmektedir. Hayvan çalışmaları,rivastigminin korteks ve hipokampüste asetilkolini seçici olarak artırdığını göstermiştir. Bunedenle, ALZELON, Alzheimer ve Parkinson hastalıkları ile bağlantılı kolinerjik aracılıbilişsel bozulma üzerine iyileştirici etkiye sahip olabilir. Buna ek olarak, kolinesteraz

- 9 -

inhibisyonunun, Alzheimer hastalığındaki başlıca patolojik özellikler olan amiloidojenik beta-amiloid-prekürsör protein (APP) parçacıklarının oluşumunu ve böylece amiloid plak oluşumunu yavaşlatabileceğine dair kanıtlar vardır.

Rivastigmin, hedef enzimleriyle, kovalent bağlı bir kompleks oluşturarak onları geçici olarak etkisizleştirir. Sağlıklı genç erkeklerde, 3.0 mg oral doz, alınımından sonra ilk 1.5 saat içinde,beyin omurilik sıvısındaki (BOS) asetilkolinesteraz (AChE) aktivitesini yaklaşık olarak %40azaltır. Maksimum inhibe edici etkiye ulaşıldıktan yaklaşık 9 saat sonra enzim aktivitesibaşlangıç seviyelerine döner. Sağlıklı genç gönüllülerde BOS'ta butirilkolinesteraz (BuChE)aktivitesi geçici olarak inhibe olur ve 3.6 saat sonra başlangıçtan farkı kalmaz. Alzheimer(AH) hastalarında, BOS'ta AchE'nin rivastigmin tarafından inhibe edilmesi, test edilmiş enyüksek doz olan günde iki kez 6 mg'a kadar doza bağımlıdır. Alzheimer hastalarında BOS'taBuChE aktivitesinin rivastigmin tarafından inhibe edilmesi, günde iki kez 6 mg verilmesindensonra başlangıçtan fark %60 olacak şekilde AChE'ye benzerlik gösterir. RivastigmininBOS'ta AChE ve BuChE aktivitesi üzerine etkisi, çalışılmış en uzun süre olan 12 aylıkkullanımdan sonra süreklidir. BOS'ta AChE ve BuChE'nin rivastigmin tarafından inhibeedilme derecesi ile Alzheimer hastalarında bilişsel performanstaki değişiklikler arasındaistatistiksel açıdan anlamlı korelasyonlar bulunmuştur; ancak, hız, dikkat ve hafıza ile ilişkilitestlerdeki iyileşme ile sadece BOS'ta BuChE inhibisyonu arasında anlamlı ve sürekli birkorelasyon görülmüştür.

Alzheimer demansı ile ilgili klinik çalışmalar

Rivastigminin etkililiği, 6 aylık tedavi dönemleri sırasında periyodik aralıklarla değerlendirilmiş olan üç bağımsız, alana spesifik değerlendirme aracı kullanılarak ortayakoyulmuştur. Bunlar ADAS-Cog (Alzheimer Hastalığı Değerlendirme Ölçeği - Bilişsel altölçek: performans tabanlı bir biliş ölçütü), CIBIC-Plus (Klinisyenin Görüşme TabanlıDeğişim İzlenimi; bakımdan sorumlu kişinin verdiği bilgilerin de dahil edildiği hekimtarafından gerçekleştirilen kapsamlı ve global hasta değerlendirmesi) ve PDS (ProgresifKötüleşme Ölçeği; bakımdan sorumlu kişinin kişisel hijyen, beslenme, giyinme, alışveriş gibiev işleri, çevreye uyum sağlama becerisi ve ayrıca maddi konular ile ilgili aktiviteler vb.günlük hayat aktiviteleri değerlendirmesi) ölçeklerini içermiştir.

Rivastigminin Alzheimer hastalığının tedavisindeki etkinliği plasebo kontrollü çalışmalarla gösterilmiştir. Katılan hastalara, skor değerleri 10-24 arasında olan MMSE (mini-mentaldurum muayenesi) yapılmıştır. 1-4 mg/gün ve 6-12 mg/gün plasebo alan hastalar ve faz IIIçalışmaların toplanmış analizleriyle kıyaslanmış iki temel, 26 haftalık, çok merkezliçalışmadan elde edilen bulgular, rivastigminin bilişsel fonksiyonların ana alanlarında, genelişlevsellik ve günlük yaşam aktivitelerinde ve hastalığın şiddetinde anlamlı iyileşmelere yolaçtığını kanıtlamıştır. Hem düşük hem de alçak doz aralıkları bilişsel fonksiyonlar, genelişlevsellik ve hastalığın şiddetine yarar sağlarken, yüksek doz aralığı ayrıca günlük yaşamaktivitelerine de yarar sağlamıştır.

