Extenda 60 Mg Film Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

EXTENDA 60 mg film tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Etkin madde:Yardımcı madde :

Laktoz monohidrat: 85.8 mg

Yardımcı maddeler için bölüm 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Film tablet.

Gri renkte, yuvarlak, bikonveks film kaplı tablet.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

EXTENDA, 18 ile 64 yaş arası yetişkin erkeklerdeki prematür ejakülasyonun (PE) tedavisinde endikedir.

EXTENDA sadece aşağıdaki kriterleri tümünü sağlayan hastalara reçetelenmelidir:

• İntravajinal ejekülasyon gecikme süresi iki dakikadan az olan; ve

• Minimal cinsel uyarı ile penetrasyon öncesinde, penetrasyon anında ya dapenetrasyondan kısa bir süre sonra olan ve hastanın arzuladığı süreden önce gerçekleşenpersistan veya rekürren ejakülasyon; ve

• PE'nin bir sonucu olarak belirgin kişisel sıkıntı (stres) ya da kişiler arası ilişkilerdezorluk; ve

• Ejakülasyonun kontrolünün zayıf olması; ve

• Son 6 aydaki cinsel birleşme girişimlerinin çoğunda prematür ejakülasyon hikayesi

EXTENDA yalnızca, öngörülen cinsel birleşme öncesinde isteğe bağlı tedavi olarak uygulanabilir. EXTENDA, PE tanısı olmayan erkeklerde ejekülasyonu geciktirmek içinreçetelenmemelidir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji / Uygulama sıklığı ve süresi:

Erişkin erkekler (18-64 yaş)

Tüm hastalar için önerilen başlangıç dozu gerektiğinde ilişkiden yaklaşık 1 ila 3 saat

öncesinde alınan 30 mg'dır. EXTENDA ile tedaviye 60 mg ile başlanmamalıdır.

EXTENDA günlük olarak sürekli alınan bir tedavi için değildir. EXTENDA yalnızca cinsel aktivite planlandığı zaman alınmalıdır. EXTENDA 24 saatte bir defadan fazla alınmamalıdır.

30 mg ile alınan bireysel yanıt yetersizse ve hastada orta şiddetli veya şiddetli advers reaksiyonlar ya da prodromal senkop belirtileri görülmemişse doz, gerektiğinde ilişkidenyaklaşık 1 ila 3 saat öncesinde alınan maksimum önerilen doz olan 60 mg'a yükseltilebilir.60 mg doz ile advers olayların görülme sıklığı ve şiddeti daha fazladır.

Başlangıç dozunda hastada ortostatik reaksiyonlar görülürse, doz 60 mg'a yükseltilmemelidir (bkz. Bölüm 4.4).

EXTENDA ile tedaviye devam etmenin gerekliliğini değerlendirmek için, tedavinin ilk dört haftasından sonra (en az 6 doz), EXTENDA'nın yarar/risk değerlendirmesi hekim tarafındanyapılmalıdır.

Dapoksetin hidroklorürün 24 haftadan uzun süreli kullanımındaki etkililik ve güvenliliğiyle ilgili veriler sınırlıdır. Tedaviye devam etme yönünde klinik gereksinim ve EXTENDAtedavisinin risk-yarar dengesi en azından altı ayda bir yeniden değerlendirilmelidir.

Uygulama şekli:

Oral yoldan kullanım içindir. Acı tadından kaçınmak için tabletler bütün olarak yutulmalıdır. Tabletlerin, tam dolu, en az bir bardak suyla alınması önerilir. EXTENDA yemeklerlebirlikte ya da aç karnına alınabilir (bkz. Bölüm 5.2).

Tedaviye başlamadan önce ortostatik hipotansiyona ilişkin, bölüm 4.4'e bakınız.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Hafif ya da orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda dikkatli olunması önerilir. Ağır böbrek yetmezliği olan hastalarda EXTENDA kullanımı önerilmez (bkz. Bölüm 4.4 ve5.2).

Karaciğer yetmezliği:

Orta ve ağır karaciğer yetmezliği (Child-Pugh B ve C) olan hastalarda EXTENDA kullanımı kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3 ve 5.2).

Pediyatrik popülasyon:

Bu popülasyonda prematür ejekülasyon endikasyonu ile ilgili EXTENDA'nın herhangi bir kullanımı yoktur.

Geriyatrik popülasyon:

Dapoksetin hidroklorürün 65 yaş ve üzerindeki hastalardaki etkililik ve güvenliliği gösterilmemiştir (bkz. Bölüm 5.2).

CYP2D6 enzimini zayıf metabolize ettiği bilinen ya da potent CYP2D6 inhibitörleriyle tedavi gören hastalar:

CYP2D6 enzimini zayıf metabolize ettiği bilinen ya da potent CYP2D6 inhibitörleriyle tedavi gören hastalarda EXTENDA dozunun 60 mg'a çıkarılması sırasında dikkatliolunması tavsiye edilir (bkz. Bölüm 4.4, 4.5 ve 5.2).

Orta dereceli veya potent CYP3A4 inhibisyonu yapan ilaçlarla tedavi gören hastalar:

EXTENDA'nın potent CYP3A4 inhibitörleri ile birlikte kullanımı kontrendikedir. Orta derecede CYP3A4 inhibisyonu yapan ilaçlarla birlikte kullanımda dozlar 30 mg ilesınırlanmalıdır ve dikkatli olunması tavsiye edilir (bkz. Bölüm 4.3, 4.4 ve 4.5).

4.3. Kontrendikasyonlar

EXTENDA, dapoksetin hidroklorüre ya da bölüm 6.1'de listelenen ilacın bileşimindeki yardımcı maddelerden herhangi birine aşırı duyarlılığı olan hastalarda kontrendikedir.EXTENDA'nın, aşağıdaki ciddi kardiyak patolojilerde kullanımı kontrendikedir:

• Kalp yetmezliği (NYHAevre II-IV)

• AV blok ya da hasta sinüs sendromu gibi ileti bozuklukları

• Ciddi iskemik kalp hastalığı

• Ciddi kapak hastalığı

• Senkop hikayesi

Hastanın hikayesinde mani ya da ağır depresyon bulunması

Monoamin oksidaz (MAO) inhibitörleri ile birlikte ya da MAO inhibitörü bir ilaçla tedavinin kesilmesinden sonraki 14 gün içinde kullanımı kontrendikedir. Aynı şekilde,EXTENDA uygulanmasından sonraki 7 gün içinde bir MAO inhibitörü uygulanmamalıdır(bkz. Bölüm 4.5).

Tioridazin ile birlikte ya da tioridazin ile tedavinin kesilmesinden sonraki 14 gün içinde kullanımı kontrendikedir. Aynı şekilde, EXTENDA uygulanmasından sonraki 7 gün içinde

tioridazin uygulanmamalıdır (bkz. Bölüm 4.5).

Serotonin gerialım inhibitörleri [selektif serotonin gerialım inhibitörleri (SSRI'lar), serotonin-norepinefrin gerialım inhibitörleri (SNRI'lar), trisiklik antidepresanlar (TCA'lar)] veya serotonerjik etkili diğer tıbbi/bitkisel ürünlerle [örn., L-triptofan, triptanlar, tramadol,linezolid, lityum, sarı kantaron (St. John's Wort-Hypericum perforatum)] birlikte kullanımı yada bu tıbbi/bitkisel ürünlerin kesilmesinden sonraki 14 gün içinde kullanılmasıkontrendikedir. Aynı şekilde, EXTENDA uygulanmasından sonraki 7 gün içinde butıbbi/bitkisel ürünler uygulanmamalıdır (bkz. Bölüm 4.5).

Ketokonazol, itrakonazol, ritonavir, sakuinavir, telitromisin, nefazadon, nelfinavir, atazanavir, vb. potent CYP3A4 inhibitörleri ile birlikte kullanımı kontrendikedir (bkz. Bölüm4.5).

Orta ve ağır karaciğer yetmezliği.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Genel öneriler

EXTENDA yalnızca bölüm 4.1 ve 5.1'deki kriterlerin hepsinin bulunduğu prematür ejakülasyonu olan erkeklerde endikedir. EXTENDA prematür ejakülasyon tanısı almamışerkeklerde reçete edilmemelidir. Prematür ejakülasyonu olmayan erkeklerde güvenliliğigösterilmemiştir ve prematür ejakülasyonu olmayan erkeklerde ejakülasyonu geciktiricietkileri hakkında veri bulunmamaktadır.

