Vorifull 50 Mg Film Kaplı Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

VORİFULL 50 mg film kaplı tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Vorikonazol 50 mg

Yardımcı maddeler:

Laktoz DC (inek sütü kaynaklı) 86 mg Lesitin (soya) (E322)0,12 mg

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Film kaplı tablet

Beyaz, yuvarlak, bikonveks film kaplı tabletler şeklindedir.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

VORİFULL, geniş spektrumlu, triazol grubuna dahil antifungal bir ajandır ve aşağıda belirtilen mantar enfeksiyonlarının tedavisinde endikedir:

İnvazif aspergillozun tedavisinde,

Nötropenik olmayan hastalarda kandidemi tedavisinde,

C. kruseiCandidaCandidaScedosporium(S. apiospermum ve S. prolificans)Fusarium

türlerine bağlı ciddifungal enfeksiyonların tedavisinde,

Diğer tedavileri tolere edemeyen veya tedaviye direnen, yanıt vermeyen hastalardaki diğer ciddi fungal enfeksiyonların

(AspergillusC. albicans,kruseiC. glabrataS. apiospermumS. prolificansFusarium

türleri) tedavisinde.

Tedaviye başlanmadan önce hastalığa sebep olan organizmanın izole edilmesi ve belirlenmesi amacıyla mantar kültürü için örnekler sağlanmalı ve diğer ilgili laboratuvar çalışmaları(seroloji, histopatoloji) yapılmalıdır. Kültür ve diğer laboratuvar çalışma sonuçları gelmedentedaviye başlanabilir, ancak sonuçlar gelir gelmez antifungal tedavi gerektiği şekildeayarlanmalıdır.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji

Gerekli görülürse hipokalemi, hipomagnezemi ve hipokalsemi gibi elektrolit bozuklukları tedavi öncesinde veya tedavi sırasında izlenmeli ve düzeltilmelidir.

1

VORİFULL'ün ayrıca 200 mg film kaplı tablet dozu bulunmaktadır.

Uygulama sıklığı ve süresi

Yetişkinlerde kullanım

Kararlı duruma yakın olan plazma konsantrasyonlarının birinci günde elde edilebilmesi için, vorikonazol tedavisi intravenöz veya oral yoldan verilen özel yükleme doz rejimi ilebaşlatılmalıdır. Oral biyoyararlanımının yüksek (%96; bkz. Bölüm 5.2. Farmakokinetiközellikler) olması nedeniyle klinik olarak endike olduğunda intravenöz ve oral uygulamalararasında geçiş yapmak mümkündür.

Önerilen dozlarla ilgili ayrıntılı bilgiler aşağıdaki tabloda verilmiştir:

İntravenöz Orala (Tablet ve süspansiyon) 40 kg ve üzerindekihastalarda 40 kg'ın altındakihastalarda* Yükleme Doz Rejimi Bütün endikasyonlar için (ilk 24 saat) Her 12 saatte bir 6 mg/kg Her 12 saatte bir 400 mg (10 ml) Her 12 saatte bir 200 mg (5 ml) İdame Dozu (ilk 24 saatten sonra) Ciddi invazif Candida/ScedosporiumFusarium enfeksiyonları/ Diğer ciddimantar enfeksiyonlarıb Her 12 saatte bir 4 mg/kg Her 12 saatte bir 200 mg (5 ml) Her 12 saatte bir 100 mg (2,5 ml) Nötropenik olmayan hastalarda kandidemi Her 12 saatte bir 3-4 mg/kgc Her 12 saatte bir 200 mg (5 ml) Her 12 saatte bir 100 mg (2,5 ml) Özofajiyal Candida enfeksiyonları Değerlendirilmemiştir. Her 12 saatte bir 200 mg (5 ml) Her 12 saatte bir 100 mg (2,5 ml)

*15 yaş ve üstü hastalara da uygulanır.

a. Sağlıklı gönüllülerde yapılan çalışmalarda 12 saatte bir verilen 200 mg oral doz, 12 saattebir verilen 3 mg/kg IV dozu ile benzer bir maruz kalma (EAAt) sağlamıştır. 12 saatte birverilen 300 mg oral doz, 12 saatte bir verilen 4 mg/kg IV dozu ile benzer bir maruz kalma(EAAt) sağlamıştır (Bkz. Bölüm 5.2).

b. İnvazif aspergillozun pivotal klinik çalışmasında IV vorikonazol uygulamasının etkisüresinin medyan değeri 10 gündür (2-85 gün aralığı). Oral vorikonazol uygulamasının etkisüresinin medyan değeri 76 gündür (2-232 gün aralığı) (Bkz. Bölüm 5.1).

c. Klinik çalışmalarda, kandidemi hastaları birincil tedavi olarak her 12 saatte bir 3 mg/kgalırken diğer derin doku Candida enfeksiyonu olan hastalar kurtarma tedavisi olarak 4mg/kg almışlardır. Uygun doz enfeksiyonun ciddiyetine ve doğasına göre belirlenmelidir.

2

Doz ayarlaması

Eğer hastanın cevabı yetersiz ise, oral uygulama için idame dozu günde iki kez 300 mg'a yükseltilebilir. 40 kg'dan az olan hastalar için oral doz günde iki kez 150 mg'a yükseltilebilir.

Eğer hasta bu kadar yüksek dozda tedaviyi tolere edemiyorsa (örneğin günde 2 kez 300 mg oral gibi) , oral idame dozu 50 mg'lık kademelerle günde iki kez 200 mg'a (40 kg'dan az olanhastalar için günde iki kez 100 mg) düşürülmelidir.

Eğer vorikonazolün idame dozu oral olarak günde iki kez 200 mg'dan 400 mg'a yükseltilmişse (40 kg'dan az olan hastalar için günde iki kez 100 mg'dan 200 mg'a),vorikonazolle beraber fenitoin de uygulanabilir (bkz. Bölüm 4.4. Özel kullanım uyarıları veönlemleri ve 4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).

Fenitoin ile vorikonazol birlikte kullanılacaksa fenitoin seviyelerinin dikkatli takibi gereklidir. Fayda zarar ilişkisi fayda yönünde ağır basmadıkça birlikte kullanılmalarından kaçınılmalıdır.

Vorikonazol efavirenzle birlikte verildiğinde, vorikonazol dozu günde 2 kez 400 mg'a yükseltilmeli, efavirenz dozu ise

%

50, örneğin 300 mg'a (günde 1 kez) düşürülmelidir.Vorikonazol ile tedavi kesildiğinde, efavirenz başlangıç dozu düzeltilmelidir (bkz. Bölüm 4.4.Özel kullanım uyarıları ve önlemleri, Bölüm 4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğeretkileşim şekilleri).

Tedavi süresi hastaların klinik ve mikolojik cevabına bağlı olarak mümkün olduğunca kısa olmalıdır.

6 aydan uzun süreli tedavilerde, yarar-risk oranı dikkatli şekilde gözden geçirilmelidir. Bakınız Bölüm 4.4. Özel Kullanım Uyarıları ve Önlemleri (Dermatolojik Reaksiyonlar) veBölüm 5.1. Farmakodinamik Özellikler (Tedavi süresi).

Uygulama şekli:

Ağızdan alınır.

VORİFULL film kaplı tablet, yemekten en az 1 saat önce veya 1 saat sonra alınmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Böbrek yetmezliği:

Oral yoldan verilmiş vorikonazolün farmakokinetiği böbrek yetmezliğinden etkilenmez. Bu nedenle hafif-ciddi böbrek bozukluğu olan hastalarda oral dozun ayarlanması gerekli değildir(bkz. Bölüm 5.2. Farmakokinetik özellikler).

Vorikonazol hemodiyaliz yoluyla 121 ml/dak'lık klerens ile atılır. 4 saatlik bir hemodiyaliz doz ayarlaması gerektirecek miktarda vorikonazolün uzaklaştırılmasını sağlamaz. Konservatifhesaplamalar baz alınırsa (1. dereceden hemodiyaliz ve minimal hepatik eliminasyon olduğuvar sayılıyor) 12 saatlik bir hemodiyaliz vorikonazolün yaklaşık %50'sini vücuttanuzaklaştırırken 24 saatlik bir hemodiyaliz %75'ini uzaklaştırır.

3

Karaciğer yetmezliği:

Hafif (Child-Pugh sınıf A) ve orta (Child-Pugh sınıf B) şiddette karaciğer sirozu olan hastalarda, standart vorikonazol yükleme doz rejiminin kullanılması önerilir ancak idamedozu yarı yarıya azaltılmalıdır (bkz. Bölüm 5.2. Farmakokinetik özellikler).

Ciddi (Child-Pugh sınıf C) kronik karaciğer sirozu olan hastalarda vorikonazol çalışılmamıştır.

Karaciğer fonksiyon testleri (aspartat transaminaz [AST], alanin transaminaz [ALT], alkalin fosfataz [AP] veya toplam bilirubin değerlerinin anormal (normal karaciğer fonksiyon testdeğerlerinin en üst limitinin 5 katı) olan hastalarda vorikonazolün güvenliliği ile ilgili sınırlıveri mevcuttur.

Vorikonazol karaciğer fonksiyon testlerinde yükselme ve sarılık gibi karaciğer hasarının klinik belirtileri ile ilişkilidir bu nedenle ciddi karaciğer bozukluğu olan hastalarda sadecebeklenen yarar potansiyel risklerden fazlaysa kullanılmalıdır. Hasta ilaç toksisitesi açısındandikkatle gözlenmelidir (bkz. Bölüm 4.8. İstenmeyen etkiler).

Pediyatrik popülasyon:

2 - < 12 yaş arasındaki çocuklarda ve 12-14 yaş arası (< 50 kg) genç adölesanlarda önerilen idame doz rejimi aşağıdaki gibidir:

Genç adölesanlar vorikonazolü yetişkinlerden ziyade çocuklar ile benzer bir şekilde metabolize edebileceği için bu yaş grubunda vorikonazol çocuk dozu uygulanmalıdır.

	İntravenöz	Oral
Yükleme dozu (ilk 24 saat)	Her 12 saatte bir 9 mg/kg	Önerilmez.
İdame dozu (ilk 24 saatten sonra	Günde 2 kere 8 mg/kg	Günde 2 kere 9 mg/kg (maksimum doz günde 2 kere350 mg)

Not: 2- <12 yaş arası bağışıklık sistemi baskılanmış 112 pediyatrik hastada ve 12- <17 yaş arası bağışıklık sistemi baskılanmış 26 adolesanda yapılan farmakokinetik analiz bazalınmıştır.

Tedavi intravenöz rejim ile başlanmalı ve oral tedavi sadece klinik olarak anlamlı bir düzelme görüldüğü takdirde düşünülmelidir. IV uygulanan 8 mg/kg vorikonazolün 9 mg/kg oral dozanazaran yaklaşık 2 kat daha fazla maruziyet yarattığı unutulmamalıdır.

Çocuklar için bu oral doz önerileri vorikonazolün oral süspansiyon için toz formunda uygulanması ile yapılan çalışmalara dayanmaktadır. Tablet ve oral süspansiyon için tozarasındaki biyoeşdeğerlik çocuk popülasyonunda araştırılmamıştır. Pediyatrik popülasyondatahmin edilen sınırlı gastro-enterik geçiş zamanı düşünüldüğünde tabletlerin emilimi

4

yetişkinler ile karşılaştırıldığında farklı olabilir. Bu yüzden 2-12 yaş arasındaki pediyatrik hastalarda oral süspansiyon formunun kullanılması önerilir.

