Sub-zero 5 Mg/160 Mg Film Kaplı Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

SUB-ZERO 5 mg/160 mg film kaplı tablet

2. KALITATIF VE KANTITATIF BILEŞIMI

6.94 mg (5 mg amlodipine eşdeğer) 160 mg

Yardımcı maddeler:

Diğer yardımcı maddeler için bölüm 6.1'e bak ınız.

3. FARMASÖTİK FORMU

Film kaplı tablet.

Koyu sarı renkli, oval, bikonveks, film tablettir.

4. KLİNİK ÖZELLİKLERİ

4.1. Terapötik Endikasyonlar

SUB-ZERO ,

• Esansiyel hipertansiyon tedavisi;

• Amlodipin ya da valsartan monoterapisi ile kan basıncı yeterli düzeyde kontroledilemeyen hastalarda endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Tek başına amlodipin (veya başka bir dihidropiridin türevi kalsiyum kanal blokörü) ya da tek başına valsartan (veya başka bir anjiyotensin II reseptör blokörü) monoterapisiyle yeterlidüzeyde kan basıncını kontrolü sağlanamayan bir hasta, SUB-ZERO ile kombinasyontedavisine geçebilir.

Pozoloji / uygulama sıklığı ve süresi:

Önerilen doz günde 1 tablettir (5 mg amlodipin ve 80 mg valsartan ya da 5 mg amlodipin ve 160 mg valsartan ya da 10 mg amlodipin ve 160 mg valsartan ya da 5 mg amlodipin ve 320mg valsartan ya da 10 mg amlodipin ve 320 mg valsartan). Klinik açıdan uygun olduğundadoğrudan monoterapiden sabit dozlu kombinasyona geçilebilir.

Uyum için ayrı tabletler halinde valsartan ve amlodipin alan hastalar aynı bileşen dozlarını içeren SUB-ZERO'ya geçebilirler.

Hangi dozda SUB-ZERO kullanılacağı hekimin kararına bağlıdır. Tedaviye verilen cevaba göre, daha yüksek ya da daha düşük doz kullanımı hekim tarafından önerilebilir.

Uygulama şekli:

Sadece ağızdan kullan ı m içindir.

SUB-ZERO, aç veya tokken alınabilir. SUB-ZERO'nun bir miktar su ile alınması önerilir. ¹

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Böbrek yetmezliği:

Hafiften ortaya değişen düzeylerde böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir. Orta şiddetteki böbrek yetmezliğinde potasyum ve kreatinin düzeylerinin izlenmesiönerilir. Şiddetli böbrek yetmezliğinde SUB-ZERO kullanılmamalıdır (Bkz. Bölüm 4.3).

Karaciğer yetmezliği:

Amlodipin ve valsartana bağlı olarak; karaciğer yetmezliği ya da safra obstrüksiyonu bulunan hastalara uygulanırken dikkatli olunmalıdır. Kolestazi olmaksızın hafiften ortaya değişendüzeylerde karaciğer yetmezliği bulunan hastalarda önerilen en yüksek doz 80 mgvalsartandır(Bkz. Bölüm 4.4).ŞiddetlikaraciğeryetmezliğindeSUB-ZERO

kullanılmamalıdır (Bkz. Bölüm 4.3).

Pediyatrik popülasyon:

Güvenlilik ve etkililikle ilgili verilerin olmaması nedeniyle SUB-ZERO'nun 18 yaşın altındaki hastalarda kullanılması önerilmez.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlılarda (65 yaş veya üzeri) veya daha genç hastalarda kombinasyonun her iki bileşeni de eşit derecede tolere edilebildiğinden, başlangıç dozunda herhangi bir doz ayarlaması gereklideğildir.

4.3. Kontrendikasyonlar

• Etkin maddelere ve dihidropiridin türevlerine ya da yardımcı maddelerden herhangibirisine karşı aşırı duyarlılıkta,

• Şiddetli karaciğer yetmezliği, biliyer siroz ya da kolestazda,

• Şiddetli böbrek yetmezliğinde [glomerüler filtrasyon hızı (GFR) < 30 ml/dak/1.73m²] ve diyaliz hastalarında,

• Anjiyotensin II reseptör blokerleri (ARB'ler) veya anjiyotensin dönüştürücü enzim(ADE) inhibitörleri ile aliskirenin beraber kullanımı diyabetes mellitus (Tip 2diyabet) veya böbrek yetmezliği (GFR <60 ml/dak/1.73 m²) olan hastalarda (Bkz.Bölüm 4.4 ve 4.5),

• Gebelikte (Bkz. Bölüm 4.6) kontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Sodyum ve/veya hacim yetersizliği olan hastalar:

Plasebo kontrollü çalışmalarda, komplikasyonsuz hipertansiyonu olan ve amlodipin besilat + valsartan ile tedavi edilen hastaların %0.4'ünde aşırı hipotansiyon görülmüştür. Aktif birrenin-anjiyotensin sistemi olan (hacim ve/veya tuz yetersizliği olan ve yüksek dozlardadiüretikler alanlar gibi) ve anjiyotensin reseptör blokörleri alan hastalarda semptomatikhipotansiyon oluşabilir. SUB-ZERO uygulamadan önce bu durumun düzeltilmesi ya datedavinin başında yakın tıbbi takip önerilir.

SUB-ZERO ile hipotansiyon gelişirse, hasta yatar pozisyona getirilmeli ve eğer gerekiyorsa IV olarak normal serum fizyolojik infüzyonu yapılmalıdır. Kan basıncı stabil hale gelinceyekadar tedaviye devam edilebilir.

Hiperkalemi:

Potasyum katkıları, potasyum tutucu diüretikler, potasyum içeren tuz destekleri ya da potasyum düzeylerini art ırabilen başka ilaçlarla (heparin vb.) birlikte kullanımı dikkatle vepotasyum düzeyinin sık takibiyle yapılmalıdır.

Renal arter stenozu olan hastalar:

Tek taraflı veya çift taraflı renal arter stenozu olan, soliter böbrekte stenoz görülen hastalarda kan üresi ve serum kreatinini artabileceğinden, SUB-ZERO bu tip hastalarda hipertansiyontedavisinde dikkatle kullanılmalıdır.

Tek ya da çift taraflı renal arter stenozu bulunan hipertansiyon hastalarında ADE inhibitörleri ile yürütülen çalışmalarda kan üre azotu ve serum kreatinin düzeylerinde artış bildirilmiştir.Tek taraflı renal arter stenozu bulunan 12 hastadaki 4 günlük bir valsartan klinik çalışmasındaserum kreatininde veya kan üre azotunda anlamlı artışlar gözlemlenmemiştir. Tek ya da çifttaraflı renal arter stenozu bulunan hastalarda uzun süreli valsartan kullan ımı bulunmamaktad ırancak diğer ADE inhibitörleri ile görülene benzer bir etkisi olabileceği öngörülmelidir.

