Midizol 180 Mg Kapsül Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

MİDİZOL 180 mg kapsül Sitotoksik

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Etkin madde:

Temozolomid...................................................180 mg

Yardımcı madde(ler):

Susuz laktoz (inek sütünden üretilir) ..........316,3 mg

Yardımcı maddeler için bölüm 6.1'e bakınız.

3. FARMASOTİK FORM

Sert kapsül.

Opak kırmızı kapak ve üzeri 180 mg yazılı opak beyaz gövde içinde açık pembe renkte toz dolu sert jelatin kapsül.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

MİDİZOL, birinci basamakta yeni tanı konmuş glioblastoma multiforme tedavisinde radyoterapi ile birlikte ve sonrasında endikedir.

MİDİZOL, standart tedaviden sonra nükseden veya progresyon gösteren glioblastoma multiforme veya anaplastik astrositoma gibi malign glioma hastalarında endikedir.

MİDİZOL, metastatik malign melanomlu hastaların tedavisinde endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

MİDİZOL sadece, beyin tümörleri konusunda uzman doktorlar tarafından reçetelendirildiği zaman kullanılmalıdır.

MİDİZOL yemekten en az bir saat önce, aç karnına verilmelidir. Uygulamadan önce veya sonra antiemetik tedavisi uygulanabilir.

MİDİZOL tedavisi hastalığın ilerlemesine kadar maksimum 2 yıl sürdürülebilir.

Yeni teşhis edilen slioblastoma multiformeli erişkin hastalar:

Eşzamanlı faz:

MİDİZOL, radyoterapi (30 fraksiyonda verilen 60 Gy) ile eşzamanlı olarak, 42 gün süreyle günde 75 mg/m dozunda ve takibinde 6 kür adjuvan tedavi olarak oral yoldan verilir. Dozazaltılması önerilmez; ama hastanın toleransına göre doza ara verilebilir. Aşağıdaki koşullarıntümü sağlanır ise, MİDİZOL ile eş zamanlı dönem 42 günden 49 güne kadar sürdürülebilir:

- mutlak nötrofil sayısı > 1,5 x 10⁹ /l;

9

adresinden KontrarSfflfimrOüvâ^âetoonİKmT^ ¹⁰ il ^/^ynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : lZmxXQ3NRaklUYnUyYnUyS3k0aklU

1 / 20

- genel toksisite kriterleri (CTC) hematolojik olmayan toksisite < evre 1 (alopesi, bulantı ve kusma dışında).

Tedavi sırasında her hafta tam kan sayımı yapılmalıdır. Eşzamanlı fazdaki MİDİZOL dozuna, Tablo 1'de belirtilen hematolojik ve hematolojik olmayan toksisite kriterlerinegöre ara verilmeli veya doz kesilmelidir.

Tablo 1. Eşzamanlı MİDİZOL ve Radyoterapi Sırasında MİDİZOL Dozuna Ara Verilmesi veya Dozun Kesilmesi

Toksisite TMZ Dozuna Ara Verilira TMZ Dozu Kesilir Mutlak Nötrofil Sayısı >0,5 ve <1,5 x 109/l <0,5 x 109/l Trombosit Sayısı >10 ve <100 x 109/l <10 x 109/l CTC Hematolojik-Olmayan Toksisite Kriterleri (alopesi, bulantı ve kusma dışında) CTC Evre 2 CTC Evre 3 veya 4

a: Eşzamanlı TMZ tedavisi aşağıdaki durumların tümü sağlandığı takdirde sürdürülebilir: mutlak nötrofil sayısı >1,5 x 109/l; trombosit sayısı >100 x 109/l; CTC hematolojikolmayan toksisite < evre 1 (alopesi, bulantı ve kusma dışında).

TMZ = Temozolomid; CTC = Ortak Toksisite Kriterleri.

Adjuvan Faz (monoterapi)

MİDİZOL + Radyoterapi fazı tamamlandıktan 4 hafta sonra, MİDİZOL adjuvan tedavi olarak

2

6 kür daha uygulanır. 1. kürdeki doz (adjuvan) 5 gün süreyle günde bir defa 150 mg/m verilmesini takiben 23 gün tedavi uygulanmamasıdır. 2. kürün başlangıcında, eğer 1. kür içinCTC hematolojik-olmayan toksisite evre <2 (alopesi, bulantı ve kusma dışında), mutlaknötrofil sayısı (ANC) > 1,5 x 10⁹/l ve trombosit sayısı > 100 x 10⁹/l ise doz 200 mg/m²'yeyükseltilir. 2. kürde doz yükseltilmemişse sonraki kürlerde doz yükseltilmemelidir. Toksisiteoluşmazsa, sonraki her kürün ilk 5 günü için günlük doz 200 mg/m olarak kalır. Adjuvan fazsırasındaki doz azaltmaları

Tablo 2 ve 3

'e göre uygulanmalıdır.

Tedavi sırasında 22. günde tam kan sayımı yapılmalıdır (ilk MİDİZOL dozundan 21 gün sonra). MİDİZOL dozu

Tablo 3

'e göre azaltılmalı veya kesilmelidir.

Tablo 2

Adjuvan Tedavi için MİDİZOL Dozu Düzeyleri

Doz Düzeyi Doz (mg/m /gün) Notlar -1 100 Önceki toksisite için doz azaltılır 0 150 1. kürdeki doz 1 200 Toksisite yoksa 2.-6. kürlerdeki doz.

Tablo 3 Adjuvan Tedavi Sırasında MİDİZOL Dozunun Azaltılması ve Kesilmesi

Toksisite TMZ 1 Doz Düzeyi Azaltılıra TMZ Kesilir Mutlak Nötrofil Sayısı <1x 109/l b Bul ıeT<F9mbosİtESaiyltsİ: İmza Kanunu uyarınca elekt: o<5(°axk'İmz/lLnmıstır. Doküman httn://ebs.titck. iob- tr/Basvuru/EImza/Kontrol

adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : lZmxXQ3NRaklUYnUyYnUyS3k0aklU 2 / 20

CTC Hematolojik Olmayan
Toksisite
(alopesi, bulantı, kusma dışında)	CTC Evre 3	CTC Evre 4b

a: TMZ doz düzeyleri Tablo 2'de sıralanmıştır.

ı")

b: Doz 100 mg/m 'ye düşürüldüğünde halen kabul edilemeyen toksisite

gerçekleşiyorsa, veya dozun azaltılmasında sonra aynı evre 3 hematolojik olmayan toksisite (alopesi, bulantı, kusma dışında) oluşursa TMZ kesilmelidir.

TMZ = Temozolomid; CTC = Ortak Toksisite Kriterleri.