2 yaşın altındaki hastalarda vorikonazolün etkililik ve güvenlilik çalışmaları yapılmamıştır (bkz. Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler, 5.1 Farmakodinamik özellikler). Bu nedenlevorikonazolün 2 yaşından küçük çocuklarda kullanılması önerilmez. Hepatik veya renalyetmezliği olan 2 - <12 yaşındaki pediyatrik hastalarda kullanım çalışmaları yapılmamıştır(bkz. Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler ve 5.2 Farmakokinetik özellikler).

Diğer tüm adölesanlarda (12-14 yaş arası (>50 kg) ve ağırlık fark etmeksizin 15-17 yaş) yetişkin dozu uygulanır.

Doz ayarlaması

Eğer hastanın cevabı yetersiz ise, doz 1 mg/kg'lık basamaklar halinde (veya başlangıçta kullanılan maksimum oral dozun 350 mg olması durumunda 50 mg'lık basamaklar halinde)arttırılmalıdır.

Eğer hasta tedaviyi tolere edemiyorsa doz 1 mg/kg'lık basamaklar halinde (veya başlangıçta kullanılan maksimum oral dozun 350 mg olması durumunda 50 mg'lık basamaklar halinde)azaltılmalıdır.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı hastalar için doz ayarlaması gerekli değildir (bkz. Bölüm 5.2. Farmakokinetik özellikler).

4.3. Kontrendikasyonlar

VORİFULL, vorikonazole veya ilaç içindeki herhangi bir bileşene aşırı hassasiyeti olduğu bilinen hastalarda kontrendikedir.

Vorikonazolün CYP3A4 substratları terfenadin, astemizol, sisaprid, pimozid veya kinidin ile birlikte uygulanması kontrendikedir, çünkü bu ilaçların plazma düzeylerinin yükselmesiQTc'nin uzamasına ve seyrek olarak da

torsades de pointes

oluşumuna neden olabilir (bkz.Bölüm 4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).

Vorikonazolün sağlıklı gönüllülerde sirolimus plazma düzeylerini önemli ölçüde yükseltmesi nedeniyle birlikte kullanılması kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.5. Diğer tıbbi ürünler ileetkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).

Rifampisin, karbamazepin ve fenobarbitalin vorikonazol ile birlikte kullanılması kontrendikedir, çünkü bu ilaçlar vorikonazol ile birlikte kullanıldıklarında, vorikonazolünplazma düzeylerini önemli ölçüde düşürebilirler (bkz. Bölüm 4.5. Diğer tıbbi ürünler ileetkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).

Rifabutinin vorikonazol ile birlikte kullanılması kontrendikedir, çünkü bu ilaç vorikonazol ile birlikte kullanıldığında, vorikonazolün plazma düzeylerini önemli ölçüde düşürebilir (bkz.

5

Bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).

Yararı zararından fazla olmadığı sürece, rifabutin ile vorikonazolün birlikte kullanımından kaçınılmalıdır.

CYP3A4 substratları olan ergot alkaloidleri (örn; ergotamin, dihidroergotamin) ile birlikte vorikonazol kullanılması kontrendikedir, çünkü bu ilaçların plazma düzeylerinin yükselmesiergotizme sebep olabilir (bkz. Bölüm 4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğeretkileşim şekilleri).

St. John's Wort ile birlikte kullanımı kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).

Yüksek doz ritonavir (400 mg/gün ve üzeri) ile vorikonazolün birlikte kullanımı kontrendikedir. Bu dozda kullanılan ritonavir sağlıklı gönüllülerde vorikonazol plazmakonsantrasyonunu önemli derecede düşürmektedir. (bkz. Bölüm 4.5, düşük doz için bkzbölüm 4.4)

Standart doz vorikonazol ile 400 mg/gün veya daha yüksek efavirenz dozunun birlikte kullanımı kontrendikedir. Bu dozda kullanılan efavirenz sağlıklı gönüllülerde vorikonazolplazma konsantrasyonunu önemli derecede düşürmektedir (bkz. Bölüm 4.5, düşük doz içinbkz Bölüm 4.4). Ayrıca vorikonazol efavirenz plazma konsantrasyonunu önemli ölçüdearttırır.

VORİFULL lesitin (soya (E322)) ihtiva eder. Eğer fıstık ya da soyaya alerjiniz varsa bu tıbbi ürünü kullanmayınız.

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Aşırı duyarlılık

Diğer azollere aşırı duyarlılığı olan hastalar için VORİFULL reçetelenirken dikkatli olunmalıdır (bkz. Bölüm 4.8. İstenmeyen etkiler).

Kardiyovasküler istenmeyen etkiler

Vorikonazol QT aralığının uzamasıyla ilişkilendirilmiştir. Klinik geliştirme ve pazarlama sonrası gözlem çalışmalarında, vorikonazol kullanan hastalarda, nadir olarak

torsades depointes

vakaları görülmüştür. Bunlar kardiyotoksik kemoterapi, kardiyomiyopati, hipokalemive duruma katkıda bulunabilecek eş zamanlı ilaç kullanma öyküsü gibi çoklu karmaşık riskfaktörlerine sahip ciddi vakalardı.

Vorikonazol aşağıdaki gibi potansiyel proaritmik koşulları olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 4.2. Pozoloji ve uygulama şekli).

- Konjenital veya konjenital olmayan QT aralığının uzaması

- Kardiyomiyopati, özellikle kalp yetmezliği olduğunda

- Sinüs bradikardisi

6

- Mevcut semptomatik aritmi

- QT aralığını uzattığı bilinen ilaçlar ile birlikte kullanım. Gerekli durumlarda, vorikonazoltedavisi öncesi ve sırasında hipokalemi, hipomagnezemi ve hipokalsemi gibi elektrolitbozuklukları, gerekli ise tedavinin başlatılmasından önce ve vorikonazol tedavisiesnasında izlenmelidir ve düzeltilmelidir (bkz. Bölüm 4.2. Pozoloji ve uygulama şekli).Günlük dozun 4 katına kadar uygulanan tek doz vorikonazolün, sağlıklı gönüllülerde QTaralığına olan etkisine bakılan bir çalışma yapılmıştır. Hastalardan hiçbirinde klinikolarak anlamlı olan eşik değer olan 500 msn' yi geçen bir aralık saptanmamıştır (bkz.Bölüm 5.1. Farmakodinamik özellikler).

Karaciğer toksisitesi

Klinik çalışmalarda, vorikonazol tedavisi sırasında yaygın olmayan ciddi karaciğer toksisitesine dair vakalar (klinik hepatit, kolestaz ve ölümle sonuçlanabilecek fulminankaraciğer yetmezliği) görülmüştür. Hepatik reaksiyonların tekrarı öncelikle altta yatan ciddibir medikal durumu (çoğunlukla hematolojik malignite) olan hastalarda ortaya çıktığı notedilmiştir. Teşhis edilebilir diğer risk faktörleri olmayan hastalar arasında hepatit ve sarılıkdahil geçici karaciğer reaksiyonları oluşmuştur. Karaciğer disfonksiyonu tedavininkesilmesiyle geri dönüşlü olmuştur.

Karaciğer fonksiyonlarının izlenmesi

Vorikonazol kullanan hastalar hepatik toksisite açısından dikkatli bir şekilde izlenmelidir. Vorikonazol ile tedavinin başında, özellikle ilk ay en az haftada bir hepatik fonksiyonlar(özellikle AST ve ALT) değerlendirilmelidir. Tedavi mümkün olduğunca kısa olmalıdır ancaktedavinin getireceği yarar potansiyel zarardan fazla olduğunda tedaviye devam edilmelidir. Butür durumlarda karaciğer fonksiyon testlerinde bir değişiklik olmaz ise aylık olarak izlenebilir.

Karaciğer fonksiyon testleri belirgin bir şekilde yükselmiş ise tedavinin medikal olarak risk-yarar açısından değerlendirmesi tedaviye devam edilmesini desteklemiyorsa VORİFULL tedavisi durdurulmalıdır.

Karaciğer fonksiyonları hem çocuklar hem de erişkinlerde izlenmelidir.

Görme ile ilgili istenmeyen etkiler

Bulanık görme, optik nörit ve papilla ödemin dahil olduğu uzun süreli görsel advers etkiler bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8. İstenmeyen etkiler).

Böbrekle ilgili istenmeyen etkiler

Vorikonazol tedavisi gören ağır hastalarda, akut böbrek yetmezliği görülmüştür. Vorikonazol tedavisi gören hastalar muhtemelen buna ilişkin nefrotoksik ilaçlar da kullanmaktadırlar, bunabağlı olarak böbrek işlevlerinde azalma ile sonuçlanan klinik tablolar oluşma ihtimalibulunmaktadır (bkz. Bölüm 4.8. İstenmeyen etkiler).

7

İntravenöz vorikonazolün içeriğinde bulunan bir yardımcı madde olan siklodekstrin başlıca böbreklerden atıldığı için, serum kreatinin düzeyi >220 mikromol/L (2,5 mg/dL) olanhastalara oral tedavi önerilir.

Eğer oral tedavi mümkün değilse ve yarar riskten fazlaysa, intravenöz vorikonazol uygulanmasına karar verilebilir.

Böbrek fonksiyonlarının izlenmesi

Hastalar anormal böbrek fonksiyonlarının ortaya çıkması açısından takip edilmelidir. Bu kontroller özellikle serum kreatinini gibi laboratuvar değerlendirmesini içermelidir (bkz.Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli).

Pankreatik fonksiyonların takibi

Akut pankreatit riski bulunan hastaların özellikle çocukların (örn. yakın zamanda kemoterapi tedavisi uygulanmış hastaların, hematopoetik kök hücre nakli [HSCT] yapılmış hastaların),vorikonazol tedavisi boyunca pankreatit gelişimi takip edilmelidir. Bu klinik durumda, serumamilaz veya lipazın izlenmesi düşünülmelidir.

Dermatolojik reaksiyonlar

Hastalarda, vorikonazol tedavisi sırasında, nadir olarak Stevens-Johnson Sendromu gibi döküntülü deri reaksiyonları gelişmiştir. Eğer hastalarda döküntü gelişirse, hasta yakındanizlenmelidir, lezyonlar ilerlerse vorikonazol kesilmelidir.

Ayrıca vorikonazol, fototoksisite ve psödoporfiri ile ilişkilendirilmiştir. Vorikonazol tedavisi sırasında hastaların özellikle çocukların uzun süreli veya doğrudan güneş ışığına maruzkalmaktan kaçınmaları ve uygun olduğunda koruyucu güneş kremi/losyonu veya güneştenkoruyucu giysi kullanmaları önerilir (bkz. Bölüm 4.2. Pozoloji ve Uygulama Şekli, Bölüm5.1. Farmakodinamik Özellikler - Tedavi süresi).

Uzun süreli kullanım:

180 günden (6 ay) daha uzun süreli kullanım (tedavi veya profilaksi) risk yarar dengesi bakımından dikkatli bir değerlendirme gerektirir. Hekim, VORİFULL tedavisine kısıtlamagerekip gerekmediğini göz önünde bulundurmalıdır. (Bkz. Bölüm 4.2, Bölüm 5.1).Vorikonazol tedavisinin uzun dönem kullanılması ile ilgili olarak aşağıdaki adversreaksiyonlar bildirilmiştir:

Skuamoz hücreli karsinom (SHK):

Fototoksisite ve immünsupresyon gibi ilave risk faktörleri olan hastalarda uzun süreli tedavi ile deride skuamoz hücreli karsinom bildirilmiştir. Fototoksik reaksiyonların ortaya çıkmasıhalinde vorikonazol ile tedavinin kesilmesi multidisipliner olarak değerlendirilmeli ve hastadermatoloğa yönlendirilmelidir. Vorikonazol tedavisinin sonlandırılması düşünülmelidir.Fototoksisite ile ilişkili lezyonlar oluşmasına rağmen vorikonazol tedavisi devam ettiriliyorsaerken teşhisi mümkün kılmak ve premalignant lezyonları yönetebilmek için dermatolojikdeğerlendirme sistemik ve düzenli olarak yapılmalıdır. Eğer bir hastada skuamoz hücreli

8

karsinom veya premalignant deri lezyonları oluşursa, vorikonazol tedavisi sonlandırılmalıdır.