Çalışma bulguları, etkinlik başlangıcının genellikle 12. hafta gibi erken bir zamanda olduğunu ve tedavinin 6. ayının sonuna kadar korunduğunu göstermektedir. 6-12 mg ile tedavi edilenhastalar, bilişsel fonksiyonlar, günlük yaşam aktiviteleri ve genel işlevsellikte iyileşmeleryaşarken plasebo alan grupta kötüleşme gözlenmiştir. Rivastigminin bu ölçümlerdeki etkileri(örneğin, 26. haftada ADAS-Cog'un plasebodan farkı 5 puan) bozunma oranlarında en az 6aylık gecikmeye işaret etmektedir.

- 10 -

Rivastigmin ile tedavi edilmiş hastalarda iyileşmiş olan sırasıyla ADAS-Cog ve CIBIC-Plus'ın semptom ve alt testlerini belirlemek için yapılan analizler bütün ADAS-Cog alt testlerinin (düşünsel praksis, oryantasyon, test direktifleri, kelime hatırlama, dil yetenekleri vekelime tanıma) ve anksiyete hariç tüm CIBIC-Plus maddelerinin, 6-12 mg rivastigmin ile 26.haftada anlamlı olarak iyileştiğini göstermiştir. Kelime hatırlama, işlevsellik, ajitasyon, gözyaşarması ya da ağlama, sanrılar, halüsinasyonlar, amaçsızlık, uygunsuz davranışlar vefiziksel tehditler ve/veya şiddet gibi maddeler plaseboya göre rivastigmin alan hastalarda enazından %15 daha fazla iyileşmiştir.

Tablo 4

Klinik olarak anlamlı yanıtı olan hastalar (%) Tedavi amaçlı İleri taşınan son gözlem Yanıt ölçeği Rivastigmin 6-12 mgN=473 Plasebo N=472 Rivastigmin 6-12 mgN=379 Plasebo N=444 ADAS-Cog: en az 4 puanlıkdüzelme 21*** 12 25*** 12 CIBIC-Plus: düzelme 29*** 18 32*** 19 PDS: en az %10 düzelme 26*** 17 30*** 18 CIBIC-Plus ve PDS'dekötüleşmeolmadan ADAS-Cog'da en az 4puanlık düzelme 10* 6 12** 6

*p<0.05, **p<0.01, ***p<0.001

Parkinson hastalığına eşlik eden demansta yapılan klinik çalışmalar

Rivastigminin, Parkinson hastalığına eşlik eden demanstaki etkinliği, 24 hafta devam eden çok-merkezli, çift-kör, kontrollere plasebo verilen bir çalışma ve bunun açık etiketli olarakdevam ettirilen 24 haftalık uzatma döneminde gösterilmiştir. Deneklerin MMSE (Mini-Mental State Examination) puanının 10-24 arasında değiştiği bu çalışmada etkinlik, 6 aylıktedavi döneminde düzenli aralıklarla tekrarlanan, birbirinden bağımsız iki ölçekle (bilişselfonksiyonları değerlendiren bir ölçek olan ADAS-Cog ve global bir ölçek olan ADCS-CGIC[Alzheimer's Disease Cooperative Study-Clinician's Global Impression of Change])değerlendirilmiştir.

24. haftanın sonunda rivastigmin ADAS-Cog ve ADSC-CIGC ölçeklerinde plaseboyla kıyaslandığında istatistiksel anlamlı etkili bulunmuştur.