Rekürran veya progresif glioması veya malign melanomu olan erişkin hastalar:

MİDİZOL oral yoldan 28 günde bir tekrarlanan kürler halinde uygulanır. Önceden kemoterapi uygulanmamış hastalarda 5 gün süreyle günde bir defa 200 mg/m dozunda verilir. Öncedenkemoterapi uygulanmış hastalarda başlangıç dozu günde bir defa 150 mg/m olup ikinci kürdeeğer hematolojik toksisite yoksa bu doz günde 200 mg/m 'ye yükseltilir. Sonraki kürünbirinci gününde mutlak nötrofil sayısının (MNS) 1,5 x 10⁹/l'ye eşit veya bundan büyük olmasıve trombosit sayısının 100 x 10⁹/l'ye eşit veya bundan büyük olması gerekir. MİDİZOL içintoksisitiye bağlı doz değişikliklerinin, en düşük mutlak nötrofil ve platelet sayılarına göreyapılması gerekmektedir.

Rekürran veya progresif glioması olan pediyatrik hastalar:

Üç yaş ve daha büyük hastalarda MİDİZOL oral yoldan 28 günde bir tekrarlanan kürlerde, 5 gün süreyle 200 mg/mdozunda verilir. Önceden kemoterapi uygulanmış pediyatrik hastalarda başlangıç dozu 5 günsüreyle günde bir defa 150 mg/m olmalı ve hematolojik toksisite yoksa doz bir sonraki kürde5 gün süreyle günde bir defa 200 mg/m 'ye yükseltilmelidir.

Rekürran veya progresif malign glioma veya malign melanomda doz değişiklikleri için laboratuvar parametreleri:İlacın dozunu ayarlamadan önce, aşağıdaki laboratuvar

parametrelerinin mevcut olması gerekir: Mutlak nötrofil sayısı (MNS) >1,5 x 10⁹/L ve trombosit > 100 x 10⁹/L. 22. günde (ilk dozdan 21 gün sonra) veya bu günü takiben 48 saatiçinde tam kan sayımı yapılmalıdır ve mutlak nötrofil sayısı 1 ,5 x 10⁹/L ve trombosit sayısı100 x 10⁹/L'nin üzerine çıkana dek haftada bir tekrarlanmalıdır. Eğer herhangi bir tedavi kürüsırasında mutlak nötrofil sayısı < 1 x 10⁹/L veya trombosit sayısı < 50 x 10⁹/L altına düşerse,takip eden kürde doz düzeyi bir basamak (50 mg/m ) azaltılmalıdır. Doz düzey basamakları,100 mg/m², 150 mg/m² ve 200 mg/m²'dir. Önerilen en düşük doz 100 mg/m²'dir.

Uygulama şekli:

Kapsüller oral yolla alınmalıdır. MİDİZOL verilmesini takiben kusma olursa, aynı gün içinde ikinci bir doz verilmemelidir.

• MİDİZOL aç karnına alınmalıdır (Yemekten en az bir saat önce).

• Kapsüller bir bardak su ile yutulmalıdır.

• Kapsüller açılmamalı veya çiğnenmemelidir.

• Doz mümkün olan minimum sayıda kapsül ile sağlanmalıdır.

3 / 20

• Kapsülün tahrip olması halinde, cilt ya da muköz membranların kapsülün toz içeriği ile temasından kaçınılmalıdır. Temas olduğu takdirde bölge iyice yıkanmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Karaciğer veya böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda kullanım:

Normal hepatik fonksiyonu olan hastalar ve hafif ya da orta dereceli hepatik disfonksiyonu olan hastalarda temozolomidin farmakokinetiği karşılaştırılabilir düzeydedir.

Ağır karaciğer fonksiyon bozukluğu olan (Child-Pugh Sınıflaması: Kategori C) veya böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda MİDİZOL uygulanmasına ilişkin veriler mevcutdeğildir. Temozolomidin farmakokinetik özelliklerine dayanarak ağır karaciğer veya böbrekfonksiyon bozukluğu olan hastalarda doz azaltımına gerek duyulmamaktadır. Ancak,MİDİZOL bu hastalara verilirken dikkatli olunmalıdır.

Pediyatrik popülasyon:

3 yaşın altındaki çocuklarda MİDİZOL kullanımına ilişkin klinik deneyim yoktur. 3 yaş üzerindeki çocuklarda deneyim sınırlıdır. 18 yaşın altındaki malign melanom hastalarındakullanımına ilişkin klinik deneyim yoktur (bkz. bölüm 4.4 ve 5.1).

3 yaşın altındaki çocuklarda etkililik ve güvenliliği kanıtlanmamıştır.

Geriyatrik popülasyon:

19-78 yaş arasındaki popülasyondaki farmakokinetik analizlere göre temozolomid klerensi yaştan etkilenmez. Bununla birlikte, 70 yaş üstündeki yaşlı hastalarda genç hastalara görenötropeni ve trombositopeni riski daha fazladır (bkz. bölüm 4.4). Bu yüzden, yaşlı hastalardaMİDİZOL kullanımında dikkatli olunmalıdır.

4.3. Kontrendikasyonlar

MİDİZOL,

- Etkin maddeye veya Bölüm 6.1'de listelenen yardımcı maddelerden herhangi birineaşırı duyarlılığı,

- Dakarbazine (DTIC) karşı aşırı duyarlılığı,

- Ağır miyelosupresyonu olan hastalarda kontrendikedir (bkz. bölüm 4.4).

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Fırsatçı enfeksiyonlar ve enfeksiyonların reaktivasyonu

MİDİZOL ile tedavi sırasında fırsatçı enfeksiyonlar (Pneumocystis jirovecii pnömonisi gibi) ve enfeksiyonların reaktivasyonu (hepatit B virüsü (HBV), sitomegalovirüs (CMV) gibi)gözlenmiştir (bkz. bölüm 4.8).

Pneumocystis jirovecii pnömonisi

Bir pilot çalışmada uzatılmış 42 günlük şemayla eş zamanlı olarak temozolomid ve radyoterapi alan hastaların Pneumocystis jirovecii pnömonisi (PCP) gelişimi yönünden özel, bir riske sahip oldukları gösterilmiştir. Bu nedenle, 42 günlük (maksimum 49 günlük) rejimde

4 / 20

eş zamanlı temozolomid ve radyoterapi alan bütün hastalara lenfosit sayısı ne olursa olsun PCP için profilaksi uygulanması gerekir. Lenfopeni ortaya çıkarsa, hastalar lenfopeni Evre 1'egerileyinceye kadar profilaksiye devam etmelidir.

Temozolomidin, daha uzun süreli bir dozaj rejiminde kullanılması durumunda PCP görülme sıklığı artabilir. Ancak, temozolomid alan tüm hastalar, özellikle de steroid kullanan hastalar,doz rejimine bakılmaksızın PCP açısından yakından izlenmelidir. Özellikle deksametazonveya diğer steroidlerle birlikte temozolomid kullanan hastalarda ölümcül solunum yetmezliğivakaları rapor edilmiştir.