İskelet sistemi ile ilgili yan etkiler

Organ nakli olan hastalarda yükselmiş florür ve alkalin fosfotaz seviyeleri ile birlikte enfeksiyonun sebep olmadığı periostit rapor edilmiştir. Eğer hastada iskelet sistemi ile ilgilibir ağrı ve periostiti destekleyen radyolojik bulgular mevcut ise multidisipliner değerlendirmesonrası vorikonazol tedavisi durdurulmalıdır.

Pediyatrik kullanım

İki yaşın altındaki pediyatrik hastalarda etkililik ve güvenlilik çalışmaları yapılmamıştır (bkz. Bölüm 4.8. İstenmeyen etkiler ve 5.1. Farmakodinamik özellikler). Vorikonazol iki yaşındakive daha büyük pediyatrik hastalarda endikedir. Çocuklarda ve yetişkinlerde karaciğerfonksiyonları izlenmelidir. Oral biyoyararlanım, 2-<12 yaş arası çocuklarda malabsorpsiyonve düşük vücut ağırlığı sebebiyle sınırlı olabilir. Bu durumda intravenöz vorikonazolönerilmektedir.

Pediyatrik popülasyonda fototoksisite reaksiyonlarının görülme sıklığı daha yüksektir. SHK'ya uzanan bir yayılma söz konusu olabileceğinden, bu hasta grubu için daha sıkıölçümler gereklidir. Çocuklarda lentijin veya çillenme gibi erken yaşlanma belirtilerinde,tedavi sonlandırıldıktan sonra bile güneşten korunma ve dermatolojik izleme önerilmektedir.

Profilaksi:

Tedavi ile ilişkili advers olaylar (hepatotoksisite, fototoksisite ve SCC dahil ciddi deri reaksiyonları, ciddi veya uzamış görme bozuklukları ve periostit) görüldüğü takdirde,vorikonazol tedavisi durdurulmalı ve alternatif antifungal ajan kullanımı değerlendirilmelidir.

Metadon (CYP3A4 substratı)

Vorikonazol ile metadonun birlikte kullanılması ile metadon seviyesi artar bu yüzden QT uzaması dahil olmak üzere metadon ile ilişkili toksik durumların ve yan etkilerin vorikonazolile birlikte kullanılması durumunda sıklıkla izlenmesi önerilmektedir. Metadon dozununazaltılması gerekebilir (bkz. Bölüm 4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşimşekilleri).

Kısa etkili opiyatlar (CYP3A4 substratı)

Vorikonazolle birlikte verildiklerinde, alfentanil, fentanil ve yapısı alfentanile benzeyen ve CYP3A4 ile metabolize edilen diğer kısa etkili opiyatların (örn., sufentanil) dozununazaltılması düşünülmelidir (bkz. Bölüm 4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğeretkileşim şekilleri). Alfentanil vorikonazolle beraber kullanıldığında, alfentanilin yarıömrünün 4 kat kadar uzamasından ve bağımsız yapılan bir çalışmaya göre vorikonazolünfentanil ile birlikte kullanılmasının fentanilin ortalama EAA0-® değerinde artmaya sebepolduğundan dolayı, opiyatlarla ilişkili istenmeyen etkilerin (hastanın solunumunun daha uzunsüre takip edilmesi de dahil) sık aralıklarla izlenmesi gerekebilir.

9

Uzun etkili opiyatlar (CYP3A4 substratı)

Vorikonazol ile birlikte uygulandığında oksidon ve CYP3A4 ile metabolize olan diğer uzun etkili opiyatların (örneğin hidrokodon) dozunun azaltılması düşünülmelidir. Opiyatlarlailişkili istenmeyen etkilerin sık aralıklarla izlenmesi gerekli olabilir (bkz. Bölüm 4.5. Diğertıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).

Flukonazol (CYP2CP, CYP2C19 ve CYP3A4 inhibitörü)

Sağlıklı kişilerde oral vorikonazolün oral flukonazol ile birlikte uygulanması, vorikonazol Cmaks ve EAA'sında anlamlı bir artışa neden olmuştur. Vorikonazol ve flukonazolün bu etkiyiortadan kaldıracak olan azaltılmış dozu ve/veya sıklığı henüz saptanmamıştır. Flukonazolünardından ardışık olarak kullanıldığı takdirde, vorikonazol ile ilişkili istenmeyen etkilerinizlenmesi önerilir (bkz. Bölüm 4.5).

Fenitoin (CYP2C9 substratı ve potent CYP450 indükleyici)

Fenitoin vorikonazolle birlikte verildiğinde fenitoin düzeylerinin dikkatle izlenmesi önerilmektedir. Beklenen yarar riskten fazla değilse, vorikonazol ve fenitoin birliktekullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşimşekilleri).

Rifabutin (potent CYP450 indükleyici)

Rifabutin vorikonazolle birlikte verildiğinde tam kan sayımı ve rifabutine bağlı advers olayların (örn. üveit) dikkatle izlenmesi önerilmektedir. Beklenen yarar riskten fazla değilse,vorikonazol ve rifabutin birlikte kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.5. Diğer tıbbi ürünler ileetkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).

Ritonavir (potent CYP450 indükleyici, CYP3A4 inhibitörü ve substratı)

Vorikonazol ve düşük doz ritonavirin (günde 2 kez 100 mg) birlikte kullanımından, hasta için yarar/risk oranı, vorikonazol kullanımı lehine olmadıkça kaçınılmalıdır (bkz. Bölüm 4.5.Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri, yüksek dozlar için bkz. Bölüm

4.3. Kontrendikasyonlar).

Efavirenz (CYP450 indükleyici; CYP3A4 inhibitörü ve substratı)

Vorikonazol efavirenzle birlikte verildiğinde, vorikonazol dozu günde 2 kez 400 mg'a yükseltilmeli, efavirenz dozu ise 300 mg'a (günde 1 kez) düşürülmelidir (bkz. Bölüm 4.2.Pozoloji ve uygulama şekli; efavirenz ve vorikonazolün standart dozları için bkz. Bölüm 4.5.Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).

Everolimus (CYP3A4 substratı, P-gp substratı)

Vorikonazolün everolimus ile birlikte kullanılması önerilmez. Çünkü vorikonazolün everolimusun konsantrasyonunu arttırması beklenir. Bu konu ile ilgili olarak doz önerisindebulunmak için eldeki veriler yetersizdir (bkz. Bölüm 4.5.).

10

VORİFULL tabletler laktoz içerir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz yetmezliği ya da glukoz galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacıkullanmamaları gerekir.

VORİFULL lesitin (soya (E322)) ihtiva eder. Fıstık ya da soyaya alerjisi olan kişiler bu tıbbi ürünü kullanmamalıdır.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Vorikonazol, sitokrom P450 izoenzimleri CYP2C19, CYP2C9 ve CYP3A4 tarafından metabolize edilir ve bunların aktivitesini inhibe eder. Bu izoenzimlerin inhibitörleri ya daindükleyicileri vorikonazol plazma konsantrasyonlarını sırasıyla yükseltebilir ya dadüşürebilir; ayrıca vorikonazolün CYP450 izoenzimleri tarafından metabolize edilenmaddelerin plazma konsantrasyonlarını yükseltme potansiyeli de vardır.

Başka şekilde belirtilmediği takdirde, ilaç etkileşim çalışmaları sağlıklı erişkin erkek gönüllülerde, kararlı duruma kadar günde iki kere (BID) 200 mg oral vorikonazol ile çokludoz uygulaması ile gerçekleştirilmiştir. Bu bulgular diğer popülasyonlar ve uygulama yollarıile bağlantılıdır.

Vorikonazol, QT aralığını uzattığı bilinen ilaçlarla eşzamanlı alan hastalara dikkatle uygulanmalıdır. Vorikonazolün CYP3A4 izoenzimleri tarafından metabolize edilenmaddelerin (bazı antihistaminikler, kinidin, sisaprid, pimozid) plazma konsantrasyonlarınıyükseltme potansiyelinin de olduğu durumlarda, vorikonazolün bu maddelerle birliktekullanılması kontrendikedir (aşağıdaki kısma ve Bölüm 4.3'e bakınız).

Etkileşim tablosu

Vorikonazol ile diğer tıbbi ürünler arasındaki etkileşimler aşağıdaki tabloda listelenmiştir (günde bir kez “QD” ile, günde iki kez “BID” ile, günde üç kez uygulama “TID” ile,'belirlenmemiş' ise “ND” ile gösterilmiştir). Her bir farmakokinetik parametre için gösterilenokun yönü, geometrik ortalama oranın %90 güven aralığının %80-125 aralığının içinde (^),altında (j) ya da üstünde (|) olmasına dayanmaktadır. Yıldız işareti (*), iki yönlü biretkileşimi gösterir. EAA_X, EAAt ve EAA0-®, sırasıyla bir doz uygulama zaman aralığıboyunca, sıfır zaman noktasından saptanabilir bir ölçümün elde edildiği zamana kadar ve sıfırzaman noktasından sonsuzluğa kadar eğri altındaki alanı temsil etmektedir.

Tablodaki etkileşimler şu sırayla sunulmuştur: kontrendikasyonlar, doz ayarlaması ve dikkatli klinik ve/veya biyolojik izleme gerektirenler ve son olarak anlamlı bir farmakokinetiketkileşimi olmayan, ancak bu terapötik alanda klinik açıdan ilgi konusu olabilecek olanlar.

11

Tıbbi ürün [Etkileşim Mekanizması]	Etkileşim Geometrik ortalama değişiklikleri (%)	Birlikte uygulama ile ilgili tavsiyeler
Astemizol, sisaprid, pimozid, kinidin ve terfenadin [CYP3A4 substratları]	Bu konuda çalışma yapılmamıştır; ancak bu tıbbiürünlerin plazmakonsantrasyonlarınınyükselmesi QTc uzamasına venadiren torsades de pointes'eyol açabilir.	Kontrendike (Bkz. Bölüm 4.3)
Karbamazepin ve uzun etkili barbitüratlar (örn.fenobarbital, mefobarbital) [güçlü CYP450indükleyicileri]	Bu konuda çalışma yapılmamıştır; ancakkarbamazepin ve uzun etkilibarbitüratların vorikonazolplazma konsantrasyonlarınıanlamlı düzeyde düşürmeolasılığı vardır.	Kontrendike (Bkz. Bölüm 4.3)
Efavirenz (non-nükleozid reverse transkriptazinhibitörü) [CYP450indükleyicisi; CYP3A4inhibitörü ve substratı]
Vorikonazol 200 mg BID* ile uygulanan Efavirenz 400mg QD	Efavirenz Cmaksi %38 Efavirenz EAAt i %44Vorikonazol Cmaks | %61Vorikonazol EAAt j %77	Vorikonazolün standart dozları ve 400 mg QDveya daha yüksekefavirenz ile kullanımı kontrendikedir (Bkz.Bölüm 4.3).
Efavirenz 300 mg QD, vorikonazol 400 mg BID ile * birlikte uygulama	Efavirenz 600 mg QD'ye kıyasla, Efavirenz Cmaks ^ Efavirenz EAAt i %17 Vorikonazol 200 mg BID'e kıyasla, Vorikonazol Cmaksi %23 Vorikonazol EAAt j %7	Vorikonazolün idame dozu 400 mg BID'e çıkarılır veefavirenz dozu 300 mgQD'ye düşürülürsevorikonazol efavirenz ilebirlikte uygulanabilir.Vorikonazol tedavisidurdurulduktan sonraefavirenzin başlangıçdozuna geri dönülmelidir(Bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4).
Ergot alkaloidleri (örn. ergotamin vedihidroergotamin) [CYP3A4 substratları]	Bu konuda çalışma yapılmamıştır; ancakvorikonazolün ergotalkaloidlerinin plazmakonsantrasyonlarını yükseltmeve ergotizme yol açma olasılığıvardır.	Kontrendike (Bkz. Bölüm 4.3)