Böbrek yetmezliği olan hastalar:

Hafiften ortaya değişen düzeylerde böbrek yetmezliği olan hastalarda (GFR > 30 ml/dak/1.73 m²) doz ayarlaması gerekli değildir. Orta şiddetteki böbrek yetmezliğinde potasyum vekreatinin düzeylerinin izlenmesi önerilir.

Böbrek transplantasyonu yapılmış hastalar:

Bugüne kadar, geçmişte böbrek transplantasyonu geçiren hastalarda güvenli amlodipin besilat + valsartan kullanımıyla ilgili deneyim yoktur.

Karaciğer yetmezliği olan hastalar:

Valsartan, daha çok değişmeden safra yoluyla elimine edilirken, amlodipin yoğun bir şekilde karaciğerde metabolize olmaktadır. SUB-ZERO, karaciğer yetmezliği ya da obstrüktif safrabozuklukları bulunan hastalara uygulanırken özellikle dikkatli olunmalıdır.

Kolestazi olmaksızın hafiften ortaya değişen düzeylerde karaciğer yetmezliği bulunan hastalarda önerilen en yüksek doz 80 mg valsartandır.

Renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin (RAAS) dual blokajı:

Duyarlı kişilerde özellikle bu sistemi etkileyecek kombinasyon kullanımlarında hipotansiyon, senkop, inme, hiperkalemi ve renal fonksiyonlarda değişiklikler (akut renal yetmezlik dahil)rapor edilmiştir. RAAS'ın dual blokajına yol açtığından ARB ya da ADE inhibitörlerininaliskiren ile birlikte kullanımı önerilmemektedir. Aliskirenin ARB'ler ya da ADE inhibitörleriile beraber kullanımı diyabetes mellitus veya böbrek yetmezliği (GFR < 60 ml/dak/1.73 m² )olan hastalarda kontrendikedir (Bkz.Bölüm 4.3).

Anjiyoödem:

Valsartan ile tedavi edilen hastalarda larinks ve glotiste, solunum yolu tıkanıklığına neden olan şişlikler ve/veya yüz, dudaklar, farinks ve/veya dilde şişliği de içeren anjiyoödembildirilmiştir; bu hastalardan bazıları daha önce ADE inhibkörlerini de içeren diğer ilaçlarlaanjiyoödem yaşamıştır. SUB-ZERO anjiyoödem gelişen hastalarda derhal bırakılmalı vetekrar uygulanmamalıdır. ³

Primer hiperaldosteronizm:

Primer bir hastalıktan dolayı renin-anjiyotensin sistemleri etkilenmiş olan primer hiperaldosteronizmli hastalar bir anjiyotensin II antagonisti olan valsartan ile tedaviedilmemelidir.

Kalp yetmezliği/post-miyokard enfarktüsü görülen hastalar:

Duyarlı kişilerde renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin inhibisyonunun bir sonucu olarak böbrek fonksiyonlarında değişiklikler beklenebilir. Böbrek fonksiyonu, renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin aktivitesine göre değişebilen ağır kalp yetmezliğine sahip hastalarda(örn., şiddetli konjestif kalp yetmezliği olan hastalar), anjiyotensin dönüştürücü enzim (ADE)inhibitörleri ve anjiyotensin reseptör antagonistleriyle tedavi, oligüri ve/veya ilerleyiciazotemi ve (nadiren) akut böbrek yetmezliği ve/veya ölüm ile ilişkilendirilmiştir. Kalpyetmezliği veya post-miyokard enfarktüsü görülen hastaların değerlendirmesi renal fonksiyondeğerlendirmesini içermelidir. Valsartan ile de benzer sonuçlar bildirilmiştir.

İskemik olmayan etiyolojiye sahip, genel olarak, amlodipin dahil kalsiyum kanalı blokörleri ciddi konjestif kalp yetmezliği (NYHA (New York Kalp Birliği Sınıflaması) III ve IV kalpyetmezliği) olan hastalarda amlodipin ile yapılan uzun-süreli, plasebo kontrollü bir çalışmada(PRAISE), plasebo ile kar şılaştırıldığında kalp yetmezliğindeki kötüleşme sıklığı bakımındananlamlı bir farklılık olmamasına rağmen amlodipin, pulmoner ödem bildirimlerinde art ış ileilişkilendirilmiştir.

Akut miyokard enfarktüsü görülen hastalar

Özellikle şiddetli obstrüktif koroner arter hastalığı olan hastalarda amlodipinin başlatılmas ı veya dozunun artırılmasını takiben anjinde kötüleşme ve akut miyokard enfarktüsü gelişebilir.

Aort ve mitral kapak stenozu, obstrüktif hipertrofık kardiyomiyopatisi olan hastalar tüm diğer vazodilatatörlerle olduğu gibi, aort ya da mitral kapak stenozu veya obstrüktif hipertrofıkkardiyomiyopati şikayeti bulunan hastalarda amlodipinkullanırken özel dikkat

gösterilmelidir.

Amlodipin besilat + valsartan ile hipertansiyon dışı hasta popülasyonu üzerinde çalışma yapılmamıştır.

Laboratuvar bulgular ı:

Valsartan/amlodipin ile tedavi edilen çok az sayıda hipertansif hastada başlangıca kıyasla laboratuvar testlerinde belirgin değişiklikler saptanmıştır. Plasebo grubuna (% 4.5) kıyaslaamlodipin/valsartan (% 5.5) ve valsartan monoterapisi (% 5.5) gruplarında biraz daha yüksekkan üre nitrojeni saptanmıştır.

4.5. Diğer tıbbi ürünlerle ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Amlodipin ile bağlantılı etkileşimler:

Birlikte kullanımları dikkat gerektirenler:

CYP3A4 inhibitörleri:

Yaşlı hipertansiyon hastalarında 180 mg'lık günlük dozda diltiazemin 5 mg amlodipin ile eşzamanlı olarak uygulanması amlodipine sistemik maruziyette 1.6 katlık bir artışlasonuçlanmıştır. Ancak, güçlü CYP3A4 inhibitörleri (örn., ketokonazol, itrakonazol ritonavir,amlodipinin plazma konsantrasyonlarını diltiazemden daha yüksek bir boyuta artırabilir. Bu ⁴

nedenle amlodipin ve CYP3A4 inhibitörleri eşzamanlı olarak uygulanırken dikkat gösterilmelidir.

CYP3A4 enzim indükleyicileri (antikonvülsan ajanlar [örn. karbamazepin, fenobarbital, fenitoin, fosfenitoin, primidon], rifampisin, Hypericum perforatum (sarı kantaron)):CYP3A4'ün bilinen indükleyicilerinin birlikte uygulanması halinde, amlodipinin plazmakonsantrasyonu değişebilir. Bu sebeple, özellikle güçlü CYP3A4 indükleyicileri (örn..rifampisin, sarı kantoron) ile birlikte ilaç kullanımı sırasında ve sonrasında kan basıncınınizlenmesi ve doz ayarlamas ı yapılması düşünülmelidir.