HBV

Ölümle sonuçlanan bazı vakalarda, hepatit B virüsü (HBV) reaktivasyonuna bağlı hepatit rapor edilmiştir. Pozitif hepatit B serolojisi olan hastalarda (aktif hastalığı olanlar da dahil)tedaviye başlanmadan önce karaciğer hastalığında uzmanlara danışılmalıdır. Tedavi sırasındahastalar izlenmeli ve uygun şekilde tedavi edilmelidir.

Herpetik meningoensefalit

Pazarlama sonrası vakalarda, eş zamanlı steroid kullanan vakalar dahil, radyoterapi ile birlikte temozolomid alan hastalarda herpetik meningoensefalit (ölümle sonuçlanan vakalar dahil)görülmüştür.

Hepatotoksisite

Temozolomid ile tedavi edilen hastalarda ölümcül karaciğer yetmezliği dahil olmak üzere karaciğer hasarı bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Tedaviye başlamadan önce karaciğerfonksiyon testleri yapılmalıdır. Bu testler anormal ise, hekimler temozolomide başlamadanönce ölümcül karaciğer yetmezliği potansiyeli dahil risk/yarar oranını değerlendirmelidir. 42günlük tedavi kürü alan hastalarda, karaciğer fonksiyon testleri bu kürün ortalarındatekrarlanmalıdır. Tüm hastalarda, her bir tedavi küründen sonra karaciğer fonksiyon testleriyapılmalıdır. Anlamlı karaciğer fonksiyon anormallikleri saptanan hastalarda hekimlertedaviye devam edilmesinin risk/yarar oranını değerlendirmelidir. En son temozolomidtedavisinden birkaç hafta sonra veya daha sonra karaciğer toksisitesi meydana gelebilir.

Maligniteler

Çok nadir olarak miyeloid lösemi dahil olmak üzere miyelodisplastik sendrom ve sekonder malignite vakaları bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.8).

Antiemetik tedavi

Bulantı ve kusma MİDİZOL tedavisiyle çok yaygın şekilde görülür. MİDİZOL uygulanmadan önce veya uygulandıktan sonra antiemetik tedavi uygulanabilir.

Yeni teşhis edilen glioblastoma multiformeli erişkin hastalar için:

Eş zamanlı fazın başlangıç dozundan önce anti-emetik profilaksisi önerilir ve monoterapi fazında anti-emetik profilaksisi kuvvetle önerilir.

5 / 20

Rekürran veya progresif malign glioması olan hastalar:

Önceki tedavi kürlerinde şiddetli (evre 3 veya 4) kusma yaşayan olan hastalarda, antiemetik tedavi gerekebilir.

Laboratuvar parametreleri:

Temozolomid ile tedavi edilen hastalar uzun süren pansitopeni dahil miyelosupresyon yaşayabilir; bu durum bazı vakalarda ölümle sonuçlanan aplastik anemiye neden olabilir. Bazıvakalarda karbamazepin, fenitoin ve sülfametoksazol/trimetoprim gibi aplastik anemiyleilişkili tıbbi ürünlere eş zamanlı maruz kalım değerlendirmeyi karmaşıklaştırır. Tedavidenönce aşağıdaki laboratuvar parametreleri karşılanmalıdır: MNS > 1,5 x 10⁹/l ve trombositsayısı > 100 x 10⁹/l. İlk dozdan 21 gün sonra (22. günde) veya o günden sonraki 48 saat içindetam kan sayımı yapılmalı ve MNS 1,5 x 10⁹/l'nin üzerine ve trombosit sayısı 100 x 10⁹/l'ninüzerine çıkıncaya kadar haftada bir tam kan sayımı yapılmalıdır. Herhangi bir kürde MNS 1,0x 10⁹/l'nin altına veya trombosit sayısı 50 x 10⁹/l'nin altına düşerse bir sonraki kürde 1 dozdüzeyi azaltılmalıdır (bkz. bölüm 4.2). Doz düzeyleri 100 mg/m , 150 mg/m ve 200mg/m 'dir. Önerilen en düşük doz 100 mg/m 'dir.

Pediyatrik kullanım:

Üç yaşın altındaki çocuklarda MİDİZOL kullanımına ilişkin klinik deneyim yoktur. Daha büyük yaştaki çocuklarda ve ergenlerde deneyim çok sınırlıdır (bkz. bölüm 4.2 ve 5.1). 18yaşın altındaki malign melanom hastalarında kullanımına ilişkin klinik deneyim yoktur.

Yaşlı hastalarda kullanım (70 yaş üzeri):

Yaşlı hastalarda genç hastalara göre nötropeni ve trombositopeni riski daha fazladır. Bu nedenle, yaşlı hastalarda MİDİZOL kullanımında dikkatli olunmalıdır.

Erkek hastalar:Diğer:

MİDİZOL 316,3 mg susuz laktoz içerir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktoz yetmezliği ya da glukoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacıkullanmamaları gerekir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşim ve diğer etkileşim şekilleri

Ayrı bir faz I çalışmada, ranitidinle birlikte temozolomid uygulaması temozolomidin emilim derecesinde ya da onun aktif metaboliti monometil triazenoimidazol karboksamide (MTIC)maruz kalımda değişikliklere yol açmamıştır.

Temozolomid yemekle birlikte uygulandığında C_ma_ks'da %33'lük azalma ve EAA'da %9'luk azalma görülmüştür. C_mak_s'daki değişimin klinik anlamlılığı bertaraf edilemeyeceğinden,MİDİZOL yemeklerle birlikte uygulanmamalıdır.

6 / 20

Faz II çalışmalardaki popülasyon farmakokinetiği üzerinde yapılan bir analize dayanarak deksametazon, proklorperazin, fenitoin, karbamazepin, ondansetron,H₂ reseptör

antagonistleri veya fenobarbital ile birlikte uygulanması, temozolomidin klerensini değiştirmemektedir. Valproik asit ile birlikte uygulanması durumunda temozolomidklerensinde küçük, fakat istatistiksel olarak anlamlı bir azalma meydana gelmektedir.

Temozolomidin diğer tıbbi ürünlerin metabolizması ya da eliminasyonu üzerindeki etkilerini belirlemek amacıyla hiçbir çalışma yapılmamıştır. Bununla beraber temozolomid karaciğerdemetabolize edilmediği ve proteinlere düşük oranda bağlandığı için, diğer tıbbi ürünlerinfarmakokinetiğini etkilemesi muhtemel değildir (bkz. bölüm 5.2).

Temozolomid ile diğer miyelosupresif ajanların kombine kullanımı, miyelosupresyon olasılığını artırabilir.