12

Tıbbi ürün [Etkileşim Mekanizması]	Etkileşim Geometrik ortalama değişiklikleri (%)	Birlikte uygulama ile ilgili tavsiyeler
Rifabutin [güçlü CYP450 indükleyicisi] 300 mg QD 300 mg QD (vorikonazol 350 mg BID ile birlikte * uygulama) 300 mg QD (vorikonazol 400 mg BID ile birlikte * uygulama)	Vorikonazol Cmaks | %69 Vorikonazol EAAT\ %78 Vorikonazol 200 mg BID'e kıyasla, Vorikonazol Cmaks | %4 Vorikonazol EAAT\ %32 Rifabutin Cmaks t %195 Rifabutin EAAT t %331Vorikonazol 200 mg BID'ekıyasla, Vorikonazol Cmaks t %104 Vorikonazol EAAT t %87	Kontrendike (Bkz. Bölüm 4.3) Beklenen yarar riskten fazla olduğu durumlardışında vorikonazol verifabutin birliktekullanılmamalıdır.Vorikonazolün idame dozuintravenöz BID olarak 5mg/kg'a veya oral BID (40kg altı hastalarda 100mg'dan 200 mg oralBID'e) olarak 200 mg'dan350 mg'a arttırılabilir.Vorikonazol ve rifabutininberaber kullanılacağıdurumlarda tam kan sayımıve rifabutin ile ortayaçıkabilecek istenmeyenetkilerin (örn. üveit)dikkatlice izlenmesiönerilir.
Rifampisin (600 mg QD) [güçlü CYP450 indükleyicisi]	Vorikonazol Cmaks | %93 Vorikonazol EAAT\ %96	Kontrendike (Bkz. Bölüm 4.3)
Ritonavir (proteaz inhibitörü) [güçlü CYP450 indükleyicisi;CYP3A4 inhibitörü vesubstratı]
Yüksek doz (400 mg BID)	Ritonavir Cmaks ve EAATEAAT\ %82	Vorikonazol ve yüksek dozlarda ritonavirin (400mg ve üstü BID) birlikteuygulanması kontrendikedir (Bkz.Bölüm 4.3).
* Düşük doz (100 mg BID)	Ritonavir Cmaks | %25 Ritonavir EAATEAAT\ %39	Hasta için yarar/risk değerlendirmesivorikonazol kullanımı içingerekçe sağlamadığıtakdirde vorikonazol vedüşük dozda ritonavirin(100 mg BID) birlikteuygulanmasındankaçınılmalıdır.

13

Tıbbi ürün [Etkileşim Mekanizması]	Etkileşim Geometrik ortalama değişiklikleri (%)	Birlikte uygulama ile ilgili tavsiyeler
St. John's Wort [CYP450 indükleyicisi;P-gp indükleyicisi] 300 mg TID (tek doz vorikonazol 400 mg ilebirlikte uygulama)	Yayınlanmış olan bağımsız bir çalışmada, Vorikonazol EAA0-^ j %59	Kontrendike (Bkz. Bölüm 4.3)
Everolimus [CYP3A4 substratı, P-gP substratı]	Bu konuda çalışma yapılmamıştır; ancakvorikonazolün everolimusplazma konsantrasyonunuanlamlı düzeyde yükseltmeolasılığı vardır.	Vorikonazol ve everolimusun birlikteuygulanması tavsiyeedilmez, çünküvorikonazolün everolimuskonsantrasyonlarınıanlamlı düzeydeyükseltmesi beklenir (Bkz.Bölüm 4.4).
Flukonazol (200 mg QD) [CYP2C9, CYP2C19 veCYP3A4 inhibitörü]	Vorikonazol Cmaks t %57 Vorikonazol EAAt t %79Flukonazol Cmaks NDFlukonazol EAAt ND	Bu etkiyi yok edecek azaltılmış vorikonazol veflukonazol dozu ve/veyasıklığı belirlenmemiştir.Vorikonazol flukonazoldensonra ardışık şekildekullanılıyorsa vorikonazolile ilişkili advers olaylaraçısından izleme yapılmasıtavsiye edilir.
Fenitoin [CYP2C9 substratı ve güçlü CYP450 indükleyicisi] 300 mg QD	Vorikonazol Cmaks | %49 Vorikonazol EAAt j %69	Yarar riske göre ağır basmıyorsa vorikonazol vefenitoinin eşzamanlıkullanımındankaçınılmalıdır. Fenitoinplazma düzeylerinindikkatle izlenmesi tavsiyeedilir.
300 mg QD (vorikonazol 400 mg BID ile birlikteuygulama)*	Fenitoin Cmaks t %67 Fenitoin EAAt t %81 Vorikonazol 200 mg BID'e kıyasla, Vorikonazol Cmaks t %34 Vorikonazol EAAt t %39	Vorikonazolün idame dozu 5 mg/kg IV BID'e ya da200 mg'dan 400 mg oralBID'e, (vücut ağırlığı 40kg'ın altında olanhastalarda 100 mg'dan 200mg oral BID'e) çıkarılırsafenitoin vorikonazol ilebirlikte uygulanabilir (Bkz.Bölüm 4.2).

14

Tıbbi ürün [Etkileşim Mekanizması]	Etkileşim Geometrik ortalama değişiklikleri (%)	Birlikte uygulama ile ilgili tavsiyeler
Antikoagülanlar
Varfarin (30 mg tek doz,	Protrombin zamanındaki	Protrombin zamanının ya
300 mg BID vorikonazol ile	maksimum artış yaklaşık 2 kat	da diğer uygun
birlikte uygulama) [CYP2C9 substratı]	olmuştur	antikoagülasyon testlerinin yakından izlenmesi tavsiyeedilir. Antikoagülan dozuuygun şekilde
Diğer oral kumarinler (örn. fenprokumon, asenokumarol) [CYP2C9 ve CYP3A4substratları]	Bu konuda çalışma yapılmamıştır; ancak,vorikonazol kumarinlerinplazma konsantrasyonlarınıyükseltebilir; bu da protrombinzamanında artışa nedenolabilir.	ayarlanmalıdır.
Benzodiazepinler (örn.	Bu konuda klinik çalışma	Benzodiazepinlerin
midazolam, triazolam,	yapılmamıştır; ancak	dozunun azaltılması
alprazolam) [CYP3A4 substratları]	vorikonazolün CYP3A4 tarafından metabolize edilenbenzodiazepinlerin plazmakonsantrasyonlarını yükseltmeve sedatif etkide uzamaya yolaçma olasılığı vardır.	düşünülmelidir.
İmmünosupresanlar [CYP3A4 substratları]
Sirolimus (2 mg tek doz)	Yayınlanmış olan bağımsız bir çalışmada, Sirolimus Cmaks t 6,6 kat Sirolimus EAA0-^ t 11 kat	Vorikonazol ve sirolimusun birlikteuygulanması kontrendikedir (Bkz.Bölüm 4.3).
Siklosporin (Kronik	Siklosporin Cmaks t %13	Siklosporin kullanmakta
siklosporin tedavisi uygulanan stabil renaltransplant alıcılarında)	Siklosporin EAAt t %70	olan hastalarda vorikonazol tedavisinebaşlanırken siklosporindozunun yarıya indirilmesive siklosporin düzeyinindikkatle izlenmesi tavsiyeedilir. Siklosporindüzeylerinde yükselmenefrotoksisite ile ilişkilibulunmuştur. Vorikonazoltedavisi kesildikten sonrasiklosporin düzeyleridikkatle izlenmeli ve doz

15

Tıbbi ürün [Etkileşim Mekanizması]	Etkileşim Geometrik ortalama değişiklikleri (%)	Birlikte uygulama ile ilgili tavsiyeler
		gerektiği şekilde artırılmalıdır.
Takrolimus (0,1 mg/kg tek doz)	Takrolimus Cmaks t %117 Takrolimus EAAt t %221	Takrolimus kullanmakta olan hastalardavorikonazol tedavisinebaşlanırken takrolimusdozunun orijinal dozununüçte birine düşürülmesi vetakrolimus düzeyinindikkatle izlenmesi tavsiyeedilir. Takrolimusdüzeylerinde yükselmenefrotoksisite ile ilişkilibulunmuştur. Vorikonazoltedavisi kesildikten sonratakrolimus düzeyleridikkatle izlenmeli ve dozgerektiği şekildeartırılmalıdır.
Uzun Etkili Opiyatlar [CYP3A4 substratları] Oksikodon (10 mg tek doz)	Yayınlanmış olan bağımsız bir çalışmada, Oksikodon Cmaks t 1,7 kat Oksikodon EAA0-^ i 3,6 kat	Oksikodonun ve CYP3A4 tarafından metabolizeedilen diğer uzun etkiliopiyatların (örn.hidrokodon) dozununazaltılması düşünülmelidir.Opiyat ile ilişkili adversolaylar açısından sıklıklaizleme yapılmasıgerekebilir.
Metadon (32-100 mg QD) [CYP3A4 substratı]	R-metadon (aktif) Cmaks t %31 R-metadon (aktif) EAAt t %47S-metadon Cmaks t %65S-metadon EAAt t %103	Metadon ile ilgili advers olaylar ve toksisiteaçısından (QT uzamasıdahil) sıklıkla izlemeyapılması tavsiye edilir.Metadon dozununazaltılması gerekebilir.

16

Tıbbi ürün [Etkileşim Mekanizması]	Etkileşim Geometrik ortalama değişiklikleri (%)	Birlikte uygulama ile ilgili tavsiyeler
Steroid Dışı Antiinflamatuvar İlaçlar (NSAİİ'ler) [CYP2C9 substratları] İbuprofen (400 mg tek doz) Diklofenak (50 mg tek doz)	S-İbuprofen Cmaks t %20 S-İbuprofen EAA0-® t %100 Diklofenak Cmaks t %114 Diklofenak EAA0-® t %78	NSAİİ'ler ile ilgili advers olaylar ve toksisiteaçısından sıklıkla izlemeyapılması tavsiye edilir.NSAİİ'lerin dozununazaltılması gerekebilir.
Omeprazol (40 mg QD)* [CYP2C19 inhibitörü;CYP2C19 ve CYP3A4substratı]	Omeprazol Cmaks t %116 Omeprazol EAAt t %280Vorikonazol Cmaks t %15Vorikonazol EAAt t %41 Vorikonazol, CYP2C19 substratları olan diğer protonpompası inhibitörlerini deinhibe edebilir ve bu tıbbiürünlerin plazmakonsantrasyonlarınınyükselmesine neden olabilir.	Vorikonazolde doz ayarlaması tavsiyeedilmez. 40 mg ya da daha yüksek dozlarda omeprazolalmakta olan hastalardavorikonazol tedavisinebaşlanırken omeprazoldozunun yarıya indirilmesitavsiye edilir.
Oral Kontraseptifler* [CYP3A4 substratı;CYP2C19 inhibitörü] Noretisteron/etinilöstradiol (1 mg/0,035 mg QD)	Etinilöstradiol Cmaks t %36 Etinilöstradiol EAAt t %61 Noretisteron Cmaks t %15 Noretisteron EAAt t %53 Vorikonazol Cmaks t %14 Vorikonazol EAAt t %46	Oral kontraseptifler ile ve ayrıca vorikonazol ile ilgiliadvers olaylar açısındanizleme yapılması tavsiyeedilir.
Kısa Etkili Opiyatlar [CYP3A4 substratları] Alfentanil (20 pg/kg tek doz, eşzamanlı nalokson ilebirlikte) Fentanil (5 pg/kg tek doz)	Yayınlanmış olan bağımsız bir çalışmada, Alfentanil EAA0-® t 6 kat Yayınlanmış olan bağımsız bir çalışmada, Fentanil EAA0-® t 1,34 kat	Alfentanil, fentanil ve yapısal olarak alfentanilebenzeyen ve CYP3A4tarafından metabolizeedilen diğer kısa etkiliopiyatların (örn. sufentanil)dozunun azaltılmasıdüşünülmelidir. Solunumdepresyonu ve opiyat ileilişkili diğer advers olaylaraçısından uzun süreli vesık olarak izleme yapılmasıtavsiye edilir.