Simvastatin:

10 mg amlodipin ve 80 mg simvastatin ile çoklu dozların eşzamanlı olarak uygulanması, simvastatin maruziyetinde tek başına simvastatine kıyasla %77'lik bir artışla sonuçlanmıştır.Amlodipin kullanan hastalarda simvastatin dozunun günde 20 mg ile kısıtlanmasıönerilmektedir.

Birlikte kullanımları göz önünde bulundurulacaklar:

Diğer:

Klinik etkileşim çalış malarında, amlodipinin atorvastatin, digoksin, varfarin ve siklosporinin farmakokinetiklerini etkilemediği görülmüştür.

Valsartan ile bağlantılı etkileşimler:

Birlikte kullanımları önerilmeyenler:

Lityum:

ADE inhibitörleri ya daanjiyotensin II reseptör antagonistleri ile birlikte kullanımı sırasında serum lityum konsantrasyonlarında geri dönüşümlü artışlar ve toksisite bildirilmiştir. Bunedenle birlikle kullanım sırasında serum lityum düzeylerinin dikkatlice takip edilmesiönerilir. Ayrıca bir diüretik de kullanılıyor ise, lityum toksisitesi riskinin SUB-ZERO ile dahada artabileceği varsayılmaktadır (Bkz. Bölüm 4.4).

Potasyum tutucu diüretikler, potasyum katkıları, potasyum içeren tuz katkıları ve potasyum düzeylerini artırabilecek diğer maddeler:

Eğer valsartan ile kombine olarak potasyum düzeylerini etkileyebilecek bir tıbbi ürünün reçetelenmesi gerekirse, potasyum düzeylerinin takip edilmesi önerilir.

Aliskiren ile birlikte kullanımı:

ARB ya da ADE inhibitörlerinin aliskirenle kullanımı diyabetes mellitus veya böbrek yetmezliği (GFR < 60 ml/dak/1.73 m² ) olan hastalarda kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3 ve4.4).

Birlikte kullanım sırasında dikkat edilmesi gerekenler:
Selektif COX-2 inhibitörleri, asetilsalisilik asit (3 gr/gün) dahil olmak üzere steroid yapıda olmayan antiinflamatuvar ilaçlar (NSAİİ'ler) ve selektif olmayan NSAİİ'ler:

Anjiyotensin II antagonistleri NSAİİ'lerle birlikte uygulandığında antihipertansif etki zayıflayabilir. Ayrıca anjiyotensin II antagonistleriyle NSAİİ'lerin birlikte kullanılmasıböbrek fonksiyonunda kötüleşmeye ve serum potasyumunda yükselme riskinde artışa nedenolabilir. Bu nedenle, tedavinin başında böbrek fonksiyonunun takip edilmesi ve hastanınuygun şekilde hidrate edilmesi önerilir. ⁵

Taşıyıcılar:

İnsan karaciğer dokusu ile yapılan

in vitro

çalışmalardan elde edilen bulgular, valsartanın hepatik alım taşıyıcısı OATP1B1 ve hepatik akış taşıyıcısı MRP2'nin bir substratı olduğunugöstermiştir. Alım taşıyıcısı (rifampin, siklosporin) veya ak ış taşıyıcısı (ritonavir) inhibitörleriile eşzamanlı uygulama valsartana sistemik maruziyeti art ırabilir.

Diğer:

Valsartan tek başına tedavi olarak kullanıldığında şu ilaçlarla klinik anlama sahip ilaç etkileşimleri saptanmamıştır: simetidin, varfarin, furosemid, digoksin, atenolol, indometazin,hidroklorotiyazid, amlodipin, glibenklamid.

Kombinasyon kullanımla yaygın görülen ilaç etkileşimleri:

SUB-ZERO ve diğer tıbbi ürünlerle ilaç etkileşimi çalışmaları yapılmamıştır.

Birlikte kullanımları göz önünde bulundurulacaklar:

Diğer antihipertansif ajanlar:

Yaygın olarak kullanılan antihipertansif ajanlar (örn. alfa blokörler, diüretikler) ve hipotansif advers etkilere yol açabilen diğer tıbbi ürünler (örn. trisiklik antidepresanlar, benign prostathiperplazisi tedavisi için kullanılan alfa blokörler) kombinasyonun antihipertansif etkisiniartırabilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler mevcut değildir.

Pediyatrik popülasyon:4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: D'dir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda planlanmış bir gebelikten önce uygun bir alternatif tedaviye geçilmelidir.

Gebelik dönemi

Doğrudan RAAS üzerinde etki gösteren tüm ilaçlarla olduğu gibi, SUB-ZERO da gebelik sırasında kullanılmamalıdır (Bkz., Bölüm 4.3).

Amlodipin/valsartanın gebelik ve/veya fetüs/yeni doğan üzerinde zararlı farmakolojik etkileri bulunmaktadır.

Anjiyotensin II antagonistlerinin etki mekanizmasına bağlı olarak, fetüs için bir risk olduğu göz ardı edilemez, ikinci ve üçüncü trimesterlerde gebe kad ınlara valsartan gibi anjiyotensindönüştürücü enzim (ADE) inhibitörlerinin (renin-anjiyotensin-aldosteron sistemi (RAAS)üzerinde etkili spesifik bir ilaç sınıfı) uygulanmasının gelişmekte olan fetüste hasar ya daölüme neden olduğu bildirilmiştir. Buna ek olarak, retrospektif verilerde, ADE inhibitörleriningebeliğin birinci trimesteri sırasında kullanılması olası bir doğum hasarı riski ile ilişkilidir. ⁶

Gebe kadınlar kazayla valsartan aldıklarında spontan düşük, oligohidramnios ve yenidoğanda böbrek disfonksiyonu bildirilmiştir.

Gebe kadınlarda amlodipin ile yeterli klinik çalışma verileri mevcut değildir. Amlodipin ile yapılan hayvan çalışmaları, 10 mg'lık önerilen maksimum dozun 8 katı dozda üremetoksisitesi göstermiştir (Bkz., Bölüm 5.3). İnsanlar için potansiyel risk bilinmemektedir.

Eğer tedavi sırasında gebelik saptanırsa SUB-ZERO mümkün olan en kısa sürede bırak ılmalıdır.

Emzirme Dönemi

Valsartan insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalarda valsartan, emziren sütüne geçmektedir. Amlodipin insan sütüne geçer. Bebektarafından alınan maternal dozun oranı, çeyrekler açıklığında tahmini olarak %3-7 ve en fazla%15 hesaplanmıştır. Amlodipinin infantlar üzerine etkisi bilinmemektedir. Bu nedenle,emziren kadınların SUB-ZERO kullanmamaları ya emzirmeyi bırakmaları ya da tedaviyikesmeleri gerekmektedir.

Üreme yeteneği / Fertilite

Amlodipin ve valsartanın üreme yeteneği üzerine etkisi bilinmemektedir.