Pediyatrik popülasyon

Etkileşim çalışmaları yalnızca erişkinlerde yapılmıştır.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Gebelik kategorisi: D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlara MİDİZOL kullanımı sırasında gebeliği önlemek için etkili kontrasepsiyon kullanmaları tavsiye edilmelidir.

Gebelik dönemi

MİDİZOL'ün gebe kadınlarda kullanımına ilişkin veri mevcut değildir. 150 mg/m temozolomid alan fare ve tavşanlarda yapılan klinik öncesi çalışmalarda teratojenite ve/veyafetal toksisite gösterilmiştir (bkz. bölüm 5.3). MİDİZOL, gebe kadınlara verilmemelidir.Gebelikte kullanılması düşünülüyorsa, hasta fetusa yönelik potansiyel risk konusundabilgilendirilmelidir.

MİDİZOL'ün gebelik ve/veya fetüs/yeni doğan üzerinde zararlı farmakolojik etkileri bulunmaktadır.

MİDİZOL gerekli olmadıkça (anneye olan yararı fetüse olan zararından üstün olduğu durumlarda) gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

MİDİZOL'ün anne sütüne geçip geçmediği bilinmediğinden MİDİZOL emziren kadınlarda kullanılmamalıdır.

Üreme yeteneği / fertilite

Sıçan ve köpeklerde erkek üreme sisteminde toksisite gösterilmiştir (bkz. Bölüm 5.3).

7 / 20

Erkek fertilitesi

Temozolomidin genotoksik etkileri olabilir. Bu nedenle temozolomid ile tedavi edilen erkeklere son dozu aldıktan sonra 6 aya kadar çocuk sahibi olmamaları ve temozolomidtedavisine bağlı geri dönüşsüz infertilite olasılığı nedeniyle tedaviden önce spermlerinidondurarak saklamaları (kriyokonservasyon) önerilmelidir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

MİDİZOL bitkinlik ve uyku hali nedeniyle araç ve makine kullanma becerisi üzerinde hafif bir etki gösterebilir (bkz. bölüm 4.8).

4.8. İstenmeyen etkiler

Klinik çalışma deneyimi

Yeni teşhis edilen glioblastoma multiforme için radyoterapi (RT) ile birlikte veya radyoterapiden sonra monoterapi olarak ya da nüks eden veya ilerleyen gliomalı hastalardamonoterapi şeklinde temozolomid ile tedavi edilen hastalarda rapor edilen çok yaygınistenmeyen reaksiyonlar olmuştur: bulantı, kusma, konstipasyon, anoreksi, baş ağrısı veyorgunluk. Monoterapi alan yeni teşhis edilen glioblastoma multiformeli hastalardakonvülsiyonlar çok yaygın olarak bildirilmiştir. Radyoterapi ile eş zamanlı olarak vemonoterapi şeklinde temozolomid alan yeni teşhis edilen glioblastoma multiformeli hastalardave nüks eden gliomalı hastalarda döküntü çok yaygın olarak bildirilmiştir. Her ikiendikasyonda hematolojik istenmeyen reaksiyonların çoğu yaygın veya çok yaygın biçimderapor edilmiştir (Tablo 4 ve 5); her bir tablodan sonra Evre 3-4 laboratuvar bulgularınınsıklığı sunulmaktadır.

Tablolarda istenmeyen etkiler Sistem Organ Sınıfı ve sıklığa göre sınıflanmaktadır. Sıklık gruplamaları aşağıdaki standart oranlara göre tanımlanmaktadır: Çok yaygın (> 1/10); yaygın(> 1/100 ila < 1/10); yaygın olmayan (> 1/1.000 ila < 1/100); seyrek > 1/10.000 ila< 1/1.000); çok seyrek (< 1/10.000); bilinmiyor: eldeki verilerden hareketle tahminedilemiyor.

Yeni teşhis edilen glioblastoma multiformeli hastalar:

Tablo 4'te yeni teşhis edilen glioblastoma multiformeli hastalarda eş zamanlı ve monoterapi tedavi fazları sırasında tedaviyle ortaya çıkan advers olaylar verilmektedir.

Tablo 4: Yeni tanı konmuş glioblastoma multiforme'li hastalarda eş zamanlı ve monoterapi tedavi fazları sırasında tedaviyle ortaya çıkan olaylar Sistem organ sınıfı TMZ + eş zamanlı radyoterapi n= 288* TMZ monoterapisi n=244 Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar Yaygın: Enfeksiyon, kandidiyazis oral, herpes simplex, farenjit, yara enfeksiyonu ıunu uyarınca elektronik olarak imzalanmıştır.T)oküman http ://eb; Kandidiyazis oral, enfeksiyon .titck.gov.tr/Basvuru/EImza/Kontrol adresinden kontrol edilebilir. Güvenli ele ctronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : lZmxXQ3NRaklUYnUyYnUyS3k0aklU

8 / 20

Yaygın olmayan:		Herpes simplex, herpes zoster, influenza-benzeri semptomlar
Kan ve lenfatik sistem hastalıkları
Yaygın:	Lökopeni, lenfopeni, nötropeni, trombositopeni	Anemi, febril nötropeni, lökopeni, trombositopeni
Yaygın olmayan:	Anemi, febril nötropeni	Lenfopeni, peteşi
Endokrin hastalıklar
Yaygın olmayan:	Cushingoid	Cushingoid
Metabolizma ve beslenme hastalıkları
Çok yaygın:	Anoreksi	Anoreksi
Yaygın:	Hiperglisemi, kilo kaybı	Kilo kaybı
Yaygın olmayan:	Hipokalemi, alkali fosfataz artışı, kilo artışı	Hiperglisemi, kilo artışı
Psikiyatrik hastalıklar
Yaygın:	Anksiyete, emosyonel labilite, uykusuzluk	Anksiyete, depresyon, emosyonel labilite, uykusuzluk
Yaygın olmayan:	Ajitasyon, apati, davranış bozukluğu, depresyon, halüsinasyon	Halüsinasyon, amnezi
Sinir sistemi hastalıkları
Çok yaygın:	Başağrısı	Başağrısı, konvülsiyonlar
Yaygın:	Afazi, denge bozukluğu, konsantrasyon bozukluğu, konfüzyon, bilinç halindeazalma, konvülsiyonlar, hafızabozukluğu, nöropati, parestezi, uyku hali,konuşma bozukluğu, tremor, baş dönmesi	Afazi, denge bozukluğu, konsantrasyon bozukluğu,konfüzyon, disfazi, hemiparezi,hafıza bozukluğu, nörolojikbozukluk (NOS) nöropati,periferik nöropati, parestezi,uyku hali, konuşma bozukluğu,tremor, baş dönmesi