17

Tıbbi ürün [Etkileşim Mekanizması]	Etkileşim Geometrik ortalama değişiklikleri (%)	Birlikte uygulama ile ilgili tavsiyeler
Statinler (örn. lovastatin) [CYP3A4 substratları]	Bu konuda klinik çalışma yapılmamıştır; ancakvorikonazolün CYP3A4tarafından metabolize edilenstatinlerin plazmakonsantrasyonlarını yükseltmeve rabdomiyolize neden olmaolasılığı vardır.	Statinlerin dozunun azaltılması düşünülmelidir.
Sülfonilüreler (örn. tolbutamid, glipizid, gliburid) [CYP2C9 substratları]	Bu konuda çalışma yapılmamıştır; ancakvorikonazolün sülfonilürelerinplazma konsantrasyonlarınıyükseltme ve hipoglisemiyeneden olma olasılığı vardır.	Kan glukoz düzeyinin dikkatle izlenmesi tavsiyeedilir. Sülfonilürelerindozunun azaltılmasıdüşünülmelidir.
Vinka Alkaloidleri (örn. vinkristin ve vinblastin) [CYP3A4 substratları]	Bu konuda çalışma yapılmamıştır; ancakvorikonazolün vinkaalkaloidlerinin plazmakonsantrasyonlarını yükseltmeve nörotoksisiteye yol açmaolasılığı vardır.	Vinka alkaloidlerinin dozunun azaltılmasıdüşünülmelidir.
Diğer HIV Proteaz İnhibitörleri (örn. sakinavir,amprenavir ve nelfinavir)* [CYP3A4 substratları veinhibitörleri]	Bu konuda klinik çalışma yapılmamıştır. İn vitro çalışmalar, vorikonazolün HIVproteaz inhibitörlerininmetabolizmasını inhibeedebileceğini, ayrıcavorikonazolün metabolizmasının HIV proteaz inhibitörleri tarafından inhibeedilebileceğini göstermektedir.	Tüm ilaç toksisitesi olayları ve/veya etkisizlikaçısından dikkatle izlemeyapılmalıdır ve dozayarlaması gerekebilir.

18

Tıbbi ürün [Etkileşim Mekanizması]	Etkileşim Geometrik ortalama değişiklikleri (%)	Birlikte uygulama ile ilgili tavsiyeler
Diğer non-nükleozid reverse transkriptaz inhibitörü(NNRTI'ler) (örn. delavirdin,nevirapin)* [CYP3A4 substratları, inhibitörleri ya da CYP450indükleyicileri]	Bu konuda klinik çalışma yapılmamıştır. İn vitro çalışmalar, vorikonazolünmetabolizmasının NNRTI'lertarafından inhibeedilebileceğini vevorikonazolün NNRTI'lerinmetabolizmasını inhibeedebileceğini göstermektedir. Efavirenzin vorikonazol üzerindeki etkisi hakkındakibulgular, vorikonazolünmetabolizmasının bir NNRTItarafından indüklenebileceğinidüşündürmektedir.	Tüm ilaç toksisitesi olayları ve/veya etkisizlikaçısından dikkatle izlemeyapılmalıdır ve dozayarlaması gerekebilir.
Simetidin (400 mg BID) [spesifik olmayan CYP450inhibitörüdür ve mide pHderecesini artırır]	Vorikonazol Cmaks t %18 Vorikonazol EAAt t %23	Doz ayarlaması yok.
Digoksin (0,25 mg QD) [P-gp substratı]	Digoksin Cmaks ^ Digoksin EAAt ^	Doz ayarlaması yok.
İndinavir (800 mg TID) [CYP3A4 inhibitörü vesubstratı]	İndinavir Cmaks ^ İndinavir EAAt ^ Vorikonazol Cmaks ^ Vorikonazol EAAt ^	Doz ayarlaması yok.
Makrolid antibiyotikleri Eritromisin (1 g BID) [CYP3A4 inhibitörü] Azitromisin (500 mg QD)	Vorikonazol Cmaks ve EAAt ^ Vorikonazol Cmaks ve EAAt ^ Vorikonazolün eritromisin ya da azitromisin üzerindeki etkisibilinmemektedir.	Doz ayarlaması yok.
Mikofenolik asit (1 g tek doz) [UDP-glukuronil transferaz substratı]	Mikofenolik asit Cmaks ^ Mikofenolik asit EAAt ^	Doz ayarlaması yok.
Prednizolon (60 mg tek doz) [CYP3A4 substratı]	Prednizolon Cmaks t %11 Prednizolon EAA0-® t %34	Doz ayarlaması yok.
Ranitidin (150 mg BID) [mide pH derecesini artırır]	Vorikonazol Cmaks ve EAAt ^	Doz ayarlaması yok.

19

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Özel popülasyonlara ilişkin herhangi bir etkileşim çalışması tespit edilmemiştir.

Pediyatrik popülasyon

Pediyatrik popülasyona ilişkin herhangi bir etkileşim çalışması tespit edilmemiştir.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi D'dir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/ Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon):

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar, tedavi boyunca etkili doğum kontrol yöntemi uygulamalıdırlar.

Gebelik dönemi:

Vorikonazolün gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir.

Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar yüksek dozlarda üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (bkz. Bölüm 5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri). İnsanlara yönelik potansiyelrisk bilinmemektedir.

VORİFULL'ün, gebelik döneminde anneye olan yararı fetüse olan potansiyel riskten belirgin olarak fazla değilse kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi:

Vorikonazolün insan sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. VORİFULL tedavisinin başlangıcında emzirme durdurulmalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite

Yapılan hayvan çalışmalarında dişi ve erkek sıçanlarda fertilitede bozulma görülmemiştir. (bkz. Bölüm 5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri). İnsanlar için potansiyel riskbilinmemektedir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

VORİFULL'ün araç ve makine kullanma yeteneği üzerindeki etkisi hafif olabilir.

VORİFULL, geçici ve geri dönüşümlü bulanık görüş, görme duyusunda değişme/artma ve/veya fotofobi dahil görme değişikliklerine sebep olabilir. Bu semptomların oluşmaolasılığına karşı hastalar, araba veya makine kullanımından uzak durmalıdır.

Hastalara vorikonazol kullanırken özellikle gece araç kullanmamaları önerilir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Vorikonazolün güvenliliği, 2.000'den fazla hastadan (1.655 hasta terapötik çalışmalardan) elde edilen güvenlilik verilerinin bütününe dayanmaktadır. Bu, hematolojik kanserli hastaları,özofajiyal kandidiyazisi ve tedaviye dirençli mantar enfeksiyonları olan HIV enfeksiyonluhastaları, kandidemisi veya aspergillozu olan non-nötropenik hastaları ve sağlıklı gönüllüleri

20

içeren heterojen bir topluluğu yansıtmaktadır. 561 hasta 12 haftadan uzun süreli vorikonazol tedavisi görmüş, bunlardan 136 hasta 6 aydan uzun süre ile vorikonazol almıştır.

Çalışmaların çoğu açık tabiatlı tüm sebeplere bağlı yan etkileri içerdiği için, aşağıdaki listede, sebebinin bulunması mümkün olan yan etkiler, sistem organ sınıfı ve sıklığı (çok yaygın>1/10, yaygın >1/100 ila <1/10, yaygın olmayan >1/1.000 ila <1/100 seyrek >1/10.000 ila<1/1.000, çok seyrek <1/10.000 ) ve bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahminedilemiyor)) açısından listelenmiştir. Her bir sıklık grubunda, istenmeyen etkiler azalanciddiyet sırasına göre gösterilmiştir.

En sık rapor edilen yan etkiler, görme bozukluğu, ateş, döküntü, kusma, bulantı, diyare, baş ağrısı, periferik ödem ve karın ağrısı olmuştur.

İstenmeyen etkilerin ciddiyeti genelde hafif ve orta şiddette olmuştur. Güvenlilik verileri analiz edildiğinde yaş, ırk veya cinsiyet açısından klinik olarak önemli farklılıklargörülmemiştir.

Vorikonazol alan hastalarda görülen istenmeyen etkiler

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Yaygın: Gastroenterit, grip benzeri hastalık Seyrek: Psödomembranöz kolit

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Yaygın: Trombositopeni, anemi, lökopeni, pansitopeni, purpura, kemik iliği baskılanması Yaygın olmayan:Lenfadenopati, agranülositoz, eozinofili, dissemine intravasküler

koagülasyon (DIK)

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Yaygın: Sinüzit

Yaygın olmayan: Alerjik reaksiyon, anafilaktik reaksiyon, aşırı duyarlılık

Endokrin hastalıklar

Yaygın olmayan: Adrenal korteks yetmezliği Seyrek: Hipertiroidizm, hipotiroidizm

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Yaygın: Hipokalemi, hipoglisemi Yaygın olmayan: Hiponatremi*

*Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın: Halüsinasyon, konfüzyon, depresyon, anksiyete Seyrek: Uykusuzluk

21

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Baş ağrısı

Yaygın: Baş dönmesi, titreme, parestezi, zihin bulanıklığı durumu, ajitasyon

Yaygın olmayan: Ataksi, beyin ödemi, diplopi, vertigo, hipertoni, hipoestezi, senkop, tat

almada bozulma, hipertoni

Seyrek: Konvülziyon, ensefalopati, Guillain-Barre Sendromu, okülojirik kriz, ekstrapiramidal sendrom, hepatik koma, insomnia, ensefalopati, infüzyon esnasında somnolans, periferiknöropati

Göz hastalıkları

Çok yaygın: Görmede bozukluk (görmede değişiklik/artma, bulanık görme, renk görmede değişiklik, kromotopsi, fotofobi dahil)

Yaygın olmayan: Blefarit, optik sinir bozuklukları (optik nörit dahil), papilla ödemi, sklerit, nistagmus

Seyrek: Retinal kanama, korneada opaklaşma, optik atrofi, okülogirasyon

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Seyrek: Hipoakuzi, tinnitus

Kardiyak hastalıklar

Yaygın: Periferik ödem

Yaygın olmayan: Atrial aritmi, bradikardi, taşikardi, ventriküler aritmi, ventriküler fibrilasyon, supraventriküler taşikardi, senkop, supraventriküler aritmi

Seyrek: QT aralığında uzama, atrioventriküler (A-V) tam blok, yan dal bloğu, nodal aritmi, ventriküler taşikardi

Vasküler hastalıklar

Yaygın: Hipotansiyon, tromboflebit, flebit Seyrek: Lenfanjit

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Yaygın: Akut solunum zorluğu sendromu, göğüs ağrısı, pulmoner ödem, solunum zorluğu