Sıçanlarda yap ılan çalışmalar amlodipin ve valsartanın fertilite üzerinde herhangi bir etkisi olmad ığını göstermiştir (Bkz., Bölüm 5.3)

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler açısından çalışma yapılmamıştır. Araba sürerken ya da makina kullanırken bazen baş dönmesi ya da bitkinlik olabileceği dikkate alınmalıdır.Doktorların, hastaları bu yönde uyarmaları gerekir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Amlodipin besilat + valsartanın güvenliliği, 2.613'ü amlodipin ile kombine olarak valsartan alan toplam 5.175 hastanın kat ıldığı beş kontrollü klinik çalış mada değerlendirilmiştir.

Advers ilaç reaksiyonları veya tecrübe edilmiş advers etkiler aşağıdaki sıklık derecesine göre listelenmiştir.

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>l/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000): çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketletahmin edilemiyor).

Her sıklık gurubu içinde advers reaksiyonlar azalan ciddiyet sırasıyla dizilmiştir.

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Yaygın: Nazofarenjit, influenza.

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Seyrek: Aşırı duyarlılık.

Psikiyatrik hastalıklar

Seyrek: Anksiyete. ⁷

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Baş ağrısı.

Yaygın olmayan: Baş dönmesi, somnolans, postüral baş dönmesi, parestezi.

Göz hastalıkları

Seyrek: Görme bozukluğu.

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın olmayan: Vertigo.

Seyrek: Tinnitus.

Kardiyak hastalıklar

Yaygın olmayan: Taşikardi, çarpıntılar,

Seyrek: Senkop.

Vasküler hastalıklar

Yaygın olmayan: Ortostatik hipotansiyon.

Seyrek: Hipotansiyon.

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıkları

Yaygın olmayan: Öksürük, faringolaringeal ağrı.

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın olmayan: Diyare, bulantı, abdominal ağrı, konstipasyon, ağız kuruluğu.

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın olmayan: Döküntü, eritem.

Seyrek: Hiperhidroz, eksantem, prurit.

Bilinmeyen: Toksik epidermal nekroliz.

Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın olmayan: Eklem şişmesi, sırt ağrısı, artralji.

Seyrek: Kas spazmı, ağırlık hissi.

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Seyrek: Pollakiüri, poliüri.

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın: Ödem, çukur ödem, yüz ödemi, periferik ödem, fatig, kızarma, asteni, sıcak basması.

Genito-üriner sistem bozuklukları

Seyrek: Erektil disfonksiyon.

Kombinasyon ile ilgili ek bilgi:

Amlodipinin bilinen bir etkisi olan periferik ödem, tek başına amlodipin alanlara kıyasla amlodipin/valsartan kombinasyonu alan hastalarda genellikle daha düşük bir sıklıktagözlemlenmiştir. Çift-kör, kontrollü klinik çalışmalarda, doza göre periferik ödem sıklığıaşağıdaki şekilde olmuştur: ⁸

Periferik ödem yaşayan hastaların %'si Valsartan (mg) 0 40 80 160 320 Amlodipin (mg) 0 3.0 5.5 2.4 1.6 0.9 2.5 8.0 2.3 5.4 2.4 3.9 5 3.1 4.8 2.3 2.1 2.4 10 10.3 - - 9.0 9.5

Tüm dozlara göre amlodipin/valsartan kombinasyonu ile ortalama periferik ödem sıklığı % 5.1 olmuştur.

Çift-kör, aktif-kontrollü ya da plasebo-kontrollü tamamlanan klinik çalışmalarda, peripheral ödem görülme sıklığı kombinasyon ile tedavi edilen hastalarda (%5.8) amlodipin ilemonoterapi şeklinde tedavi edilen hastalara (%9) oranla istatistiki olarak daha azdır.

Laboratuvar bulguları:

Valsartan/amlodipin ile tedavi edilen çok az hastanın laboratuvar test sonuçlarında başlangıç değerine göre dikkate değer değişiklikler görülmüştür. Plasebo grubu (%4.5) ilekarşılaştırıldığında kan üre nitrojeninde dikkate değer artışın insidansı çok az daha yüksekolmuştur: amlodipin/valsartan kullanımı ile %5.5 ve valsartanm tek başına kullanımı ile %5.5.

Her bir bileşen hakkında ilave bilgi:

Klinik çalışmalarda ya da pazarlama sonrası periyot sırasında gözlenmemiş olsa da, her bir bileşen (amlodipin ya da valsartan) ile daha önce bildirilmiş olan advers reaksiyonlar,SUB-ZERO'nun de potansiyel istenmeyen etkileri olabilir.

Amlodipin:

Klinik çalışmalarda amlodipin monoterapisiyle çalışma ilacıyla nedensel ilişkisinden bağımsız olarak bildirilmiş olan ilave advers deneyimler şu şekildedir:

Amlodipin klinik çalışmaları oldukça değişken koşullar altında yürütüldüğünden, bir ilaca ilişkin klinik çalışmalarda gözlenen advers deneyim oranları diğer ilaca ilişkin klinikçalışmalardaki oranlarla doğrudan karşılaştırılamaz ve uygulamada gözlenen oranlarıyansıtamayabilir.

Yaygın olmayan advers olaylar: kusma, alopesi, değişen bağırsak alışkanlıkları, dispepsi, dispne, rinit, gastrit, gingiva hiperplazisi, jinekomasti, hiperglisemi, empotans, idrar yapmasıklığında artış, idrar çıkma bozukluğu, noktüri lökopeni, keyifsizlik, ruh halindedeğişiklikler, miyalji, periferal nöropati, pankreatit hepatit, trombositopeni, vaskülit,anjiyoödem ve eritema multiforme, şaşılık, uykusuzluk, titreme, hipoestezi, disguzi, kellik,purpura, deri renginde bozulma, ışığa duyarlılık, kas ağrısı, ağrı, halsizlik, göğüs ağrısı, kilokaybı, kilo artışı olmuştur.

Çok seyrek görülen advers olaylar olarak kolestatik sarılık, AST ve ALT enzimlerinde artış, purpura, deri döküntüsü, kaşıntı, trombositopeni, lökositopeni, alerjik reaksiyonlar,hiperglisemi, periferik nöropati, hipertoni, aritmi, bradikardi, atrial fibrilasyon, ventrikülertaşikardi, miyokard enfarktüsü, vaskülit, pankreatit, gastrit, dişeti büyümesi, anjiyoödem,ürtiker, eritem multiforme, Steven Johnson sendromu gelişebilir. Ekstrapiramidal sendromunistisnai durumları raporlanmıştır. ⁹

Valsartan:

Hipertansiyon endikasyonu ile klinik çalışmalar, pazarlama sonrası deneyim ve laboratuvar bulguları sistem organ sınıfına göre aşağıda sunulmaktadır:

Pazarlama sonrası deneyim ve laboratuvar bulgular ında bildirilen tüm ADR'ler için, bir ADR sıklığını uygulamak mümkün değildir ve bu nedenle bunlardan "bilinmeyen" sıklıkta olarakbahsedilmektedir.