Cinsel fonksiyon bozukluklarının diğer formları:

Tedavi öncesi hastalar erektil disfonksiyon dahil diğer cinsel bozukluklar açısından hekimler tarafından dikkatli bir biçimde incelenmelidirler. EXTENDA, PDE5 inhibitörü kullanmaktaolan erektil disfonksiyonu olan erkeklerde kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.5).

Ortostatik hipotansiyon:

Tedaviye başlamadan önce, hekim tarafından ortostatik olaylarla ilgili anamnezin de alındığı dikkatli bir tıbbi inceleme gerçekleştirilmelidir. Tedaviye başlamadan önce ortostatik bir test(yatar durumdayken ve ayaktayken ölçülen kan basıncı ve nabız sayısı) uygulanmalıdır.Hastada kanıtlanmış bir ortostatik reaksiyona işaret eden bulgular varsa ya da ortostatik birreaksiyondan kuşkulanılıyorsa EXTENDA kullanımından kaçınılmalıdır.

Klinik çalışmalarda ortostatik hipotansiyon raporlanmıştır. İlacı reçeteleyen hekim, hastalarında, ayağa kalktıktan hemen sonra sersemlik hissi gibi olası prodromal semptomları

tecrübe ederlerse, hemen yere uzanarak başlarını vücudunun diğer bölgelerinden aşağıda tutmalarını ya da başlarını dizlerinin arasında tutacak şekilde oturarak, semptomlar düzelenekadar bu durumda beklemelerini öğütlemelidir. Hekim hastasını, uzun süre yatar ya da otururpozisyonda kaldıysa, aniden ayağa kalkmaması konusunda da bilgilendirmelidir.

İntihar/intihar düşünceleri:

Majör depresif bozukluğu ve diğer psikiyatrik bozuklukları olan çocuk ve adolesanlarda yapılan kısa süreli çalışmalarda SSRI'lar dahil antidepresanlar plaseboyla karşılaştırıldığında,intiharla ilgili düşünce ve intihar riskini arttırdığı bildirilmiştir. Yirmi dört yaşındanbüyüklerde gerçekleştirilen kısa süreli çalışmalarda ise, antidepresanlar plaseboylakarşılaştırıldığında intiharla ilgili düşünce ve intihar riskinde bir artışa neden olmamıştır.Prematür ejakülasyonun tedavisi için dapoksetin hidroklorür kullanılan klinik çalışmalardaİntihar Değerlendirmesinde Kolombiya Sınıflaması [Columbia Classification Algorhythm ofSuicide Assessment (C-CASA)], Montgomery-Asberg Depresyon Derecelendirme Skalası(Montgomery-Asberg Depression Rating Scale) ya da Beck Depresyon Envanteri-II (BeckDepression Inventory-II) ile değerlendirmelerde tedaviye bağlı bir intihar girişimine işareteden kesin bir belirti görülmemiştir.

Senkop:

Tedavi sırasında senkop ya da baş dönmesi, sersemlik hali, göz kararması gibi senkopun prodromal belirtileri görülebileceğinden hastalar, aralarında araç kullanımı ve kullanımıtehlikeli makinelerin de bulunduğu yaralanmaya neden olabilecek işleri yapmaktankaçınmaları konusunda uyarılmalıdır (bkz. Bölüm 4.8).

Bulantı, baş dönmesi/sersemlik hali ve terleme gibi senkopun olası prodromal semptomları dapoksetin hidroklorür ile tedavi edilenlerde plaseboya oranla daha sık olarak bildirilmiştir.

Klinik çalışmalarda Holter monitorizasyonu yapılan hastalarda bradikardi veya sinüs arresti ile birlikte görülen bilinç kaybıyla karakterize senkop vakaları etyolojik olarak vazovagalolarak değerlendirilmiş ve büyük çoğunluğu dozun alınmasını izleyen ilk 3 saatte, ilkdozdan sonra veya çalışmayla ilişkili işlemler sırasında (kan alınması, ortostatik manevralarve kan basıncı ölçümleri gibi) görülmüştür. Bulantı, baş dönmesi, sersemlik hissi, çarpıntı,asteni, konfüzyon ve aşırı terleme gibi olası prodromal semptomlar genel olarak dozunalınmasını izleyen ilk 3 saatte ve sıklıkla senkoptan önce görülmektedir. Hastalar,EXTENDA tedavisinin herhangi bir aşamasında prodromal semptomlarla birlikte veyaprodromal semptomlar görülmeksizin senkop atağı geçirebilecekleri konusunda uyarılmalıdır.

İlacı reçeteleyen hekimler, hastalarında bilinç kaybına bağlı düşmeler nedeniyle gelişebilecek ciddi hasar olasılığını azaltmak amacıyla, hastalarına tedavi sırasında uygun hidrasyonsağlanmasının önemi ve prodromal bulgu ve semptomları nasıl tanıyabilecekleri konusundadanışmanlık vermelidir. Hasta olası prodromal semptomları tecrübe ederse, hemen yereyatırılarak başının vücudunun diğer bölgelerinden aşağıda kalması sağlanmalı ya da başınıdizlerinin arasında tutacak şekilde oturtularak semptomlar düzelene kadar bu durumdabekletilmelidir. İlacı kullananlar senkop ya da diğer merkezi sinir sistemi etkileriningörülmesi durumunda, aralarında araç kullanma veya tehlikeli makine kullanma gibiyaralanmaya neden olabilecek durumlardan kaçınmaları konusunda uyarılmalıdır (bkz. Bölüm4.7).

Kardiyovasküler risk faktörü bulunan hastalar

Faz 3 çalışmalara kardiyovasküler hastalığı olanlar dahil edilmemiştir. Senkoptan kaynaklanan kardiyovasküler advers sonuçların riski (kardiyak senkop ve diğer nedenlerebağlı senkop), altta yatan yapısal kardiyovasküler hastalığı olan hastalarda (örn., kalbinçıkışında dokümante edilmiş bir obstrüksiyon, kalp kapak hastalığı, karotis stenozu vekoroner arter hastalığı) artmıştır. Bu artmış riskin altta yatan kardiyovasküler hastalığı olanhastalarda vazovagal senkopa neden olup olmayacağını belirlemek için mevcut verileryetersizdir.

Keyif verici ilaçlarla birlikte kullanım

Hastalara EXTENDA'yı, keyif verici (uyuşturucu/uyarıcı) ilaçlarla birlikte kullanmamaları öğütlenmelidir. Seratonerjik etkisi olan ketamin, etilendioksimetamfetamin (MDMA) velizerjik asit dietilamid (LSD) gibi keyif verici ilaçlar, EXTENDA ile birlikte alındıklarındaciddi advers olaylara yol açabilirler. Bu reaksiyonlar arasında aritmi, hipertermi veserotonin sendromu bulunmaktadır ve reaksiyonlar bunlarla sınırlı kalmayabilir.EXTENDA'nın narkotikler ve benzodiazepinler gibi sedatif özellikleri olan keyif vericiilaçlarla birlikte kullanımı somnolans ve baş dönmesi/sersemlik hali gibi belirtileriarttırabilir.

Etanol

Hastalara EXTENDA'yı alkolle birlikte kullanmamaları tavsiye edilmelidir.

Alkolün dapoksetinle kombine edilmesi alkolle ilişkili nörokognitif etkileri arttırabilir. Birlikte kullanımda senkop gibi nörokardiyojenik advers olaylarda da artış görülerek kazaenyaralanma riski artar; bu nedenle hastalara EXTENDA kullanıyorken, alkol almaktan

kaçınmaları tavsiye edilmelidir (bkz Bölüm 4.5 ve 4.7).

Vazodilatasyon özelliği olan tıbbi ürünler

EXTENDA, ortostatik toleransta olası bir azalmaya yol açabileceğinden, vazodilatasyona neden olan tıbbi ürünleri (alfa adrenerjik reseptör antagonistleri ve nitratlar gibi) kullananhastalara dikkatle reçete edilmelidir (bkz. Bölüm 4.5).

Orta dereceli CYP3A4 inhibisyonu yapan ilaçlar:

Orta derecede CYP3A4 inhibisyonu yapan ilaçlarla birlikte kullanımda 30 mg'lık dozlar aşılmadan dikkatli kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.5).