Gastrointestinal hastalıklar

Çok yaygın: Bulantı, kusma, diyare, abdominal ağrı Yaygın: Gastroenterit

Yaygın olmayan: Kabızlık, duodenit, dispepsi, diş eti iltihabı, dil iltihabı, pankreatit, dilde ödem, peritonit, disguzi

Hepato-biliyer hastalıklar

Yaygın: Sarılık, kolestatik sarılık

Yaygın olmayan: Karaciğer yetmezliği, hepatit, hepatomegali, kolesistit, kolelitiyazis Seyrek: Hepatik koma

22

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Çok yaygın: Döküntü
Yaygın: Yüzde ödem, fototoksik reaksiyon, makülopapüler döküntü, maküler döküntü, papüler döküntü, prurit, alopesi, eksfolyatif dermatit, kilitis, eritema
Yaygın olmayan: Sabit ilaç döküntüsü, egzema, psöriazis, Stevens Johnson Sendromu, ürtiker, anjiyonörotik ödem, alerjik dermatit, ilaç aşırı duyarlılığı
Seyrek: Diskoid lupus eritematozus, eritema multiforme, toksik epidermal nekroliz, psödoporfiri

Bilinmiyor: Skuamoz hücreli karsinom

Kas-iskelet bozuklukları, bağ dokusu ve kemik hastalıkları

Yaygın: Sırt ağrısı Yaygın olmayan: ArtritBilinmiyor: Periostit

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Yaygın: Akut böbrek yetmezliği, hematüri Yaygın olmayan: Nefrit, proteinüriSeyrek: Böbrek tübüler nekrozu

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Çok yaygın: Pireksi Yaygın: Asteni, ürperme

Laboratuvar bulguları

Yaygın: Karaciğer fonksiyon testlerinde yükselme (SGOT (AST), SGPT (ALT), alkalen fosfataz, gama-glutamil transpeptitaz [GGT], laktat dehidrojenaz [LDH], bilirubin dahil), kankreatinin düzeyinin artışı

Yaygın olmayan: Elektrokardiyogram düzeltilmiş QT aralığında uzama, kandaki üre miktarında artış, kandaki kolesterol miktarında artış

Seçilen yan etkilerin tanımı Görme bozuklukları

Klinik çalışmalarda, vorikonazol tedavisine bağlı görme bozuklukları çok yaygındır. Bu çalışmalarda, hastaların yaklaşık %21'inde görme duyusunda değişme/artma, bulanık görme,renk görmede değişiklik veya fotofobi oluşmuştur. Görme bozuklukları geçici ve tamamıylageri dönüşlüdür, büyük kısmı 60 dakika içinde kendiliğinden düzelmiştir ve klinik olarakbelirgin uzun süreli görsel etki gözlenmemiştir. Vorikonazolün tekrarlanan dozlarında azalmaolduğuna dair kanıt vardır. Görmede değişiklik, genelde hafiftir, nadiren ilacın bırakılmasınıgerektirir ve uzun dönemde sekeller görülmez. Görme bozuklukları yüksek plazma düzeylerive/veya dozları ile ilişkili olabilir.

Etki mekanizması bilinmemektedir, ancak etki bölgesinin retina içinde olması olasıdır.

23

Vorikonazolün retina fonksiyonları üzerindeki etkisini araştıran sağlıklı gönüllülerin katıldığı bir çalışmada, vorikonazol, elektroretinogram (ERG) dalga boyu yüksekliğinde azalmaya yolaçmıştır. ERG retinada elektrik akımını ölçen bir testtir. 29 günlük vorikonazol uygulamasısüresince ERG'deki değişiklikler ilerlememiştir ve vorikonazol uygulamasının kesilmesiyletamamen geri dönüşlü olmuştur.

Pazarlama sonrası deneyimlerde, uzun süreli görsel advers etkiler bildirilmiştir (bkz. Bölüm

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

Dermatolojik reaksiyonlar

Klinik çalışmalarda, vorikonazol tedavisi alan hastalarda dermatolojik reaksiyonlar yaygındır ancak bu hastaların altta yatan ciddi hastalıkları vardır ve çok sayıda ilacı birliktekullanmaktadırlar. Döküntülerin çoğu, hafif ve orta şiddette olmuştur. Vorikonazol tedavisisırasında, hastalarda Stevens-Johnson Sendromu (yaygın olmayan), toksik epidermal nekroliz(seyrek) ve eritema multiforme (seyrek) dahil ciddi deri reaksiyonları gelişmiştir.

Eğer hastalarda döküntü görülürse, hasta yakından izlenmelidir, lezyonlar ilerlerse VORİFULL kesilmelidir.

Uzun süre vorikonazol tedavisi alan hastalarda, ışığa duyarlı deri reaksiyonları gelişmiştir.

Uzun süre vorikonazol tedavisi alan hastalarda, deride skuamoz hücreli karsinom bildirilmiştir. Mekanizması belirlenememiştir (bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları veönlemleri).

Karaciğer fonksiyon testleri

Vorikonazol klinik programında klinik olarak anlamlı transaminaz anomalilerinin toplam insidansı, vorikonazol ile tedavi edilen hastalarda %13,4 olmuştur (200/1.493). Karaciğerfonksiyon test anomalileri yüksek plazma düzeyleri ve/veya dozlarıyla ilişkili olabilir.Karaciğer fonksiyon testlerindeki anormalliklerin çoğu tedavi sırasında doz ayarlamasıyapılmadan veya tedavinin kesilmesini de içeren doz ayarlamalarıyla çözülmüştür.

Altta yatan diğer ciddi durumları olan hastalarda, vorikonazol ile beraber nadir olarak ciddi karaciğer toksisitesi vakaları görülmüştür. Buna sarılık, hepatit ve ölüme kadar gidenkaraciğer yetmezliği vakaları dahildir.

Pediyatrik kullanım

Vorikonazolün güvenirliliği, vorikonazol tedavisi alan 2 - <12 yaşındaki çocuk hastalarda farmakokinetik çalışmalarda (127 pediyatrik hasta) ve tıbbi amaçlı ilaca erken erişimprogramında (158 pediyatrik hasta) olmak üzere toplam 285 pediyatrik hastada çalışılmıştır.285 hastadaki yan etki profili pazarlama sonrası deneyim verileri pediyatrik hastalarda derireaksiyonlarının oluşumunun yetişkinlerle karşılaştırıldığında daha yüksek olduğunu göstersebile erişkinlerdekine benzerdi. 2 yaşından küçük olan vorikonazol alan 22 hasta ile ilaca erkenerişim programında, aşağıdaki yan etkiler bildirilmiştir (vorikonazol ile ilişkisi ekarte

24

edilemez): fotosensitivite reaksiyonu (1), aritmi (1), pankreatit (1), kan bilirubinde artma (1), hepatik enzimlerde artma (1), döküntü (1) ve papilödem (1).

Pazarlama sonrası deneyimlerde çocuk hastalarda pankreatit rapor edilmiştir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması:

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir.

(www.titck.gov.tr; e-posta: [email protected]; Tel: 0 800 314 00 08; Faks: 0 312 218 35 99)

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Klinik çalışmalarda kaza sonucu üç doz aşımı vakası görülmüştür. Bu vakalar önerilen intravenöz vorikonazol dozunun 5 katı ilaç alan pediyatrik hastalarda meydana gelmiştir. 10dakika süreli tek bir fotofobi reaksiyonu rapor edilmiştir.

Vorikonazolün bilinen bir antidotu yoktur, doz aşımı durumunda semptomatik ve destekleyici tedavi önerilir. Ayrıca gastrik lavaj düşünülebilir.

Vorikonazol 121 mL/dak.'lık bir klerensle hemodiyaliz edilir. Doz aşımında hemodiyaliz uygulanması vorikonazolün vücuttan uzaklaştırılmasına yardımcı olabilir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Sistemik kullanımlı antimikotik - Triazol türevi ATC kodu: J02AC03

Etki mekanizması:

Vorikonazol, triazol grubu antifungal bir ajandır. Vorikonazolün birincil etki mekanizması, fungal ergosterol biyosentezindeki temel bir adım olan fungal sitokrom P-450 aracılı 14 alfa-sterol demetilasyonunun inhibisyonudur. 14 alfa-metil sterollerin birikmesi, fungal hücremembranında bunu takiben meydana gelen ergosterol sentezinin inhibisyonu ile bağlantılıdırve vorikonazolün antifungal aktivitesinden sorumlu olabilir. Vorikonazolün fungal sitokromP-450 enzimleri için, çeşitli memeli sitokrom P-450 enzim sistemleri için olduğundan dahaselektif olduğu gösterilmiştir.

Mikrobiyoloji

Vorikonazol

in vitroCandidaC. kruseiC. glabrataalbicansAspergillusScedosporiumFusariumin vitro

fungisidaktivite göstermektedir.

25

A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulansAspergillusC. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalisC. dubliniensis, C.inconspicuaC. guilliermondiiCandidaS. apiospermum, S. prolificansScedosporiumFusarium

türleri için klinik etkililiği (kısmi veya tam yanıt, olaraktanımlanır) gösterilmiştir.

Tedavi edilen diğer mantar enfeksiyonları (genellikle kısmi veya tam yanıt ile) şunlardır;

AlternariaBlastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus,CladosporiumCoccidioides immitisConidiobolus coronatusCryptococcusneoformansExserohilum rostratumExophiala spiniferaFonsecaea pedrosoiMadurellamycetomatisPaecilomyces lilacinusP. nmarneffeiPenicillium, Phialophorarichardsiae, Scopulariopsis brevicaulisT. beigeliiTrichosporon

türleri.

Klinik olarak izole

AcremoniumAlternariaBipolarisCladophialophoraHistoplasma capsulatumin vitro

aktivite göstermiştir. Bu suşların büyükçoğunluğu 0,05 - 2 p,g/mL aralığındaki vorikonazol konsantrasyonlarında inhibe olmuştur.

CurvulariaSporothrixin vitro

etkinlik gösterilmiştir ancak klinik önemi bilinmemektedir.

Sınır Değerler

Tedaviye başlanmadan önce hastalığa sebep olan organizmanın izole edilmesi ve belirlenmesi amacıyla mantar kültürü için örnekler sağlanmalı ve diğer ilgili laboratuvar çalışmaları(seroloji, histopatoloji) yapılmalıdır. Kültür ve diğer laboratuvar çalışma sonuçları gelmedentedaviye başlanabilir, ancak sonuçlar gelir gelmez antifungal tedavi gerektiği şekildeayarlanmalıdır.

İnsanlarda enfeksiyonlara en sık neden olan türler

C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. glabrataC. krusei

dir; bunların tümünde vorikonazol için minimum inhibitörkonsantrasyonlar (MİK) genellikle 1 mg/L'nin altındadır.

Bununla birlikte, vorikonazolün

Candidain vitroC. glabrataCandida

tür ayrımınagitmek için her türlü çalışma yapılmalıdır. Antifungal duyarlılık testi mevcutsa, EUCAST(Avrupa Antimikrobiyal Duyarlılık Testleri Komitesi) tarafından belirlenen MİK bulgularısınır değer kriterleri kullanılarak yorumlanabilir.

26

Klinik Deneyim

Başarılı sonuçlar bu bölümde tam ya da kısmi yanıt olarak tanımlanmaktadır.