Sıklığı bilinmeyen yan etkiler; hemoglobinde azalma, hematokritte azalma, nötropeni, trombositopeni, serum hastalığı dahil aşırı duyarlılık, serum potasyumunda artış, vaskülit,serum bilirubinde artış dahil karaciğer fonksiyonunda artış, renal yetmezlik ve bozukluk,serum kreatininde artış kas ağrısı anjiyoödem durumları rapor edilmiştir.

Hipertansiyon hastalarında yapılan klinik çalışmalar sırasında çalışma ilacı ile nedensel ilişkiden bağımsız olarak şu olaylar da gözlenmiştir: uykusuzluk, libidoda azalma, farenjit,rinit, sinüzit, üst solunum yolu enfeksiyonu, viral enfeksiyonlar.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktad ır. Raporlama yap ılması, ilac ın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir

(www.titck.gov.tr;[email protected]. Doz aşımı ve tedavisi

Amlodipin besilat + valsartan ile henüz doz aşımı deneyimi yoktur. Valsartan ile majör doz aşımı semptomu muhtemelen baş dönmesi ile birlikte olan belirgin hipotansiyondur.

Amlodipin ile doz aşımı aşırı periferik vazodilatasyon ve muhtemelen refleks taşikardisi ile sonuçlanabilir. Ölümcül sonuçla şoka kadar ve bu da dahil belirgin ve potansiyel olarakuzamış sistemik hipotansiyon bildirilmiştir. Amlodipin doz aşımından kaynaklanan klinikolarak belirgin hipotansiyon sık kardiyak ve respiratuar fonksiyon takibi, uzuvları yüksektetutma ve dolaşımdaki sıvı hacmi ile idrar çıkışına dikkat etmeyi içeren aktif kardiyovaskülerdestek gerektirir.

Vasküler tonüs ve kan basıncının düzeltilmesinde, kullanımı için kontrendikasyon söz konusu olmadığı sürece bir vazokonstriktör yardımcı olabilir.

Eğer alım yakın zamanlı ise kusmanın uyarılması ya da gastrik lavaj düşünülebilir.

Sağlıklı gönüllülere amlodipin alımından hemen sonra ya da iki saat içinde verilen aktif karbonun, amlodipin emilimini anlamlı biçimde azalttığı gösterilmiştir.

İntravenöz kalsiyum glukonat, kalsiyum kanal blokajının etkilerinin tersine çevrilmesinde faydalı olabilir.

Hem valsartanın, hem de amlodipinin hemodiyaliz ile uzakla ştırılması mümkün değildir.

10 / 18

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLERİ5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu :Anjiyotensin II antagonistleri (valsartan), dihidropiridin

türevleriyle (amlodipin) kombinasyonlar

ATC kodu : C09DB01

SUB-ZERO, esansiyel hipertansiyonu olan hastalarda kan basıncını kontrol için birbirini tamamlayıcı mekanizmalara sahip iki antihipertansif bile şiği kombine etmektedir: amlodipin,kalsiyum antagonistleri sınıfı, valsartan ise anjiyotensin II (Ang II) antagonisti sınıfı ilaçlaradahildir. Bu maddelerin kombinasyonu, additif bir antihipertansif etki oluşturarak, her birbileşenin tek başına sağladığından daha fazla kan basıncı düşüşü oluşturur.

Amlodipin:

SUB-ZERO'nun amlodipin bileşeni, kalsiyum iyonlarının membranlardan kalp ve damar düz kaslarına girişini inhibe eder. Amlodipinin antihipertansif etki mekanizması damar düzkasında doğrudan gevşetici etki göstermesi ve buna bağlı olarak da periferik vasküler direncindüşmesi ve kan basıncının azalması şeklindedir. Deneysel veriler amlodipinin hemdihidropiridin hem de dihidropiridin olmayan bağlanma alanlarına bağlandığınıdüşündürmektedir. Kalp kası ve damar düz kasının kasılma süreçleri, ekstrasellüler kalsiyumiyonlar ının spesifik iyon kanallar ı arac ılığıyla bu hücrelerin içine girmesine bağlıdır.

Hipertansiyonu olan hastalara terapötik dozlarda uygulandıktan sonra, amlodipin, ayakta ve yatar pozisyondaki kan basıncında azalmaya neden olan bir vazodilatasyon oluşturur. Kronikdozlamada, kan basıncındaki bu düşüşlere kalp hızı ya da plazma katekolamin düzeylerindeanlamlı bir değişim eşlik etmez.

Plazma konsantrasyonları, hem genç hem de yaşlı hastalarda etkiyle ilişkilidir.

Normal böbrek fonksiyonu olan hipertansif hastalarda, amlodipinin terapötik dozları renal vasküler dirençte bir azalma ve glomerüler filtrasyon hızında bir artış oluşturmuş, fıltrasyonfraksiyonu ya da proteinüride bir değişiklik olmadan etkin renal plazma ak ışı sağlamıştır.

Amlodipin ile tedavi edilen ve normal ventrikül fonksiyonuna sahip hastalarda istirahat ve egzersiz (ya da hız denetimi) sırasındaki hemodinamik kardiyak fonksiyon ölçümleri diğerkalsiyum kanal blokörleriyle olduğu gibi, dP/dt ya da sol ventrikül diyastol sonu basıncı ya dahacmi üzerinde anlamlı bir etki oluşturmadan, genellikle kardiyak indekste küçük bir artışaneden olmuştur. Hemodinamik çalışmalarda, amlodipin, insanlara beta blokörlerle birlikteverilse dahi, sağlıklı hayvan ve insanlarda terapötik doz aralığında verildiğinde, bir negatifinotropik etki oluşturmamıştır.

Amlodipin, sağlıklı hayvan ve insanlarda sinoatriyal nodal fonksiyonu ya da atriyoventriküler iletiyi değiştirmez. Amlodipinin, hipertansiyon ya da anginas ı olan hastalara beta blokörlerlekombine olarak verildiği klinik çalışmalarda elektrokardiyografik parametreler üzerindeadvers etkiler ortaya çıkmamıştır.

Amlodipinin kronik stabil angina, vazospastik angina ve anjiyografik olarak belgelenmiş koroner arter hastalığı bulunanlarda yararlı etkilere sahip olduğu kanıtlanmıştır.

11 / 18

Valsartan:

Valsartan, oral olarak aktif, güçlü ve spesifik bir anjiyotensin II reseptör antagonistidir. Selektif olarak, anjiyotensin II'nin bilinen etkilerinden sorumlu AT1 reseptör alt tipi üzerindeetkili olur. Valsartan ile AT1 reseptörü blokajının ardından artan plazma anjiyotensin IIdüzeyleri, AT1 reseptörünün etkisini dengeliyor gibi görünen bloklanmamış AT2 reseptörünüuyarabilir. Valsartan, AT1 reseptöründe herhangi bir kısmi agonist aktivite oluşturmaz veAT2 reseptörüne kıyasla AT1 reseptörü için daha güçlü bir affiniteye (yaklaşık 20.000 kat)sahiptir.

Valsartan, anjiyotensin I'i anjiyotensin II'ye dönüştüren, bradikinini degrade eden ve aynı zamanda kininaz II olarak da bilinen ADE'yi inhibe etmez. ADE üzerinde etki olmadığı vebradikinin ya da P maddesininde artış olmadığı için, anjiyotensin II antagonistlerinin öksürükile ilişkili olma olasılığı yoktur. Valsartanın bir ADE inhibilörüyle karşılaştırıldığı klinikçalışmalarda, kuru öksürük sıklığı bir ADE inhibitörüyle tedavi edilenlere kıyasla valsartan iletedavi edilen hastalarda anlamlı biçimde (p < 0.05) daha düşük olmuştur (sırasıyla

%

7.9'akarşı % 2.6). ADE inhibitörü tedavisi sırasında kuru öksürük öyküsü olan hastalarla yapılanbir klinik çalışmada, valsartan alan çalışma deneklerinin %19.5'i ve bir tiyazid diüretiğialanların % 19'u öksürük yaşarken, bu oran bir ADE inhibitörüyle tedavi edilenlerde % 68.5olmuştur (p < 0.05). Valsartan kardiyovasküler düzenleme açısından önemli olduğu bilinenbaşka hormon reseptörlerine ya da iyon kanallarına bağlanmaz ya da onları bloke etmez.

Hipertansiyonu olan hastalara valsartan verilmesi nabız hızını etkilemeden kan basıncında azalma sağlar.

Çoğu hastada, tek oral dozun uygulanmasından sonra, antihipertansif aktivite 2 saat içinde başlar ve kan basıncındaki pik azalmaya 4-6 saat içinde ulaşılır. Uygulamadan sonraantihipertansif etki 24 saat devam etmektedir. Tekrarlanan uygulamalar sırasında, herhangi birdozla kan basıncındaki maksimum azalmaya genellikle 2-4 hafta içinde ulaşılmakta ve bu etkiuzun vadeli tedavi sırasında devam etmektedir. Valsartanın ani kesilmesi reboundhipertansiyona ya da başka advers klinik olaylara neden olmamıştır.

Valsartanın, kronik kalp yetmezliği olan hastalarda (NYHA sınıf II-IV) hastane yatışlarını anlamlı biçimde azalttığı gösterilmiştir. Bir ADE inhibitörü ya da bir beta blokör almayanhastalarda yarar çok daha fazla olmuştur. Valsartanın ayrıca miyokard infarktüsü sonrasındasol ventrikül disfonksiyonu ya da sol ventrikül yetmezliği olan klinik açıdan stabil hastalardakardiyovasküler mortaliteyi azalttığı gösterilmiştir.

Amlodipin/Valsartan:

İki plasebo kontrollü çalışmada. 1400'ün üzerinde hipertansif hasta günde bir kez SUB-ZERO almıştır. Kombinasyonun tek bir dozunun antihipertansif etkisi 24 saat boyunca sürmüştür.

Hafiften ortaya değişen düzeyde komplikasyonu olmayan esansiyel hipertansiyonlu erişkinler (oturur durumda ortalama diyastolik kan basıncı > 95 ve < 110 mmHg) katılmıştır. Yüksekkardiyovasküler risk altındaki hastalar (kalp yetmezliği, tip I ve zayıf kontrol altında tip IIdiyabet ve bir yıl içinde miyokard infarktüsü ya da inme öyküsü) hariç tutulmuştur.

Amlodipin ve valsartan kombinasyonu terapötik doz aralığında kan basıncında dozla ilişkili additif azalma sağlamaktadır. Kombinasyonun tek bir dozunun antihipertansif etkisi 24 saatsüreyle devam etmiştir.

12 / 18

Amlodipin besilat/valsartan, diyastolik kan basıncı > 95 mmHg ve < 110 mmHg olan hipertansif hastaların katıldığı 2 plasebo kontrollü çalışmada incelenmiştir. İlk çalışmada(başlangıç kan basıncı 153/99 mmHg), 5/80 mg, 5/160 mg ve 5/320 mg dozlarındakiAmlodipin besilat/valsartan kan basıncını 20-23/14-16 mmHg düşürürken plasebo ile budüşüş 7/7 mmHg olmuştur. İkinci çalışmada (başlangıç kan basıncı 157/99 mmHg), 10/160mg ve 10/320 mg dozlarındaki Amlodipin besilat/valsartan, kan basıncını 28/18-19 mmHgdüşürürken plasebo ile bu düşüş 13/9 mmHg olmuştur.

Çok merkezli, randomize, çift-kör, aktif kontrollü, paralel gruplu bir çalışma, valsartan 160 mg ile uygun bir kontrol sağlanamayan hastalardan, amlodipin/valsartan 10 mg/160 mg iletedavi edilenlerin

%%

62'sinde kan basıncının normale döndüğünü (çalışmanın sonunda oturur pozisyondadiyastolik KB <90 mmHg), valsartan 160 mg'da kalan hastalarda bu oranın % 53 olduğunugöslermiştir. Sadece valsartan 160 mg'da kalan hastalarla karşılaştırıldığında, amlodipin 10mg ve 5 mg eklenmesi, sistolik/diyastolik kan basıncında fazladan sırasıyla 6.0/4.8 mmHg ve3.9/2.9 mmHg azalma sağlamıştır.

Çok merkezli, randomize, çift-kör, aktif kontrollü, paralel gruplu bir çalışma, amlodipin 10 mg ile uygun bir kontrol sağlanamayan hastalardan, amlodipin/valsartan 10 mg/160 mg iletedavi edilenlerin % 78'inde kan basıncının normale döndüğünü (çalışmanın sonunda otururpozisyonda diyastolik KB <90 mmHg), amlodipin 10 mg'da kalan hastalarda bu oranın % 67olduğunu göstermiştir. Sadece amlodipin 10 mg'da kalan hastalarla karşılaştırıldığında,valsartan 160 mg eklenmesi, sistolik/diyastolik kan basıncında fazladan sırasıyla 2.9/2.1mmHg azalma sağlamıştır.

Amlodipin besilat/valsartan, ayr ıca diyastolik kan basıncı > 110 mmHg ve < 120 mmHg olan 130 hipertansif hastanın katıldığı bir aktif kontrollü çalışmada çalışılmıştır. Bu çalışmada(başlangıç kan basıncı 171/113 mmHg) 5 mg/160 mg'lık bir amlodipin besilat/valsartan dozrejiminin 10 mg/160 mg şeklinde artırılması, oturur durumda kan basıncını 36/29 mmHgazaltırken. 10 mg/12.5 mg'lık lisinopril/hidroklorotiazid doz rejiminin 20 mg/12.5 mg olarakartırılması 32/28 mmHg azalma sağlamıştır.

İki uzun süreli takip çalışmasında Amlodipin besilat/valsartan'ın etkisi bir yıl süresince devam etmiştir. Amlodipin besilat/valsartan'ın aniden kesilmesi kan basıncında hızlı bir artışaneden olmamıştır.

Kan basıncı amlodipin ile yeterli derecede kontrol edilen ama kabul edilemez düzeyde ödem gelişen hastalarda, kombinasyon tedavisi daha az ödemle benzer kan basıncı kontrolüsağlayabilir.

Amlodipin besilat/valsartan, hipertansiyon d ışında herhangi bir popülasyonda çalışılmamıştır. Valsartan miyokard infarktüsü sonrası hastalarında ve kalp yetmezliği bulunan hastalardaçalışılmıştır. Amlodipin, kronik stabil angina, vazospastik angina ve anjiyografik olarakbelgelenmiş koroner arter hastalığında çalışılmıştır.

13 / 18

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

SUB-ZERO, oral olarak verildikten sonra, valsartan ve amlodipinin doruk plazma konsantrasyonlarına sırasıyla 3 ve 6-8 saat sonra ulaşılmaklad ır. SUB-ZERO'nun emilim hızıve miktarı tek tabletler olarak verilen valsartan ve amlodipinin biyoyararlanımına eşdeğerdir.

Amlodipin

Emilim;

Amlodipin, tek başına terapötik dozlarda oral olarak uygulandıktan 6-12 saat sonra doruk plazma konsantrasyonlarına

ulaşılmaklad ır%%

80 arasında olduğu hesaplanmıştır. Amlodipinin biyoyararlanımı gıda alımındanetkilenmez.

Dağılım:

Dağılım hacmi yaklaşık 21 litre/kg'dır. Amlodipin ile yapılan

in vitro

çalışmalar, hipertansif hastalarda, dolaşımdaki ilacın yaklaşık % 97.5'inin plazma proteinlerine bağlandığınıgöstermiştir.

B ivotransformasvon:

Amlodipin, karaciğerde yoğun olarak (yaklaşık %90) inaktif metabolitlere metabolize olur.

Eliminasvon:

Amlodipinin plazmadan eliminasyonu bifaziktir ve terminal eliminasyon yar ı-ömrü yaklaşık 30-50 saattir. Sabit durum plazma konsantrasyonlarına 7-8 gün sürekli uygulamadan sonraulaşılmaktad ır. Orijinal amlodipinin %10'u ve amlodipin metabolitlerinin % 60'ı idrarla atılır.

Doğrusallık / Doğrusal olmayan durum:

Amlodipin, doğrusal farmakokinetik sergiler.

Valsartan

Emilim:

Valsartan tek başına terapötik dozlarda oral olarak uygulandıktan 2-4 saat sonra doruk plazma konsantrasyonlarına ulaşılmaktadır. Ortalama mutlak biyoyararlanım % 23'tür. Tok ve açgruplardaki doz sonrası 8 saatlik plazma valsartan konsantrasyonları benzer olsa da, gıdalar,valsartan maruziyetini (EAA ile ölçüldüğü üzere) yaklaşık % 40 ve doruk plazmakonsantrasyonunu (C_maks) yaklaşık % 50 azaltmaklad ır. Bununla birlikte, bu EAA azalmasınaterapötik etkide klinik açıdan anlamlı bir azalma eşlik etmez ve bu nedenle valsartan aç ya datok verilebilir.

Dağılım:

İntravenöz uygulamanın ardından valsartanın sabit durumdaki dağılım hacmi yaklaşık 17 litredir ve bu durum valsartanın dokulara yoğun biçimde dağılmadığını gösterir. Valsartanbaşta serum albümini olmak üzere, serum proteinlerine yüksek oranda bağlanır (% 94-97).

Biyotransformasyon:

Valsartan, yüksek düzeyde dönüşüme uğramaz ve dozun sadece %20'si metabolit olarak saptanır. Plazmada, düşük konsantrasyonlarda olmak üzere (valsartan EAA değerinin %

14 / 18

10'unundan az) bir hidroksi metaboliti saplanmıştır. Bu metabolit farmakolojik olarak inaktiftir.

Eliminasyon:

Valsartan, çoklu eksponansiyel eksilme kinetiği göstermektedir (t_1/2a <1 saat ve t_1/2p yaklaşık 9 saat). Valsartan, öncelikle değişmeden feçesle (dozun yaklaşık

%

83'ü) ve değişmemiş ilaçolarak idrarla (dozun yaklaşık % 13'ü) atılır. İntravenöz uygulamanın ardından, valsartanınplazma klerensi yaklaşık 2 litre/saat ve renal klerensi 0.62 litre/saat (toplam klerensin yaklaşık% 30'u) düzeyindedir. Valsartanın yarılanma ömrü 6 saattir.

Doğrusallık / Doğrusal olmayan durum:

Valsartan, doğrusal farmakokinetik sergiler.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği:

Amlodipinin farmakokinetiği, böbrek yetmezliğinden anlamlı biçimde etkilenmez. Farklı düzeylerde böbrek yetmezliği olan hastalarda, böbrek fonksiyonu (kreatinin klerensi ileölçülen) ile valsartana maruziyet (EAA ile ölçülen) aras ında belirgin bir ilişki yoktur. Bunedenle, hafiften ortaya değişen derecelerde böbrek yetmezliği bulunan hastalar alışılmışbaşlangıç dozunu alabilirler (Bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4).

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda amlodipin klerensi azalmıştır ve bunun sonucunda EAA yaklaşık %40-60 artar. Hafiften ortaya değişen düzeylerde kronik karaciğer hastalığıolanlardaki (EAA değerleriyle ölçülen) valsartana maruziyet, sağlıklı gönüllülere kıyasla (yaş,cinsiyet ve ağırlık açısından uygun) iki kat fazladır. Karaciğer hastalığı olanlarda dikkatliolunmalıdır (Bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4).

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyona ilişkin farmakokinetik veri bulunmamaktadır.

Gerivatrik popülasyon:

Amlodipinin doruk plazma konsantrasyonlarına kadar geçen süre, yaşlılarda ve daha genç gönüllülerde benzerdir. Amlodipin klerensi, yaşlı hastalarda azalarak, EAA'da ve eliminasyonyarılanma ömründe artışlara yol açma eğilimindedir.

Gençlerle karşılaştırıldığında, valsartana sistemik maruziyet biraz daha yüksektir, ancak bunun herhangi bir klinik anlamı olduğu gösterilmemiştir. Bu iki bileşen, genç ve yaşlıhastalarda eşit düzeyde iyi tolere edildiği için, normal doz rejimleri önerilir (Bkz. Bölüm 4.2).Doz artırımında dikkatli olunmalıdır.

Yas, cinsiyet ve ırk:

Yaş, cinsiyet ve ırk SUB-ZERO'ya yanıtı etkilememektedir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Amlodipin/ Valsartan:

Hayvan çalışmalarında gözlenen olası klinik ilgiye sahip advers reaksiyonlar şunlardır:

Erkek sıçanlarda 160 mg valsartan ve 10 mg amlodipin klinik dozlarının yaklaşık 1.9 (valsartan) ve 2.6 (amlodipin) katı maruziyette glandular mide enflamasyonuna ilişkinhistopatolojik belirtiler görülmüştür. Daha yüksek maruziyetlerde, hem dişiler hem deerkeklerde mide mukozasında aşınma ve ülserasyon gözlenmiştir. Benzer değişiklikler tek

15 / 18

başına valsartan grubunda da görülmüştür (160 mg'lık klinik valsartan dozunun 8.5-11.0 katı maruziyet).

160 mg valsartan ve 10 mg amlodipin klinik dozlarının 8-13 (valsartan) ve 7-8 (amlodipin) katı maruziyette artmış insidans ve şiddette renal tübüler bazofili/hiyalinizasyon, dilatasyonve silendirlerin yanı sıra interstisyel lenfosit enflamasyonu ve arteriyolar medial hipertrofibulunmuştur. Tek başına valsartan grubunda da benzer değişiklikler bulunmuştur (160 mg'lıkklinik valsartan dozunun 8.5-11.0 katı maruziyet).

Sıçanda yapılan embriyo-fötal gelişim çalışmasında, 160 mg valsartan ve 10 mg amlodipin klinik dozlar ının yaklaşık 12 (valsartan) ve 10 (amlodipin) kat ı maruziyetlerde artmış dilateüreter, malforme sternebra ve kemikle şmemiş ön pati falanksları not edilmiştir. Dilate üreteraynı zamanda tek başına valsartan grubunda da bulunmuştur (160 mg'lık klinik valsartandozunun 12 katı maruziyet). Bu çalışmada maternal toksisite açısından sadece orta şiddettebelirtiler görülmüştür (vücut ağırlığında orta şiddette azalma). Gelişimsel etkiler için etkigözlenmeyen düzey klinik maruziyetin 3 (valsartan) ve 4 (amlodipin) kat ıdır (EAA'ya dayalıolarak).

Tekli bileşenler için mutajenisite, klastoj eni site veya karsinojenisite kanıtları elde edilmemiştir.

Amlodipin:

Amlodipin için güvenlilik verileri hem klinik olarak hem de klinik dışında iyi bilinmektedir. Karsinojenisite çalış maları, mutajenisite çalış malarında ilgili bulgular gözlenmemiştir.

10 mg/kg/güne (50 kg'lık hasta ağırlığına dayalı olarak mg/m² bazında 10 mg'lık maksimum önerilen insan dozunun 8 katı) varan dozlarda amlodipin ile tedavi edilen sıçanların fertililesiüzerinde herhangi bir etki gözlenmemiştir (çiftleşmeden önceki 64 gün boyunca erkekler ve14 gün boyunca dişiler). Gebe sıçanlar ve tavşanlar majör organogenezin ilgili periyotlarısırasında 10 mg amlodipin/kg/güne varan dozlarda amlodipin maleat ile oral yolla tedaviedildiğinde teratojenisite veya embriyo/fetal toksisite kanıtı tespit edilmemiştir. Ancak,doğum boyutu anlamlı olarak azalmış (yaklaşık %50 oranında) ve rahim içi ölü sayısı anlamlıolarak artmıştır (yaklaşık 5 kat). Amlodipinin sıçanlarda bu dozda hem gestasyon periyodunuhem de doğum süresini uzattığı gösterilmiştir.

Amlodipin mutajenisite, klastojenisite, üreme performans ı ve karsinojenisite için ayr ı ayrı test edilmiş ve negatif bulgular elde edilmiştir.

Valsartan:

Valsartan mutajenisite, klastojenisite, üreme performans ı ve karsinojenisite için ayrı ayrı test edilmiş ve negatif bulgular elde edilmiştir.

Çeşitli hayvan türlerinde yürütülen bir dizi klinik öncesi güvenlilik çalışmasında, insanlarda terapötik dozlarda valsartan kullanımını engelleyecek bulgular tespit edilmemiştir. Kliniköncesi güvenlilik çalışmalarında, yüksek valsartan dozları (200 ila 600 mg/kg vücut ağırlığı),sıçanlarda eritrosit parametrelerinde bir azalma (eritrositler, hemoglobin, hematokrit) ve renalhemodinamikte değişiklik kanıtına (erkeklerde bir miktar yükselmiş plazma üresi ve renaltübül hiperplazisi ve bazofili) yol açmıştır. Sıçanlardaki bu dozlar (200 ve 600 mg/kg/gün)mg/m² bazında maksimum önerilen insan dozunun yaklaşık 6 ila 18 katıdır (hesaplarda 320mg/günlük bir oral doz ve 60 kg'lık bir hasta varsayılmaktadır). Marmosetlerde benzer

16 / 18

dozlarda, değişiklikler benzer olmakla birlikte özellikle artmış üre ve kreatinin içeren bir nefropati gelişimi yönünde değişikliklerin görüldüğü böbrekte daha şiddetlidir. Her iki türdeayrıca renal jukstaglomerüler hücre hipertrofisi de gözlenmiştir. Tüm değişikliklerinvalsartanın özellikle marmosetlerde uzamış hipotansiyona yol açan farmakolojik etkisindenkaynaklandığı kabul edilmiştir. İnsanlarda terapötik valsartan dozlarında jukstaglomerülerhücre hipertrofisinin bir ilgiye sahip olduğu görülmemektedir. Fareler, sıçanlar ve tavşanlardayapılan embriyofetal gelişim çalışmalarında (Kısım II) sıçanlarda >200 mg/kg/günlükvalsartan dozlarında ve tavşanlarda >10 mg/kg/günlük dozlarda maternal toksisite ile ilişkilifetotoksisite gözlenmiştir. Peri ve postnatal gelişim toksisitesi (Kısım III) çalışmasında, sontrimester ve laktasyon sırasında 600 mg/kg verilen sıçanların dölleri bir miktar azalmışsağkalım oranı ve bir miktar gelişim gecikmesi göstermiştir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLERİ6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Mikrokristalin selüloz Krospovidon Tip A (Poliplasdon XL)

Kolloidal silikon dioksit (Aerosil 200)

Magnezyum stearat

HPMC 6 Cp- anycoat- C AN6

Talk,

Polietilen glikol 400 Titanyum dioksit (E171)

Sarı demir oksit (E 172)

6.2. Geçimsizlikler

Bilinen herhangi bir geçimsizliği bulunmamaktadır.

6.3. Raf ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C'nin altındaki oda sıcaklığında saklanmalıdır.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Kutuda, PVC/PVDC-Alu folyo blister ambalajda, 28 adet.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da at ık materyaller “T ıbbi At ıklar ın Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj At ıklar ının Kontrolü Yönetmeliklerine uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Liva İlaç Paz. San. ve Tic. A.Ş

Mahmutbey Mah. Dilmenler Caddesi No:19/3 Bağcılar-İstanbul

8. RUHSAT NUMARASI

2015/830

17 / 18

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 28.10.2015 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB' ÜN YENİLENME TARİHİ

18 / 18
1

/ 18
²

/ 18
³

/ 18
⁴

/ 18
⁵

/ 18
⁶

/ 18
⁷

/ 18
⁸

/ 18
⁹

/ 18