Potent CYP2D6 inhibitörleri:

Potent CYP2D6 inhibitörleriyle tedavi gören ya da CYP2D6 enzimini zayıf metabolize ettiği bilinen hastalarda dozun 60 mg'a arttırılması, dozla ilişkili advers olayların görülme sıklığınıve şiddetini arttırabilecek şekilde ilaca maruziyet düzeylerini arttırabileceğinden dikkatliolunması tavsiye edilir (bkz. Bölüm 4.2, 4.5 ve 5.2).

Mani:

EXTENDA mani/hipomani ya da bipolar bozukluk hikayesi olan hastalarda kullanılmamalı ve bu bozukluklara ait semptomların geliştiği hastalarda kullanılıyorsa kesilmelidir.

Konvülziyon:

SSRI'ların konvülsiyon eşiğini düşürme potansiyeli nedeniyle, EXTENDA kullanımı sırasında konvülziyon görülen herhangi bir hastada ilacın kullanımı kesilmeli ve unstabilepilepsisi olan hastalarda EXTENDA kullanımından kaçınılmalıdır. Epilepsisi kontrolaltındaki hastalar yakından izlenmelidir.

Pediyatrik popülasyon:

EXTENDA 18 yaş altı bireylerde kullanılmamalıdır.

Depresyon ve/veya psikiyatrik bozukluklar:

Depresyonun altta yatan bulgu ve semptomları bulunan hastalar, EXTENDA ile tedaviye başlamadan önce tanımlanmamış bir depresif bozukluğun olup olmadığını ortaya çıkarmakiçin değerlendirilmelidir. EXTENDA'nın SSRI'lar ve SNRI'lar dahil antidepresanlarlabirlikte kullanımı kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3). EXTENDA ile prematür ejakülasyonutedavi etmek için devam etmekte olan bir depresyon ya da anksiyete tedavisinin kesilmesiönerilmez. EXTENDA şizofreni gibi psikiyatrik bir hastalığı olan ya da komorbiddepresyonu olan erkeklerde, depresyon ile ilişkili semptomlarda kötüleşme halinde, bu

durumun altta yatan psikiyatrik hastalığın mı, uygulanan ilaç tedavisinin mi bir sonucu olduğu ayırt edilemeyeceği için kullanılmamalıdır. Hekimler hastalarını, herhangi birzaman gelişebilecek ve kendilerini sıkıntıya sokan düşünce ya da hislerini bildirmelerikonusunda teşvik etmeli ve tedavi sırasında depresyon ile ilişkili bulgu ve semptomlargörülürse EXTENDA uygulamasına son vermelidir.

Hemoraji:

SSRI'ların kullanımı ile kanama anormallikleri bildirilmiştir. Kanama ya da pıhtılaşma bozukluğu hikayesi olan hastalarda ve özellikle trombosit fonksiyonlarını etkileyen ilaçlarla(örn., atipik antipsikotikler ve fenotiyazinler, asetil salisilik asit, nonsteroidal antiinflamatuvarilaçlar [NSAİ ilaçlar], anti-trombosit ajanlar) veya antikoagülanlar ile (örn. varfarin)EXTENDA'nın birlikte kullanımında dikkatli olunması tavsiye edilir (bkz Bölüm 4.5).

Böbrek yetmezliği:

Ağır böbrek yetmezliği olan hastalarda EXTENDA kullanımı önerilmez; hafif ya da orta şiddette böbrek yetmezliği olan hastalarda ise dikkatli kullanılmalıdır (bkz Bölüm 4.2 ve 5.2).

Yoksunluk etkileri:

Kronik depresyonun tedavisi için uzun süreli SSRI kullanımının ani olarak kesilmesinin şu semptomlara neden olduğu bildirilmiştir: disforik mizaç, irritabilite, ajitasyon, başdönmesi, duyusal bozukluklar (örn., elektrik çarpması hissi tarzında paresteziler),anksiyete, konfüzyon, baş ağrısı, letarji, emosyonel labilite, insomnia ve hipomani.

Prematür ejakulasyonu olanlarda 62 gün süreyle 60 mg dapoksetin hidroklorürün günlük ya da gerektiğinde kullanımı şeklinde tasarlanmış bir çift kör klinik çalışmada günlük dozuygulanan gruptan plasebo uygulanan gruba geçen hastalarda geri çekilme sendromu ya hiçgörülmemiş ya da hafif- orta dereceli uykusuzluk ve baş dönmesi gibi hafif çekilmebelirtileri bildirilmiştir (bkz. Bölüm 5.1).

Göz rahatsızlıkları:

Midriyazis ve göz ağrısı gibi etkiler dapoksetin hidroklorürün kullanımı ile ilişkilendirilmiştir. Yükselmiş göz içi basıncı ya da dar açılı glokom riski olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır.

Laktoz intoleransı:

Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktoz yetmezliği ya da glikoz galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Farmakodinamik etkileşimler

Monoamin oksidaz inhibitörleriyle etkileşim potansiyeli:

SSRI ilaçları, monoamin oksidaz (MAO) inhibitörleri ile birlikte kullanan hastalarda aralarında hipertermi, rijidite, myoklonus, vital bulgularda olası hızlı oynamalar ile seyredenotonom instabilite ile deliryum ve komaya ilerleyebilen ileri ajitasyonu da içeren mentaldurum değişikliklerinin de bulunduğu ciddi, bazen fatal olabilen reaksiyonlar rapor edilmiştir.Bu reaksiyonların, SSRI bir ilacı bıraktıktan kısa bir süre sonra MAO inhibitörlerikullanmaya başlayan hastalarda da görülebildiği bildirilmiştir. Bazı vakalar nöroleptikmalign sendroma benzeyen özelliklerle kendisini göstermiştir. SSRI ilaçlarla MAOinhibitörlerinin bir arada kullanımını inceleyen hayvan verileri, bu ilaçların kan basıncınınyükseltilmesi ve davranışsal eksitasyonunun uyarılması açısından sinerjik etkili olabileceğiniöngörmektedir. Bu nedenle EXTENDA, MAO inhibitörleriyle birlikte ya da bir MAOinhibitörü ilacın bırakılmasından sonraki 14 gün içinde kullanılmamalıdır. Aynı şekilde,EXTENDA uygulanmasından sonraki 7 gün içinde bir MAO inhibitörü uygulanmamalıdır(bkz Bölüm 4.3).

Tioridazin ile etkileşim potansiyeli:

Tioridazin monoterapisi, ciddi ventriküler aritmilerle ilişkili QTc intervalinde uzamaya neden olur. EXTENDA gibi CYP2D6 izoenzimini inhibe eden tıbbi ürünler, tioridazininmetabolizmasını inhibe ederek tioridazinin plazma düzeylerinin yükselmesine nedenoluyormuş gibi durmaktadır. Bu nedenle, QTc intervalinde uzama etkisini arttırmalarıbeklenir. EXTENDA, tioridazin ile birlikte ya da tioridazinin bırakılmasından sonraki 14 güniçinde kullanılmamalıdır. Aynı şekilde, EXTENDA uygulanmasından sonraki 7 gün içindetioridazin uygulanmamalıdır (bkz Bölüm 4.3).

Seratonerjik etkili tıbbi/bitkisel ürünler:

Diğer SSRI ilaçlar gibi EXTENDA da, serotonerjik etkileri olan tıbbi/bitkisel ürünlerle [MAO inhibitörleri, L-triptofan, triptanlar, tramadol, linezolid, SSRI ilaçlar, SNRI ilaçlar,lityum ve sarı kantaron (St.John's Wort, Hypericum perforatum)] ile birlikte kullanıldığındaserotoninle ilişkili etkilere neden olabilir. EXTENDA, diğer SSRI ilaçlar, MAO inhibitörleriya da diğer serotonerjik etkileri olan tıbbi/bitkisel ürünlerle birlikte veya bu tıbbi/bitkiselürünlerin kesilmesinden sonraki 14 gün içinde kullanılmamalıdır. Aynı şekilde EXTENDAuygulanmasından sonraki 7 gün içinde bu tıbbi/bitkisel ürünler uygulanmamalıdır (bkz.Bölüm 4.3).