9 / 20

Yaygın olmayan: Ataksi, bilişsel bozukluk, disfazi, ekstrapiramidal bozukluk, yürüyüşanormalliği, hemiparez, hiperestezi,hipoestezi, nörolojik bozukluk (NOS),periferik nöropati, status epilepticus Ataksi, koordinasyon anormalliği, yürüyüşanormalliği, hemipleji,hiperestezi, duysal bozukluk Göz hastalıkları Yaygın: Bulanık görme Bulanık görme, diplopi, görme alanı defekti Yaygın olmayan: Göz ağrısı, hemianopi, görme bozukluğu, görme keskinliğinde azalma, görme alanıdefekti Göz ağrısı, göz kuruluğu, görme keskinliğinde azalma Kulak ve iç kulak hastalıkları Yaygın: İşitme azalması İşitme azalması, tinnitus Yaygın olmayan: Kulak ağrısı, hiperakuzi, tinnitus, otitis media Sağırlık, kulak ağrısı, vertigo Kardiyak hastalıklar Yaygın olmayan: Palpitasyon Vasküler hastalıklar Yaygın: Ödem, bacak ödemi, hemoraji Bacak ödemi, hemoraji, derin ven trombozu Yaygın olmayan: Hipertansiyon, serebral hemoraji Ödem, periferik ödem, pulmoner embolizm Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar Yaygın: Yaygın olmayan: Öksürük, dispne Pnömoni, üst solunum yolu enfeksiyonu, nazal konjesyon Öksürük, dispne Pnömoni, sinüzit, üst solunum yolu enfeksiyonu, bronşit Gastrointestinal hastalıklar Çok yaygın: Konstipasyon, bulantı, kusma Konstipasyon, bulantı, kusma Yaygın: adresinden kontrol edilebilir. Güvenli ele Abdominal ağrı, diyare, dispepsi, disfaji, stomatit ıunu uyarınca elektronik olarak imzalanmıştır. Doküman http://eb; ktroııık imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : lZıııx) Diyare, dispepsi, disfaji, ağız kuruluğu, stomatit .titck.gov.tr/Basvuru/EImza/Kontrol [Q3NRaklUYııUyYııUyS3k0aklU-

10 / 20

Yaygın olmayan: Abdominal distansiyon, fekal inkontinans, gastrointestinalbozukluk (NOS), gastroenterit,hemoroid Deri ve subkutan doku hastalıkları Çok yaygın: Alopesi, döküntü Alopesi, döküntü Yaygın: Dermatit, deri kuruluğu, eritem, pirürit Deri kuruluğu, pirürit Yaygın olmayan: Fotosensitivite reaksiyonu, anormal pigmentasyon, deri soyulması Eritem, anormal pigmentasyon, terlemede artış Kas iskelet bozuklukları, bağ dokusu ve kemik hastalıkları Yaygın: Artralji, kas güçsüzlüğü Artralji, kas iskelet ağrısı, miyalji, kas güçsüzlüğü Yaygın olmayan: Sırt ağrısı, kas iskelet ağrısı, miyalji, miyopati Sırt ağrısı, miyopati Böbrek ve idrar yolu hastalıkları Yaygın: Sık idrara gitme, üriner inkontinans Üriner inkontinans Yaygın olmayan: Dizüri Üreme sistemi ve meme hastalıkları Yaygın olmayan: İmpotans Amenore, meme ağrısı, menoraji, vajinal hemoraji,vajinit Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar Çok yaygın: Halsizlik (yorgunluk) Halsizlik (yorgunluk) Yaygın: Ateş, ağrı, alerjik reaksiyon, radyasyon hasarı, yüz ödemi, tat duyusu bozukluğu Ateş, ağrı, alerjik reaksiyon, radyasyon hasarı, tat duyusubozukluğu Yaygın olmayan: -adresinden kontrol edilebilir. Güvenli ele Yüz kızarması, sıcak basması, asteni, durumda ağırlaşma, rigor, dilde renkdeğişimi, parosmi, susama ıunu uyarınca elektronik olarak imzalanmıştır. Doküman http://eb; etronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : lZmx? Asteni, mevcut durumda ağırlaşma, ağrı, rigor, dişbozukluğu, yüz ödemi, .titck.gov.tr/Basvuru/EImza/Kontrol :Q3NRaklUYnUyYnUyS3k0aklU-

11 / 20

Araştırma Yaygın: ALT artışı ALT artışı Yaygın olmayan: Gamma GT artışı, hepatik enzimlerde artış, AST artışı

* Yalnızca radyoterapi koluna randomize edilmiş olan bir hasta, temozolomid ve radyoterapi tedavisi almıştır.

Laboratuvar sonuçları:

MİDİZOL dahil çoğu sitotoksik ajan için doz kısıtlayıcı olduğu bilinen miyelosupresyon (nötropeni ve trombositopeni) gözlemlenmiştir. Eş zamanlı ve monoterapi tedavi fazları içinlaboratuvar anormallikleri ve advers olaylar kombine edildiğinde, nötropenik olaylar dahilevre 3 veya evre 4 nötrofil anormallikleri hastaların %8'inde gözlenmiştir. Trombositopenikolaylar dahil evre 3 veya evre 4 trombosit anormallikleri MİDİZOL alan hastaların

%

14'ündegözenmiştir.

Rekürran veya progresif malign gliomalı hastalar:

Klinik çalışmalarda en sık görülen tedaviye bağlı istenmeyen etkiler gastrointestinal bozukluklar olup özel olarak bulantı (% 43) ve kusmadır (% 36). Bu etkiler genellikle evre 1veya 2 düzeyindeolup (24 saatte 0-5 kusma episodu) ya kendini sınırlayan ya da standartantiemetik tedavi ile kolayca kontrol altına alınabilen etkilerdi. Şiddetli bulantı ve kusmainsidansı %4'tür.

Tablo 5'te Rekürran ya da progresif malign gliomanın incelendiği klinik çalışmalarda ve temozolomidin pazara sunulmasından sonra rapor edilen advers reaksiyonlar sunulmaktadır.

Tablo 5. Rekürran ya da progresif malign glioması olan hastalarda advers reaksiyonlar

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar Seyrek: PCP de dahil olmak üzere fırsatçı enfeksiyonlar Kan ve lenf sistemi hastalıkları Çok yaygın: Nötropeni ya da lenfopeni (Evre 3-4) Trombositopeni (Evre 3-4) Yaygın olmayan: Pansitopeni, anemi (Evre 3-4), lökopeni Metabolizma ve beslenme hastalıkları Çok yaygın: Anoreksi Yaygın: Kilo kaybı Sinir sistemi hastalıkları Çok yaygın: Baş ağrısı Yaygın: Uyku hali, baş dönmesi, parestezi Solunum, göğüs ve mediastinal hastalıklar Yaygın: Dispne >eLge iMJ /U sayılı. Llektronık knza Kanunu uyarınca elektronik olarak imzalanmıştır. Dokuman http://ebs.titck.gov.tr/Dasvuru/Limza/Kontrol siGastrointesltinamhastaKJkA8rmza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : lZmxXQ3NRaklUYnUyYnUyS3k0aklU

12 / 20

Çok yaygın:	Kusma, mide bulantısı, konstipasyon
Yaygın:	Diyare, abdominal ağrı, dispepsi
Deri ve deri altı doku hastalıkları
Yaygın:	Deri döküntüsü, prurit, alopesi
Çok seyrek:	Eritema multiforme, eritroderm, ürtiker, eksantem
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar
Çok yaygın:	Yorgunluk
Yaygın:	Ateş, asteni, kas katılığı, kırıklık, ağrı, tat duyusunda anormallik
Çok seyrek:	Anafilaksi de dahil olmak üzere alerjik reaksiyonlar, anjiyoödem

Laboratuvar sonuçları:

Evre 3 veya 4 trombositopeni ve nötropeni malign glioma için tedavi edilen hastaların sırasıyla

%%%%

4'ündetemozolomid tedavisinin kesilmesini ve/veya hospitalizasyonu gerektirmiştir.Miyelosupresyon tahmin edilebilir olup (genellikle ilk birkaç kürde, en düşük noktası 21 ve28. günler arasında görülmüş), düzelme hızlı ve genellikle 1-2 hafta içinde olmuştur.Kümülatif miyelosupresyona ilişkin kanıtlar gözlenmemiştir. Trombositopeni varlığı kanamariskini arttırabilir ve nötropeni veya lökopeni varlığı enfeksiyon riskini arttırabilir.

Cinsiyet:

Klinik çalışma deneyiminin popülasyon farmakokinetik analizinde 101 kadın ve 169 erkek hastadaki en düşük mutlak nötrofil sayısı ve 110 kadın ve 174 erkek hastadaki en düşükmutlak trombosit sayısı kaydedilmiştir. Evre 4 nötropeni, (MNS < 500 hücre/ mikrolitre),tedavinin 1. küründe kadınlarda % 12, erkeklerde %5, trombositopeni ( < 20,000hücre/mikrolitre) ise kadınlarda %9 erkeklerde %3 olarak saptanmıştır. 400 rekürran gliomalıhastayı içeren veri setinde, tedavinin ilk küründe Evre 4 nötropeni kadınların %8, erkeklerin%4'ünde gelişirken, Evre 4 trombositopeni kadınların %8, erkeklerin ise %3'ünde gelişmiştir.Yeni glioblastoma multiforme tanısı konmuş 288 hastayı içeren bir çalışmada, tedavinin ilkküründe Evre 4 nötropeni, kadınların %3'ünde görülürken erkeklerde bu oran %0'dır. Evre 4trombositopeni ise kadınların %1'inde görülürken erkeklerde bu oran %0'dır.

Pediyatrik popülasyon

Oral temozolomid nüks eden beyin sapı glioması veya nüks eden yüksek dereceli astrositoması olan pediyatrik hastalarda (3-18 yaş arası) 28 günde bir 5 gün boyuncauygulanan bir rejimde çalışılmıştır. Veriler sınırlı olmakla birlikte, çocuklardaki toleransınerişkinlerdekiler ile aynı olması beklenir. Üç yaşın altındaki çocuklarda temozolomidingüvenliliği belirlenmemiştir.

Pazarlama Sonrası Deneyim

„ , Pazarlama sonrası kullanımda aşağıdaki,ilave ciddi istenmeyen reaksiyonlar tespit ,_T„

nunu uyarınca elektronik olarak imzalanmıştır. Doküman http://ebs.tıtck:gov.tr/Basvuru/blmza/Kontrol adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : lZmxXQ3NRaklUYnUyYnUyS3k0aklU

13 / 20

edilmiştir: Tablo 6. Pazarlama sonrası kullanımda temozolomid ile bildirilen olayların özeti*

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar * Yaygın olmayan: Sitomegolovirüs enfeksiyonu, sitomegolovirüs gibi enfeksiyonreaktivasyonu, hepatit B virüsüf,herpetik meningoensefalit f (Kist ve polipler de dahil olmak üzere) iyi huylu ve kötü huylu neoplazmalar Çok seyrek: Miyelodisplastik sendrom (MDS), miyeloid lösemi dahilsekonder maligniteler Kan ve lenf sistemi hastalıkları Çok seyrek: Uzun süren pansitopeni, aplastik anemif Endokrin hastalıkları Yaygın olmayan: Diabetes insipidus Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar Çok seyrek: İnterstisyel pnömonit/pnömonit, akciğer fibrozu, solunum yetmezliğif * Hepato-bilier hastalıklar Yaygın: Karaciğer enzimlerinde yükselmeler, Yaygın olmayan: Hiperbilirübinemi, kolestaz, hepatit, karaciğer hasarı, karaciğer yetmezliğif Deri ve deri altı doku hastalıkları Çok seyrek: Toksik epidermal nekroliz, Stevens- Johnson sendromu

fÖlümle sonuçlanan vakalar dahil. *Klinik çalışmalara dayanan tahmini sıklıklar

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine

Bubepgia^^as&ğiartro^Sıs^lız^kıff„e„^su^leği₁„ma^eenesu₍p„!ar^nn^hzera^hângⁱ ıfeyü₁şüa^hP^ellbi^dtVk^ero^svire§a^kv^sixoöUzaTür^kjy^e

adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : lZmxXQ3NRaklUYnUyYnUyS3k0aklU

14 / 20

Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir.

(www.titck.gov.tr;[email protected];4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Hastalarda 500, 750, 1000 ve 1250 mg/m2'lik (5 gün boyunca kür başına toplam doz) dozlar klinik olarak incelenmiştir. Doz kısıtlayıcı toksisite hematolojik toksisitedir ve birçok dozdabildirilmiştir, fakat yüksek dozlarda daha şiddetli olması beklenir. Bir hastada 10,000 mg'lık(5 gün boyunca tek bir kürde toplam doz) doz aşımı yaşanmıştır. Bildirilen yan etkiler;pansitopeni, pireksi, çoklu organ yetmezliği ve ölümdür. 5 günden uzun (64 güne kadar)tedavide önerilen dozu almış hastalarda enfeksiyon ile birlikte ya da enfeksiyonsuz kemikiliği supresyonu bildirilmiş ve bazı vakalarda şiddetli ve uzun süreli olmuş ve ölüm ilesonuçlanmıştır. Doz aşımı durumunda hematolojik inceleme gerekmektedir. Gerektiğitakdirde destekleyici tedavi uygulanmalıdır.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antineoplastik ajanlar - Diğer alkilleyici ajanlar ATC Kodu: L01AX03