- 11 -

Tablo 5

Parkinson ADAS-Cog ADAS-Cog ADCS-CGIC ADCS-CGIC hastalığı ile ilişkili demans Rivastigmin Plasebo Rivastigmin Plasebo ITT + RDO popülasyonu (n=329) (n=161) (n=329) (n=165) Ortalama 23.8 ± 10.2 24.3 ± 10.5 n/a n/a başlangıç ± SS 24 haftada ortalamadeğişiklik ± S SDüzeltilmiş tedavifarkı 2.1 ± 8.2 -0.7 ± 7.5 3.8 ± 1.4 4.3 ± 1.5 plasebo karşısında 2.881 n/a p değeri <0.0011 0.0072 ITT - LOCF popülasyonu (n=287) (n=154) (n=289) (n=158) Ortalama 24.0 ± 10.3 24.5 ± 10.6 n/a n/a başlangıç ± SS 24 haftadaortalamadeğişiklik ± S SDüzeltilmiş tedavifarkı 2.5 ± 8.4 -0.8 ± 7.5 3.7 ± 1.4 4.3 ± 1.5 plasebo karşısında 3.541 n/a p değeri <0.0011 <0.0012

¹ Faktör olarak tedavi ve ülke, eşdeğişken olarak başlangıçtaki ADAS-Cog alınarakANCOVA'ya dayalıdır. Pozitif değişiklik düzelmeyi gösterir

² Ortalama veriler kolaylık sağlaması için gösterilmektedir, kategorik analiz van Elteren testikullanılarak gerçekleştirilmiştir.

ITT: Tedavi amaçlı; RDO: Çalışmadan ayrılanların kurtarılmış verileri; LOCF: İleri taşınan son gözlem

Tüm çalışma gruplarında tedavi etkisi gözlemlenmiş olsa da, veriler Parkinson hastalığına eşlik eden hafif demans hastalarının alt gruplarında plasebo ile daha geniş tedavi sonuçlarıgözlenmiştir. Benzer şekilde görsel halüsinasyona sahip hastalarda daha fazla tedavi etkisigözlenmiştir.

- 12 -

Tablo 6

Parkinson hastalığı ileilişkili demans ADAS-Cog Rivastigmin ADAS-Cog Plasebo ADAS-Cog Rivastigmin ADAS- Cog Plasebo Görsel halüsinasyonları olan hastalar Görsel halüsinasyonları olmayan hastalar ITT + RDO popülasyonu (n=107) (n=60) (n=220) (n=101) Ortalama başlangıç ± S S24 haftadaortalamadeğişiklik ± SSDüzeltilmiştedavi farkı 25.4 ± 9.9 1.0 ± 9.2 27.4± 10.4 -2.1 ± 8.3 23.1±10.4 2.6± 7.6 22.5±10.1 0.1 ± 6.9 plasebo karşısında pdeğeri 4.271 0.0021 2.091 0.0152 Orta dereceli hastalar (M demansı olan MSE 10-17) Hafif demansı ol (MMSE 1 an hastalar 8-24) ITT + RDO popülasyonu (n=87) (n=44) (n=237) (n=115) Ortalama başlangıç ± SS24 haftadaortalamadeğişiklik ± S SDüzeltilmiştedavi farkı 32.6 ± 10.4 2.6 ± 9.4 33.7 ± 10.3 -1.8 ± 7.2 20.6 ± 7.9 1.9 ± 7.7 20.7 ± 7.9 -0.2 ± 7.5 plasebo karşısında pdeğeri 4.731 0.0021 2.141 0.0101

1 Faktör olarak tedavi ve ülke, eşdeğişken olarak başlangıçtaki ADAS-Cog alınarak ANCOVA'ya dayalıdır. Pozitif değişiklik düzelmeyi gösterir ITT: Tedavi amaçlı; RDO: Çalışmadan ayrılanların kurtarılmış verileri

- 13 -

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Emilim:

Rivastigmin hızla ve tam olarak emilir. Maksimal plazma konsantrasyonlarına, yaklaşık 1 saat içerisinde ulaşılır. İlacın hedef enzimleriyle girdiği etkileşimler nedeniyle biyoyararlanımdakiartış, doz artışına bakılarak beklenenin yaklaşık 1.5 katıdır. 3 mg'lık bir dozu izleyen mutlakbiyoyararlanım oranı, yaklaşık %36±13'tür. Rivastigmin kapsüllerinin besinlerle birliktealınması, emilimini (tmaks) 90 dakika geciktirir, Cmaks değerini düşürür ve EAA (Eğri altındakialan) değerini yaklaşık %30 artırır.