Merkezi sinir sistemi üzerinde etkili tıbbi ürünler:

Dapoksetin hidroklorürün prematür ejakülasyonu olan hastalarda merkezi sinir sistemi üzerinde etkili tıbbi ürünlerle (örn., antiepileptikler, antidepresanlar, antipsikotikler,anksiyolitikler, sedatif hipnotikler) birlikte kullanımı sistematik olarak değerlendirilmemiştir.Bu nedenle, EXTENDA'nın bu tür bir tıbbi ürünle kullanımı gerektiğinde dikkatli olunmasıönerilir.

Farmakokinetik etkileşimler

Birlikte uygulanan tıbbi ürünlerin dapoksetinin farmakokinetiğine etkileri:

İnsanlarda karaciğer, böbrekler ve barsak mikrozomlarında yapılan

in vitro

çalışmalar dapoksetinin primer olarak CYP2D6, CYP3A4 ve flavin mono-oksijenaz 1 (FMO1) enzimleritarafından metabolize edildiğini göstermektedir. Bu nedenle, bu enzimlerin inhibitörleridapoksetinin klerensini azaltabilir.

CYP3A4 inhibitörleri:

Potent CYP3A4 inhibitörleri:

Ketokonazol (7 gün süreyle günde iki defa 200 mg) kullanımı dapoksetinin (tek doz 60 mg) C_maks değerini

%%

99 arttırmıştır. Bağlanmamış dapoksetinin vedesmetildapoksetinin de katkısı dikkate alındığında, potent CYP3A4 inhibitörleri ilebirlikte kullanıldığında aktif fraksiyonun C_maks düzeyi yaklaşık % 25 artabilir ve EAAdeğerleri ikiye katlanabilir. Aktif fraksiyonun C_maks düzeyi ve EAA değerlerindekiyükselmeler, özellikle fonksiyonel CYP2D6 enziminin bulunmadığı popülasyonda, yaniCYP2D6 yavaş metabolize edicilerde ya da CYP2D6 enziminin potent inhibitörleriylekombine kullanımda daha da belirgin olabilir. Bu nedenle EXTENDA'nın ketokonazol,itrakonazol, ritonavir, sakuinavir, telitromisin, nefazadon, nelfinavir ve atazanavir gibi potentCYP3A4 inhibitörleri ile birlikte kullanımı kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3).

Orta derecede CYP3A4 inhibisyonu yapan ilaçlar:

Orta derecede CYP3A4 inhibisyonu yapan ilaçlarla (örn., eritromisin, klaritromisin, flukonazol, amprenavir, fosamprenavir, aprepitant, verapamil, diltiazem) birlikte kullanım,özellikle CYP2D6 enzimini yavaş metabolize edenlerde olmak üzere, dapoksetin vedesmetildapoksetin maruziyetinde önemli artışlara neden olabilir. Bu ilaçlardan herhangibiriyle birlikte kullanımda, maksimum dapoksetin dozları 30 mg olmalıdır (bkz. Bölüm 4.2,4.4 ve aşağısı).

Bu önlemler, genotipleme ya da fenotipleme yöntemiyle hastanın "CYP2D6 enzimini yoğun

metabolize eden" olarak doğrulanmadığı durumlarda her hasta için geçerlidir. CYP2D6 enzimini yoğun metabolize eden olduğu doğrulanan hastalarda dapoksetinin potent CYP3A4inhibitörleri ile birlikte kullanıldığında maksimum doz olarak 30 mg'lık dozların kullanılmasıve orta dereceli CYP3A4 inhibisyonu yapan ilaçlarla birlikte 60 mg'lık dozlardakullanıldığında dikkatli olunması önerilir.

Potent CYP2D6 inhibitörleri:

Fluoksetinin (7 gün süreyle 60 mg/gün) kullanımı dapoksetinin (tek doz 60 mg) C_maksdeğerini % 50 ve EAAinf değerini % 88 arttırmıştır. Bağlanmamış dapoksetinin vedesmetildapoksetinin de katkısı dikkate alındığında, potent CYP2D6 inhibitörleri ile birliktekullanıldığında aktif fraksiyonun C_maks düzeyi yaklaşık % 50 artabilir ve EAA değerleriikiye katlanabilir. Aktif fraksiyonun C_maks düzeyi ve EAA değerlerindeki yükselmeler,CYP2D6 enzimini yavaş metabolize edenlerde beklenen yükselmelerle benzerdir ve dozlailişkili advers olayların görülme insidansı ve şiddetinde bir artışla sonuçlanabilir (bkz. Bölüm4.4).

PDE5 inhibitörleri:

EXTENDA, ortostatik toleransta olası bir azalmaya yol açabileceğinden, PDE5 inhibitörü kullanan hastalarda kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.4). Dapoksetinin (60 mg)farmakokinetiği, tadalafil (20 mg) ve sildenafil (100 mg) ile kombine kullanıldığı tek dozçapraz bir çalışmada değerlendirilmiştir. Tadalafil, dapoksetinin farmakokinetiğinietkilememiştir. Sildenafil ise dapoksetinin farmakokinetiğinde, klinik açıdan anlamlıetkileşimlere neden olması beklenmeyecek ölçüde hafif değişikliklere yol açmıştır(EAAinf değerlerinde % 22 ve C_maks değerlerinde % 4 artış). Buna rağmen EXTENDAortostatik toleransta olası bir azalma nedeniyle, PDE5 inhibitörü kullanan hastalara dikkatlereçete edilmelidir (bkz. Bölüm 4.4).

EXTENDA ile PDE5 inhibitörlerinin bir arada kullanımı ortostatik hipotansiyona yol açabilir (bkz. Bölüm 4.4). Dapoksetin hidroklorürün, hem prematür ejakülasyonu, hem de erektildisfonksiyonu olan erkeklerde dapoksetin hidroklorür ile PDE5 inhibitörlerinin bir aradakullanımındaki etkililik ve güvenliliği gösterilmemiştir.

Dapoksetinin birlikte uygulanan tıbbi ürünlerin farmakokinetiğine etkileri Tamsulosin:

Günlük dozlarda tamsulosin alanlarda, tek ya da multipl dozlarda 30 mg veya 60 mg dapoksetin alınması, tamsulosinin farmakokinetiğinde değişikliğe neden olmaz. Dapoksetin

hidroklorürün tamsulosin alan hastaların tedavisine eklenmesi ortostatik profilde bir değişikliğe yol açmamış ve tamsulosinin tek başına kullanılmasıyla, 30 ya da 60 mg dozundadapoksetin hidroklorür ile kombine kullanımı arasında ortostatik etkiler açısından bir farkgörülmemiştir; ancak ortostatik toleransta olası bir azalma nedeniyle alfa adrenerjik reseptörantagonisti almakta olan hastalara EXTENDA dikkatli reçetelenmelidir (bkz. Bölüm 4.4).

CYP2D6 tarafından metabolize edilen tıbbi ürünler:

Dapoksetin hidroklorürün multipl dozları (6 gün süreyle 60 mg/gün) sonrasında tek doz 50 mg desipramin kullanımı, desipramin monoterapisine göre, desipraminin ortalama C_maksdeğerini % 11 ve EAAinf değerini

%

19 oranında arttırmıştır. Dapoksetin CYP2D6tarafından metabolize edilen ilaçların plazma konsantrasyonlarında benzer bir artışa yolaçabilir. Bu durumun klinikle ilişkisi düşük olasılıktadır.

CYP3A4 tarafından metabolize edilen tıbbi ürünler:

Dapoksetin hidroklorürün multipl dozları (6 gün süreyle 60 mg/gün), midazolamın (tek doz 8 mg) EAAinf değerini yaklaşık % 20 oranında (-%60 ile +%18 arasında) azaltmıştır. Budurumun klinikle ilişkisi olasılıkla çoğu hastada düşüktür. CYP3A etkinliğindeki artışın, darbir terapötik penceresi olan ve esas olarak CYP3A tarafından metabolize edilen tıbbiürünlerle birlikte kullanan bazı bireylerde klinikle ilişkisi olabilir.

CYP2C19 tarafından metabolize edilen tıbbi ürünler:

Dapoksetin hidroklorürün multipl dozları (6 gün süreyle 60 mg/gün) sonrasında tek dozda 40 mg omeprazol kullanımı, omeprazolün farmakokinetiğini etkilememiştir. Dapoksetinin diğerCYP2C19 substratlarının farmakokinetiğini etkilemesi olası değildir.