Aspergillusenfeksiyonları - kötü prognozlu aspergilloz hastalarında etkinlik:

Vorikonazolün primer akut invazif aspergilloz tedavisinde konvansiyonel amfoterisin B ile kıyaslamalı etkinliği ve sağkalım faydası, 12 hafta süreyle tedavi uygulanan 277immünokompromize hasta üzerinde yapılan açık, randomize ve çok merkezli bir çalışmaylagösterilmiştir. Vorikonazol, ilk 24 saat için 12 saatte bir 6 mg/kg yükleme dozu ve bununardından minimum 7 gün boyunca 12 saatte bir 4 mg/kg idame dozu ile intravenöz yollauygulanmıştır. Bunun ardından tedavide 12 saatte bir 200 mg dozda oral formülasyonageçilmesine izin verilmiştir. IV vorikonazol tedavisinin medyan süresi 10 gün (aralık: 2-85gün) olmuştur. IV vorikonazol tedavisinden sonra, PO vorikonazol tedavisinin medyan süresi76 gün (aralık: 2-232 gün) olmuştur.

Vorikonazol ile tedavi edilen hastaların %53'ünde tatminkar bir global yanıt (başlangıç noktasında mevcut olan tüm ilişkili olabilecek semptomların, işaretlerin, radyografik/

27

bronkoskopik anormalliklerin tam ya da kısmi iyileşmesi) görülürken, karşılaştırma ilacı ile tedavi edilen hastalarda bu oran %31 olmuştur. Vorikonazol için 84 günlük sağkalım oranı,karşılaştırma ilacı ile elde edilen sağkalım oranından istatistiksel olarak anlamlı ölçüdeyüksektir.

Bu çalışma, daha önce yapılmış prospektif tasarımlı bir çalışmanın bulgularını doğrulamaktadır.

Çalışmalar, kemik iliği ve solid organ transplantı, hematolojik malignite, kanser ve AİDS hastalarında serebral, sinüs, pulmoner ve yaygın aspergillozları içermektedir.

Non-nötropenik hastalarda kandidemi:

Vorikonazolün primer kandidemi tedavisinde amfoterisin B ve ardından flukonazol rejimiyle kıyaslamalı etkinliği, açık ve karşılaştırmalı bir çalışmayla gösterilmiştir. Belgelenmişkandidemisi bulunan 377 non-nötropenik hasta (12 yaşından büyük) çalışmaya dahil edilmişve bu hastaların 248'ine vorikonazol tedavisi verilmiştir. Vorikonazol grubundaki 9 hasta veamfoterisin B ve ardından flukonazol grubundan 5 hastada da ayrıca mikolojik olarakkanıtlanmış derin doku enfeksiyonu vardır. Böbrek yetmezliği olan hastalar bu çalışmadışında bırakılmıştır. Her bir tedavi kolunda medyan tedavi süresi 15 gündür. Primer analizdeçalışma görülmeden DRC (Veri değerlendirme komisyonu) tarafından değerlendirilen başarılıcevap tedavinin bitiminden (TTS) sonraki 12 haftada kan ve enfekte olmuş derin dokulardaki

Candida

eradikasyonu ile enfeksiyonun klinik belirti ve semptomlarında iyileşme/gelişmeolarak tanımlanmıştır. TTS sonraki 12. haftada değerlendirilmeyen hastalar başarısız olarakdeğerlendirilmiştir. Tedavinin tamamlanmasından sonraki (TTS) 12. haftada yapılan analizde,her iki tedavi kolundaki hastaların %41'inde başarılı yanıt görülmüştür.

DRC değerlendirmesinin kullanıldığı vorikonazol ve flukonazolün takip ettiği amfoterisin B rejimi uygulanan ikinci bir analizde değerlendirilebilen en geç zaman noktasında (TTS veyaTTS sonraki 2, 6 veya 12 hafta) sırasıyla %65 ve %71 gibi başarılı cevaplar elde edilmiştir.Belirtilen zamanlarda elde edilen başarılı sonuçların araştırmacı tarafından değerlendirildiğitablo aşağıda verilmiştir.

Zaman	Vorikonazol (N=248)	Amfoterisin B ^ flukonazol (N=122)
TTS	178 (%72)	88 (%72)
TTS'den sonra 2. hafta	125 (%50)	62 (%51)
TTS'den sonra 6. hafta	104 (%42)	55 (%45)
TTS'den sonra 12. hafta	104 (%42)	51 (%42)

Ciddi refrakterCandidaenfeksiyonları:

Çalışma, önceden uygulanmış antifungal tedavilerin (özellikle flukonazol olmak üzere) etkili olmadığı ciddi refrakter sistemik

CandidaalbicansC. krusei

28

enfeksiyonları için 3/3 başarılı sonuç (tam yanıt),

C. glabrata

enfeksiyonları için ise 6/8 (5 tam, 1 kısmi yanıt) başarılı sonuç elde edilmiştir. Klinik etkinlik verileri, sınırlı duyarlılıkverileriyle desteklenmiştir.

ScedosporiumveFusariumenfeksiyonları

:

Vorikonazolün aşağıdaki nadir fungal patojenlere karşı etkili olduğu gösterilmiştir.

ScedosporiumS. apiospermumS. prolificansScedosporium

türlerinin de dahil olduğubirden fazla organizma ile enfekte olmuş hastaların 1/3'ünde başarılı yanıt elde edilmiştir.

Fusarium

türleri: 17 hastanın yedisi (3 tam, 4 kısmi yanıt) vorikonazolle başarılı bir şekilde tedavi edilmiştir. Bu 7 hastadan 3 tanesinde göz enfeksiyonu, 1 tanesinde sinüs enfeksiyonuve 3 tanesinde dissemine enfeksiyon görülmüştür. Fusariosisi olan ilave 4 hasta birçokorganizmanın sebep olduğu enfeksiyona sahiptir. 2'sinden başarılı sonuçlar alınmıştır.

Vorikonazol tedavisi verilen hastaların çoğunluğu, yukarıda belirtilen nadir enfeksiyonlar için daha önce uygulanan antifungal tedavileri tolere edememiştir ya da bu tedavilere yanıtvermemiştir.

Tedavinin süresi

Klinik çalışmalarda, 561 hastaya 12 haftadan uzun sürelerle vorikonazol tedavisi uygulanmış, 136 hastaya ise 6 ay süreyle vorikonazol verilmiştir.

Pediyatrik hastalarda deneyim

Kesinleşmiş ya da yüksek olası invazif fungal enfeksiyonu bulunan, 9 ay - 15 yaş arasındaki 61 pediyatrik hastaya vorikonazol tedavisi uygulanmıştır. Bu popülasyon, 2 ila 12 yaşarasında 34 hastayı ve 12 ila 15 yaş arasında 20 hastayı içermektedir.

Hastaların çoğunluğunda daha önce uygulanan antifungal tedaviler başarısız olmuştur (57/61). Terapötik çalışmalar 12-15 yaş arasında 5 hastayı kapsamıştır. Kalan hastalar vorikonazolüinsani amaçlı ilaca erken erişim programı kapsamında almışlardır. Bu hastalardaki altta yatanhastalıklar hematolojik malignite (27 hasta) ve kronik granülomatoz hastalığı (14 hasta)'nıiçermektedir. En yaygın olarak tedavi uygulanan fungal enfeksiyon aspergilloz olmuştur(43/61, %70).

QT Aralığının İncelendiği Klinik Çalışmalar

Sağlıklı gönüllülerdeki QT aralığının etkisini değerlendirmek üzere, vorikonazol ve ketokonazolün üç oral dozuyla plasebo kontrollü, randomize, tek dozlu, çapraz bir çalışmagerçekleştirilmiştir. 800, 1200 ve 1600 mg vorikonazol için başlangıç noktasına kıyaslaplaseboya göre ayarlanmış ortalama maksimum QTc artışları sırasıyla 5,1, 4,8 ve 8,2milisaniye, 800 mg ketokonazol için ise 7 milisaniye olmuştur. Grupların hiçbirinde ve hiçbirgönüllüde başlangıca kıyasla 60 milisaniye ya da üzerinde bir QTc artışı görülmemiştir.

29

Hiçbir gönüllüde klinik açıdan potansiyel olarak anlamlı kabul edilen 500 milisaniyelik eşik değerinin üstünde bir aralık görülmemiştir.

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Vorikonazolün farmakokinetiği sağlıklı bireylerde, özel topluluklarda ve hastalarda araştırılmıştır. Aspergilloz riski olan hastalarda (özellikle lenfatik veya hematopoietikdokuların malign neoplazmı olan hastalar) 14 gün süreyle günde iki kere 200 mg veya 300 mgoral uygulama sırasında görülen farmakokinetik özellikler, sağlıklı gönüllülerde görülen ileuyumlu olarak, hızlı ve uygun absorpsiyon, birikim ve non-lineer farmakokinetiktir.

Vorikonazolün farmakokinetiği, metabolizmasının doygunluğuna bağlı olarak non-lineerdir. Artan dozla maruziyetteki artış, oransal olarak daha fazladır.

Emilim:

Oral uygulamanın ardından, vorikonazol hızla ve tamamına yakın oranda emilir, maksimum plazma konsantrasyonlarına (Cmaks) uygulamadan 1-2 saat sonra erişilir. Vorikonazolün oralbiyoyararlanımının %96 olduğu tahmin edilmektedir. Çok yağlı yemeklerle birliktetekrarlanan dozlarda vorikonazol tablet uygulandığında, Cmaks ve eğri altı alan (EAA) sırasıyla%34 ve %24 oranlarında azalır.

Oral dozun günde iki kez 200 mg'dan günde iki kez 300 mg'a yükseltilmesi, etkiyi (EAA), yaklaşık olarak ortalama 2,5 kat arttırmıştır. 200 mg (ya da vücut ağırlığı 40 kg'ın altında olanhastalar için 100 mg) oral idame dozu, 3 mg/kg IV uygulamaya benzer bir vorikonazolmaruziyeti sağlamaktadır. 300 mg (ya da vücut ağırlığı 40 kg'ın altında olan hastalar için 150mg) oral idame dozu, 4 mg/kg IV uygulamaya benzer bir maruziyet sağlamaktadır.

Önerilen oral veya intravenöz yükleme doz rejimleri uygulandığında, kararlı duruma yakın plazma konsantrasyonlarına dozu takip eden ilk 24 saat içinde ulaşılır. Hastaların çoğunda,yükleme dozu olmadan günde iki kez tekrarlanan dozla, kararlı durum plazma vorikonazolkonsantrasyonlarına 6. günde ulaşılmıştır.

Gastrik pH'nın değişmesi, vorikonazol emilimini değiştirmez.

Dağılım:

Vorikonazolün kararlı durum dağılım hacmi 4,6 L/kg olarak tahmin edilmektedir, bu da dokulara yaygın dağılımı olduğunu göstermektedir. Plazma proteinlerine bağlanmanın %58olduğu tahmin edilmektedir.

Tıbbi amaçlı ilaca erken erişim programlarında yer alan sekiz hastada serebrospinal sıvıda (SSS) vorikonazol konsantrasyonları tespit edilmiştir.

30

Biyotransformasyon:

İn vitro

çalışmalar vorikonazolün karaciğer sitokrom P450 izoenzimleri olan CYP2C19, CYP2C9 ve CYP3A4 ile metabolize olduğunu göstermiştir.

Vorikonazol farmakokinetiğinin bireyler arası değişkenliği yüksektir.

İn vivo

çalışmalar, vorikonazol metabolizmasında CYP2C19'un etkili olduğunu göstermiştir. Bu enzim genetik polimorfizm gösterir. Örneğin, Asyalı toplulukların %15-20'sinin zayıfmetabolizör olması beklenir. Beyaz ve siyah ırkta zayıf metabolizörlerin prevalansı %3-5'tir.Beyaz ve Japon sağlıklı gönüllülerde yapılan çalışmalar, zayıf metabolizörlerin, homozigotyaygın metabolizör karşılaştırma grubuna göre ortalama olarak 4 kat daha fazla vorikonazole(EAA) maruz kaldıklarını göstermiştir. Heterozigot yaygın metabolizörler, homozigot yaygınmetabolizör karşılaştırma grubuna oranla ortalama olarak 2 kat daha fazla vorikonazole maruzkalmaktadır.