Dağılım:

Rivastigmin, plazma proteinlerine düşük oranda (yaklaşık %40) bağlanır. Rivastigmin kan ve plazma arasında eşit olarak dağılmaktadır; 1 ila 400 ng/ml aralıktaki konsantrasyonlarda kan-plazma bölünme oranı 0.9'dur. Kan-beyin bariyerini kolaylıkla geçmekte ve pikkonsantrasyonlara 1 ila 4 saat içinde ulaşmaktadır; serebrospinal sıvı-plazma EAA oranı%40'tır. Rivastigmin IV doz uygulamasından sonra 1.8-2.7 L/kg'lık bir dağılım hacminesahiptir.

Biyotransformasyon:

Hızla ve geniş kapsamlı olarak metabolize edilen rivastigminin plazmadaki eliminasyon yarı-ömrü yaklaşık 1 saattir. Kolinesteraz aracılığıyla hidroliz edilerek dekarbamilat metabolitine dönüştürülür. Bu metabolit

in vitro

asetilkolinesterazı minimal düzeyde (< %10) inhibe eder.

In vitro

çalışmalara dayalı olarak, aşağıdaki sitokrom izoenzimleri yoluyla metabolize edilen tıbbi ürünlerle farmakokinetik etkileşim beklenmemektedir: CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5,CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 ya da CYP2B6. Hayvanlarda yapılan çalışmalaragöre majör sitokrom P450 enzimleri rivastigmin metabolizmasında minimal düzeyde roloynar. Bu bilgilere uyumlu olarak insanlarda sitokrom P450 ile ilişkili ilaç etkileşmeleriningözlenmediği bulunmuştur (bkz. Bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğeretkileşim şekilleri).

Eliminasyon:

Değişikliğe uğramamış rivastigmin, idrarda bulunmaz; başlıca eliminasyon, metabolitlerinin böbrekler tarafından uzaklaştırılmasıyla gerçekleşir. Karbon-14 (¹⁴C) ile işaretlenmişrivastigminin verilmesinin ardından böbrekler yoluyla eliminasyon çabuktur ve 24 saatiçerisinde büyük ölçüde (> %90) tamamlanır. Verilen dozun < %1'i dışkıyla atılır. Alzheimerhastalarında rivastigmin veya dekarbamilat metaboliti birikmez.

Bir popülasyon farmakokinetiği analizi, Alzheimer hastalığı olan hastalarda nikotin kullanımının 12 mg/gün'e kadar rivastigmin oral kapsül dozlarını takiben rivastigminin oralklirensini %23 artırdığını göstermiştir (sigara kullananlar n=75; sigara kullanmayanlarn=549).

Doğrusallık/Doğrusal Olmayan Durum:

Günde 2 kez 3 mg'lık dozlarda uygulandığında doğrusal farmakokinetik gösterir.

- 14 -

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği:

3 mg'lık tek bir oral doz olarak verildiğinde rivastigminin plazma düzeylerinin, şiddetliböbrek yetmezliği (n=10, glomerular filtrasyon hızı (GFR) < 10 ml/dk) olan hastalar vekontrol gönüllüleri (n=10, GFR > 60 ml/dk) arasında anlamlı oranda farklılık göstermediğibildirilmiştir. Rivastigmin klirensi hastalarda ve sağlıklı gönüllülerde sırasıyla 4.8 L/dk ve 6.9L/dk'dır. Diğer yandan orta şiddette böbrek yetmezliği olan hastalarda (n=8, GFR=10-50ml/dk) rivastigminin pik plazma konsantrasyonları yaklaşık 2.5 kat artmış ve dekarbamilatefenolik metabolitin genel plazma düzeyleri (EAA) yaklaşık %50 yükselmiştir. Rivastigmininklirensi 1.7 L/dk'dır. Şiddetli ve orta şiddette böbrek yetmezliği olan hastalar arasındaki bufarklılığın nedeni açık değildir (bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli ve Bölüm 4.4Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

Karaciğer yetmezliği:

Oral uygulamadan sonra sağlıklı gönüllülerle karşılaştırıldığında hafif ila orta şiddette karaciğer yetmezliği olan gönüllülerde rivastigminin Cmaks değeri yaklaşık %60 daha yüksekve EAA değeri de 2 kattan fazla olarak belirlenmiştir. Tek bir 3 mg ya da birden fazla 6 mggünde iki kere dozlarını takiben, rivastigminin ortalama oral klirensi sağlıklı gönüllülerle(n=10) karşılaştırıldığında hafif (n=7, Child-Pugh skoru 5-6) ve orta (n=3, Child-Pugh skoru7-9) şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda (n=10), biyopsi ile kanıtlanmış) yaklaşık%60-65 daha düşük olmuştur. Bu farmakokinetik değişikliklerin advers etkilerin insidansı yada şiddeti üzerinde herhangi bir etkisi yoktur (bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli veBölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyon ile ilgili farmakokinetik veri mevcut değildir.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşın 1 ve 2.5 mg oral rivastigminin farmakokinetiği üzerindeki etkisini değerlendiren bir çalışmada, 1 mg dozdan sonra rivastigminin plazma konsantrasyonlarının genç gönüllülerlekarşılaştırıldığında (n=24, 19-40 yaşları arasında) yaşlılarda (n=24, 61-71 yaşları arasında)daha yüksek olma eğiliminde olduğu gösterilmiştir. Bu farklılık daha yüksek dozda (2.5 mg)daha belirgin hale gelmiştir; bu durumda rivastigmin plazma konsantrasyonları gençgönüllülere göre yaşlılarda %30 daha yüksek olmuştur. Dekarbamilate fenolik metabolitinplazma düzeyleri yaştan dikkate değer oranda etkilenmemiştir.

Yaşları 50-92 arasında değişen Alzheimer hastalarındaki çalışmalar, rivastigmin biyoyararlanımının yaşla değişmediğini göstermiştir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileriAkut toksisite

Farelerde oral LD50 değerleri 5.6 mg baz/kg (erkekler) ve 13.8 mg baz/kg (dişilerde) olarak hesaplanmıştır. Sıçanlarda oral LD50 değerleri 8.1 mg baz/kg (erkeklerde) ve 13.8 mg baz/kg(dişilerde) olarak hesaplanmıştır.

Tekrarlanan doz toksisitesi

Sıçanlar, fareler, köpekler, minipig ve maymunlarda yapılan çalışmalar (maksimum dozlar sırasıyla 3.8, 6.3, 2.5 ve 6.3 mg baz/kg/gün) periferik ve merkezi sinir sistemlerinin kolinerjikstimülasyonuna neden olduğunu göstermiştir. Rivastigminin tolerabilitesi, köpekler en hassas

- 15 -

tür olmak üzere türler arasında değişiklik göstermiştir. Hiçbir türde organ toksisitesi ya da klinik patoloji değişiklikleri gözlenmemiş olsa da gastrointestinal etkiler köpeklerdebelirgindir.

Mutajenisite

Rivastigmin,

in vitroIn vitroin vivoin vitroKarsinojenisite

Fareler üzerinde yapılan oral ve topikal çalışmalarda ve sıçanlar üzerinde yapılan oral çalışmada maksimum tolere edilebilen dozda karsinojenisite kanıtına rastlanmamıştır.Rivastigmin ve onun ana metabolitine maruziyet en yüksek dozlarda rivastigmin kapsülleri ilegözlenen insan maruziyetine neredeyse eşdeğer olmuştur.

Reprodüktif toksisite

Gebe sıçan ve tavşanlarla yapılan 2.3 mg baz/kg/gün doz seviyelerindeki oral çalışmalarda rivastigmin tarafından meydana gelen teratojenik bir belirti görülmemiştir. Aynı şekilde,rivastigminin 1.1 mg baz/kg/gün dozlarında verildiği sıçanlarda fertilite, üreme performansıya da rahim içi veya postnatal büyüme ve gelişme üzerinde advers etkiler görülmemiştir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Hidroksipropil metil selüloz Mikrokristalin selülozSilikon dioksitMagnezyum stearatTitanyum dioksit (E171)

Kırmızı demir oksit (E172)

Sarı demir oksit (E172)

Jelatin (sığır jelatini)

6.2. Geçimsizlikler

Geçerli değildir.

6.3. Raf ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C'nin altındaki oda sıcaklığında ve ambalajında saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Kutuda PVC/PE/PVDC-Al folyo blisterlerde 28 kapsül halinde sunulmaktadır.

- 16 -

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliklerine uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Mustafa Nevzat İlaç Sanayii A.Ş.

İş Kuleleri, Levent Mah., Meltem Sok. No: 10 Kule: 2 Kat: 24 4. Levent, Beşiktaş, İstanbulTel: 0212 337 38 00

8. RUHSAT NUMARASI

226/43

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 12.10.2010 Ruhsat yenileme tarihi: -

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

- 17 -