CYP2C9 tarafından metabolize edilen tıbbi ürünler:

Dapoksetin hidroklorürün multipl dozları (6 gün süreyle 60 mg/gün) sonrasında tek doz 5 mg gliburid kullanımı, gliburidin farmakokinetiğini ya da farmakodinamisini etkilememiştir.Dapoksetinin, diğer CYP2C9 substratlarının farmakokinetiğini etkilemesi olası değildir.

Varfarin ve koagülasyon ve/veya trombosit fonksiyonlarını etkilediği bilinen tıbbi ürünler:

Varfarinin kronik kullanımı ile dapoksetin hidroklorürün birlikte kullanımını değerlendirenveri bulunmamaktadır; bu nedenle kronik varfarin kullanan hastalarda EXTENDAkullanımında dikkat edilmesi gerekir (bkz Bölüm 4.4). Yapılan bir farmakokinetikçalışmada dapoksetin (6 gün süreyle 60 mg/gün) tek dozda 25 mg kullanılan varfarininfarmakokinetiğini ve farmakodinamiğini (PT veya INR) etkilememiştir.

SSRI'leri ile kanama anormallikleri olduğuna dair bildirimler vardır (bkz. Bölüm 4.4).

Etanol:

Tek doz olarak 0.5 g/kg (yaklaşık iki içecek) etanol kullanımı, dapoksetinin (tek doz 60 mg) farmakokinetiğini etkilememiştir; ancak etanolle birlikte alınan dapoksetin hidroklorürsomnolansı arttırmış ve hastaların kendilerinin değerlendirdiği uyanıklık durumunu önemliderecelerde azaltmıştır. Dapoksetin hidroklorür etanolle birlikte uygulandığında, kognitifbozukluğu değerlendiren farmakodinamik ölçümlerde de (Parmak Uyanıklık Hızı, SayıSembol Yer Değiştirme Testi) aditif bir etki görülmüştür. Alkol ile EXTENDA bir aradaalındıklarında baş dönmesi, sersemlik hali, reflekslerde yavaşlama ya da karar vermeyle ilgilideğişiklikler gibi advers etkilerin görülme olasılığı ya da şiddetleri artar. Alkolün dapoksetinlekombine edilmesi alkolle ilişkili etkileri arttırabilir ve senkop gibi nörokardiyojenik adversolaylarda artış görülerek kazaen yaralanma riski artar; bu nedenle hastalara EXTENDAkullanıyorken, alkol almaktan kaçınmaları tavsiye edilmelidir (bkz Bölüm 4.4 ve 4.7).

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Dapoksetin hidroklorür ile yalnızca erişkin popülasyonda etkileşim çalışması yapılmıştır.

Pediyatrik popülasyon

Dapoksetin hidroklorür ile pediyatrik popülasyonda etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

EXTENDA'nın kadınlarda kullanım endikasyonu bulunmamaktadır.

Gebelik kategorisi: B

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (kontrasepsiyon)

Bu konuya ilişkin klinik veri mevcut değildir.

Gebelik dönemi

Dapoksetin için, gebeliklerde maruz kalmaya ilişkin klinik veri mevcut değildir. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik / embriyonal / fetal gelişim / doğum ya dadoğum sonrası gelişim ile ilgili olarak doğrudan ya da dolaylı zararlı etkiler olduğunugöstermemektedir (bkz Bölüm 5.3).

Laktasyon dönemi

Dapoksetin ya da metabolitlerinin insan sütüyle salgılanıp salgılanmadıkları bilinmemektedir.

Üreme yeteneği / Fertilite

Hayvanlarda yapılan çalışmalarda üreme yeteneği, fertilite ya da üreme organları üzerinde bir etki görülmemiş ve embriyotoksisite ya da fetotoksisiteye işaret eden herhangi bir adversişarete rastlanmamıştır.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Dapoksetin hidroklorürün araç ve makine kullanımı üzerindeki etkileri çok az ya da orta derecelidir. Klinik çalışmalarda dapoksetin kullananlarda sersemlik hali, dikkatte bozulma,senkop, görmede bulanıklık ve somnolans bildirilmiştir. Bu nedenle hastalar, aralarında araçve kullanımı tehlikeli makinelerin de bulunduğu senkop ya da diğer merkezi sinir sistemiyleilgili etkiler oluştuğunda hasar oluşturabilecek durumlardan kaçınmaları konusundauyarılmalıdır.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlik profil özeti

Klinik çalışmalarda senkop ve ortostatik hipotansiyon listelenmiştir (bkz Bölüm 4.4).

Faz 3 klinik çalışmalar sırasında en sık rapor edilen advers ilaç reaksiyonları şunlardı ve dozla ilişkiliydi: Bulantı (30 mg ve 60 mg dapoksetin gruplarında sırasıyla %11.0 ve %22.2), başdönmesi (%5.8 ve %10.9), baş ağrısı (%5.6 ve %8.8), diyare (%3.5 ve %6.9), insomnia (%2.1ve %3.9) ve yorgunluk (%2.0 ve %4.1). İlacın kesilmesine neden olan advers olaylardan ensık görülenleri bulantı (dapoksetin hidroklorür ile tedavi alanların % 2.2'sinde) ve başdönmesi (dapoksetin hidroklorür ile tedavi alanların

%

1.2'sinde) idi.

Dapoksetin hidroklorürün güvenilirliği, çift kör, plasebo kontrollü beş çalışmada prematür ejakülasyonu olan 4224 hastada araştırılmıştır. Çalışmalara katılan 4224 deneğin 1616'sına30 mg dozunda dapoksetin hidroklorür gerektikçe ve 2608'sına 60 mg dozundadapoksetin hidroklorür gerektikçe veya günde tek doz olarak uygulanmıştır.

Klinik çalışmalarda dapoksetin hidroklorür tedavisi uygulananlarda bildirilen advers ilaç reaksiyonları aşağıda listelenmiştir.

Sıklıklar şu şekilde tanımlanmıştır: Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ile <1/10); yaygın

olmayan (>1/1000 ile <1/100); seyrek (>1/10000 ile <1/1000); çok seyrek (<1/10000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın: İnsomnia, anksiyete, ajitasyon, huzursuzluk, libido azalması, depresyon, anormal rüyalar

Yaygın olmayan: Depresyon, depresif ruh hali, sinirlilik, kabus görme, uyku bozukluğu, diş gıcırdatma, öforik mizaç, kayıtsızlık hissi, apati, mizaç değişikliği, uyku başlangıcındakiinsomnia, uyku ortası insomnia, anorgazmi, konfüzyonel durum, hipervijilans, anormaldüşünce, dezoryantasyon, libido kaybı

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Baş dönmesi, baş ağrısı

Yaygın: Uykuya meyil, dikkat bozukluğu, tremor, parestezi

Yaygın olmayan: Tat bozukluğu, hipersomnia, letarji, sedasyon, bilinç baskılanması, vazovagal senkop, postural baş dönmesi, akatiziSeyrek: Egzersize bağlı baş dönmesi, ani uyku bastırması

Göz hastalıkları

Yaygın: Görmede bulanıklık

Yaygın olmayan: Midriyazis (bkz. Bölüm 4.4), göz ağrısı, görsel bozukluklar

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın: Çınlama Yaygın olmayan: Vertigo

Kardiyak hastalıklar

Yaygın olmayan: Sinüs arresti, sinüs bradikardisi, taşikardi

Vasküler hastalıklar

Yaygın: Yüzde kızarma

Yaygın olmayan: Yüzde sıcaklıkla birlikte kızarma, hipotansiyon, sistolik hipertansiyon

Solunum, göğüs hastalıkları ve mediastinal hastalıklar

Yaygın: Sinüs konjesyonu, esneme

Gastrointestinal hastalıklar

Çok yaygın: Bulantı

Yaygın: Diyare, ağız kuruluğu, kusma, karın ağrısı, üst karında ağrı, dispepsi, flatulans,

midede rahatsızlık hissi, karında distansiyon, konstipasyon

Yaygın olmayan: Karında rahatsızlık hissi, epigastrik rahatsızlık hissi

Seyrek: Acil defekasyon ihtiyacı

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın: Hiperhidrozis

Yaygın olmayan: Kaşıntı, soğuk terleme

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Yaygın: Erektil disfonksiyon

Yaygın olmayan: Ejakülasyonun gerçekleşmemesi, erkek genital organ parestezisi, erkek orgazm bozukluğu

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın: Halsizlik, irritabilite

Yaygın olmayan: Asteni, sıcak hissetme, gergin hissetme, anormal hissetme, içkili hissetme

Araştırmalar

Yaygın: Kan basıncında yükselme

Yaygın olmayan: Kalp hızında artış, diyastolik kan basıncında yükselme, ortostatik kan basıncında yükselme

9 aylık uzun dönem açık uçlu çalışmada raporlanan ilaç yan etkileri, çift kör çalışmalarda yapılanlar ile tutarlı olup ilave bir yan etki raporlanmamıştır.