Etki mekanizması

Temozolomid fizyolojik pH'da hızlı bir kimyasal dönüşüm göstererek aktif bileşen olan monometil triazenoimidazol karboksamide (MTİK) dönüşen bir triazendir. MTİK'ninsitotoksisitesinin, primer olarak guaninin O6 pozisyonunun alkilasyonundan ve ilaveten N7pozisyonunda alkilasyonundan ileri geldiği düşünülmektedir. Bunu takiben gelişen sitotoksiklezyonların, metil katılımının anormal onarımı ile ilgili olduğu düşünülmektedir.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Yeni teşhis edilen glioblastoma multiforme

Toplam 573 hasta temozolomid + RT (n=287) veya tek başına RT (n=286) almak üzere randomize edilmiştir. Temozolomid + RT kolundaki hastalar RT'nin ilk gününden itibarenRT'nin son gününe kadar 42 gün süreyle (maksimum 49 gün) günde bir kez eş zamanlıtemozolomid (75 mg/m2) almıştır. Bunu RT'nin bitiminden sonraki 4 haftadan başlayarak 6küre kadar, 28 günlük her bir kürün 1-5. günlerinde verilen temozolomid monoterapisi (150200 mg/m2) izlemiştir. Kontrol kolundaki hastalar yalnızca RT almıştır. RT ve kombinetemozolomid tedavisi süresince

Pnemocytis jirovecii

pnömonisine (PCP) yönelik profilaksigerekmiştir.

Tek başına RT kolundaki 282 hastadan 161'i (% 57) ve temozolomid + RT kolundaki 277 hastadan 62'sine (% 22) takip döneminde kurtarıcı tedavi olarak temozolomid uygulanmıştır.

Genel sağkalım için tehlike oranı (HR) 1,59'dur (HR için % 95 güven aralığı (GA) =1,33 -1,91) ve log-rank p değeri temozolomid kolunun lehine < 0,0001'dir. Hesaplanan 2 yıl veya

15 / 20

zamanlı temozolomid eklenmesi ve ardından temozolomid monoterapisi tek başına RT'ye kıyasla genel sağkalımda (OS) istatistiksel olarak anlamlı iyileşme göstermiştir (Şekil 1).

Çalışmanın sonuçları performans durumu kötü olan bir hasta alt grubunda (WHO PS=2, n=70) tutarlı değildir ve bu alt grupta genel sağkalım ve progresyona kadar geçen süre her ikikolda benzerdir. Ancak bu hasta grubunda kabul edilemez risklerin mevcut olmadığıanlaşılmaktadır.

Nüks eden veya ilerleyen malign glioma

Cerrahiden ve RT'den sonra ilerleyen veya nüks eden glioblastoma multiformeli hastalarda (Karnofski performans durumu [KPS] > 70) klinik etkinlik verileri oral temozolomid ileyürütülen iki klinik çalışmaya dayanmaktadır. Bunlardan biri 138 hastada (% 29'u daha öncekemoterapi almıştı) yürütülen karşılaştırmasız bir çalışma, diğeri ise toplam 225 hastada (%67'si daha önce nitrozoüreye dayalı kemoterapi almıştı) yürütülen, temozolomidinprokarbazin ile karşılaştırıldığı randomize, aktif-kontrollü bir çalışmadır. Her iki çalışmada,birincil son nokta manyetik rezonans görüntülemesi veya nörolojik kötüleşme ile tanımlananprogresyonsuz sağkalımdır (PFS). Karşılaştırmasız çalışmada 6 ayda PFS % 19,progresyonsuz medyan sağkalım süresi 2,1 ay ve medyan genel sağkalım 5,4 aydır. MRgörüntülemelerine dayanan objektif yanıt oranı (ORR) % 8'dir.

Randomize, aktif-kontrollü çalışmada temozolomid ile 6 ayda PFS prokarbazine göre anlamlı olarak daha fazladır (% 21'e karşı % 8 - ki-kare p = 0,008) ve medyan PFS sırasıyla 2,89 ayve 1,88 aydır (log sıra p = 0,0063). Temozolomid ve prokarbazin için medyan sağkalım süresi

16 / 20

kalan hastaların oranı (% 60) prokarbazin koluna kıyasla(% 44) anlamlı olarak daha yüksektir (ki-kare p = 0,019). Daha önce kemoterapi almış hastalarda yarar KPS > 80 olan hastalardagösterilmiştir.

Nörolojik durumda kötüleşmeye kadar geçen süreye ilişkin veriler ve performans durumunda kötüleşmeye kadar geçen süreye ilişkin veriler prokarbazine göre temozolomid lehinedir(KPS'nin < 70'e gerilemesi veya en az 30 puan azalma). Bu son noktalarda progresyonakadar geçen medyan süreler prokarbazine kıyasla temozolomid ile 0,7 - 2,1 ay daha uzundur(log sıra p = < 0,01 - 0,03).

Nüks eden anaplastik astrositoma

Anaplastik astrositomalı hastaların ilk relapstaki tedavisinde oral temozolomidin güvenliliğini ve etkililiğini değerlendiren çok-merkezli, ileriye dönük bir faz II çalışmada, 6 ayda PFS

%

46 ve medyan PFS 5,4 aydır. Medyan genel sağkalım süresi 14,6 aydır. Merkezi gözdengeçirmeyi yapan araştırmacının değerlendirmesine dayanan yanıt oranı tedavi amaçlıpopülasyonda (ITT) (n=162) % 35'dir (13 tam yanıt ve 43 kısmi yanıt). 43 hastada stabilhastalık bildirilmiştir. ITT popülasyonunda 6 aylık olaysız sağkalım oranı % 44 ve medyanolaysız sağkalım süresi 4,6 aydır; bu rakamlar progresyonsuz sağkalım sonuçlarıyla benzerdir.Uygun nitelikteki histoloji popülasyonunda etkinlik sonuçları benzerdir. Radyolojik objektifyanıta ulaşılması veya progresyonsuz durumun korunması yaşam kalitesinin korunması veyaiyileşmesiyle güçlü biçimde ilişkili bulunmuştur.

Pediyatrik hastalar:

Oral temozolomid, 28 günde bir 5 gün boyunca günlük olarak uygulanmış bir rejimde nüks eden beyin sapı glioması ya da nüks eden yüksek evreli astrositomu olan pediyatrik hastalarda(3-18 yaş arası) incelenmiştir. Temozolomide tolerans erişkinlerdekine benzerdir.

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

MİDİZOL fizyolojik pH'de esas olarak aktif tür olan 3-metil-(triazen-1-il)imidazol-4-karboksamide (MTİK) kendiliğinden hidrolize olur. MTİK, pürin ve nükleik asit biyosentezinde bilinen bir ara madde olan 5-amino-imidazol-4-karboksamide (AİK) ve aktifalkilleyici tür olduğuna inanılan metilhidrazine kendiliğinden hidrolize olur. MTİKsitotoksisitesinin, esas olarak guaninin O⁶ ve N⁷ pozisyonlarında olmak üzere DNAalkillenmesinden kaynaklandığı düşünülmektedir.Temozolomid EAA'sına kıyasla MTİK veAIK'ye maruz kalım sırasıyla ~%2,4 ve %23'tür.

İn vivoda

MTİK'in t_1/2'sitemozolomidinkine (1,8 saat) benzerdir.

Emilim:

Erişkin hastalarda oral yoldan uygulandıktan sonra temozolomid hızla emilmekte ve dozdan sonra 20 dakika gibi kısa bir sürede doruk konsantrasyona ulaşmaktadır (ortalama süre 0,5 ile1,5 saat). ¹⁴C ile işaretlenmiş MİDİZOL oral yolla uygulandıktan sonra ¹⁴C'nin dozdan sonra7 gün boyunca feçes ile ortalama atılım oranı % 0,8 bulunmuştur; bu oran tam emilimi

Bu beİ2e-5070 sayılı Elektronik İmza Kanunu uyarınca elektronik olarak imzalanmıştır. Doküman http://ebs.titck.gov.tr/Basvuru/EImza/Kontrol

gösterir.

17 / 20

Dağılım:

Temozolomid proteinlere düşük oranda bağlanır (% 10-% 20) ve proteine yüksek oranda bağlanan maddelerle etkileşmesi beklenmez.

Klinik öncesi veriler ve insanlarda yapılan PET çalışmaları, temozolomidin kan beyin bariyerini hızla geçtiğini ve beyin-omurilik sıvısında (BOS) bulunduğunu düşündürmektedir.Beyin omurilik sıvısına penetrasyonu 1 hastada doğrulanmıştır ve temozolomidin eğri altındakalan alanına göre BOS maruz kalımı plazmadakinin yaklaşık % 30'u kadardır; bu bulguhayvan verileriyle paraleldir.

Biyotransformasyon ve Eliminasyon:

Plazma yarılanma ömrü (t_1/2) yaklaşık 1,8 saattir. ¹⁴C'nin eliminasyonu esas olarak böbreklerde gerçekleşir. Oral uygulamayı takiben dozun ortalama % 5-% 10'u 24 saat içindeidrarla değişmeden ve geriye kalanı ise temozolomid asidi, 5-aminoimidazol-4-karboksamid(AİK) veya tanımlanmamış polar metabolitler şeklinde atılmaktadır. Plazmakonsantrasyonları doza-bağımlı bir tarzda artmaktadır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Temozolomidin popülasyon bazlı farmakokinetik analizi sonucunda plazma temozolomid klerensinin yaş, böbrek fonksiyonu veya tütün kullanımından bağımsız olduğu bulunmuştur.Diğer bir farmakokinetik çalışmada hafif ilâ orta dereceli hepatik disfonksiyonu bulunanhastaların, normal hepatik fonksiyonu olan hastalar ile benzer plazma farmakokinetikprofilleri olduğu gözlenmiştir.

Pediyatrik hastalarda eğri altında kalan alan (EAA) daha büyüktür; ancak, maksimum tolere edilebilen doz (MTD) hem çocuklar hem de erişkinlerde kür başına 1000 mg/m2 dir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Sıçanlarda ve köpeklerde tek kürlük (5 gün dozaj, 23 günlük tedavisiz dönem), üç ve altı kürlük toksisite çalışmaları yürütülmüştür.

Toksisitenin primer hedefleri kemik iliği, lenforetiküler sistem, testisler ve gastrointestinal kanaldı ve daha yüksek dozlarda (test edilen sıçanların ve köpeklerin % 60-100'ünde ölümcülolmuştur) retina dejenerasyonu gözlenmiştir. Erkek üreme sistemi ve retina dejenerasyonunuiçeren istenmeyen olaylar hariç, toksisitenin büyük kısmı geri dönüşlü olma bulgularısergilemiştir. Ancak retina dejenerasyonundan sorumlu tutulan dozlar ölümcül doz aralığındaolduğundan ve klinik çalışmalarda benzer bir etki gözlenmediğinden, bu bulgunun klinikyönden önemli olduğu düşünülmemiştir.

Temozolomid embriyotoksik, teratojenik ve genotoksik alkilleyici ajandır. Temozolomid sıçan ve köpeklerde insanlara göre daha toksiktir ve klinik doz sıçan ve köpeklerde minimumölümcül doza yakındır. Lökositlerin ve trombositlerin doza bağlı olarak azalmaları,

m,

18 / 20

deride keratoakantoma ve bazal hücreli adenomu içeren çeşitli neoplazmlar gözlenmiş ancak köpek çalışmalarında tümörler veya preneoplastik değişiklikler gözlenmemiştir. Sıçanlarıntemozolomidin onkojenik etkilerine özellikle duyarlı olduğu anlaşılmaktadır ve ilk tümörlerdozaja başlandıktan sonra 3 ay içinde görülmüştür. Bu latent dönem bir alkilleyici ajan içinbile çok kısadır.

Ames/Salmonella ve İnsan Periferik Kan Lenfositi (HPBL) kromozom aberasyonu testlerinin sonuçlarında pozitif bir mutajenik yanıt görülmüştür.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Susuz laktoz (inek sütünden üretilir)

Sodyum nişasta glikolat Kolloidal silikondioksitTartarik asitStearik asit

Jelatin kapsül bileşimi:

Titanyum dioksit Jelatin (sığır kemiği jelatini)

Kırmızı demir oksit

Baskı mürekkebi bileşimi:

Glaze şellak Siyah demir oksitPropilen glikolAmonyum hidroksit (%28)

6.2. Geçimsizlikler

Bilinen herhangi bir geçimsizliği bulunmamaktadır.

6.3. Raf ömrü

24 ay.

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Her bir kapsül bir yüzü OPA/Alüminyum/PVC folyo ve diğer yüzü alüminyum folyodan oluşan blister içerisindedir. Bir kutu içinde, 5 sert jelatin kapsül blister ambalajlardasunulmaktadır.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

19 / 20

Kapsüller açılmamalıdır. Kapsülün tahrip olması halinde, cilt ya da muköz membranların kapsülün toz içeriği ile temasından kaçınılmalıdır. Temas olduğu takdirde bölge su ve sabunlahemen yıkanmalıdır.

Herhangi bir kullanılmamış ürün ya da atık materyal, yerel düzenlemelere uygun olarak atılmalıdır. Tercihen kilitli bir dolapta saklanmalıdır; kazara ve fazla yutulmaları, ölümcüldurumlara sebebiyet verebilir.

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Deva Holding A.Ş.

Halkalı Merkez Mah. Basın Ekspres Cad.

No:1 34303 Küçükçekmece/İSTANBUL Tel : 0212 692 92 92Fax: 0212 697 00 24

8. RUHSAT NUMARASI(LARI)

2015/684

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 02.09.2015 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

20 / 20