Vorikonazolün ana metaboliti N-oksit'tir, bu, plazmada sirküle eden radyoaktif olarak işaretlenmiş metabolitlerin %72'sini oluşturur. Bu metabolitin çok az antifungal etkinliğivardır ve vorikonazolün genel etkinliğine bir katkısı olmaz.

Eliminasyon:

Vorikonazol karaciğer metabolizması yoluyla elimine edilir, uygulanan dozun %2'den azı idrarla değişmeden atılır.

Vorikonazolün radyoaktif olarak işaretlenmiş dozunun, tekrarlanan dozlar halinde intravenöz uygulanmasından sonra, radyoaktivitenin yaklaşık %80'ine, tekrarlanan dozlar halinde oraluygulanmasından sonra ise %83'üne idrarda rastlanmıştır. Hem oral hem de intravenözuygulamanın ardından toplam radyoaktif maddenin büyük bölümü (>%94) ilk 96 saat içindeatılmıştır.

Vorikonazolün terminal yarılanma ömrü doza bağlıdır ve 200 mg oral uygulama durumunda yaklaşık 6 saattir. Non-lineer farmakokinetiği yüzünden, terminal yarılanma ömrü,vorikonazolün birikmesi veya atılımı için bir tahminde bulunma konusunda faydalı olmaz.

Farmakokinetik/Farmakodinamik ilişki

10 terapötik çalışmanın tümünde tek tek gönüllülerdeki ortalama ve maksimum plazma konsantrasyonlarının medyan değeri sırasıyla 2.425 ng/ml (kartiller arası aralık 1.193 ila4.380 ng/ml) ve 3.742 ng/ml (kartiller arası aralık 2.027 ila 6.302 ng/ml) olarak bulunmuştur.Terapötik çalışmalarda ortalama, maksimum ya da minimum plazma vorikonazolkonsantrasyonu ile etkililik arasında pozitif bir ilişki saptanmamıştır.

Klinik çalışma verilerinin farmakokinetik-farmakodinamik analizlerinde, plazma vorikonazol konsantrasyonları ile hem karaciğer fonksiyon testi anormallikleri hem de görme bozukluklarıarasında pozitif ilişkiler saptanmıştır.

31

Hastalardaki karakteristik özellikler

Cinsiyet:

Bir çoklu oral doz çalışmasında, sağlıklı genç kadınlarda Cmaks ve EAA sağlıklı genç erkeklere (18-45 yaş) oranla sırasıyla %83 ve %113 daha yüksek olmuştur. Aynı çalışmada,sağlıklı yaşlı erkekler ve sağlıklı yaşlı kadınlar (>65 yaş) arasında Cmaks ve EAA'sında hiçbiranlamlı değişiklik görülmemiştir.

Klinik programda, cinsiyete bağlı olarak herhangi bir doz ayarlaması yapılmamıştır. Erkek ve kadınlarda görülen güvenlilik profili ve plazma konsantrasyonları benzerdir. Bu sebeplecinsiyete bağlı doz ayarlaması gerekmez.

Yaşlılar:

Bir çoklu oral doz çalışmasında, sağlıklı yaşlı erkeklerde (>65 yaş) Cmaks ve EAA, sağlıklı genç erkeklerdekinden (18-45 yaş) sırasıyla, %61 ve %86 daha yüksek olmuştur. Sağlıklıyaşlı kadınlarla (>65 yaş), sağlıklı genç kadınlar (18-45 yaş) arasında Cmaks ve EAA'daönemli farklılıklar gözlenmemiştir.

Terapötik çalışmalarda yaşa bağlı herhangi bir doz ayarlaması yapılmamıştır. Yaş ile plazma konsantrasyonları arasında bir ilişki gözlenmiştir ancak vorikonazolün güvenlilik profili yaşlıve genç hastalarda benzer olmuştur ve bu nedenle yaşlılar için herhangi bir doz ayarlamasınagerek yoktur.

Çocuklar:

Çocuk ve adolesan hastalarda tavsiye edilen dozlar, 2-<12 yaşlarındaki 112 immün yetmezliği olan pediyatrik hastanın ve 12- <17 yaşlarındaki 26 immün yetmezliği olan adolesan hastanınyer aldığı popülasyonun farmakokinetik analiz verilerine dayanmaktadır. Günde iki kez 3, 4,6, 7 ve 8 mg/kg olarak uygulanan çoklu intravenöz dozlar ve günde iki kez 4 mg/kg, 6 mg/kgve 200 mg olarak uygulanan çoklu oral dozlar (oral süspansiyon için toz formülasyonukullanılarak), 3 pediyatrik farmakokinetik çalışmasında değerlendirilmiştir. Günde iki kezolmak üzere 1. günde 6 mg/kg IV olarak uygulanan intravenöz yükleme dozlarının ardındangünde iki kez 4 mg/kg intravenöz doz ve günde iki kez 300 mg oral tablet uygulaması, biradolesan farmakokinetik çalışmasında değerlendirilmiştir. Pediyatrik hastalarda gözlenengönüllüler arası değişkenlik erişkinlere kıyasla daha büyük olmuştur.

Pediyatrik ve erişkin popülasyonda elde edilen farmakokinetik verilerin karşılaştırması, çocuklarda 9 mg/kg IV yükleme dozunu takiben öngörülen toplam maruziyetin (EAAt)erişkinlerde 6 mg/kg IV yükleme dozunu takiben öngörülen toplam maruziyet ilekarşılaştırılabilir düzeyde olduğunu göstermiştir. Çocuklarda günde iki kez uygulanan 4 ve 8mg/kg IV idame dozlarını takiben öngörülen toplam maruziyetler, erişkinlerde günde iki kez 3ve 4 mg/kg IV olarak yapılan uygulamadaki ile (sırasıyla) karşılaştırılabilir düzeyde olmuştur.Çocuklarda günde iki kez 9 mg/kg (maksimum 350 mg) olarak uygulanan oral idame dozunutakiben öngörülen toplam maruziyet, erişkinlerde günde iki kez 200 mg oral uygulamayıtakiben öngörülenle karşılaştırılabilir düzeyde olmuştur. 8 mg/kg intravenöz dozun sağladığıvorikonazol maruziyeti, 9 mg/kg oral dozun yaklaşık 2 katı olmaktadır.

32

IV idame dozunun yetişkinlere kıyasla pediyatrik hastalarda daha yüksek olması pediyatrik hastalarda eliminasyon kapasitesinin daha yüksek olduğunu gösterir. Bunun sebebi pediyatrikhastalardaki karaciğer kütlesi / vücut kütlesinin daha büyük olmasıdır.

Oral biyoyararlanım, çocuklarda malabsorpsiyon ve bu yaş grubu için düşük vücut ağırlığı sebebiyle sınırlı olabilir. Bu durumda intravenöz uygulama önerilmektedir.

Adolesan hastaların büyük kısmındaki vorikonazol maruziyetleri, aynı doz uygulama rejimlerinin verildiği erişkinlerdeki ile karşılaştırılabilir düzeyde olmuştur. Bununla birlikte,vücut ağırlığı düşük olan bazı genç adolesanlarda erişkinlere kıyasla daha düşük vorikonazolmaruziyetleri gözlenmiştir. Bu gönüllülerde vorikonazol metabolizmasının erişkinlerden çokçocuklara benzer olma olasılığı vardır. Popülasyon farmakokinetiği analizine göre, vücutağırlığı 50 kg'ın altında olan 12 ila 14 yaş arası adolesanların çocuklar için belirlenen dozlarıalmaları gerekmektedir (bkz. Bölüm 4.2).

Böbrek Bozukluğu:

Bir oral tek doz (200 mg) çalışmasında, normal böbrek fonksiyonu ve hafif (kreatinin klerensi 41-60 ml/dak.) - ciddi (kreatinin klerensi <20 ml/dak.) böbrek yetmezliği olan hastalarda,vorikonazol farmakokinetiği böbrek bozukluğundan önemli ölçüde etkilenmemiştir. Değişikderecelerde böbrek bozukluğu olan hastalarda vorikonazolün plazma proteinlerine bağlanmasıbenzer olmuştur. Bu nedenle hafiften ciddiye böbrek bozukluğu olan hastalarda oral doz içinherhangi bir ayarlama gerekmez (bkz. Bölüm 4.2. Pozoloji ve uygulama şekli ve 4.4. Özelkullanım uyarıları ve önlemleri).

Karaciğer Bozukluğu:

Oral tek bir dozun (200 mg) ardından, hafif (Child-Pugh A) ve orta (Child-Pugh B) şiddette karaciğer sirozu olan hastalarda EAA, normal karaciğer fonksiyonu olan hastalara göre %233daha yüksek olmuştur. Vorikonazolün proteine bağlanması karaciğer fonksiyonubozukluğundan etkilenmez.

Çoklu bir oral doz çalışmasında, günde iki kez 100 mg idame dozu alan ve orta şiddette karaciğer sirozu (Child-Pugh B) olan hastalarda, EAA, günde iki kez 200 mg kullanan vekaraciğer fonksiyonu normal olan hastalarla benzer bulunmuştur. Ciddi karaciğer sirozu(Child-Pugh C) olan hastalar için herhangi bir farmakokinetik veri mevcut değildir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Vorikonazolün tekrarlanan doz toksisitesi çalışmaları, karaciğerin hedef organ olduğunu göstermiştir. Diğer antifungal ilaçlarda olduğu gibi, insanda terapötik dozlarda elde edilenebenzer düzeyde plazma maruziyetinde hepatotoksisite gelişmiştir. Sıçan, fare ve köpeklerdevorikonazol minimal adrenal değişikliklere neden olmuştur. Konvansiyonel güvenlilikfarmakolojisi, genotoksisite veya karsinojenik potansiyel çalışmalarından elde edilenpreklinik veriler, insana yönelik özel hiçbir zarara işaret etmemiştir.

33

Üreme çalışmalarında, insanda terapötik dozlarda elde edilen eşit sistemik maruziyetlerde, sıçanlarda vorikonazolün teratojenik ve tavşanlarda embriyotoksik olduğu gösterilmiştir.Sıçanlarda pre ve post natal gelişim çalışmalarında, insanlarda terapötik dozlarla eldeedilenlerden daha düşük maruziyetlerde, vorikonazol gestasyon ve doğum süresini uzatmış,maternal mortalite ile sonuçlanan distosiye neden olmuş ve sıçan yavrularının perinatalsağkalım oranlarını düşürmüştür. Doğum üzerindeki etkileri, estradiol düzeylerinde azalmayıda içeren olasılıkla türe spesifik mekanizmalar aracılığı ile olmaktadır ve diğer azol antifungalilaçlarla gözlenen etkilerle uyumludur.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Laktoz DC Prejelatinize NişastaKroskarmelloz SodyumPovidon K25Magnezyum Stearat

Opadry White 85G18490 [Polivinil alkol, talk, makragol/PEG 3350, lesitin (soya) (E322), titanyum dioksit (E171)]

6.2. Geçimsizlikler

Bilinen herhangi bir geçimsizliği bulunmamaktadır.

6.3. Raf ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

14 ve 28 tablet PVC şeffaf / alüminyum blister ambalajlarda ve karton kutuda kullanma talimatı ile beraber ambalajlanır.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıklar Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Neutec İlaç San. Tic. A.Ş.

Esenler / İSTANBUL Tel: 0850 201 23 23Faks: 0212 481 61 11E-Mail: [email protected]

34

8. RUHSAT NUMARASI

246/89

9. İLK RUHSAT TARİHİ/ RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 13.12.2012 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

35