Seçilen yan etkilerin tanımı

Klinik çalışmalarda Holter monitorizasyonu yapılan hastalarda bradikardi veya sinüs arresti ile birlikte görülen bilinç kaybıyla karakterize senkop vakaları ilaçla ilişkili olarakdeğerlendirilmiştir. Vakaların büyük çoğunluğu dozun alınmasını izleyen ilk 3 saatte, ilkdozdan sonra veya çalışmayla ilişkili işlemler sırasında (kan alınması, ortostatikmanevralar ve kan basıncı ölçümleri gibi) görülmüştür. Senkoptan önce sıklıkla prodromalsemptomlar görülmüştür (bkz. Bölüm 4.4).

Faz 3 çalışmalarda önerilen dozlardan yüksek dozlarla tedavi edilen hastalarda daha sık olmasıyla gösterildiği üzere senkop ve olası senkopla ilişkili prodromal semptomlar dozlailişkilidir.

Klinik çalışmalarda ortostatik hipotansiyon bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.4). Dapoksetin

hidroklorürün klinik geliştirme programlarında, çalışmalara katılan popülasyona bağlı olarak değişen sıklıkta bilinç kaybı ile karakterize senkop bildirilmiştir; senkop sıklığı, Faz 3 plasebokontrollü klinik çalışmalarda

%%

0.23 (60 mg) arasında değişirken,prematür ejakülasyonu olmayan sağlıklı gönüllülerde yapılan Faz 1 çalışmalarda % 0.64olarak bildirilmiştir.

Uzun süreli (9 ay) açık etiketli çalışmalarda raporlanan advers ilaç reaksiyonları da çift-kör çalışmalarda bildirilenlerle paraleldir ve ek bir advers ilaç reaksiyonu bildirilmemiştir.

Diğer özel popülasyonlar

Potent CYP2D6 inhibitörleri alan veya CYP2D6 enzimini zayıf metabolize ettiği bilinen hastalarda dozun 60 mg'a çıkarılmasında dikkatli olunmalıdır (bkz. Bölüm 4.2,4.4,4.5 ve 5.2).

Yoksunluk etkileri

Kronik depresyonun tedavisi için uzun süreli SSRI kullanımının ani olarak kesilmesinin şu semptomlara neden olduğu bildirilmiştir: disforik mizaç, irritabilite, ajitasyon, başdönmesi, duyusal bozukluklar (örn, elektrik çarpması hissi tarzında paresteziler),anksiyete, konfüzyon, baş ağrısı, letarji, emosyonel labilite, insomnia ve hipomani.

Dapoksetin hidroklorürün günlük ya da gerektiğinde kullanımı şeklinde tasarlanmış bir güvenlilik çalışmasında, 62 gün kullanım sonrası plasebo uygulanan gruba geçendeneklerdeki hafif-orta dereceli insomnia ve baş dönmesi gibi çekilme belirtileri baştan beriplasebo uygulananlara göre hafifçe daha yüksek olmuştur.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir. (www.titck.gov.tr; e-posta: [email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Klinik çalışmalarda doz aşımı vakası bildirilmemiştir.

Dapoksetin hidroklorür ile gerçekleştirilen bir klinik farmakoloji çalışmasında 240 mg'a kadar olan günlük dozlarda (3 saat arayla verilen iki 120 mg'lık doz) beklenmeyen bir adversolaya rastlanmamıştır. Genel olarak, SSRI ilaçlarla olan doz aşımı belirtileri somnolans,bulantı-kusma gibi gastrointestinal bozukluklar, taşikardi, tremor, ajitasyon ve baş dönmesi

gibi serotonin tarafından oluşturulan advers reaksiyonlardan ibarettir.

Doz aşımı durumunda, gerektiği ölçüde standart destekleyici önlemler alınmalı ve uygulanmalıdır. Dapoksetin hidroklorürün proteinlere yüksek oranda bağlanma özelliği vebüyük bir dağılım hacmi olması nedeniyle, doz aşımı durumunda zorlu diürez, diyaliz,hemoperfüzyon ve kan değişimi gibi yöntemlerin faydalı olması olası değildir.EXTENDA'nın bilinen spesifik bir antidotu bulunmamaktadır.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Diğer Ürolojikler ATC kodu: G04BX14

Etki mekanizması

Dapoksetin, IC₅₀ değerleri 1.12 nM olan güçlü bir selektif serotonin gerialım inhibitörü (SSRI) ilaçtır; insanlardaki majör metabolitleri desmetildapoksetin (IC₅₀ < 1.0 nM) vedidesmetildapoksetin (IC ₅₀ = 2.0 nM) eşdeğer güçteyken dapoksetin-N-oksit daha az güçlü(IC₅₀= 282 nM) seratonin gerialım inhibisyonu yapar.

İnsanlarda ejakülasyon esas olarak sempatik sinir sistemince yönetilmektedir. Ejakülasyon yolağı, başlangıç olarak beyindeki bir dizi nükleusun (medial preoptik ve paraventrikülernükleuslar) etkisi altındaki beyin sapı tarafından yönetilen ve bir spinal refleksmerkezinden orijin alır.

Dapoksetinin prematür ejakülasyondaki etkisinin nöronlardaki serotonin geri alımının inhibisyonu ardından nörotransmitterin presinaptik ve postsinaptik reseptörlerde etkisininpotensiyalize olması yoluyla olduğuna inanılmaktadır.

Sıçanlarda dapoksetin ejakülatuar dışarı fırlatma refleksini, supraspinal seviyedeki lateral paragigantoselüler nükleus (LPGi) üzerinde etki ederek inhibe eder. Seminal vezikülleri, vasdeferensi, prostatı, bulboüretral kasları ve mesane boynunu innerve eden postgangliyoniksempatik lifler, bu yapıların koordineli bir şekilde kasılmasını sağlayarak ejakülasyonunoluşmasını sağlar. Dapoksetin sıçanlarda bu ejakülatuar refleksi modüle eder.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Dapoksetin hidroklorürün prematür ejakülasyonun tedavisindeki etkinliği toplam 6081 deneğin randomize edildiği çift kör, plasebo kontrollü beş klinik çalışmayla gösterilmiştir.

Çalışmaya dahil edilenler 18 yaş ve üzerindeydi, çalışmaya alınmadan önceki 6 aylık dönemdeki cinsel ilişki deneyimlerinin çoğunda bir prematür ejakülasyon hikayesibulunuyordu. Prematür ejakülasyon DSM-IV tanı kriterlerine göre belirlenmişti: kısaejakülasyon süresi (dört çalışmada saat durdurma yöntemiyle ölçülen intravajinal ejakülasyongecikme (latens) süresinin [IELT; vajinal penetrasyondan intravajinal ejakülasyona kadargeçen süre] 2 dakika veya daha kısa olması şeklinde belirlenmiştir), ejakülasyon üzerindekikontrolün zayıf olması, duruma bağlı belirgin sıkıntı ya da ilişki kurma zorluğu olması.

Erektil disfonksiyon dahil diğer cinsel bozuklukların olduğu bireyler ya da prematür ejakülasyon nedeniyle diğer farmakoterapi formlarını kullananlar çalışmalara dahiledilmemiştir.

Tüm randomize çalışmaların sonuçları birbiriyle tutarlı bulunmuştur. Etkinlik 12 hafta tedaviden sonra görülmüştür. Çalışmalardan birinde çalışmaya hem Avrupa Birliği'nden(AB), hem de AB dışından hastalar dahil edilmiş ve tedavi süresi 24 hafta olarak tutulmuştur.Bu çalışmaya, 385'i plasebo, 388'i gerektiğinde 30 mg dapoksetin hidroklorür alacak şekildeve 389'u gerektiğinde 60 mg dapoksetin hidroklorür alacak şekilde toplam 1162 denekrandomize edilmiştir. Aşağıdaki tabloların ilkinde tüm tedavi gruplarında çalışma sonundakiortalama ve medyan IELT'ler, ikincisinde ise çalışma sonunda ortalama IELT süresinde enazından spesifik bir düzey sağlanan deneklerin kümülatif dağılımı gösterilmiştir. Diğerçalışmalarda ve 12'inci haftanın havuzlanmış analizinde tutarlı sonuçlar görülmüştür.

Tablo 1:

Çalışma sonunda bulunan en küçük kareler yöntemine göre ortalama ve medyan

IELT süreleri*

Ortalama IELT	Plasebo	Dapoksetin hidroklorür 30 mg	Dapoksetin hidroklorür 60 mg
Ortanca	1.05 dk.	1.72 dk.	1.91 dk.
Plasebodan farklılık [%95 Güven Aralığı]		0.6 dk.** [0.37, 0.72]	0.9 dk.** [0.66, 1.06]
En küçük kareler yöntemine göre ortalama	1.7 dk.	2.9 dk.	3.3 dk.
Plasebodan farklılık [%95 Güven Aralığı]		1.2 dk.** [0.59, 1.72]	1.6 dk.** [1.02, 2.16]
* Başlangıçtan sonra değeri olmayan hastalar için başlangıç değerleri i			eri doğru taşınmıştır.

**Farklılık istatistiksel olarak anlamlı düzeydeydi (P-değeri < 0.001).

Tablo 2:

Çalışma sonunda ortalama IELT süresinde en azından spesifik bir düzey sağlanan denekler*

IELT (dk.)	Plasebo	Dapoksetin hidroklorür 30 mg	Dapoksetin hidroklorür 60 mg
	%	%	%
>1.0	51.6	68.8	77.6
>2.0	23.2	44.4	47.9
>3.0	14.3	26.0	37.4
>4.0	10.4	18.4	27.6
>5.0	7.6	14.3	19.6
>6.0	5.0	11.7	14.4
>7.0	3.9	9.1	9.8
>8.0	2.9	6.5	8.3
Başlangıçtan sonra d	eğeri olmayan hastalar için başlangıç değerleri i		eri doğru taşınmıştır.

IELT'deki uzamanın boyutu başlangıçtaki IELT ile ilişkilidir ve denekler arasında farklılıklar göstermektedir. Dapoksetin hidroklorür tedavisinin klinikle ilişkisi daha sonragerçekleştirilen birçok hasta bildirimleri ve yanıt verenlerin analiziyle de gösterilmiştir.

Ejakülasyonun kontrolünde en az iki kategori artış ve ejakülasyonla ilişkili sıkıntıda en az bir kategorilik bir azalma görülen hastalar "tedaviye yanıt veren" birey olarak tanımlanmıştır.Çalışmanın 12 ya da 24'üncü haftasında her iki dapoksetin hidroklorür grubunda yer alandeneklerin plaseboya oranla istatistiksel olarak anlamlı derecede daha fazlası tedaviye yanıtvermiştir. On ikinci haftada yanıt verenlerin oranı (havuzlanmış analiz) dapoksetin 30 mg(% 11.1- % 95 GA [7.24; 14.87]) ve 60 mg (% 16.4- % 95GA [13.01; 19.75]) alanlardaplasebo alanlara göre daha yüksek orandaydı.

Tedavi gruplarındaki deneklerden çalışmanın başlangıcından itibaren prematür ejakülasyonlarını "Değişikliğin Klinik Global İzlenimi” [Clinical Global Impression ofChange; (CGIC)] sonuç ölçümlerine göre “daha fazla iyileşme”den “daha fazla kötüleşme”yedeğişen aralıkta karşılaştırmaları istenerek dapoksetin hidroklorürün tedavi etkisinin klinikleilişkisi belirlenmiştir. Çalışma sonunda deneklerin %28.4 (30 mg grubu) ve % 35.5'u (60mg grubu) durumlarını "daha iyi" veya "çok daha iyi" olarak belirtirken bu oran plaseboalanlarda %14'te kalmıştır. Durumlarını "biraz daha iyi" olarak belirtenlerin oranıdapoksetin 30 mg alanlarda %53.4, 60 mg alanlarda %65.6 iken, bu oran plasebo alanlarda

%28.8'de kalmıştır.

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Dapoksetin oral uygulama sonrası hızla emilir, hemen tümüyle plazma proteinlerine bağlı olarak hızlı bir dağılıma uğrar, karaciğer ve böbreklerdeki multipl enzim sistemleri tarafındanmetabolize edildikten sonra idrarla konjuge metabolitler şeklinde elimine edilir. Eliminasyonuhızlıdır ve oral yoldan uygulama sonrası terminal yarılanma ömrü 19.3 saattir.

Emilim:

Dapoksetin oral uygulama sonrası, tabletin alınmasından sonra yaklaşık 1-2 saatte maksimum plazma konsantrasyonuna (C_maks) ulaşılacak şekilde hızla emilir. Mutlak biyoyararlanımı%42'dir (%15 ila %76 aralığında) ve 30 mg ile 60 mg dozlar arasında maruziyette (EAA veC_mak_s) dozla orantılı artışlar görülmüştür. Birden fazla doz alımı durumunda hemdapoksetinin, hem de aktif metaboliti desmetildapoksetinin (DED) EAA değerleri, tek dozdaalınmasına göre yaklaşık %50 daha yüksek olmaktadır.

Yağ oranı yüksek yemekle birlikte alınması dapoksetinin C_maks değerini hafifçe (%10) azaltmış ve pik plazma konsantrasyonuna (EAA) ulaşma zamanını hafifçe (%12) uzatmıştır.Bu değişiklikler klinik olarak anlamlı değildir. EXTENDA yemeklerle birlikte ya da yemekharicinde alınabilir.

Dağılım:

İn vitro

koşullarda dapoksetinin % 99'dan fazlası insan serum proteinlerine bağlıdır. Aktif metabolit olan desmetildapoksetinin (DED) % 98.5'i proteinlere bağlıdır. Dapoksetininortalama kararlı düzey dağılım hacmi 162 litredir.

Biyotransformasyon:

Yapılan

in vitro

çalışmalar dapoksetinin esas olarak CYP2D6, CYP3A4 ve flavin mono-oksijenaz (FMO-1) olmak üzere karaciğer ve böbreklerdeki multipl enzim sistemleri ile metabolize olduğu göstermiştir. ¹⁴C-dapoksetin oral yoldan uygulama sonrasında, N-oksidasyon, N-demetilasyon, naftil hidroksilasyon, glukuronidasyon ve sülfatlanma şeklindemetabolize olur. Oral uygulama sonrası presistemik ilk geçiş etkisine işaret eden kanıtlarbulunmaktadır.

İntakt dapoksetin ve dapoksetin-N-oksit plazmada dolaşan majör maddeler olarak bulunmuştur. Yapılan bir seri

in vitro

bağlanma ve taşınma çalışmasında dapoksetin-N-

oksit metabolitinin aktif olmadığım göstermiştir. Diğer metabolitler arasında dolaşımdaki tıbbi ilaçla ilişkili maddelerin %3'ünden azını oluşturan desmetildapoksetin iledidesmetildapoksetin bulunmaktadır.

İn vitro

bağlanma çalışmalarında desmetildapoksetinin(DED) dapoksetinle eşit potense sahip olduğu ve desmetildapoksetinin dapoksetinininpotensinin %50'sine sahip olduğu gösterilmiştir (bkz. Bölüm 5.1). Bağlanmamış DED'eolan maruziyet oranını gösteren EAA ve C _maks değerleri serbest dapoksetin maruziyetininsırasıyla yaklaşık %50 ve %23'ü kadardır.

Eliminasyon:

Dapoksetin esas olarak idrarla konjuge metabolitler şeklinde elimine edilir. İdrarda değişmeden atılan aktif madde tespit edilememiştir. Oral uygulamadan sonra dapoksetinin,uygulama sonrası 24 saatte pik plazma konsantrasyonları %5'ten düşük ve terminal yarı ömrüyaklaşık 19 saat olacak şekilde yaklaşık 1.5 saatlik bir başlangıç (dispozisyon) yarı ömrüvardır. Oral uygulanma sonrası DED'in terminal yarılanma ömrü yaklaşık 19 saattir.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Konu ile ilgili bir bilgi mevcut değildir.

Özel popülasyonlardaki farmakokinetik özellikler:

DED metaboliti, özellikle DED'e olan maruziyetin arttığı durumlarda EXTENDA'nın farmakolojik etkinliğine katkıda bulunur. Aşağıda bazı popülasyonlarda aktif fraksiyonparametresindeki artış sunulmaktadır. Bunlar bağlanmamış dapoksetin ve DED'e olanmaruziyetin toplamıdır. DED, dapoksetinle eşit potense sahiptir. Kesin olarak bilinmese dehesaplamalarda DED'in de MSS'ye dapoksetinle aynı şekilde dağıldığı varsayılmaktadır.

Irk

Tek doz 60 mg dapoksetin kullanılarak gerçekleştirilen bir klinik farmakolojik analizde beyaz, siyah, İspanyol asıllı ve Asya kökenli ırklar arasında istatistiksel açıdan anlamlı birfark tespit edilmemiştir. Japon ırkından ve beyaz ırktan hastalarda farmakokinetiközelliklerin karşılaştırıldığı bir klinik çalışmada dapoksetinin plazma düzeyleri, Japonırkından olan hastalarda, bu ırktaki hastaların vücut ağırlığının daha az olmasına bağlı olarak% 10 ile % 20 daha yüksek olarak bulunmuştur (EAA ve maksimum konsantrasyonlar). İlacaçok düşük miktarda daha fazla maruz kalmanın anlamlı bir klinik etkisi beklenmemektedir.

Yaşlılar (65 yaş ve üzeri)

60 mg dapoksetin kullanılarak gerçekleştirilen tek doz klinik farmakoloji çalışmasının analizi sağlıklı yaşlı erkeklerle sağlıklı genç erişkin erkekler arasında farmakokinetik parametreler

(C_maks, EAAinf, T_maks) açısından bir farklılık göstermemiştir. Bu popülasyonda etkililik ve güvenlilik belirlenmemiştir (bkz. Bölüm 4.2).

Böbrek yetmezliği

Hafif (kreatinin klerensi 50 ile 80 ml/dakika), orta (kreatinin klerensi 30 ile <50 ml/dakika) ve şiddetli (kreatinin klerensi <30 ml/dakika) böbrek yetmezliği olan hastalar ile böbrek işlevlerinormal hastalarda (kreatinin klerensi > 80 ml/dakika) 60 mg dapoksetin kullanılarak bir tekdoz klinik farmakoloji çalışması gerçekleştirilmiştir. Azalan renal fonksiyonlarla dapoksetininEAA'sında artıl yönünde bir eğilim görülmemiştir. Veriler kısıtlı olmasına rağmen EAAdeğerleri ağır böbrek yetmezliği durumunda böbrek işlevleri normal olanlarınkine oranlayaklaşık 2 kat yüksektir. Dapoksetinin renal diyalize gerek duyan hastalardakifarmakokinetiği değerlendirilmemiştir (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4).

Karaciğer yetmezliği

Hafif derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda maximum serbest dapoksetin konsantrasyonu %28 kadar azalır ve serbest EAA değeri değişmez. Aktif fraksiyonun serbestCmax ve EAA değerleri (serbest dapoksetin ve desmetildapoksetine maruziyet toplamı)sırasıyla %30 ve %5 kadar azalmıştır. Aktif fraksiyonun serbest Cmax değeri değişmemiştir,EAA değeri ikiye katlanmıştır.

Ağır karaciğer yetmezliği olan hastalarda, dapoksetinin serbest C max değeri % 42 azalırken, serbest EAA değeri yaklaşık olarak % 223 oranında artmıştır. Aktif fraksiyonun Cmax veEAA değerleri benzer değişiklikler gösterir (bkz.Bölüm 4.2 ve 4.3).

CYP2D6 Polymorfızmi

60 mg dapoksetin hidroklorür kullanılan bir tek doz klinik farmakoloji çalışmasında CYP2D6 enzimi açısından yavaş metabolize edicilerdeki plazma düzeyleri hızlı metabolizeedicilerdekinden daha yüksek olarak bulunmuştur (dapoksetin için C_maks düzeyleriyaklaşık

%

31, EAA düzeyleri yaklaşık %36 daha yüksek ve desmetildapoksetin için C_maksdüzeyleri yaklaşık % 98, EAA düzeyleri ise yaklaşık % 161 daha yüksek). Dapoksetinhidroklorürün aktif fraksiyonunun C_maks düzeyleri yaklaşık %46, EAA düzeyleri ise yaklaşık%90 kadar yükselebilir. Bu yükselme dozla ilişkili advers olayların görülme sıklığı veşiddetindeki artışın nedeni olabilir (bkz. Bölüm 4.2). Dapoksetin hidroklorürün, CYP2D6'yıyavaş metabolize edenlerdeki güvenliliği, özellikle orta ve potent CYP3A4 inhibitörlerigibi dapoksetin metabolizmasını inhibe edebilecek diğer tıbbi ürünlerini kullanan hastalarlailişkilidir (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.3).

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Preklinik türlerde (fare, sıçan, tavşan, köpek ve maymunlar) yapılan ve maksimum tolere edilebilen dozlar uygulanarak güvenlilik farmakolojisi, tekrarlayan doz toksikolojisi,genetik toksikoloji, karsinojenite, bağımlılık/geri çekilme olasılıkları, fototoksisite vegelişimsel üreme toksikolojisini değerlendiren preklinik çalışmalarla dapoksetinin tam birgüvenlilik değerlendirmesi yapılmıştır. Çalışmalarda, preklinik türlerde biyo-dönüşümüninsanlara göre daha hızlı olmasına bağlı olarak maksimum tolere edilen dozlarda bazıfarmakokinetik maruziyetle ilgili göstergeler (C_maks ve EAA0-24 _st), insanlarda gözlenenlereyaklaşmıştır. Ancak vücut ağırlığına göre düzeltilmiş dozlar 100 kattan fazlaydı. Buçalışmaların herhangi birinde klinikle ilişkili güvenlilik tehlikesi bulunmamıştır.

Dapoksetin, Maksimum Önerilen İnsan Dozunun (Maximum Recommended Human Dose; MRHD) 60 mg olduğu göz önünde tutularak erkeklere verilen mutat dozun yaklaşık iki katımaruziyet (EAA) sağlayan 225 mg/kg/gün dozlarına kadar olan dozlarda ve yaklaşık iki yılsüreyle sıçanlarda kullanıldığında karsinojen bir etki oluşturmamıştır. Dapoksetin aynızamanda uygulanabilecek en yüksek doz olan 6 ay süreyle 100 mg/kg ve 4 ay süreyle 200mg/kg dozunda uygulandığında Tg.rasH2 farelerinde tümör oluşumuna neden olmamıştır.Farelerde oral yoldan 6 ay süreyle günde 100 mg/kg uygulanmada sabit durumdakidapoksetin maruziyeti, klinikte tek dozda 60 mg'lık tek dozla sağlanandan düşüktür.

Erkek ve dişi sıçanlarda fertilite, üreme performansı ya da üreme organ morfolojisi üzerinde bir etki görülmemiş ve sıçan veya tavşanlarda embriyotoksisite ya da fetotoksisiteye işareteden herhangi advers bir bulguya rastlanmamıştır. Üreme toksikolojisi çalışmaları arasındaperinatal ve postnatal dönemde maruziyete bağlı advers etki görülme riskini değerlendirençalışmalar yer almamaktadır.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Laktoz monohidrat (sığır sütü)

Mikrokristalin selüloz Kroskarmeloz sodyumKolloidal Silikon DioksitMagnezyum stearat

Sheffcoat Grey L 30613733 ;

Hidroksi propil metil selüloz

Titanyum dioksit (E171)

Laktoz monohidrat (sığır sütü)

Triasetin

Siyah demir oksit (E172)

6.2. Geçimsizlikler

Bilinen herhangi bir geçimsizliği bulunmamaktadır.

6.3. Raf ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C'nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

PVC-TE-PVDC/Alüminyum blisterlerde 3, 6 ve 18 film kaplı tablet içeren kutularda.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliklerine uygun olarak imhaedilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Abdi İbrahim İlaç San. Ve Tic. A.Ş.

Reşitpaşa Mahallesi, Eski Büyükdere Caddesi No:4 34467 Maslak/Sarıyer/İstanbulTel: 0212 366 84 00Faks: 0212 276 20 20

8. RUHSAT NUMARASI

2016/620

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 19.08.2016 Ruhsat yenileme tarihi: